JPS58183717A - 吸着剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は肝不全畔の患者の血液中に存在する血ａｍ白貿
と結合した有機化合物に対して吸着能な有する吸着鋼の
製造方法に関する。

肝不全等の末期患者の血液中には肝性昏睡を惹き起す神
経性毒物である所請肝性香睡因子郷が存在する。これら
の物質は血液中の血漿蛋白質、主としてアルブミンに結
合しているものが多く、ｌｊ掛は上非常に大分子の状態
で存在している。従って、肝不全の治療法とじ【用いら
れる活性炭による血液１Ｉｉｌｌｌ戚いは面液透析勢で
はこえ１らの物質を除去することができないために肝性
昏睡患者の救命率は依然として低（・のが境状である。

今までに血漿蛋白質結合性物質用の吸着剤として各種の
合ｉＩ＆着剤が試みられてき１いる。

しかしながら、これらの合成吸着剤は血漿蛋白實結合性
物質の吸着會ヒが充分でな（・か、或いは特定の物質に
対してはかなり高い吸着能を有しているものの、他の種
々の血ＷＩＷ白質結合性物質に対して幅広（・吸着性に
欠ける轡の欠点を有していることから、いずれの吸着剤
も未だ実用に供し得るには螢っていない。従って、＊漿
蛋ト」質結合性物賞に対する吸着効率の高い、新しい吸
９＃剤の開発が望まれている。

本発明者は、このような馬白質結合性本有するビリルビ
ンに代表される血中有害物質１効事θく吸着除去ｌ、得
る吸着剤な開発すべく鋭意検討を行った結果、架橋性の
多価エキレノ性不飽１１１雫量体とへ醗基含有エイーレ
ン性不飽和単を体とに、エポキシ基含有化合物を混合し
、更に多１ｈ基性壱機カルボン酸無水物な加に、て震濁
重合さゼて調製し、た粒状♂着剤が、種々の蛋白質結合
性物質に対して幅広い吸着能を壱し、粒子強度にも優れ
ていることな見出して、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、１重１チ〜９０重餉饅の多価エチ
レン性不飽和単量体、Ｉｌｔ％〜５０重量−の水酸基含
有エチレン性不飽和単量体、ｏ、ａｌｌ−〜ＳＯ重量％
の多塩基性有接カッ１ボン駿無水物及び０．１１−〜５
０重量−のエポキシ基含有化合物を含む混合物な触媒の
合仕上に水性媒体中に分散せしめ、次いでこの混合物な
反応せしめることからなる面＃浄化用吸着剤の製造方法
である。

本発明を１２明する。

本発明の吸着剤の製造に必要な成分である多−エチレン
性不＊和箒量体としては、ジビニルベンゼン、ジビ一ル
トルエン、ジビニルキシＩ−７、ジビニルナフタレ゛／
、トリビールベンゼ、／ｌシ「ニルジフェニル、ジビニ
ル・フェニル、エーテル、２ビーニルビリジ＝７．フタ
ル酸シアリフＬ、−？Ｌ・イ、Ｗｋ〕了すル、アジピン
酸ジアリル、　　Ｎ、Ｎ’コ−訃Ｌ７・ｉｙ　’７−　
ｌ／　ｌ）ノＩ、　−７！　　ド、エチレノクリフー　
　・し　　＋ン　γ　　′！　　リ　　し　　−ト　、
　　エ　チ　し・　ン′　グ　リ　　コ　−　　、（、
、９、、Ｉタ　　７　　リ　　し・　　−ト　、　　　
ト　　リ　７　　リ　　ｌし　イ　ソ　　シ　ア　ヌ　
　し　−　　ト　勢が非限定的な例として挙げらねる。

これ「）多価−ｒ−φし：／性不飽和単量体の使用量は
＋ｌｌｔ％〜９０重ｔチであり、好ましくは５１１〜８
０重菫チ、特に好ましく１ｊｔｏ重量％〜７０重量％で
おる。多価エチレン性不飽和率皺体の使用量が少な過ぎ
ると電合体の架橋度が不充分になり、耐熱性が低く熱滅
菌処理等に４灸ら第１な（・。また、多価エチレン性不
飽和単量体が多過ぎると粒子の微少孔が形成されにくく
なり、共重合体内への液の拡散速度が低下して吸着性卵
も低下する。

