JPS58146541A - ペプチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒト医学及び獣医学において有用なペプチド、
そのような化合物の製造、そのような化合物を含有する
医薬製剤及びそのような医薬製剤の調製、ヒト医学およ
び獣医学におけるそれら化合物の使用、並びに上記化合
物の中間体及びその製造に関する。

本発明は、更に詳しくは、後に規定する如く、式（１） ％式％（１） の新規なペプチドに関するものであり、これらペプチド
はヒト医学及び獣医学において、痛みの予防及び除去に
有用であることが判明した。即ち、上記化合物は鎮痛剤
である。

痛みを安全かつ効果的に予防及び除去することは長い間
研究調査の主題となっており、医師や獣医は数多くの鎮
痛剤を利用できる。このような薬剤はその効果を二つの
識別可能な機構の一方または双方により生じることが認
められているが、それらの機構はりずれもまだ完全には
わかっていない。そのような機構のうちの一方は、いわ
ゆる中枢無痛（ｃｅｎｔｒａｌ　ａｎａｌｇｅｓｉａ　
）をひき起こすものであるが、それには中枢神経系（脳
及びを髄）中の受容器が関与していると考えられており
、また、他方の機構は、末梢無痛（ｐｓｓｒｉｐｈｅｒ
ａｌ　ａｎａｌｇｅｓｉａ）の現象をひき起こすもので
あるが、これらの構造の外部で起こる事象と関連してい
る。

少なくとも実質的に中枢でとりつがれる成分により効果
を生じる薬剤としては、モルヒネ、ヘロインおよびオピ
オイド（０ｐｉＯ１（１８）中の他のものがある（　Ｇ
ｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、　”治療学の薬理学
的基礎（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａａｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂ
ａ５ｉｓ　ｏｆＴｈｅｒａｐｅｎｔｉｃｓ　’、第６版
（１９８０年）、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ出版社、特に第２
２章４９４〜５３４頁を参照せよ）。このような化合物
は激しく、他では抑えられないことが多い痛み、例えば
癌のような末期的病気の苦痛、手術後の痛み、分娩の痛
みなどに有効である点に価値がある。しかし、よく知ら
れているように（上記引用文中、第２６章、５３５〜５
８４頁）、モルフインなどの投与をくり返すと、その薬
剤への肉体的従属症とその薬剤の作用に対する耐容性が
生じ、投与を中止すると禁断症状が現われることがある
。研究の結果、これらの様相と呼吸の抑圧という更に加
えられる副作用、即ち中枢神経系のすべての現象は鎮痛
効能と密接に結び一ついていることがわかった。

上は非オピオイドである。

１９７５年に、Ｈｕｇｈｅ　ａ等（”ｔｕｒｅ＊　１９
７５＃２５５、５７７−５７９ンは、それぞれメチオニ
ン−エンケファリンおよびロイシン−エンケファリンと
名付ゆられた、強い阿片アザニス）　（ａｇｏｎｉａｔ
）活性を持つ脳の二つの構造的に関連のあるペンタペプ
チドを同定したことを報告した。それらの性質と、多数
のそれらの類似物の性質がその後詳細に研究され、オピ
オイドと非常によく似た薬理学的スペクトルを持つ一群
の化合物の様子が明らかになった。特に、それらのエン
ケファリンは、その鎮痛作用と同じく、肉体的従属症／
耐容性の可能性を持ち（Ｗｅｉ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　ＫＸｐ、　Ｔｈｅｒ、　２１６：１２−１８
．１９８１　）　、オピオイドに対する交叉耐毒性を示
しく　Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｌ等、Ｎａｔ、ｕｒｅ、　１
９７６ｔ２ｆＩＱｅ６２４−６２５　）、呼吸抑制効果
を持つ（工ｓｏｎなど、ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｇｔ
、　２３１５．１９８　（１９７９）　）。

全く対照的に、式（１）のペプチドにより誘発される無
痛覚は、明らかに末梢だけで生じるものである。それら
の化合物は、明らかに認められるはどの中枢鎮痛活性は
なく、呼吸抑制効果を示さず、非常に低い肉体的従属症
／耐容性の可能性しか持たないという点で特に有利であ
る。これらの利点と作用の特異性は共に、それらの化合
物が、認めうるほどには血液髄液関門を越えることがで
きないことと関連かあると信じられている。

式（１）においては、（その塩についても）、上に述べ
たように Ｘは水素又はアミジノ基であり、 ｘ２はＤ−８−メチルメチオニルおよびＤ−アルｊＩ”
ニルから選ばれるラジカルである。

アミノ酸とそのラジカルについてここで用いた略語は、
当分野で従来用いられているものであり、例えばＢｉｏ
ｃｈｅｍ、Ｊ　（１９７２）　１２６．７７３−７８０
に示されている。上の記述および以下の記述はすべて特
にことわらない限り、キラル（ｃｈｉｒａｌ　）アミノ
酸およびそのラジカルのＬ−配置についてである。

ここでわかるように、且−メチルメチオニルラジカルは
構造式 をもつものであり、略語−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｍｅ）−はその
Ｄ−配置を示す。

式（１）のペプチドの塩としては、 酸付加塩、および 陽イオン株としてのそのペプチド（即ち、ｘ２はＤ一旦
−メチルメチオニル）と陰イオンから成る塩がある。

このような塩の全てにおいて、生物学的活性はペプチド
部分にあり、他方の成分は、治瞭上の目的のためには、
受容者に薬理学的に受容されうるものであることが好ま
しいが、その素姓はあまり重要ではない。薬理学的に受
容されうる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、りん酸
、メタりん酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸、ならびに酒石
酸、酢酸、くえん酸、りんご酸、乳酸、？マル酸、安息
香酸、グリコール酸、グルコン酸、グμン酸、こはく酸
、及びアリールス′ルホン酸（例えば、ｐ−）ルエンス
ルホン酸）などの有機酸がある。薬理学的に受容されう
る陰イオンとしては、上に引用した受容されうる酸から
誘導されるものがある。これらの薬理学的に受容されう
る塩は、そのようには受容され得ない塩と共に、ペプチ
ド自体の単離及び／又は精製に効用があり、もちろん、
これらの受容され一得ない塩も、当分野でよく知られて
いる技術により、受容されうる塩に変えることができる
点に価値がある。

