JPS58126853A - 親核性置換方法及び生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はニトロアルアルキルシアナイド及び七〇）ｔｌ
ｊｍ体の装造方法に関するものである。

！ロフエン梃の蟻剤及び置換または非置換酢酸のアルフ
ァー炭素へ結合した比軟的像雑なアリールｆｉＹもつそ
の他の物質を製造する方法が知られている。内光は、米
国籍ｆｆ明細簀第６，７５５，４２７号（アダムスらン
、第５．９５９．３６４号（アーゼデーグら）及び第４
，２７８．５１６号（デイコーら）は谷檀出発物質！フ
ルルビプロフェンすなわち。

２−（２−フロロ−４−ビフェニリル〕プロビオン威、
並びに耐炎症ａ、沈痛性６及び′Ｉｓ熱性ケもつ蘭似化
合すヘ転化させる方法な開示しており；ガーネーらの「
よく幼く非ステロイド性耐炎症剤＝２−〔６−クロロ−
４−（６−ピロリニル）フェニル〕プロピオン酸Ｊ　（
毬り丼ｅｎｔｉａ、　２９巻。

９６８負（１９７６））は、中でも、エチル２−（６−
クロロ−４−二トロフェニル）フロー１４−）中間体馨
経てビルゾロフェンとしてまた知られている彼等の耐炎
症剤の製法を教示してＳす；米一時＃Ｉｌ！Ｆ第４，２
３９．９０１号明細書（レイナー）は耐炎症性ｔもつピ
ラゾール−１−イルフェニル及びピラゾリン−１−イル
フェニルｅ＊＝ｒポリクロロニトロフェニル酢酸エステ
ルな含めた６穏中間体から合成し得ることン示しておシ
；そして、インドプロフェン、丁なわち、２−（４−（
１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）フェニル〕デｏピオン１１．＆ヒ（ンドプ
フエン１丁なわち、２−（４−（１，３−ジヒドロ−１
−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２９イル〕フエニル
］Ｉ＆Ｉｌ’に適切な２−（４−ニトロフェニル）−ア
ルファーアルキルミ！戚かうＷ造り得ることが知られて
いる。

ニドロアリール酢酸とそれらのエステル及びニトリル、
並びにそれらのアミノ誘４体はこれらの架剤の合成に特
に有用な中間体であることが発見されてきた。しかし、
過大に於てはそれらＶｓ剤の中間体として用いる欠点は
慣用的ａ法でそれら′に製造することの困難さであった
。それらをつくる好ましい方法で丁ら、米国籍許明細書
第３．８６８．５９１号（が−ネーら、■ンの実ＭＩＡ
偽２３及びレイナーの芙施例１６によって証明されるよ
うに、困−で扼介で時間のかρ・るものであることがわ
ρす、これら両夾ｂ　ＩＨＪはともに合成の一部のみｔ
仕上げるのに何日も還流させることン示している。

ニトロフェニルアルキルシアナイト及びｌＩｆ体並びに
それらの誘導体な簡単で直接的なやり万でつくる方法ン
提供することは明らρ・に歓迎すべき貢献となるであろ
う。

本発明の一つの目的は中乃至艮の収率で高選択率で以て
簡単ρ・っ直接的方法でニトロアルアルキルシアナイド
ｔつ（る方法を提供することである。

もう一つの目的はシアナイドの誘導体をつくるための＃
現で改善された方法ン提供することである。

さらにもう一つの目的は秦剤製造用中間体として有用な
社風の７アナイドを提供することである・これら及びそ
の他の目的は、（ＡＪニトロ芳香族化合物ｔアルファ、
アルファー二＊換アセトニトリルと実質上無水の非プロ
トン性爵媒中でρ・っ塩基の存在下に於て反応させ、ニ
トリルがニトロ芳香族化合物の非１ａｔ換の塘炭素上で
親核性ｗＬ洟を受けるように′シ、その間一つのアルフ
ァ置侠基は脱離基としてａ！龍し、それによってニトロ
アリ−ルアセトニトリルを形成することによるか＃（ｌ
−切なときには、ニトロアリ−ルアセトニトリルを所望
のその誘導体へ転化することによって、達成される。

本発明の実際に於て利用できるニトロ芳香族化合物は４
！ｒ槍のこの１化合物を含み−それらの利用についての
主な要−は、（１）それらは芳香族環上で少くとも一つ
のニトロ置換基ゲもち、（２）それらはニトロ基が結合
している芳香族環上で少くとも−９，、あい、ａ、、。

ヶ８４．ヤＬ　−ｔ’　１３Ｊ工ゎ６．よ　　“所望の
親核性置換反応な訪瞥する１を換基０例えば−ＭＢ２　
、−ＯＨ、−８Ｈ、−ＨＥＥＬ　、　ｆｘどのようす酸
性ノｏ）ンをもつ蕪に欠けている。ことである。

このように、利用できるニトロ芳香族化合物は１層また
はそれ以上の５員または６員の単純なまたは一合芳香族
＃＆ｔもち、ニトロ置換基以外に置洪基ンもたないρ為
あるいは４！ｒａＩＩ不活性ｒｉｔ換基のいずれかすな
わちへ〇、アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト
、トリフロロメチル、ゾアルキルアゼノ、シアルカッイ
ルアミノ、シアノ、シアル午ル力ルパモイル、アルキル
スルフォニル、ソアルキルスルファモイル、アルコキシ
アルキル。

ハロアルキル、シクロアルキル、へロックロアルキル、
などのような所逼の親核性置換反応を妨げない置換基の
いずれかをもつ化合物が包括され。

−直換基中リアルキル基はすべて一般に低級アルキル鎖
である。ニトロ芳香族化合物が１個より多い＃ｔ１に：
含むときには、このような不活性置換基はいずれもニト
ロ置換基をもつ環と同じ煽の上にあってよくそして（ま
たは）ニトロ置換基をもつ場へ直接的または間接的に結
合した環の上にあってよい。