４重発明の吸着剤の製造方法に必要な水酸基含有Ｊ−チ
レ・ン性不飽和単量体としては、２−ヒトルキシエチル
メタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、
ヒドロキシプロピルメック１ル−１１ヒドロ＋シブービ
ル７クリレートボリエ手しングリフールモノメタクリレ
ート。

づリエ千１７・／グリ；〕−ルモノアクリレート、ポｊ
ｌプロピレングリプールモノメタクリし一ト。

７Ｉ・リゴロピレン′グリフールモノ７クリレート勢か
挙Ｉｆε）れる。

これらの水酸基含有エチレン性不飽和単量体の使用量は
１璽ｔチ〜ＩＯ重普嘔、好ましくは２電ｔ’ｓ〜４０１
１．４１１に好ましくは４重量％〜３０重量％である。

水酸基含有エチレン性不飽和単量体の使用量が少な過ぎ
ると吸着剤中に本発明の製造方法に会費なエポキシ基含
有化合物の含量が少なくなり、吸着剤の！ｉ１度が低１
するので好ましくない。また、水酸基含有エチＬ／ン性
不飽和単量体の使用量が多過ぎると、得られた吸着剤の
親水性が高過ぎて水性媒体中で膨潤が着しく、カラ人岬
に充填して通液する際の通液抵抗が大きくなり好ましく
な（・。

本発明の吸着剤の製造方法に必蟹な多塩基性有機カルボ
ン酸無水物としては、７タル酸無水物　、　　　ト　　
リ　　〆　　リ　　）　　ト　蒙　無　水　物　、　　
ヒ′　ｐ　メ　　リ　ソ　　ト　−１二二無水物、テト
ラクロルフタル蔽無水物、テトラ７「１ムフタル酸無水
物、ヘキサヒドロフタル酸無水物、ビシクＲ（２，！、
２　）オクト−５−エン−２，３−ジカルボン歇無水物
、ビシクｔｙ　（ｚ、ｚ。

２）オクト−７−エン−２，３，Ｓ、ｇ−テトラカルボ
ン藪二無水物、コハク酸無水物、マレモノ駿無水物等が
挙げられる。この多塩基性有機カルボン酸無水物は本発
明の製造方法に用いられる水酸基含有エチレン性不飽和
単量体眸に含有される水酸基と反応して、酸無水物基が
開環することにより、フリーのカルボン酸を生成する。

更にこのカルボン酸が本発明の方法に用いられるエポキ
シ基含有化合物と反応することにより、エチレン性不飽
和単量体の重合体とこのエポキシ基含有化合物を結合す
る作用をもっと同時に、生成重合体粒子の機械的強度を
著しく改良させる作用を有している。従ってこの醪塩基
性賽橡カルボン酸無水物が重合体中のＯ，Ｓ重量−未満
の場合には生成重合体粒子の機械的強度の改良が充分で
はない。また６０重量−を趙える場合には蛋白結合性物
質類の吸着性能が低下するりで、好ましくない。

本発明の吸着剤の製造方法に用いられるエポキシ基含有
化合物としては、次のような化合物が非限定的な例とし
て挙げられる。

グリセルールジグリシジルエーテル、グリセｐ−ルＦリ
グリシジルエーテル、　　１，１．１−　）リメ千ロー
ルプロパントリグリシジルエーテル、ネオペンチルグリ
コールジグリシジルエーテル。

ミルビトールポリグリシジルエーテル、ハイドロキノン
ジグリシジルエーテル、レゾルシンジグリシジルエーテ
ル、トリグリシジルイソシアスレートーーー。

このエポキシ基含有化合物は本発明の方法に用いられる
多塩基性有接カルホン酸無水物と共働して本発閑の方法
によって製造される吸着剤に蛋白質結合性物質に対する
幅広い吸着能と粒子強度を付与することができる。この
エポキシ基含廟化合物の使用量が０，１１−未満の場合
には吸着剤粒子の棲械的強度が不充分となる。又、５０
重１１ｓを超える場合には蛋白質結合性物質類の吸着性
能が低下するので好ましくない。