式（１）のペプチドの鎮痛性と、特にその作用が選択的
に末梢部位で起こることがド記の研究により示された。

１１）　　加熱板試験（Ｗｏｏｌｆｅ及びＭａｃＤｏｎ
ａｌｄ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａａｏｌ、　力上、ｎ訂、３０　：　
り００．１９４４　）と刺激構発注苦悶（伸展）試験（
１ｒｒｉｔａｎｔ　−１ｎｄｕｃｅｃＬ　ｗｒｉｔｈｉ
ｎｇ　（５ｔｒｅｔｃｈ　）　ｔｅｓｔ　）　（Ｖａｎ
ｄｓｒＷａｎｄｓ　ａｎａ　ｄａｒｇｏｌｉｎ、　Ｆ＠
ｄ、　’Ｅｒｏｃ、　ｉ５　：　４９４．１５９６　）
はいずれも当分野では、鎮痛活性の研究のための基準と
なるもＱである。後者における痛みは中枢的にも末梢的
にも軽減されうる゛と信じられている一方、加熱板試験
において誘発される痛みは中枢レベルでのみ影響を受け
ると考えられている。これらの文献の方法の変法により
試験した場合、上記ペプチドは、非経口（即ち、末梢的
）投与すると、加熱板試験におけるよりも苦悶試験にお
ける方がかなり効力が大きい、すなわち、試験刺激に対
する反応に所定の減少を起こすには、より少ない量の上
記化合物しか必要ではなく、このことは作用が末梢的部
位で起こることを示している。

（２）末梢的（非経口）投与すると、加熱板試験及び苦
悶試験において上記ペプチドにより誘発される無痛覚の
それぞれのタイムコースから、それらの化合物が血液髄
液関門を比較的ゆっくりと、非常に限られた程度にしか
通り抜けな−いことがわかる。

（３）末梢的（非経口）投与した時、苦悶試験において
上記ペプチドにより誘発される無痛覚は、四級オピオイ
ド拮抗物質Ｎ−アリル−ノルモルフイン　メチオシド（
旦−メチルナロルフイン＝Ｋｏｃｉｋａ　　たち、Ａｃ
ｔａ　Ｏｈｉｍ、　Ａｃａｄ、　８ｃｉ、　ｇｕｎ　。

５１　：　３９３．１９６７　）の非経口投与により打
ち消される。即ち、同じ効果を得るためには、そのオピ
オイドが存在しない時よりも存在する時の方がより多く
の量の上記ペプチドが必要である。上記四級化合物によ
る血液髄液関門の貫通は極微なので（’Ｔａｖａｎｉた
ち、ｇｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｇｏｌ、　
；巨仁５≧、二１５１−１５４．１９７９参照）、上記
ペプチド誘発性無痛覚もその拮抗作用も末梢レベルで起
こる。

式（１）のペプチド及びその塩は、類似の構造の化合物
の合成について当分野で刈られ【いる方法により調製で
き、この事については、単に説明のためだけに、下ｄ己
の文献を記載する。

す８（ｊｈｒ６ｄｅｒと’Ｌｉ１ｅｂｋｅ、　”ペプチ
ド−（ＡＣａｄｅｍｉＯＰｒｅｓｓ　１９６５　）。

ｂ）　ＳｔｅｗａｒｔとＹｏｕｎｇ、　”同相ペプチド
合成１（Ｗ、Ｈ，Ｆｒｅｅｍａｎ　ａｎｄ　Ｃｏ、、　
１９６９　）。

０）　Ｂ８１１１１１！ＬｎとＭａｌｅｋ、　Ｊ、　Ａ
ｍ、　ＯＭｍ、　Ｂｏａ、　９Ｑ：、１６５．１９６Ｂ
　） ｄ）　　Ｂｅｙｅｒｉａａｎ、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｎ
、　Ａｃｔａ、　５．５　：　１７２９．１９７３゜ ｅ）　　Ｔｉ１ａｌｃ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ　１３４９　（ｉ９７Ｑ）。

上記のあるいは下記の説明は全てそれらを参照して取シ
入れたものである。

１）このような製造方法の一つにおｉでは、上記ペプチ
ド及び塩を、ペプチド合成の古典的方法又は同相法を用
いて、適当なアミノ酸の連続的結合を行なうことによシ
形成するか、あるいはペプチドサブユニットを先ず製造
し、次−で結合させることによシ形成する。このような
反応は、例えば、入ってくる（　ｉｎｇｏｉｎｇ　）ア
ミノ酸の反応カルボキシル基を活性化し、非反応アミノ
基及びカルざキフル基を保験することによシ行なう。適
当な活性基と保Ｗ！ｋ（マスキング）基の詳細と、ラセ
ミ化を最小限にしか起こさない適切な反応条件（結合反
応と保−基の除去の双方にとって適切な反応条件）の畦
細は上に言及した文献を見れはわかる。

上記ペプチド及び塩は、試薬（ｎ） Ｘ　　Ｙ　　　ＯＨ（ＩＩ） （式中、Ｘは前記の意味を有し、Ｙｌ　　は式（１）中
の対応Ｎ−末端部分的ラジカル配列と同一の部分Ｈ−Ｙ
”−ＮＨ，（ｍ） （式中、Ｙ２　は前文に規定した生成物ペプチドの残余
部分中のラジカル配列と同一の部分的ラジカル配列）と
を反応させることによシ製造することができる。なお試
薬（ｎ）および（ｍ）は適切な場合、適宜、任意に保護
及び／又は活性化してもよく、次いで生成物の保＠を適
宜にはずす。

２）他の可能な方法としては、上記ペプチド及び塩を、
適当なペプチドエステルＣＰｊ）Ｘ−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇ
ｌｙ−Ｐｈｅ　（４ＮＯ２）−Ｐｒ　ｏ−０Ｙ３（■）
（式中、Ｘとｘ２は上記の意味を有し、Ｙ３は例えばア
ルキル基、好ましくは炭票数１〜４個のアルキル基、即
ちメチル、エチル、プロピル又はプチルテする。）とア
ンモニアを反応させることによいへ　、 シ製造できる。

６）その他の方法としては、上記ペプチド及び塩を、ペ
プチド（Ｖ） Ｘ−”７’ｙｒ　−Ｙ’　−０１７−Ｐｈｅ　（４ＮＯ
２）　−Ｐｒ　ｏ−ＮＨ２（Ｖ）（式中、Ｘは前記の意
味を有し、Ｙ４　　はそれぞれＤ−８−メチルメチオニ
ル又はＤ−アルギニルラジカルに変換しうるＤ−アミノ
酸である。）に適当な処理を施すことによシ製造できる
。

ｘ２　かＤ−８−メチルメチオニルであるペプチド（１
）及びその塩は、よう化メチルなどの従来のメチル化剤
を用いる（（Ｖ）、Ｙ’はＤ−メチオニル）のＳ−メチ
ル化によシ調製でき、一方、ｘ２　がＤ−アルギニルで
あるペプチド（１）及びその塩は、１−グアニル−６，
５−ジメチルピラゾールなどの試薬を用いる（（Ｖ）、
Ｙ’はＤ−オルニチル）のグアニジ／化（ｇｕａｎｉｄ
ａｔｉｏｎ　）によシ製造できる。

エステル（■）及びペプチド（Ｖ）自体は、前文１）に
述べた技法と類似した標準的技法によシ調製できる。　
　　　　一 式（１）のペプチドはその化合物自体又はその塩として
単離でき、当分野では公知で一般的である技法により上
記化合物をその塩に変換でき、七の反対もでき、更にそ
の塩を他の塩に変換することもできることがわかるであ
ろう。