所要のニトロ直換ｄｋもつ芳査駁堀が６員域であるとき
罠は、ニトロに換ｆｉすもつ炭素に対してパラまたはオ
ルトの位置に於て少くとも一つの置換し侍る水素が存在
し；そしてパラ位にその置換可能木本が存在するのが好
ましい、５員域をもつニトロ芳香族化合物はニトロｒＩ
ＩＬ洪基ｔもっ炭素に瞬接、あるいはそれρ≧ら２ｇＡ
だけ堀炭巣によって隔てられた炭素の上にＩｉｃ換可舵
水本ｔもつべきである。

本発明の一つの具体化によれば、ニトロ芳香族化合物は
所要ニトロ４ｔもつ芳香族環上でハロゲンｔもたない化
合物である。この−の化合物の例示的なものは、ニトロ
ピリジン−舅−オキティド。

５−ニトロイソキノリン、５−及び６−ニトロ千ノリン
、２−ニトロチオフェン、などのような芳香族特ａをも
つ５員または６員ＲＹ好ましくは含む複本場化合物；１
−及び２−ニトロナフタレン。

などのような−合域芳香族化合物；徴数の単環を含む、
２−．５−及び４−ニトロピフェニル、２−　＃　５−
　ａ　及ヒ４　＝　ヘンシルニトロベンゼン、２−二ト
ロゾフェニルエーテル、などのような芳香表化合一；韮
びにニトロベンゼン、２−メチルニトロベンゼン、　２
．３−　、２．５−　、及び６，５−ジメチルニトロベ
ンベン、２，４−及び２，６−ジクロロニトロベンゼン
、６．４−シー１ｆルニトロベンゼン、１＃２−及び１
．６−ジニトロベンゼン、２．６−ジニトロベンゼン、
１，２，３−及び１．２，４−）ダニトロベンゼン。２
−ニトロ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン。４−ニトローＮ
−エチルアセトアニリド、２−ニトロベンシル７アナイ
ド、２−ニトロフェニルアセテート、などのような単一
の４Ｌ漂を含む芳香族化合物；である。

不発明のもう一つの具体化によれば、ニトロ芳香族化合
物は所要ニトロ基ｔ＠む芳香族環上に少（とも一つのハ
ロ置換基ｔもつ化合物である。この極の化４＆切の例示
的なものは、２−．６−、及び４−クロロニトロベンゼ
ン５２．５−、　２．４−。

２．５−、　２．６−、　６．４−　、及び６．５−ジ
クロロニトロベンゼン；各種のトリクロロニトロベンゼ
ン；対応するフロロ、ブロモ、及びヨード化合物；％極
のジメチル−、ジエチル−１及びシブチルニトロベンゼ
ン、ニトロビフェニル、ベンシルニトロベンゼン、ニト
ロナフタレン、シー及ヒドリニトロベンゼン、ニトロ−
Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン代二トロゾフェニルエステル
、ニトロ−Ｎ−エチルアセトアニリド、ニトロベンシル
シアナイド。

ニトロフェニルアセｆ−ト、ニトロヒリジン参Ｍ−オキ
サイド、ニトロキノリン、ニトロイソキノリン、ニトロ
チオフェン、並びに１ｇｊＡ以上のａｒ−クロロ、−フ
ロロ、−ブロモ、まタハーヨートｇ換基ｔもちρ為つ適
切な位置に少くとも一つのｍ換可籠水素ｔ′含む類似物
、である。

ある場合には、ポリニトロ芳香族反応剤が置換反応を受
けてそれによってニトロ基の一つがニトリル反応剤によ
ってａｍされてもよい。それ故。

この競争反応の可能性はポリニトロ芳香族反応剤を工程
に使用するよう選択するときには心にとめて置かねばな
らない。　　　　　　　　　　　　　　！本発明の前述
具体化の各々に於て、好ましいニトロ芳香族化合物はニ
トロ基にパラの位ｉｇｔＫ直換町ｌ］し木本をもつニト
ロベンゼンであり、何故ならば本発明の親核的置換反応
はパラ位にきわめて選択的である傾向があるρ１らであ
り、そしてそれ故コｆ）　３１９１化合物の便用はニト
ロフェニル７　ｔ　トニトリルの生成をもたらしこれは
前述諸文献にピーされたタイプの耐炎症剤の合成に理想
的に適している。ハロニトロベンゼンの場合にさらによ
り好ましいのはニトロ基にオルソの位Ｉｆにハロ置換基
ｔもつようなニトロベンゼンである。特に好ましいハロ
ニトロベンゼンは２−、／ロロニトロベンゼン。

及び２−フロロニトロベンゼンであり、これらは２−〔
６−クロロ−４−（３−ピロリニル）フェニル〕プロピ
オン１１．２−（２−フロロ−４−に’フェニリル）プ
ロピオンｒＲ＃及び関連の耐炎症剤のような生成物へ高
選択率で以て容易に転化される。藷に好ましい非ハロｒ
ン化ニトロ芳香族化合吻はニトロベンゼンであり、これ
は２−　［４−（１゜６−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ
−イソインドール−２−（ル）フェニル〕フロピオンａ
１．２−［４−（１，５−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ
−インインドール−２−イル］フェニル］ｍ［、及びそ
れらの同族体のような鎮剤的に活性な試剤に高選択−で
以て容易に転化される。

不発明の実＃ｉＡＫ於て便用できるアルファ、アルファ
ー二置換アセトニトリルは各株化合物を含み。

一般的には式 によって戒わされ１式中、Ｌは脱離基でありＲはへロｒ
ン基（好ましくはクロロ）であるυ・、あるいはより好
ましくは、ハイドロカルビル（例えば。

アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、アリール、アルアルキルｓ　ｒｔ　
と）　するいはハイドロカルビルオキシハイドロカルビ
ル（１１えはアルコキシアルキル、アリールオギンアル
キル、アルコキンアリール、アルコキシンクロアルギル
、など）の基であって、蝦も好ましくは約１０個までの
瑳素ン含むものである。