本発明の吸着剤の製造方法には、エチレン性不飽和単量
体として、多価エチレン性不飽和単量体及び水酸基含有
エチレン性不飽和単量体の他に、これらと共重合可能の
他の単１体を含むことができる。それらの単量体として
は、スチレン、メチルスチレン類、二チルスチレン類。

ビニルナフタリン、ブタジェン、インプレン岬の炭化水
車化合物単量体；クロルスチレン類。

プｐムスチレンＩＩ、ｍ化ビニル、Ａ化ビニル。

弗化ビニル、塩化ビニリデン、臭化ビニリデン。

弗化ビニリデン郷の・・ｐゲン化炭化水素化合物単量体
；アクリル駿、メタクリル＊、アクリル故アルキルエス
テル、メタクリル酸フルキルエステル、アクリル７ミド
、メタクリルアミド等のアクリルｒａｎ導体；酢酸ビニ
ル、安息香酸ビニル等のビニルエステル類；Ｎ−ビニル
スクシンイミド、Ｎ−ビニルビーリドン、Ｎ−ビニルフ
タルイミド、Ｎ−ビニルカルバゾール、ビニルフラン、
ビニルチオフェン、ビニルイミダゾール、ビニルピリジ
ン等の複；Ｊ［化合物単蓋体；メ千ルビニルヶ）ン、メ
チルビニルエーテル。

メチルビニルスルフィド、アクリ−ニトリル。

メタクリロニトリル等の単量体を挙げることができる。

本発明の吸着剤の製造方法は、所定量の多価エチレン性
不飽和単量体、水酸基含有エチレン性不飽和単量体、多
塩基性有機カルボン酸無水物及びエポキシ基含有化合物
の単量体混合物を必要に応じて不活性有機溶媒中に溶解
せしめ、更に重合開始剤、闘孔剤尋を加えて均−消液と
し、水性媒体中に攪拌下にａｍ分散せしめた俵、加熱郷
により１合を行わしめることにより成し得る。

本発明の製造方法に使用される不活性有機溶媒としては
、ベンゼン、トルエン、キシレン。

エチルベンゼン、クールベンゼン、シクρヘキサン、酢
酸エチル等が挙げられる。その使用量は単量体混合物に
対して０〜ＳＯＯ重量−１好まＬ　＜は１０〜２００重
量−１特に好ましくは５０〜１５０重量−である。

本発明の吸着剤の製造方法には吸着剤を多孔性にして吸
着容量を向上せしめるために、１１１孔剤を使用するの
が好ましい。このよ５な開孔剤としては華量体混合物に
混合した状態で重合を行うものであるが、重合後Ｋｌｌ
出或いは分Ｗ４眸によって系外に除去して開孔するもの
、或（・は単量体混合物中には均一に１１１鱗している
が、重合が進行するにつれて重合体との相溶性に乏しい
ために相分離を起こして重合体粒子中に不均一に分散し
た状１１に存在し、重合後にこれを潜出す４．ことＫよ
・つて開孔せしめるもの勢が存在する。前者のような開
孔剤としては、脚酸カルシウム黴粉末、リン酸カルシウ
ム黴粉末等の無接化合物；ポリスチレン、ポリニスフル
轡の有機重合体勢がある。優者のような開孔剤としては
、流動パラフィン、フタル駿ジオクチル、低分子量ポリ
エチレン、エチレン−酢酸ビニル共ＩＬ会体、エチルセ
ルｐ−ズ等が挙げられる。こｌらの開孔剤の使用量は開
孔剤の１１−によって＃：１ｔに異なり、鳥分子量重合
体では単量体混合物に対して１１１％〜５０重量−５好
ましくは１１−〜３０重量−１４１に好ましくは１１チ
〜２０重量％であるが、低分子物質においては単量体混
合物に対してｓ’ｏ重量−〜１１００重曹−１好ましく
は８０重量％〜ＷＯＯ重量％、特に好ましくは１００重
量−〜２００重量−で多する。