式（１）のペプチドと薬理学的に受容されうるその塩は
、ヒト医学及び獣医学の双方において、痛みの予防と除
去に用いることができる。特異的適応症としては、単に
例としてあけるだけであるが、柔組織損傷によシ生ずる
痛み、手術後の期間の痛み、分娩時及び分娩後Ｑ痛み、
月経困難症の痛み、神経痛、筋痛症、関節炎及びリウマ
チ症状での補み、並びに一般的に筋骨格状態に生じる痛
みなどがある。

上記ペプチド及びその塩は、ヒト又はヒト以外の受容者
に、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内及び静脈内など
）、直腸、及び局所的（皮膚、頬側及び舌下）の中から
選ばれる経路によシ投与される。化合物の有効な鎮痛投
与量の大きさは、受容者の個性（１ｄｅｎｔｉｔｙ　）
、　もたらされる痛みの激しさ、及び投与経路によ）き
まシ、目的とする最終結果の自覚的性質を考慮すればあ
る状況のもとではヒト受容者による自己投与でもかまわ
ないのだが、最終的には附添医師又は獣医の判断に委ね
られる。人間に対する有効投与量は、一般には５〜５０
０■の範囲、史に一般的罠は１０〜２５０〜の範囲、最
も多くは２０〜１２５１１１９の範囲であるが、特に適
切な投与量は５０１１９である（全ての投与量はペプチ
ド自体として計算したものである：塩については、それ
らの数字は相応して調整する）。

このような分量の投与は、例えは１日に６回か４回、１
日中必要に応じてくシ返す。獣医学的用途、例λはネコ
、イヌ、ウシ、ヒツジ、ブタ及びヤギなどのヒト以外の
哨乳動物の治療においては、上記の投与量は、獣医が受
容動物の体重と個性（１ｄｅｎｔｉｔｙ　）　　を考慮
して下す判断により増減する。

上記化合物は未カロエ化学薬品のままで投与することも
できるが、医薬製剤として与えることが好ましい。本発
明の医薬製剤は、前文で規定した式（１）のペプチド又
は薬理学的に受容されうるその塩と、一種以上の受容さ
れうるその担体、ならびに任意に加えられる他の治療成
分から成る。担体は処方薬の他の成分と融和でき、受容
者に対して有害ではないという意味で「受容されうる」
ものである。

上記製剤としては、最も適当な経路は例えは受容者の状
態と個性（１ｄｅｎｔｉｔｙ　）　　によりきまるので
はあるが、経口、非経口（皮下、皮肉、筋肉内及び静脈
内など）、直腸、及び局所的（皮膚、頬側及び舌下）投
与に適したものがあけられる。上記製剤は、都合よく単
位投薬形で与えることができ、調剤の分野ではよく知ら
れ′ている方法のいずれによっても調製できる。全ての
方法には、上記ペプチド又は塩（活性成分）を、１個以
上の補助成分を構成する担体と合体させる過程が含まれ
ている〇一般には、上記処方薬は、活性成分を、液状担
体又は細かく砕いた担体あるいはその双方と均質に緊密
に合体させ、次いで、必歎に応じて、生成物を目的とす
る製剤に成形することによりＦＡ製する。

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ規定量の活
性成分を含むカプセル、カシェ−又は錠剤などの個別単
位；散薬又は顆粒；水性液又は非水性液での溶液又は懸
濁液；あるいは水中油液乳濁液又は油中水液乳濁液とし
て与メることができる。活性成分は巨丸薬、砥削又はペ
ースト剤として与オてもよい。

錠剤は、１個以上の補助成分を任意に加えて、圧縮又は
成形により作製できる、圧縮錠剤は、散薬又は顆粒など
の自由流動形（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇｆｏｒｍ　）
　　の活性成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、滑
剤、表面活性剤又は分散剤と混合して、適当な機械中で
圧縮することによシ調製できる。

成形錠剤は不活性希釈液で湿らせた粉末状化合物の混合
物を適当な機械中で成形して作る。錠剤は、任意に被機
を施したシ刻み目を入れてもよく、その中で活性成分が
ゆつくシと放出されるか又はその放出が制御されるよう
に処方することができる。

非経口的投与用の製剤としては、水性又は非水性無菌注
射液（それらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤及び製剤
を対象受容者の血液と等張にする溶質を含有していても
よい）と、水性及び非水性無菌懸濁液（それらは懸濁剤
や濃縮剤を含んでいてもよい）がある。これらの製剤は
単位投与量又は多重投与量容器例えば密封アンプルおよ
び小びんに入れておかれ、凍結乾燥状態で保存すること
もでき、この場合には使用直前に注射液用蒸留水などの
無菌液状担体を加えるだけでよい。即時的注射液および
懸濁液は前文で述べたａ類の無菌散薬、顆粒及び錠剤か
ら調製できる。

直腸投与用の製剤は、ココア乳脂又はポリエチレングリ
コールなどの通富の担体を有する生薬として与えられる
。

口の中の局所投与、例えば頬側又は舌下投与りための製
剤としては、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカ
ントなどの香シをつけた基剤中に活性成分を入れて成る
砥削と、ゼラチン及びグリセリン、ある鱒はスクロース
及びアラビアゴムのような基剤中に活性成分を入れて成
を香錠がある。

好ましい単位投薬処方薬は、前文に記した有効投与量、
又はその適当な分割量の活性成分を含有するものである
。

皮膚への局所的投与、即ち皮膚投与用の処方薬は、軟膏
、外用水薬、泥膏、ゼリー、噴霧剤、煙霧質及び浴用油
などの無水形で与えることもできる。軟膏という語は、
例えにワセリン、ラノリ／、ポリエチレングリコール及
びそれらの混合物などの油性の吸収、水溶、乳濁液型基
剤を有する製剤（クリームなど）を包含する。このよう
な製剤は局在性の痛み、例えば関節炎及びリウマチ症状
で起こる痛みの予防と除去に用いると特に価値があり、
必要に応じて毎日−回以上目的域に塗布できる。それら
の製剤は、上記化合物を、ペプチド自体として計算して
、０．０５〜２％ｗ／ｗの範囲、好ましくは０．１〜１
％Ｗ／Ｗの範囲、最も好ましくは０．２〜０．５％ｗＡ
の範囲の濃度含んでいると都合がよい。

上に詐しく述べた成分の他に、本発明の製剤には、問題
の製剤の型を考裏して：、、、当分野で一般的な他の薬
剤を入れてもよく、例えば経口投与に適したものには香
味剤を入れてもよいことがわかるであろう。

上に述べた鎮痛性の他にも、式（１）のペプチド及びそ
の塩は標準的薬理学的方法により調べたところ、（ａ）
止部活性と（ｂ）鎮咳活性を持つことが判明し、従って
ヒト医学と獣医学の双方、下痢と赤痢の治療、および咳
の抑制に用いることもできる。