例示的脱Ｍ基、Ｌ、はハロ、アリールオキシ。

ハロアリールオキシ、アルキルチオ、　７１　ａ　７　
ルキルチオ、アリールチオ、アルアルキルチオ、ハロア
ルキルチオ、ハロシクロアルキルチオ、ハロアリールチ
オ、ハロアルアルキルチオ、あるいは好ましさが低いが
、アルコキ７．ンクロアルコキシ、アルアルコキシ、ハ
ロアルコキシ、へロシクロアルコキシ、ハロアルアルコ
キシ、なＥ、並ＵにボリンスキーらのＴｅｔｒａｈｅａ
ｒｏｎ　Ｌａｔｔｅｒｓ、”　５７巻、３４９５−８＾
（１９７８年）の［芳香族ニトロ化曾智中の水素の代償
的（ｖｉｃａｒｉｏｕｓ　）　ｉ！核注性１換ｊ及びモ
コスずらのＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＯｈ
６１１１１１１ｔｒ７ｍ　４５＠＃　　１５３４−５貞
（１９８０年〕の「芳査朕ニトロ化合−中の水素のアセ
トニトリル鋳導体による代償的１１１懺」に於て紀−さ
れているその他の造画な脱離基、が含まれる。

脱＃Ｉ！基が有慎基であるときには、約１０個よりチい
訳本ｔもつ有機脱離基も本発明の実際に於て一足丁べき
ものではあるが、約１０ｇＩＡより多くないＩＲ誰を含
有することが一般的には好ましい。好ましくは、説ｊｌ
１Ｍはハロ、丁なわち、クロロ、デロモ、フロロ、また
はヨードであり、クロロまたはブロモがより好ましく、
クロロが最も好ましい◎単一のアルファ置１１１Ｙもつ
アセトニトリルは親核性ｆｉｌ！Ｉ１．反応によるニト
ロアルアルキルシアナイドの製造に於て前述のアルファ
、アルファー二置換アセトニトリルと同等であると思わ
れないことは注目に値する。例えは、アルファークロロ
アセトニトリルとニトロベンゼンとの反応によって置換
生成りｔつくる試みはこれまでは成功しておらず、そし
てマコスデらは彼等もまた。ニトリルが１−＝トロナフ
タレン及び４−クロロニトロベンゼンと反応して相当す
るアルファーニトロアリ−ルアセトニトリルを形成はす
るが、アルファークロロアセトニリルを４−二トロ、ピ
フェニルと反応させる場合に不成功であったこと上述べ
ている。

本発明の実際に於て使用できるアルファ、アルファー二
ｆｉｌｌ換アセトニトリルの二、三の例は、２　　　　
！−クロログロビオニトリル、２−／ロロテチルプロビ
オニトリル、２−クロロバレロニトリル、２−クロロカ
プロニトリル。２−クロロ−４−ベンゾンニトリル、２
−クロロ−５，５−ジメチルブチロニトリル、２−クロ
ロ−２−フェニルアセトニトリル、２−クロロ−２−’
７クロヘキフルアセトニトリル、２−クロロ−６−（３
−りαローＱトリルノプロビオニトリル、２−クロロ−
６−）工二ルプロピオニトリル、相当するブロモ及ヒＥ
−ド化合榔、などである。アルファーノ・ローアルファ
ーハイドロカルビルアセトニトリル、ｊなわち、少くと
も６個の炭ＩＡを言行アルファーノ１０アルキルシアナ
イド−〇ＩＣ２−クロロゾロビオニトリル及び２−ブロ
モプロピオニトリル−は脣に好ましく、ただレアルファ
ーノ１０置換基が上述の博の脱離基の一つによってｖｔ
換された類似の７アナイドもきわめて望ましい。

本発明の別のきわめて望ましい具体化に於て。

アルファ、アルファｍ：＋１１１アセトニトリルはアル
ファ、アルファー二ノ為ロアセトニトリルであり。

蛾も好ましく（エアルファ、アルファーシクロロアセト
ニトリルであり、これはアルファ位に反応性−・口直懺
基をもつ生成物１例えは式 に相当する生成物の形成をもたらし１式中、Ｘはハロ、
好・ましくはクロロであり、ｎは１から６の整数である
。このような生Ｉ！ｔｔ４Ｉｊは６檜の最終目的製品の
中経な合成を可能とする。最も好ましくは。

ニトロ基がオルソ位にあってもよいが、ニトリル置換基
に対してパラ位にある。

本発明の方法に於て用いられる例示的非プロトン性溶媒
は、ジエチルエーテル、Ｖブチルエーテル、１−エト午
７ヘキサン、テトラヒドロフラン。

１．４−ジオキサン。１，５−ジオキソラン、ジグリム
、１．２−ｖエト會７ヘキサン、アニソール、などのよ
うなエーテル；ピリジン、Ｎ−エチルピペリシン、トリ
エチルアゼン、トリブチルアＱ　７　ｅ　Ｎ　Ｉ　Ｎ　
−ソフェニルーＭｍｆｉｆルア＜：／ｍＮ　、　Ｎ、−
ジメチル−アニリン、などのような三級アミン、並びに
その他の１＃縄が含まれる。しかし。

好ましい非プロトン性溶媒はジエチルスルホオキサイド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアマイト、　　Ｎ、Ｎ−ツメ
チルアセトアマイド、ジメチルスルホン。

テトラメチレンスルホン、Ｎ−メチルピロリドン。

などのような＋ｉｉ性の非プロトン性溶媒である。

本発明の夷−に於て有用である塩基はニトリル反応剤を
活性化するのに十分な塩基のすべてｔ包括し、Ｎえは酸
化カルシウム、水素比カルシウム。

水敵化カルシウム、ｇ化バリウム、水酸化バリウム、水
酸化マグネシウム、水数化亜鉛、などのようなアルカリ
土類金属化合物である。しρ）シ、塩基は好ましくはア
ルキル金員化合物であり、ｆｉｌえは有機アルカリ金＾
化合物、アルカリ金楓水索化物、アルカリ並純水咳化物
、アルカリ金員酸化物。