本Ｑ明の製造方法に使用される重合開始剤は主としてラ
ジカル重合開始剤であり、例えば過酸化ベンゾイル、過
酸化ラウロイル、７ゾビスイソブチロニトリル、　　２
．２’−アゾビス（２，４−ジメ今ルマレｇ−トリル）
、ｊｌｌ化ジタージャリブキル、過酸イ１し′クミル、
メチルエチルケトンパーオキ轡イド、クメンヒトμパー
オキサイド等が挙げられる。又、多塩基性有機カルボン
阪無水物と水徽基含有工千しン性不飽和単量体との反応
触媒として塩化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化
セチルトリメφル７ンモニタム等を用いることもできる
。

また、本発明の製造方法は水性媒体中での懸濁重合で行
うものであるが、単量体混合物の分散を円滑かつ安定に
行５目的と共に、単量体類の水への移行を防止する目的
により、分散媒中に塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム等
の無機塩類を１　ｉｔｓ〜ｌ　０１１９％、好まＬ〈は
１１％〜２０重量％の範囲で添加溶解させて行うことが
望ましい。

本発明の製造方法において、単量体混合物な水性媒体中
に均一かつ安定に懸濁分散せしめるために用いられる分
散安定剤としては、澱粉。

トラガ、トゴム１　ゼラチン、ヒトーキシエチルセルｐ
−ス、カルボキシメチルセルｐ−ス、ポリアクリル＃、
ホリビニルアルコール、硫醗ノ【リウム、縦酸カルシウ
ム、タルク、無水ケイ酸。

ベントナイト等が挙げられる。

本発明の製造方法における重合反応の反応温度は１６℃
〜！ＯＯ℃、好ましくは３０℃〜１３０℃、特に好まし
くは５４）’Ｃ〜１００℃の範囲である。

又、重合反応は生成ラジカルが空気中の酸素によって失
活することを防止するために、ｉ１素。

アルゴン勢の不活性気体雰囲気において行うことが望ま
しい。

このようにして本発明の方法により球形粒子状の吸着剤
が得られるが、これら球形粒子の粒樺は攪拌速度尋によ
って調節することが可能であり、直径は０．１Ｗ〜２Ｗ
１好ましくは０．５Ｗ〜ｉｓｗの範囲とすることが好ま
しく・。反応な竹う際の攪拌速度は開孔剤の量或いは華
量体混合物溶液と分散媒との量比勢によって最適速度は
変化するが、一般Ｋ　Ｓ　Ｏ〜１０　Ｑ　Ｏｒ、ｐ、ｍ
、。

好ましくは１００〜５００　ｒ、ｐ、ｍ、、特に好まし
くは１２０〜３００　ｒ、ｐ、ａｌ、の範囲で行うこと
ができる。

本発明の方法による吸着剤は、開孔剤を使用することに
より多孔性を有するが、その平均孔径は木調圧入式ポロ
シメーターを用いた測定によると、５１Ｎμ〜１μ、好
ましくは１０ｇμ〜５００ｍμ、特に好ましくは２０票
μ〜２００１１μの範囲が好ましい。

本発明の方法によって製造された吸着剤の使用方法は任
意であるが、この吸着剤ｔカラム勢に充填し、血液或い
は血漿勢な１ｌＩｔＩ１．させる方法が好適に用いられ
る。

本発明により製造される吸着剤は、血液中にあって活性
炭吸着或いは透析郷の操作で除去し難い面漿蛋白質結合
性物質、例えばサイ−キシン、１リョードサイロニン、
ビリルビン、尿酸。

胆汁酸、グアニジン、イ゛ンドール化合物、アセチルコ
リン、バルビッール酸、′ジギトキシン。

サリチル酸、その他種々の薬物岬の吸着能を備えて（゛
て極めて有用である。

以下、実施例なあげて本発明を親羽する。なお、実施例
中の「−」は重量基準である。また、血漿中のビリルビ
ン濃度はｔマ・ｌｙｎ−Ｍａｌｌｏｙ　　法を用い、イ
ンドシアニングリーン（ｒｃａ　）　、　ブロモスルホ
フタレイ７　（ＩＤＩＦ　）の濃度は電子スペクトルの
吸収強度によって測定した。更に粒子の平均孔径は水銀
圧入式ボｐシメーターを用いて測定した。