このような他の効用の各々のためには、上記化合物は受
容者に、痛みの予防と除去における使用に関して上に述
べたのと同様の経路で、同様の投与量、同様の処方薬と
して投与できるが、有効投与量はこの場合も前文に示し
たように同様の一般的考慮、すなわち受容者の個性（１
ｄｅｎｔｉｔｙ　）、　もたらされる症状とその激しさ
、及び投与経路によってきまシ、最適な経路は例えば症
状と受容者によシきまることがわかるであろう。

前文に述べた方法の他に、Ｘがアミジノ基である式（Ｉ
）の化合物とその塩は ４）　　Ｘが水素である対応ペプチドと１−アミジノ−
６，５−ジメチルピラゾールなどの試薬との反応によっ
ても製造できることがわかるであろう。

これまで忙述べたことから、本発明はここで述べる新規
な特徴のいずれから成るものでもよく、その特徴とは例
えば次のことが主として（それらに限定するわけではな
い）挙けられる。

（ａ）　　Ｍ文に規定した式（１）のペプチド及びその
塩。

（ｂ）　　前記（ａ）による化合物の調製について前文
に述べた方法と、そのようにして製造した場合の化合物
。

（ｃ）哺乳動物、例えば人間の医療に用いられる、前文
に規定した式（１）のペプチドと薬理学的に受容されう
るその塩。

（ｄ）　　鎮痛剤として用いられる、前文に規定した式
（１）のペプチドと薬理学的に受容されうるその塩。

（ｅ）鎮痛効果がある量の前文に規定した式（１）のペ
プチド又は薬理学的に受容されうるその塩と、受容され
うるその担体から成る製剤。

（ｆ）　　痛みを感じている又は痛みを受けようとして
いる哺乳動物、例えば人間に、無毒で鎮痛効果のある量
の前文に規定した式（１）のペプチド又は薬理学的に受
容されうるその塩を投与することから成る哺乳動物にお
ける痛みの除去又は予防の方法Ｏ （ｇ）　　上清剤、抗赤痢剤又は鎮咳剤として用いられ
る前文に規定した式（１）のペプチドと薬理学的に受容
されうるその塩。

（ｈ）　　上清、抗赤痢又は鎮咳効果をもたらす箪の前
文に規定した式（Ｉ）のペプチド又は薬理学的に受容さ
れうるその塩と、受容されうるその担体とから成る製剤
。

（１）　　ヒトなどの哺乳動物に無毒で有効な量の前文
に規定した式（１）のペプチド又は薬理学的に受容され
うるその塩を投与することから成る、上記哺乳動物にお
ける下痢又は赤痢の治療と咳の抑制のだめの方法。

（Ｊ）！文に規定した式（ｎ）〜（Ｖ）の新規な化合物
、前文に規定したそれらの製造法、そのように製造した
場合のそれら化合物。

下記の実施例は本発明の説明のために示すものであシ、
決して本発明を限定するものではない。

なお、温度は全て摂氏温度である。

実験 略１ｆ＆　　ＤＭＦ　　ジメチルホル入アミドＴＨＦ　
　テトラヒドロ７ラン ＤＣ（Ｊ　　ジシクロへキシルカルボジイミドＨＯＢＴ
　　１−ヒドロキシベンシトリアゾールいる。

８１　　ｎ−ブタノール／酢酸／水（３：１：１）（容
量比）Ｓ■　メチルエチルケト／ ８ｍ　クロロホルム／メタノール／６２％酢酸水Ｃ１２
０：９０：５）（容量比） ８ｆＶ　　りｐロホルム／メタノール（８：１）（容量
比）Ｓ■　クロロホルム／メタノール／８８０アンモニ
ア（１２０：９０：５）（容量比） ＳＶＩ　　クロロホルム／メタノール／６２％酢酸水（
１２０：９０：４）（容量比） Ｓ■　クロロホルム／メタノール／８８０アンモニア（
１２０：９０：４０）（容量比） この共通な中間体トリペプチドを概要ｌＫ説明したよう
に製造したが、実験の詳細は以下に示す。

概要１ ＢＯＣ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−Ｐｒｏ　、ＮＨ２ＢＯ
Ｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）　（３５，４１１）をＤＭＦ
　（３５０ｄ）に溶解し、ＨＯＢＴ　（２９，１１）を
７７０え、この混合物を一１０℃に冷却した。ＤＣＣＩ
　（２２，２１を攪拌しながら加え、−５℃に６０分、
維持した。

Ｐｒｏ−ＮＨ２・Ｈ（Ｊ　（１６，２１）とＮＭＭ（１
０，９ｇ）を添加した後、反応混合物を４℃で２４時間
攪拌した。生成物を濾過してジシクロヘキシル尿素１−
［去し、溶媒を真空中、６５℃で除去した。残留する油
を酢酸エチル（１５’０ＯＵ）に溶がして濾過（７、Ｐ
液を１／２飽和塩化す）　ＩＪウム溶液２５ｏ１．５％
くオん酸溶液２Ｘ２５０ｊ１７，５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液４Ｘ２５０ｍ／、そして最後に１／２飽和塩化ナ
トリウム溶液２Ｘ２５０１１で洗った。酢酸エチル抽出
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮乾個した。残留
する白い固形物を酢酸エチル（３００ｗ、ｔ　）　ト共
ニ温メ、ｘ、−フル（４００ａｔ　）で希釈した。冷凍
後、生成物を濾過にょシ採取し、エーテルで洗い、乾燥
した。

収量　３８．０Ｉｉ（８７％）　　ｍ、ｐ、１８２．５
−１８４℃ 〔α〕Ｂ０−２８．０°（ｃ　＝１　、　ＭｅＯＨ）〔
α〕■、−３２．５°（ｃ＝１　、　Ｍｅｔｏ）（）Ｃ
１９Ｈ２６Ｎ４０６に対す生計算値：ｃ、　５６．１６
　；Ｈ，６，４０；Ｎ、　１３．７９実測値：Ｃ，５６
，９２；Ｈ，６，８５；Ｎ、１３．４２％Ｔ、Ｌ、ｃ、
：微量のジシクロヘキシル尿素の存在が判明。

Ｈ−Ｐｈｅ　（４−Ｎ０２　）−Ｐｒｏ　、’ＮＨ２塩
酸塩氷酢酸（６００１７）にＩＭＨ（Ｊを溶かした溶液
を１０℃に冷却し、ＢＯＣ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−Ｐ
ｒｏ、ＮＨ２（５３，５ＩＩ）を攪拌しながら加λた。

この固体は初めは溶けたが、１５分後には沈殿が起こっ
た、総反応時間４０分の後、溶媒を真空中で６０℃で除
去し、残渣を乾燥エーテルと共にこねた。この粗製生成
物をエタノール／イソプロパツールから結晶化した。