アルカリ釡＾アマイド、あるいはアルカリ金属アルコｖ
−）　でｈり　；デチルリチウム、フェニルリチウム、
エチルナトリウム、アξソゾウム、デチル刀すウム、ベ
ンシルカリウム、ナトリウムシム７レート（すなわちジ
エチルスルホオキサイドのナトリウム塩）、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、＃化ナトリウム、酸化カリウム、ナトリウムア
マイド。

カリウムアマイド、リチウムゾイソプロピルアマイド、
ナトリウムメトキサイド、カリウムｔ−デトキサイド、
エチレングリコールのモノメチルエーテルのナトリウム
塩、ナトリウムフェノオキサイド、などのようなもので
ある。通常は、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム
を用いることが最も便利で経済的であることがわかる。

塩基としてアルカリ金属化合一を使用することはアルカ
リ金属化合物単独使用の％ａ変形あるいは相移転触媒（
ｐｈａｓ＠ｔｒａｎａｆｅｒ　ｃａｔａｌｙｓｔ　）例
えは第四級アンモニウム塩、エチレングリコールまたは
適尚なりラウンエーテルと一緒にして使用する各ａＩ変
形を可能とする。相移転触媒が用いられるときには、（
１）総称的または特定的に上述したアルカリ金属化合物
のいずれでもよいが、ただし便用されるアルカリ金属化
合物のタイプは好ましく利用されるクラウンエーテルの
タイプｔ−決定するものであり−リチウム塩ｊｆ５ｈニ
一般には１２−クラウン−４−エーテルの使用を必要と
し、ナトリウム塩基は通常は１５−クラウン−５−ニー
デルの便用χ必要とし、カリウム塩２！ｉｉｉは一般的
に１８−クラウン−６−エーテルの使用ン必要とし、そ
して（２）反応媒体は上述の非プロトン性溶媒のいずれ
でもよく、あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ヘゾタン、イソオクタン、などのような不活性
液状炭化木本であってよい。

アルカリ金属水素化物、特に高度に純粋なアルカリ金属
水素化物を塩基として用いるときには。

水、アルコール、などのような移転剤を系中に少瀘含ま
せることが望ましい。移転剤は水素化−と反応すること
によってそれを活性化して少量のアルカリ金員水酸化物
またはアルコレートを形成するものと信じられる。

本ｉｔｇのニトロアルアルキルシアナイド合成は実質的
Ｋｆｉ水の反応系に於て実施され、従って。

少量の水（これはそれ自身アルカリ金属水素化物との反
応によって消耗される）が移転剤として用いられる以外
は１反応系諸成分は乾燥不活性謬−気下で一緒にされ維
持されるべきである。このよらに、空気存在下で工＠を
実施することも可舵ではあるが１反応系を乾燥窒素Ｗ−
気などの下に下に維持することが貞ましい０反応自体は
通常は発熱反応であって、おこる発熱を認めることによ
ってその開始は容易に確められるが９反応剤は周辺＠腿
に於て通常−緒にされ、ただし温には必要ならばそれに
適するよう上げても下けてもよい。

ニトロ芳香族化合物とアルファ、アルファー二置侠アセ
トニトリルとは両反応剤のいずれかが化学電論的である
よう、あるいは相互に化学−輪的であるような量で使用
してよい。しρ・し、ニトロ芳香族化合物の化学蓋論的
過剰を用いるときには。

得られる生成物の童は使用するニトリルの重によって制
限され、それ故、ニトリルの化学欺的過剰を用いること
が謹ましい。塩基及用意はニトロ芳香族化合物１モルあ
たり少くとも２モル当蓋を与えるような菫が好ましく、
何故ならはより少ない重を便用することは９反応なおこ
させはするが。

塩基が制約的反応剤となるρ１らである。

反応糸線成分の＃ｉ加方式はｔＰ＆に臨界的なものでは
ない。従って、二）ａ芳香族化合吻を仙の物質の１会物
へ添加し、塩、ｆｉｔ’他のり實の一合物へ添２１１１
　Ｌ　ｓ　ｌｘ応剤を塩基と非プロトン性溶媒の混合物
へ踊加し、あるいは西成分全鄭を同時に反応帯の中に尋
人する。などが便利である。反応は通常はきわめて電通
に丁すみ、従って長い反応時間を必要としない。反応は
通常は周辺温度に於て事実上数分または数時間の中に完
了する。

ニトロアルアルキル７アナイドの誘導体Ｖ：Ａむときに
は、慣用技法な使用して６本弗Ｆ１４に従ってつ（つた
ニトロアルアルキル７アナイドＹ所１ｉＩＩＩ導体へ転
化させることによってつくることができる。従って１例
えに。

（４）本発明の方法によって合成した２−（４−二トロ
フェニル）ソロビオニトリルＹ２−　（４−二トロフェ
ニル）！ロビオン臘へ加水分解し、久にこれＹ２−（４
−ア（ノフェニル）プロピオン曖へ水素添加し、無水フ
タル域と反応させて２−（４−フタルイミドフェニルン
デロビオνｍＶｍ成し、そしてインドゾロ７エンへ還元
してよくｚ（１１本発の方法によって合成した２−（４
−二トロフェニルンソロヒオニ）！Ｊルｔ’２−（４−
７ばノフェニル）プロピオニトリルへ水素添加し。

２−（４−アゼノフェニル］プロピオン鎖へ加水分解し
、無水フタル酸と反応させて２−（４−フタルイクトフ
エユル）！ロピオンｒｌｔ￥形成させ。

そしてインドゾロフェンへ還元してよ（；（０２本発明
の方法によって合成した２−（４−二トロフェニル）フ
ロビオニトリル’Ｉｔ’２−（４−７（ノフェニル）ゾ
ロビオニトリルへ水素添加し一無水フタル酸と反応させ
て２−（４−フタルイぜドフェニルフプロビオニトリル
を形成させ、そしてインドゾロフェンへ加水分解及び還
元する（どちらかの順序で）。