実施例１ １流冷却器、攪拌機、温度針及びガス導入管を備えたＩ
ｊの四つロフラスコにジビニルベンゼン（純度５６１％
、４４１のビニルエチルベンゼンを含む）９０ｉ２−ヒ
ドロキシエチルメタクリレート１ｌｌｊ、４−ビニルピ
リジン９１１ビスフエノールムシグリシジルエーテル１
８９゜フタル酸無水物４．！１１′、　フタル酸ジオク
チル２７０ｊ、過酸化ベンゾイル１．１５７７及びトル
エン１８％ｍを加え均一溶液にする。更に部分ケン化ポ
リビニルアルコール（粘度２　Ｓ　ｃｐｓ　、ケン化度
８８％）４．８ｉ塙化ナトリウム１２０１を溶解した蒸
留水２．４ｊを加え、１５０　ｒ、ｐ、ａの回転数で攪
拌を行い、ガス導入管より＊＊１−導入しながら７０℃
で３時間、８０℃で２時間、９０℃で４時間にわたり加
熱し、重合を施した。

反応終了後、得られた球形１合体粒子を簡を用いて湿式
分級を行いＯ，Ｓ■〜１．０ｍの粒子上分離した後、ア
セトン溶媒を用いてソックスレイ抽出器により未反応単
量体、１ｌｌｌ孔剤及び溶媒等な除去し、水洗を繰返し
て平均孔径７０．μの＠層剤を得た。

この吸着剤ｋ　Ｏ，Ｉ　Ｍ　、　ｐＨ７，２リン酸緩価
液中に浸漬処理した後、！−を採取し、非抱合ビリルビ
ンｔｏａｌｌＩ／ｄｊ＋　インドシアニングリーン（Ｉ
ＣＧ　）　Ｉ　ＩＩＩ／ｄｉ　、　ブロモスルホフタレ
イン（Ｂ８Ｐ　）　！１岬／ｄｊな含有する新鮮牛血＠
１０耐中に浸漬して３７℃の温度で３時間振盪した後、
吸着剤を分離して牛血鎖中に残存する各成分の＃度を測
定し、吸着率を求めたところ、夫々ビリルビン７０％、
　　ＩＣＧ　？　％％、　　Ｂ１１Ｐ　＠　＠チの吸着
率が得られ、自装中の蛋白結合性物質をよく吸着して（
・ることが誌められた。

比較例１ 還流冷却器、攪拌＊、ａ度計及びガス導入管を備えた３
）の三つロフラスコにジビニルベンゼン（Ｍｏｓｓｙ、
４４ｇｂのビニルエチルベンゼンな含む）１ｏｏｊ、）
ルエン１００１．フタル酸ジオクチル２００９．　アゾ
ビスインブチルニトリルｌｊを加え、絢−溶液にする。

夾に部分ケン化ポリビニルアルコール（粘Ｍｌ　２３　
ｃａｐ。

ケン化［ｓ１８％）ｌｉｊ１１塩化ナトリウム６０９を
溶解した蒸１水１．ｌ　ｊを加え、２００　ｒ、ｐ、ｗ
の回転数で攪拌を行（・、窒素ガスを導入しながら、６
０℃で１時間、７０℃で２時間、８０℃で２時間、更［
１１０℃で４時間にわたり加熱して重合させた。

反応終了後、得られた球形重合体粒子を篩を用いて湿式
分級を行いｏ、ｓ　ｍ〜１．Ｏｍの範囲の粒子を分離し
、アセトンで抽出洗浄を行ってから水洗を繰返して、平
均孔径１１１０．μの吸着剤を得た。この吸着剤の蛋白
結合性物質に対する吸！１Ｆ能を実施例１と同様の方法
でＩ１１定したところ、ビリルビン７０チ、　　ＩＣＧ
　８０チ、　８８Ｆ２５％の各吸着率が得られた。