収１　３９．８Ｆ（８８％）ｍ、ｐ、１９２−１９４℃
（分解） 〔α兄ａ　　−１ｓ、ｏｏ（ｃ＝１．　ＭｅＯＨ）〔α
＞Ｈ２６−１７，４°（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）ＢＯＣ−Ｇ
ｌｙ−Ｐｈｅ　（４−ＮＯ２）−Ｐｒｏ　、ＮＨ２ＴＨ
Ｆ　（２００ｍ　）に溶かしたＢＯＣ−Ｇｌｙ　（２２
，３６Ｉｉ）を−２５℃に冷却し、ＮＭＭ’（１２，９
１１）で処理した。ＴＨＦ　（５０ｍｌ　）にクロロぎ
酸イソブチル（１６，６５１１）を溶かした溶液を１分
かけて、激しく攪拌しながら加えた。その整肌の間、温
度は一１５℃に上った。更に２分経った彼、ＤＭＦ（１
５０１Ｌｔ）にＰｈｅ（４−ＮＯ２）−Ｐｒｏ　、ＮＨ
２，Ｈ（Ｊ　（５９，８ｇ）とＮＭＭ　（１１，７４１
１）を溶かした溶液を予め冷却（−６０°Ｃ）したもの
を加え、仁の混合物を−１５℃で６時間攪拌した。次い
で、反応容器を水浴に移し、２Ｍ炭酸水素カリウム（１
３０１１１７）を加メ、攪拌を６０分続けた。溶媒を真
空中で除去し、残留する油を、酢酸エチル（１５００ａ
ｌｄ）と１／４飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍｇ）
との間で分配した。有機相を５％くえん酸溶液６×３５
０１．５％炭酸水素ナトリウム塩３Ｘ２５０Ｖ及びｌ／
２飽和塩化ナトリウム２×２５０１１７で洗い、乾燥し
く　Ｍｇ５ｏ４）、濃縮して固形体にして、これを石油
エーテルと共に磨砕した。

収量　４４．４ＩＩ（８３％）　、　Ｔ、Ｌ、ｃ　、　
８１　、ａｍ、８ＶＫｊれば純粋。

Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−Ｐｒｏ　、ＮＨ２
塩酸塩保論じたトリペプチド（４４，４１）　ｆ氷酢酸
（２５０５１７）に溶かし、酢酸（２５０ＩＬｔ）中、
６０分間室温で、２Ｍ　ＨＣｊで処理した。溶媒を真空
中で６０℃で除去し、残渣を乾燥エーテルと共にこねた
。この粗製生成物を、イソプロノぐノール（１５０１１
７）次いでイソゾロビルエーテル（１００１）をゆつく
シ添加することによシ、加熱エタノール（２７５１１１
４）から沈殿させた。冷凍後、その固形物をテ過し、イ
ソゾロビルエーテルで洗つ六。

収量　３５．９５７Ｆ（９３，８％）　　Ｔ、Ｌ、ｃ、
ＳＩ、ＳｕＩ、ＳＶ　Ｋよれば殆んど純粋。

〔α〕ｆｉ’　　−１４，５°（ｃ＝１　、　ＭｅＯＨ
）［、Ｘ］２４−１５．９°（ｃ　＝１．　ＭｅＯＨ）
４６ □ 例　　１ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌ　−Ｐｈ−ｅ（４−ＮＯ
２−Ｐｒｏ、ＮＨシフｆｆ−ト概要２ ＴＨＦ’（２０ＩＩＬｌ）に溶かしたＢＯＣ−Ｔｙｒ（
１，１８４１）に、ＴＨＦ（５ｄ）に溶かしたＮＭＭ　
（０，４２６１１）を加えた。この混合物を一２５℃に
冷却し、ＴＨＦ　（５ｍｌ　）に溶かしたクロロぎ酸イ
ソブチル（０，５４９９）で処理し、−１５°Ｃで２分
間反応させた。ＤＭＦ（２０１１Ｌｌ）と水（２ｄ）に
Ｄ−Ａｒ　ｇ−ＯＭｅ　、　２Ｈ（Ｊ（１、０９）とＮ
ＭＭ　（０，３８７１１）を浴かした溶液を予め冷却し
たものを加え、この混合物を一１５℃で２．５時間攪拌
した。２　Ｍ　ＫＨＣＯ３（４，６ｍｌ　）を加えて０
℃で６０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を
酢酸エチルと水との間で分配した。有轡相を水で２回洗
った。水性抽出物を合わせたものを、酢酸を加えてｐＨ
７に調整し、塩での飽和の後、クロロホルム／シタノー
ル（５二１）で抽出し、次いでクロロホルムで２回抽出
した。有機層を合わせたものを飽和塩溶液で２回洗い、
乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、真空中で濃縮した。残渣を乾燥
エーテルと共にこねた。

収量１．２８　、！？　（７４％） ＢＯＣ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ塩酸塩 保護したジペプチド（１，２８，Ｆ）を、メタノール（
４ＱＩＬｌ）と水（１０ｄ）とに溶解した。１ＭのＮａ
ＯＨ（５，７ｒａｔ　）を加え、この混合物を室温で６
＋時間攪拌した後、Ｉ　Ｍ　ＨＣＪ　（５，７ＩＬｌ）
を加えて中和した。メタノールを真空中で除去し、残留
すろ水性浴液を凍結乾燥した。

水にこの粗製生成物を溶かした溶液を、Ｚｏｒｂａｘｃ
−Ｂカラムへの吸収と、その後のメタノールこう配を用
いる溶出により脱塩した。単離したジペプチドを水に浴
かし、１等量の１Ｍ　ＨＣｊで処理し、凍結乾燥した。

収量０．７８　ｇ（５８％） Ｃ２ｏＨ３１Ｎ５０．、ＨＣＪ、２Ｈ２０に対する計算
値：Ｃ４８，８３；　Ｈ６，９１；　Ｎ　１４．２４実
測値　ｃ　４９．０６　；　Ｈ６，７９；　Ｎ　１３．
７３％Ｓ１、Ｓ■、ＳＶでのＴ、Ｌ、ｃ、に１個のスポ
ットＯ ＤＭＦ　（２５ｔｔｔｌ　）に溶かしたＢＯＣ−Ｔｙｒ
−Ｄ−Ａｒ　ｇ　、ＨＣｊ（０，７８ｇ’）にＨＯＢＴ
　（０，４４６９）を加えた。

−１０℃に冷却しながら、ＤＣＣｌ　（０，３４０，！
ｉ’　）を加えた。−５℃で６０分間攪拌後、Ｇｌｙ−
Ｐｈｅ（４−Ｎ０２）−ＰｒＯ，ＮＨ２，Ｈ（Ｊ　（０
，６５９１１）と煎（０，１６７ｇ）を加え、この混合
物を４℃で７２時間攪拌した。