（９）本発明の方法によって合成した２−（４−。

ニトロフェニル）デチロニトリルｔインドデフエンある
いはインドブツエン中間体ｔつくるために同じ反応にか
けてよく； （萄　本発明の方法によって合成した２−（３−クロロ
−４−ニトロフェニル）テロビオニトリル１に：２−（
４−アゼノー３−クロロフェニル）ゾロビオニトリルへ
還元し、ｅ　１　、４−ゾ・ヘロー２−デテンと反応さ
せて２−〔６−クロロ−４−（３−ピロリニル）フェニ
ル〕！ロピオニトリルな形成させ、そして次に２−〔３
−クロロ−４−Ｃ５−ピロリニル）フェニル〕プロピオ
ン鍍へ転化すせてよ（；そして。

（１５本発明の方法によって合成しｙ、＝２−（３−フ
ロロ−４−二トロフェニル）ソロビオニトリルＹ２−（
４−７ｔ／−３−フロロフェニル）テロビオニトリルへ
還元し、ベンゼンとのイムベルグーバッハマン反応によ
って（２−フロロ−４−一フエニリル）ソロビオニトリ
ルに転化し、そして１Ｋ２−（２−フロロ−４−ビフェ
ニリル）！ロビオン酸へ転化してよい。

ニトロアルアルキルシアナイドなそれらの各樵＠４体＆
Ｃ転化するのに用いる個々の慣用技法は臨界的なもので
はない。時には一導体製造のためにある株の特定技法を
用いることが１ましいかもしれず、それは例えば（〜マ
ーチのＡａｖａｎｃｅａ　Ｏｒｇａｎｉ。

Ｏｈ＠ｍ１ｇｔｒｙ　（ｉ　９７７年、マグロ−ヒルに
ューヨーク）刊ンの８０９−１０．１１２５−６頁に於
て教示している還元及び（または）加水分解技法でここ
に引用されている文献ｘ（’ｂ）−ｒ−チの６５６＋４
頁及びＯｒｇａｎｉｏ　Ｒｅａｏｔｉｏｎｓ、　２巻、
２２４頁（１９４４年）　１２２４　’ｆｉ　＊　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅムｍｅｒｉａａｎ　　Ｏｈｅ
ｍｉｃａｌ　８ｏａｉ・ｔｙ、　４６巻、２３３９ｓｏ
ａｉ＠ｔｙｅ　ＶＯｌ、Ｄ　１９７１　ｓ　４１１　ｊ
ｊ　ａで示されるゴムベルグーバッフ１フン技泳；及び
（０）インＰｒｏ　７　エンカブ七ｋに関するムａｒｉ
ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ＠ｓｓＩ　ｎ　ａ　ｍのＮＤ
ム、セクシ＝Ｊしム８（ｃ）、２−１１頁で教示されて
いてＦＤム（′１！θｄｓｒａｌ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉ
ｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）で登録されている技法寡である
。しかしながら。

誘導体喪造の総括的方法は、ニトロアルアルキルシアナ
イドｔそれらの各樵騎導体へ転化するのに４ｍｋの技法
が用いられているにもρ為かわらず、二トロアルアルキ
ルシアナイドの合成の本発明の単純化によって、簡単化
されρ１つより効果的経済的となる。

上記の通り、本発明はニトロアルアルキルシアナイドか
らつくることができる秦剤及びその他の化学製品の合成
に対してより＋取り早くρ）つ経済的な工′！Ｍ１ｔｆ
！７＆供する点に於て付に利点がある。この機の製品は
上述のものを含むのみならず、米国％＃！Ｆ明細書第３
．６４１，０４０　；　３．６５７，２３０　；３．７
６７．８０５　ｇ　３，８６８．５９１；５．９５６，
４６７；３．９９３，７６３　ｉ　５．９９７，６６９
　；　４．０　Ｉ　Ｑ２７４Ｅ４．１１８．５０４　；
　４，１２６．６９１　；４，１６５．７８８ｓ及び４
，２３９，９０１号に於て開示されている生成物も含ん
でいる。

次のａ実施例は本発明を解ｄするために与えられたもの
であり本発明の限定を意図するものではない。

実施例１ 烟で乾燥した窒素雰囲気下のフラスコの中へ１．６Ｎ　
（０，０２６モル）のＮａＨ（鉱油中の５０％分畝液〕
を入れた。これン１〇一部分の石油エーテル（沸点５５
−６０″′Ｃ）で以て２回洗滌する。

次に２５−のＮ、Ｍ−ジメチルホルムアマｔＦ（ＤＭＦ
　：　５オングストロームの分子篩上で乾燥）【添加し
、続いてＤＭＦ　１０−中の２．２　ｍ　（０，０２１
モル）の２−フロロニトロベンゼン）　ト１．９　ｗｔ
（０，０２’６モル）の２−クロロプロピオニトリルの
溶液Ｙ：＃１状で添加（２０分にわたって）した。

混合物は赤色となりｍ状添加中に熱くなった０反応混合
物の小部分をＩＭｆ）ＩＩｃ’上とジエチルエーテルと
の間に分配させることによって処理し、ガスクロマトグ
ラフ（Ｇｏ）によるエーテル層の分析値はい（らかの出
発物質が反応していないことを示した。５０ｓＮａｎの
第二部分（０，４０Ｆ　、　０．００８モル）と第三部
分（０，８０？　、　０．０１７モル）を添加して１反
応混合物試料を処理してＧｏ分析にカ・けると出発物質
の残留がないことｔ示した。反ネ 応混合智ｔ−２５０−の１Ｎｌｃ’ｊの中に注ぎ、エー
テルの２００一部分で６回抽出した。エーテル層を合わ
せ、乾燥（Ｍｇ８０ａＪ　Ｌ　＃績−して黒色油が祷ら
れ、これＹｌ！Ｍのシリカグル６０（２３０−４００メ
ツシユ）の上に吸着させ、４０％０Ｈ２Ｃ１２／６０憾
石油エーテル（沸点３５−６０℃）の中Ｋｕめｒ、−１
５０ｙの７リカｒルのカラム上にのせた。同じ溶媒混合
物によるＩ＠融で四つの溜分力を得られ、これらはＧＯ
面積優により、１．８ノ（４４％）の２−＜５−フロロ
−４−ニトロベンゼンンフロピオニトリル１に含んでい
る。この化合’１１２１　ｋｌ　ＮＭＲ。