実施例２ 実施例１と同様の方法により、ジビニルベンゼン（純度
５６％、４４ｑｂのエチルビニルベンゼンを含む）３０
ｇ、２−ヒトｐ＋ジエチルメタクリレ−）９ｊｌ、　　
ビスフェノールムシグリシジルエーテル６９．フタル酸
無水物１．Ｓｊ、フタル酸ジオクチル４ＳＩＩｌ過酸化
ベンゾイルｏ、９ｇ＋　臭化セチルトリメチル／ンモニ
ウム０．９Ｉ及びトルエン４ｓ−の均一溶液に、塩化ナ
トリウム６０ｊを溶解し、炭酸カルシウム２４９を分散
させた蒸留水６００ｄｌ加え、２７０　ｒ、　ｐ、ｍ、
の回転数で攪拌を行いながら加熱重合を施した。反応終
了後、実施例１と同様の方法で処理を行い、平均孔径５
０訊μの吸着剤を侍た。この吸着剤の蛋白結合性物質に
対する吸着性能を実施例１と同様の方法で一１定し、ピ
リルヒフ１５％、　　ＩＣＧ　８１Ｉ％、　　ＢＩｉＩ
Ｐ　６５％の各吸着率が得られた。

実施例３ 実施例１と同様の方法で、ジビニルベンゼン（ＭＪＩｓ
　＠％、　　４　ａ−のビニルエ牛ルベンゼンを含む）
ｓｏｙ、ｚ−ヒトルキシエチルメタクリレート９Ｉ！、
ビスフェノールムシグリシジルエーテル６ｇ、マレイン
酸無水物６１．フタル酸ジオクチル１００１．過酸化ベ
ンゾイル０゜Ｓｌ、）ルエン４ｇ−からなる均一溶液に
、部分グン化ポリビニルアルコール（粘度２３ｃ１＠ｐ
＋ケ／化度Ｓ畠−）ｔ、ｓｙ、塩化ナトリウム４０ｇを
溶解した蒸留水１１０（ｌａ／を加え、１２０ｒ、ｐｍ
、の回転数で攪拌を行いながら、加熱重合な施した、反
応終了後、実施例１と同様の処理な行って平均孔径ＴＯ
＠μの吸着剤を得た。

この吸着剤の蛋白結合性物質に対する吸着性能な実施例
１と同様の方法でＩＩＩ定し、ビリルビ７６８％、　　
ＩＣＧ　８１　％、　　８８Ｐ　６０％）各々ノ吸着率
が得られた。

実施例４ 実施例３においてビスフェノールムシグリシジルエーテ
ルの代りにエポキシ樹脂（シェル化学１ＩＩＩｉｌｌ　
エピコート１００１）６ｊｌを用い、他は全て実施例１
と同様の方法で重合を行い、平均孔径ｓｏ＠１の吸着剤
を得た。

この吸着剤の蛋白結合性物質に対する吸着性能を実施例
１と同様の方法で測定し、夫々ビリにヒフ　７０Ｉｓ、
　　ＩＣＧ　７５％、　　ｌｌ５Ｐ　６７％ｆ）９着率
を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆｌｌ　　１１１１１〜９０重量−の多価エチレン性不
   飽和隼量体、１重量−〜５０重量−の水酸基含有エチレ
   ン性不飽和単量体、０．５重量−〜５０重量嗟の多塩基
   性有機カルボン酸無水物及び０．５重量％〜６６重量−
   のエポキシ基含有化合物を含む混合物を触媒の存在下に
   水性媒体中に分散し、しかる後＃混合物を反応セしめる
   ことからなる血液浄化用吸着剤の製造方法。 （２）　多価エチレン性不・飽和単量体がジビニルベン
   ゼンである特許請求の範２！第ｉ１Ａ記載の吸着剤の製
   造方法。 （３）　　水酸基含有エチレン性不飽和単量体が！−ヒ
   トｐキシエチルメタクリレートである特許請求の範囲第
   １項記載の吸着剤の製造方法。 （４）　　多１基性有機カルボン酸無水物が無水７タル
   酸、無水トリメリット酸を含む芳香族多塩基性カルボン
   鍛無水物である特許請求の範囲＃ｐ！１項記載の吸着鋼
   の製造方法。 （５）　　エポキシ化合−がビスフェノールム系エポキ
   シ樹脂である特許請求の範ｌ！ｌ薦ＩＭ記載の吸着剤の
   製造方法。