ジシクロヘキシル尿素を濾過で除去し、Ｐｅ５−真空中
で濃縮した。この粗製生成物を酢酸エチルと水との間で
分配した。水相を塩で飽和させ、酢酸エチルとエタノー
ル（１０：１）の混合物で充分に抽出した。有機層を少
量の水で１回洗ってから濃縮した。エタノール（２ｘ）
からの再蒸発とエーテルとの混線の結果、標題の化合物
を得た。

Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ　（４−ＮＯ
２）−Ｐｒｏ　、　ＮＨ２ジアセテート保護したペンタ
ペゾチド（０，９４ｇ）をアニソール（１５，５１１ｕ
）に懸濁し、１Ｍ　ＨＣｊ　／　ＨＯＡｃ（４４ｄ）で
処理した。室温にて１時間経過徒、溶媒を真空中で除去
し、残渣を乾燥エーテルと共にこねた。この粗製生成物
を、カルボキシメチルセルロースでのイオン交換クロマ
トグラフィーにより精製した。酢酸アンモニウムの直線
的勾配による溶出を行ない、凍結乾燥をくり返した結果
、純粋なペンタペイチドゾアセテートを得た。

Ｔ、Ｌ、ｃ、　：　８１．８１．８　Ｖでは純粋。

Ｃ５ｘＨ４ｚＮｌｏＯｓ２ＨＡｃ、２Ｈ２０に対する計
算値：ｃ　５０．１２　；　Ｈ６，４４；　Ｎ　１６．
７１実測値：　Ｃ５０，３３；　Ｈ６，５０；　Ｎ　１
６．８４％例　　２ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｍｅ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（４
ＮＯ２）−Ｐｒｏ、ＮＨ２クロ１ノド、塩酸塩 ＧＢ−Ａ　１６０４８５０の実施例に記載しであるよう
にして調製したＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈ
ｅ　（４ＮＯ２）−Ｐｒｏ、ＮＨ２塩酸塩（１２，７６
ｍｍｏｌｅ　）をメタノール（２５０ｄ）に＃解し、よ
う化メチル（７，７５７ｄ）で処理した。反応混合物を
光に当てな（１よう番こして室温に保った。２日後、爽
によう化メチル（７，７５１ｄ）を加えた。全部で５日
後に反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸アンモニウムの
直線的勾配を用いてカルボキシメチルセルロースでの分
画により精製した。精製生成物を塩化物塩酸塩として単
離した。

Ｃ３１Ｈ４３Ｎ７０８ＳＣＪ２．３Ｈ２０に対する計算
値：Ｃ４６，６６；　Ｈ６，１４；　Ｎ　１２．２Ｂ実
測値　Ｃ４７，０９；　）（６，０２；　Ｎ　１２．１
２％前述の例の化合物に関する特徴的データは次の如く
である。

例　　１　　例　　２ 〔α〕も６・５（ｃ　＝　１、メタノール）　　＋１２
．０°　　−〔α：ｌ”：；５（ｃ＝１、メタノール）
　　＋１４．７°　　−〔α〕２１（Ｃ＝１、メタノー
ル）　　　−＋１５．８゜〔α）２１（ｃ＝１、メタノ
ール）　　　　−＋１９．６゜５番６ Ｔ、Ｌ、Ｃ，、８１０，１４０，１５ ８Ｖｌ　　　Ｏ，４２０，４０ ｓ　ｖｌ　　　Ｏ，２２０，０５ 例　　６ Ｎ−アミジノＴｙｒ　−Ｄ−Ａｒ　ｇ　Ｇｌｙ−Ｐｈｅ
　（４−Ｎｏ　２　）−Ｐ　ｒ　Ｏ、ＮＨ２ジアセテー
ト 例１のジアセテート生成物（５００■）を、エタノール
（２ＩＬｌ）とＤＭＦ　（０，５ｍｌ　）の混合物に溶
解した。この溶液に１−アミシノー６．５−ジメチルピ
ラゾールアセテート（１５０■）とトリエチルアミン（
０，１２Ｑ）とを加え、この混合物を５５℃で６時間、
次いで室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、
残渣を酢酸エチルと共にコネタ。得られた粗製物質に、
ｐＨ５−１（０，００５Ｍ→０．５　Ｍ　）の酢酸アン
モニウムの直線的勾配による浴出で、カルボキシメチル
セルロースのカラムを用いてクロマトグラフを行なった
。精製生成物を含む自分を合わせて３回凍結して揮発性
緩衝液を除去した。

Ｔ、Ｌ、ｃ、　：　Ｓ　Ｉ、８１１Ｓ画では純粋であり
、ＨＰＬＣによっても純粋。

Ｃ３２Ｂ４４Ｎ１２０８．２ＣＢ３ＣＯ２Ｈ，２Ｈ２０
に対する計算値：Ｃ４９，０９；　Ｈ６，３６；　Ｎ　
１９．０９実測値　Ｃ４９，３４；　Ｈ６，４７；　Ｎ
　１９．１５例２の塩化物塩酸塩生成物（１，Ｏｇ’）
をエタノール（５ｄ）に浴解し、１−アミシノー６．５
−ジメチルピラゾールアセテート（０，３３ｇ）とトリ
エチルアミン（０，３ｏｎｅ　）とで処理した。この混
合物を６０℃まで４時間加熱した後、室温で一晩攪拌し
、溶媒除去の後得られた残渣を酢酸エチルと共にこねた
。この粗製生成物を実施例３のようｉこカルボキシメチ
ルセルロースで精製した後、１Ｍ　ＨＣｊによる処理に
よりクロリド塩酸塩にした０Ｃ３２Ｈ４４Ｎ９０８８Ｃ
ｊ、ＨＣＪ、　４Ｈ２０番こ対する計算値：Ｃ４４，７
５；　Ｈ６，１８；　Ｎ　１４．６８計算値　Ｃ４４，
６６；　Ｈ５，９７；　Ｎ　１４．４３例　　５ 雄マウス（ＣＦＬＰ種、Ｈａｃｋｉｎｇ　ａｎｄ　Ｃｈ
ｕｒｃｈｉｌｌ）をそれぞれ５５℃の水槽中に吊るした
調成パースペックス（ｐｅｒｓｐｅｘ）箱に入れ、震え
や足をなめる動作などの不快の徴候を観察し、反応時間
（最大限６０秒まで）を記録した。５匹の動物のグルー
プに試験化合物又は食塩水賦形剤（ｏ、ｓ５％）対照を
皮下注射によって与え、処置後１５分に試験をくり返し
た。試験化合物についてのＥＤ５ｏ数は、処理前の場合
の数字の２倍の処理後の反応時間を示す動物の数から計
算した。