工Ｒ１及び質童分元分析によって時性づけられ１こ。

実施例■ ２ｍｇのピリシン中のＮａａ　（鉱油中５０　優）２４
０Ｉｖ（５，０＜リモル〕のスラリーをｌ−上で窒８１
囲気下に於て０．２６ｓｄ　（０，５５Ｆ　、　２．５
ゼリモルンの２−フロロニトロベンゼンテ以て続いテ０
．２２ｗ５ｔ（０，２６ｆ／、２．６イリモル）の２−
クロロプロピオニトリルで以て処理した。紫色の反応混
合−な璽温で窒素雰囲気下に於て１５分間攪拌し１次い
で等容積の５１世の中に注ぎ１等容積のｏＨ，ｃｔ、で
以て抽出した。有機相はガスクロマトグラフ−質皺分光
分析（Ｇｏ−ＭＳ）によって２−（３−フロロ−４−二
トロベンゼン）フロビオニトリルを含むことが示された
。

実施例■ 無水エタノール１〇−中の２−（３−フロロ−４−二ト
ロベンゼン）ソロビオニトリル０．６１　ｆ（３，１＜
リモル）の＃Ｉ液ｔＦ２素上７優ノ（ラジウムの０．０
３１１で以て処理し４５　ｐｓｉの水素で１時閲水本添
加した（パル装置）０反応混合１ｔｅ遇し。

漬−して０．５．１’の油が得られ、これ＆ま放置する
と暖色化した。この油の一部ｔ−１１１の７１ツカｒル
板（ＯＨａσＬ３で以て展開〕上で精製して２−　（４
−アイノー６−フロロペンぜン）プロピオニトリルが得
られ、これはＮＭＲ＊工Ｒ０及び質量分光分析によって
時性づけられた。

＊　　＠ＩＩＶ 無水エタノール２４−中の２−（３−フロロ−４−ニト
ロベンゼン）プロピオニトリル１．２　Ｆ（６，２イリ
モル）の＃！′ｆｔＬｔ−炭素上７−ノ（ラック五〇〇
、０６Ｆで以て処理し４　Ｄ　−４５ｐｓｉの水素圧で
１時間水素添加した（パル＊ｌ１ｌ）、反応混合１ｖｆ
１遇し、Ｐ漱はＯＣ分析（圓槓優）にょ９９９優の２−
（４−アミノ−６−フロロベンゼン）ゾロビオニトリル
を含むことが示された。回転蒸発器中で溶媒を鐵云する
と１．１ｙの黄色佃が得られ。

これは故直中に１遥に暗色化した。

迩」Ｉ〔Ｌ ２５　ｗｖ（０，１５＜リモル）の２−（４−アミノ−
６−フロロベンゼン）ゾロビオニトリル、０．２−のベ
ンゼン、及び０．０３．ｄ（０，２５ゼリモル）のイン
アイルニトリルの＃液を還流下で１．５時間加熱しに０
反応混合のＧｏ分析（面積饅）は２５％の未反応出発１
質と６０％の生成物の存在を示し。

生ｔＪｋ、物はＧＯ−ＭＢにより２−（２−７０ロー４
−ビフェニリル）ゾロビオニトリルであることが同足さ
れに０ 実施例■ 窒素下の２−〇Ｎ、Ｎ−ゾメチルホルムアマイド（Ｄ社
、６オングストロームの分子篩上で乾燥）ノ中（７）Ｍ
ａｎ　（Ｅ油中５０　％分敏体）　ＣＩ）０．５０　ｆ
／（１０ゼリモルノのスラリーへ調々で１０分Ｉ［にワ
タッテＤＭ７１−中の０．６０ｓｇ（５，１七ル）の２
−クロロニトロベンゼンと０．４２−（５，１ｔ　リモ
ルンの２−クロロゾロビオニトリルとの溶液を添加した
ｍｆ＆Ｄａ中に、混合物は紫色となり発熱が観察された
。反応混合＠を窒素下で１５分間攪拌し。

６０−のＩＮＮｅｔの中に注ぎ、３０一部分のジエチル
エーテルで以て４囲抽出した。有機層な組合ｔｌ）　セ
ａ　Ｍｇ８０４　ｆ用いて乾燥し、濃縮して１．２Ｆの
黒色油が得られた。この油０．２Ｏｆの１４製用薄層ク
ロマトグラフ（１枚の２Ｂのシリカゲル板で５０　ｆｋ
　ａＨｇｅｌｓ／　５０　％石油エーテルで以て展開）
ｉｚｏ、０８８Ｆの２−（３−１ａａ−４−ニドｏベン
ゼンンノロビオ士トリルを与え、これはＮ畦及び質量分
光分析によってｑ＃性づけられた。

実ｍｆ１■ 烟で乾燥した窒素雰囲気下のフラスコの中へ鉱ｍ（１２
，５ゼリモルン中の６ｏ優水木化ナトリウム５００キを
入れた。水嵩化ナトリウムン５一部分の石油エーテル（
沸点５５−６０℃）で以て６１ｇ１洗滌し、４−のＮｊ
Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ）中でスラリー
化した。ＤＭＦ　１−中の７７０ｗｅのニトロベンゼン
（６，２５ゼリモルフと６００ｑの２−クロロプロピオ
ニトリル（６，７０ミリモル）との＃液（’１１　ｍ　
Ｖこの水素化ナトリウムスラリーへ添加して深い紫色の
浴液が得られた。

１分恢、混合吻を氷水浴中に直き反応剤浴液の残りｔ−
状で添加した。得られた混合物を０℃で１５分ＩＭ１ｆ
ｆｌ拌Ｌ　ｅ　１　ｍ）ｎｃｚ　（７，）５０−の中に
注いた。この水性混合−Ｙ２Ｏ一部分のジエチルエーテ
ルで以て６回抽出し、エーテル層ヶ組合わせ。