化合物　　　　　　　　ＥＤｓ　ｏ　（”９／ｋｇ、ｓ
　、ｃ　−）例１　　　　　　　　　　９４．８１ 例２　　　　　　　　　　１２９．５半インドメタシン
　　　　　　　　１００で無効果ペンタゾシン　　　　
　　　　　１００で無効果デクストロプロポキシフェリ
　　　　　２５．９モルフィン　　　　　　　　　　　
　　　１．８例　６　　　　　　　　　　２５　で無効
果例４　　　　　　４３．８７ 米ペプチド自体として計算 （Ｂｌ　　刺激誘発性苦悶試験（Ｉｒｒｉｔａｎｔ−１
ｎｄｕｃｅｄｗｒｉｔｈｉｎｇ　ｔｅｓｔ） （１）酢酸 ５匹の雌のＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ
）のグループに、試験化合物又は食塩水賦形剤（０，８
５％）対照を、（特に断わらない限りは）投与容量２５
１１／／籍の０．６％酢酸を腹腔内に注射する１５分前
に、皮下注射により与えた。更に２０分経過後、刺激に
よりひき起こされる苦悶又は伸展動作の回数を、２１／
２分にわたって数え、苦悶／伸展が腹部の緊縮を伴なう
後肢の伸張であることを確認した。

（１１）　　フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）この試験
は酢酸を用いる試験と同じようにして′行なった。但し
、苦悶／伸展動作の回数を数える期間はＰＢＱ刺激を与
えてから１０分後に始まるものとし、後者は投与量２．
５ｒｎｇｌ巧、投与容量１０ｍ１ｌＩＣ９で与えた。

試験化合物についてのＥＤ５ｏ数は、その存在下では苦
悶／伸展が対照と比べて半数しかひき起こされないよう
な投与量として、線形回帰分析を用いて計算した。

ＥＤｓｏ（１ｖ／＃、ｓ、ｃ、） 化合物　　　　　　　　　酢酸　　　ＰＢＱ例１　　　
　　　　　４．６　１４．０例２　　　　　　　　帯米
１．２　　　帯”４．６インドメタシン　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．９ペンタゾシン　　　　　　
　　　　　　２．６デクストロプロボキシフエン　　　
　４．２　　　　　２．６モルフィン　　　　　　　　
　　　　　０．４５辛　　　０゛、３８例６　　　　　
　　　°１．２　　　１．３例４　　　　　　　　　来
季０．６　　　来季１．０米化合物は、酢酸／　Ｐ　Ｂ
　Ｑの６０分前に投与した。

４１米ペゾチド自体として計算。

（Ｃ）　　四級オピオイドによる拮抗作用６匹の雄ＴＦ
Ｗマウス（Ｔｕｃｋ）に腹腔内注射により容量１０Ｒ１
１ＩＣ９のＮ−メチルナロルフイン（１６１１９７ｋｇ
　）　ｏｒ食塩水賦形剤（０，８５％）対照を与え、次
いで２０分後に食塩水に浴かした試験化合物を与え（１
０１１１１／ｌｃ９、皮下）、更にその６０分後に０．
６％酢酸を与えた（２５ｄ／Ｉｃｇ、腹腔内）。その後
グループあたりの苦悶／伸展総回数を、酢酸投与後１５
分から５分間にわたり測定した。線形回帰分析を用いて
、試験化合物のＥＤｓｏ数を、それらの投与量比、即ち
四級化合物の存在下と不在下のそれぞれにおける等活性
抗侵害受容（ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｕｅ）効果に
必要な化合物の投与量の比と共に計算した（前記（Ｂ）
の如く規定）０ ＥＤｓｏ（■／耀、ｓ、ｃ、） Ｎ−メチル　　食塩水投与量比 例１　　　　　　　°１８．７　　°４．６　４．１例
２　　　　　　　”４．１　　　１．５　３．３デクス
トロプロポキシフエン　　　６．９　　　　６．８　　
１．０モルフィン　　　　　　　０．２４　　　０．４
　　０．９例３　　　　　　１２．１　　　”０．５　
４．６例４　　　　　　１１．７・　軸０．７　４．２
来各投与量／応答曲線の線形回帰から計算。

米辛ペプチド自体として計算。

（Ｄ）　　上湯効果 試験化合物を、０．８５％（ｗ／ｗ　）食塩水に溶かし
た溶液として１０１１ＬＡ’／＃の容量、庚子投与する
に先立って、雌Ｃｏｂｓ　Ｗｉｓｔａｒラット（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）を２４時間飢えさせた。化合物
を与えてから１５分後に各ラットに１Ｍのひ□ まし油を経口投与し、動物に下痢が起こるのを観察した
。５０％の動物で下痢を抑制するのに必要な投与量とし
て計算される各化合物のＥＤ５゜を、ひまし油投与後の
いろいろな間隔で得られ例１　　０．７９　　　３．１
９　　　５４．９例２　　　０，１６　　　０，８９　
　　８．６１例４　　　０，０７　　　０．１４　　　
０．８４来　ひまし油後。

来季ペプチド自体として計算。

（Ｅｌ　　鎮咳効果 Ｂｏｕｒａたち（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、＋　３９
　／　１（１９７０）２２５）の変法であるこの試験法
においては、０．８５％（ｗ／ｗ　’）食塩水に溶かし
た溶液として試験化合物を皮下投与して３０分後に、モ
ルモットに６０％くえん酸を含む煙霧質をかけ、１２Ｖ
２分間かけている間の咳の数を数えた。

線形回帰分析に基づけば、例１の化合物のＥＤｓｏ　（
食塩水で処理した対照と比較して、咳の数を５０％減ら
すのに必要な投与量）は、ペゾチド自体として計算して
（９５％信頼限界；０．０４−２．６１Ｎ９／ｊｃＩ　
）、ｏ、２６ｍｙ／Ｈであった。

（巧　毒性 例１のジアセテート生成物を、０．８５％（Ｗ／Ｗ）食
塩水に溶かした溶液として、体重１００あたり０．１ｄ
の容量、ラット又はキヌデルに皮下投与した。各々の種
について、化合物を、１日につき体重１＃あたり７．５
．１５及び３０ｒｎ９のうちから選んだ投与量（ペゾチ
ド自体として計算）、１４日間毎日与えた。

キヌザルにおいては、観察された徴候は一時的な投与後
嘔吐と３０１１ｆ／ｋｇの場合の流計（それより少量で
は、より軽度）だけであった。

ラットでは、化合物に帰因する毒性は見られなかった。

例　　６ 製剤 囚　錠剤 式（１）の化合物　　　　　　　　　　　５０ｍ？（ペ
ゾチド自体として計算） ラクトース　　　　　　　　　　　　　　７６１１ｒ’
？トウモロコシでんぷん　　　　　　　　　１０■ゼラ
チン　　　　　　　　　　　　　　　　２１ｎ９ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　２１Ｒ９式（１）の
化合物、ラクトース及びトウモロコシでんぷんを混ぜ合
わせる。水に浴かしたゼラチンの溶液と共ｌこ顆粒ｌこ
する。ｖＡ粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを加
え、圧縮してそれぞれ５０〜の化合物（ペプチド自体と
して計算）を含む錠剤を調製する。

（Ｂ）　　生薬 式（１）の化合物　　　　　　　　　２．５ｇ（ペプチ
ド自体として計算） 坐薬基剤（Ｍａｓｓａ　Ｅｓｔｅｒｉｎｕｍ　Ｃ）　　
　１００　ｇまで坐薬基剤を４０℃で融解する。微粉末
状の式（１）の化合物を入れて均質になるまで混合する
。

適当な型に、型あたり２ｇ流し込み、固まらせるＯ Ｍａｓｓａ　Ｅｇｔｅｒｉｎｕｍ　Ｃは、飽和植物脂肪
酸のモノ−、シー及びトリグリセリドの混合物から成る
市販の坐薬基剤（Ｈｅｎｋｅｌ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ　。

（Ｃ）　　凍結乾燥注射液 式（１）の化合物　　　　　　　　５０■（ペプチド自
体として計算） 注射液用蒸留水　　　　　　　　　２．３ｄまで式（１
）の化合物を注射液用蒸留水に溶解する。

孔サイズ０．２μｍの膜フィルターを通すことにより溶
液を滅菌し、Ｆ液を無菌受器に採堰する。

無菌がラス受器に無菌状態で１びんあたり２　ａｔ満た
し、凍結乾燥する。びんに無菌ゴムでふたをして、アル
ミニウム封印で固める。

注射液は投与前に都合のよい量の注射液用蒸留水又は無
菌食塩水を加えて再調製する。

（Ｄ）　　カプセル 式（りの化合物　　　　　　　　　　５０ｍＬ；／（ペ
プチド自体として計算） でんぷん１５００　　　　　　　　　１５０〜ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　１■成分を混合し、固い
ゼラチンのカプセルに満たし、（ペプチド自体で計算し
て）それぞれ５０〜の化合物が入っているようにする。

代理人　浅　村　　　晧 外４名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　式　（１） ％式％（１） （式中、Ｘは水素又はア、ミゾノ基　Ｘ２はｐ−且−メ
   チルメチオニル及びＤ−フルギニルから選ばれるラジカ
   ルである）のペプチド又はその塩。 （２）ｘが水素である特許請求の範囲第１項のペプチド
   又はその遣。 （３）　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−ＧＬｙ−Ｐｈｅ（
   ４１０２）−Ｐｒｏ−Ｎａ３である４？許祷求の範囲第
   １項の化合物又はその塩。 （４）特許請求の範ｖ！１ｇ１〜３項のいずれか一つの
   ペプチドの塩。 （５）特許請求の範囲第１＝３項のいずれか一つの４理
   学的に受容されうる塩。 （６）　　ヒト医学又は獣医学に用いる特許請求の範囲
   第１〜６項のいずれか−りのペプチド、又は奥理学的に
   受容されうるその塩。 （力　鎮痛剤として用いる特許請求の範囲第１〜６項の
   いずれか一つのペプチド、又は薬理学的に受容されうる
   その塩。 （８）止瀉剤又は抗赤痢剤として用いる特許請求の範囲
   ＄、１〜６項のいずれか一つのペプチド、又は薬理学的
   に受容されうるその塩。 （９）鎮咳剤として用いる特許請求の範囲第１〜６項の
   いずれか一つのペプチド、又は薬理学的に受容されうる
   その塩。 Ｑｌ　　％許請求のｍｉ！！ｆｌ第１〜６項のいずれか
   一つのペプチド又は薬理学的に受容しうるその塩、並び
   に受容されうるその担体とから成る医薬製剤。 Ｕυ　各成分を混合することから成る特許請求の範囲第
   １０項の製剤の調製法。 α３（ａ）試薬（ＩＩ） Ｘ−Ｙｌ−ＯＨ（１） （式中、Ｘは特許請求の範囲第１項に述べた通りであり
   　１１は式（１）中の対応するＮ−末端部分的ラジカル
   配列と等しい部分的ラジカル配列であるンと試薬（１） Ｈ−Ｙ２−ｎＨ２Ｃ厘） （式中、Ｙ２は下記に定義する生成物化合物の残余部分
   ｔｆ１部分的ラジカル配列と等しい部分的ラジカル配列
   である。）との反応（但し、試薬（Ｕ）および【鳳】は
   適切な場合、適宜忙任意に保護および／または活性化さ
   れ、次いで適宜に生成物の保護が除かれる。）：あるい
   は （ｂ）　　ペプチドエステル（ＩＶ） Ｘ−Ｔｙｒ−Ｘ”−ＧＬｙ−Ｐｈｅ（４ＮＯ，）−Ｐｒ
   ｏ−ＯＹ３（■）（式中、Ｘとｘ２、特許請求の範囲第
   １項に述べた通りであり、Ｙ３は炭素数１〜４個のアル
   キル基である。ンのアンモニアとの反応： あるいは （Ｃ）　　ペプチド（Ｖ） Ｘ−Ｔｙｒ−Ｙ４−ＧＬｙ−Ｐｈｅ（４ＮＯｓ）−Ｐｒ
   ｏ−Ｎ）Ｉ、　　　（Ｖ）（式中、又は特許請求の範囲
   第１項に述べた通りであり　ｙ４はそれぞれＤ一旦一メ
   チルチオニル又はＤ−アルヤニルラジカルに変換しうる
   Ｄ−アミノ酸のラジカルである）の適切な処理；あるい
   は（（１）式（１）の化合物においてＸがアミジノ基で
   ある場合、Ｘが水素である対応ペプチドと１−アミシノ
   ー３，５−ゾメチルｔラゾールまたはそれと化学的に自
   明な同等物との反応：それに続いて適宜に行なう得られ
   た生成物のペプチド自体またはその塩への変換、 から成る特許請求の範囲第１〜５項のいずれか一つの化
   合物の製造法。 （１３％許請求の範囲第１２項の方法により製造した場
   合の特許請求の範囲第１〜５項のいずれか一つの化合物
   。 α養　特許請求の範囲第１〜６項のいずれか一つのペプ
   チドまたは薬理学的に受容されうるその塩の無毒で鎮痛
   効果のある量を哺乳動物に投与することから成る、哺乳
   動物の苦痛を除去あるいは予防する方法。 霞　特許請求の範囲第１〜６項のいずれか一つのペプチ
   ドまたは薬理学的に受容しうるその塩の無毒で有効な量
   を哺乳動物に投与することから成る哺乳類の下痢または
   赤痢の処置方法。 （１０特許請求の範囲第１〜６項のいずれか一つのペプ
   チド又は薬理学的に受容されうるその塩の無毒で有効な
   量を哺乳動物に投与することから成る哺乳動物の咳を鎮
   める方法。 αη　要点は後に＠に′ｉｉｌ！施例１〜雄側より述べ
   である式（１）のペプチドまたはその塩。 鱈　要点は後に特に実施例６により述べである医薬展剤
   。 α９　要点は後に特に実施例１〜４により述べ【ある式
   （１）のペプチド又はその塩の製造のための、要点は後
   に上記実施例により述べである方法。