乾ＩＡｋ　（Ｍｇ８０４）　Ｌ　ｓ　ｆｋ縮して８８０
１％’の黒色油を得ｔこ。この油２０８岬ｔ１秋の２關
シリカｒル板上で５０％０％ジクロロメタン１５石ン出
エーテルで以て訝融して稽製すると５１．２ｖ（収率２
０優）の２−（４−ニトロベンゼン）ゾロビオニトリル
が得られＫ。

実施ガ■ 項で乾燥した窒素′＃８気下のフラスコの中へ１７６１
Ｑのカリウムｔ−ブトキサイド（１，５７ｔリモル）　
、　２５ｗ１ｆ）Ｓ？ベンゾ１８−クラウン−６−エー
テル（０，０６４（リモル）、及び１０Ｉｌ＆ｇのトル
エンン入れた０この混合＊を菫温水浴中で激しく攪拌し
ながら、１０６ｑの１．６−ジ−トロベンゼン（０，６
５１（リモル）と７１〜の２−クロロゾロビオニトリル
（０，７９％リモル）とのトルエン０．５−中の浴液な
―々で添加した。得られた紫色混合物′１ｋ１５分間攪
拌し２０ｍ＋７）ＩＭＨＣＪの中に注いだ。この水性混
合物Ｙ２Ｏ一部分のジエチルエーテルで以て３回１ｊＡ
ｌｔｌｔ、、エーテル層ｔｍ合わせ、乾９ｍ　（’Ｎ０
ａ）　Ｌ　＊　１ｇ１ｉ　ｉｌＡし、１秋の２ｕシリカ
ｒルＴＬＯ板上に置いた。５０優石油エーテル（ｓ点３
５−６０℃）　／　５０　％　Ｖ　／　ｏ　ｏ　ｉ　Ｉ
　：／で１回展開すると１０ｑの１．６−シニトロベン
ゼン（回収率９％）と２５■の２−（２，４−ｖニトロ
ベンゼン）ゾロビオニトリル（［４１８％）が得られた
。

前記諸実施ｆｉｔはニトロアルアルキルシアナイドのＭ
！にアルファ、アルファー二置換アセトニトリルを利用
することｔ示している。医の実施ガはＭｌｌｌｉｌｉの
アルファＩｔ洪基ｔもつアセトニトリル【アルファ、ア
ルファー二置換アセトニトリルに賦輿えるときには舖似
の結果が達成されないことｔ示している。

比較％織ガ 熾で乾嫌した窒素１１！囲気下のフラスコの中へ鉱油（
１２，５ゼリモルン中の６０９６水素化ナトリウム５０
０！’に入れた。水素化ナトリウムＹＳｓｇｓ分の石油
エーテル（ｆｓ点５５−６０℃〕で以て６回洗滌し、４
−のＮ、Ｍ−ジメチルホルムアマイド（ＤＭＰ）の中で
スラリー化され、氷水浴中で冷却しｆ、−、ＤＭＰ　１
−中の７７０ｗ１ｉのニトロベンゼン（６，２５＜リモ
ル〕及び５００ｗｇのクロロアセトニトリル（６，６２
ミリモル）のＳ漱Ｖ満々で添加された。得られた褐色混
合１１１１０℃で１５分閲攪拌し５０−のＩ　Ｎ　Ｈ（
Ｊの中に注いた。この水ａ混合９ＹＡＣＪｔｍ分のジエ
チルエーテルで以て６回債出し、エーテル層１に：組合
わせ、乾燥（ＭｇＳＯ３）　Ｌｅ磯−して１．０２Ｆ＋
７）黒色油が得られた。この油の薄１−クロマトグラフ
分析は直換生成ｍＶ示さず。

ニトロベンゼンと不動の褐色スポットが観察されたの入
であった。

代理人浅村　晧 場 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８２年８月２５日［相］米国（ＵＳ
）■４１１５５４ ■１９８１年１１月２日■米国（ＵＳ）■３１７３２２ ＠１９８２年９月１６日■米国（ＵＳ）■４１８９１５ ０発　明　者　ジー・パトリック・スターＩＪイアメリ
カ合衆国ルイジアナ州ノ（ トン・ルーシュ・ペギイ・スト リート６４４９ 手続補正前〔自発〕 昭和５７年１２月１７日 特許庁長官殿 ■、小事件表示 昭和５７　年持許願酌　１９５２８８　　ｊ；３、補１
１：、をする者 事件との関係　特許出願人 ＩＩ所 氏名　　　エシル　コーポレーション （名　杓、） ４、代理人 ５、補ｉＴ二命令の日付 昭和　　年　　月　　口 ６、補＋’Ｅにより増加する発明の数 ８、補正の内容　　別紙のとおり 明細書の浄書　（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆｉｌ　　ニトロ芳香族化合物をアルファ、アルファー
   二ｆＩＬ侠アセトニルと実買上無水の非プロトン性溶媒
   中でかつ塩基の存在下に於て反応させ、七〇ニトリルが
   ニトロ芳香族化合物の置換されていない埠ＩＲ本の上で
   親核性置換を受けその間一つのアルファー１−基が説ｌ
   ａ基として砿ｄヒしそれによってニトロアリ−ルアセト
   ニトリルを形成するようにすることを含む方法・ （２）　　ニトロ芳香族化合物がニトロｉ１ｓを担持す
   る芳香＆壌土で八ｘｉ　ｌ’　：／ｆ含まない化合物で
   ある。特＃ｆ虐氷の範囲第１項に記載の方法。 （３）　　ニトロ芳香族化合物がニトロ基ｔ−担持する
   芳香族城上でハｃＩｆＩＬ換基ｔもつハロニトロ芳香族
   化合物である。特許請求の範囲第１項に記載の方法。 （４）　　ニトロ芳香へ化合物がニトロ基にパラの位置
   に非１を侠位１ｉ’にもつモノニトロベンゼンテアル。 藷＃’ＦｔｉｉＸの範囲第１項に１賊の方法。 （５７モノニトロベンゼンがニトロベンゼンであるー特
   ’！’Ｆｊｌ求の範囲臨４項に記載の方法。 （６）　　モノニトロベンゼンがｏ−へロニトロベンゼ
   ンである。脅ｔ’Ｆｉｌｌ求の範囲第４項に記載の方法
   。 （７）アルファ、アルファー二ｔｌ換アセトニトリルが
   少くと”４３ｍ１ｉの炭ｊ４！を含有するアルファーハ
   ロアルキルシアナイドである。特許請求の範囲第１項に
   １献の方法。 ｆ８）　　（ａＬ）ニトロ芳香族化合物がニトロ基に対
   してパラの非置換位置をもつモノニトロベンゼンでアリ
   。 （ｂ）アルファ、アルファー二置換アセトニトリルが少
   くとも１１の炭素を含有するアルファーハロアルキルシ
   アナイドであり、（０）１ｍ媒が極性の非プロトン性溶
   媒であり、（勾塩基がアルカリ金属化合物を含み、そし
   ・て（θン二トロアリールアセトニトリルカ２−　（４
   −ニトロフェニル）アセトニトリルである。特＃！ＦＩ
   ｔｉＩＸの範囲第１項に記載の方法。 ＜９３　　（ａ）モノニトロベンゼンがニトロベンゼン
   であり、（切アルファ、アルファ一二１１１％アセトニ
   トリルがアルキルアルファークロロ−またはアルファ−
   デロモデロビオエトリルであり、（Ｃ）塩基が水素化ナ
   トリウムまたは水素化カリウムであり、そして、　（（
   １）ニトロアリールアセトニトリルカ２−（４−ニトロ
   フェニル）プロビオニトリルテア６．（１Ｇ　　（＆）
   モノニトロベンゼンが０−へロニトロベンゼンであり　
   、　（ｂ）アルファ、アルファ−二ｌｉｔ″ＩＩ４ア七
   トニトリルがフルファークロロ−またはアルファーブロ
   モプロピオニトリルであり　、　（０）塩基が水素化ナ
   トリウムまたは水素化カリウムであり，そして（ｄ）ニ
   トロアリ−ルアセトニトリルが２−（３−へロー４ーニ
   トロフェール）フロピオニ）！ｊル”Ｃ”ある、特ｔｆ
   ｄｌｌ氷の範囲第８項に記載の方法。 仏υ　０−ハロニトロベンゼン力０　−　／　ａ　ａ　
   二）　ａベンゼンである１％Ｉ？Ｆｉｉｉ求の範囲第１
   ０項に記載の方法。 ｕ罎ｏ−へロニトロベンゼンが０−フロロニトロベンゼ
   ンである１％Ｍ！ｆ請求の範囲第１０項に紀−の方法。 ５３２−＜５−フロロ−４−二トロフェニル）テロビオ
   ニトリル。 Ｕ　　（４）ニトロベンゼンをアルファークａａ−ｔた
   はアルファーブロモプロピオニトリルと反応させテ２　
   −　（　４−ニトロフェニル）フロビオニトリルを形成
   させ，そして（１１２−（４−ニトロフェニルンゾロヒ
   オニトリル’に２−（４−ニトロフェニル）プロピオシ
   酸へ加水分解させる．脅ｌＦＦ１ｉｉ１求の範囲第１項
   に記載の方法。 （へ）　（萄ニトロベンゼンをアルファークロロ−また
   はアルファーブロモプロピオニトリルと反応させテ２　
   −　（　４−ニトロフェニル）フロビオニトリル４１−
   形ｇすせ，（ト）２−（４−ニトロフェニル）！ロビオ
   ニトリル’に２−（４−ニトロフェニル〕！ロピオン酸
   へ〃Ω水分解させ，そして（０）２−（４−ニトロフェ
   ニル）！ロピオシｉｌｔ’２　−　（　４−アミノフェ
   ニル）プロピオン鐵へ還元する，特粁＊＊ノ。 範囲第１４項に記載の方法。 （１１　　（Ａ）ニトロベンゼンをアルファークロロ−
   またはアルファーブロモプロピオニトリルと反応させて
   ２−（４−ニトロフェニル）フロビオニトリルを形成さ
   せ，そして（靭２−（４−二トロフェニル〕プロピオニ
   トリルを２−（４−アミノフェニル）ｆ−ビオニトリル
   へ還元する．ｔｆ＃許請求の範囲第１ＪＡに記載の方法
   。 （ｉｎ　　（Ａｌニトロベンゼンをアルファークロロー
   マｔこは’７にファーブロモプロピオニトリルと反応さ
   せて２−（４−ニトロフェニル）フロビオニトリルｋｍ
   Ｍ．３せ．＠）２　−　（　４−ニトロフェニル）テロ
   ビオニトリルを２−（４−ア（ノフェニル）プロピオニ
   トリルへ還元し，そして（Ｇ）　２　−　（　４−アミ
   ノフェニル）プロピオニトリル’ｔ２−（４−７（／フ
   ェニル）プロピオン酸へ加水分解する＃％奸ｉ＊ｘの範
   囲第１６積に記載の方法。 −　（４）ニトロベンゼンなアルファークロローマタハ
   アルファープロモデロビオニトリルと反応させて２−（
   ４−ニトロフェニル）フロピオニトリルｖ形ｇさせ，（
   ２）２−（４−ニトロフェニル）プロピオニトリルχｍ
   　（ｌａ）　２　−　（　４−二トロフェニルンテロヒ
   オニトリルＹ２　−　（　４−ニトロフェニルノプロビ
   オン戚へ加水分解しそして（１’ｂ）　２　−（４−ニ
   トロフェニルンプロピオン＊’ｖ還元するρ為＊りｋｌ
   　（２ａ）　２　−　（　４−ニトロフェニル）テロビ
   オニトリルを２−（４−７ミノフエニル）テロビオニト
   リルへ還元しそして（ａｂ）　２　−　（　４−アミノ
   フェニル）プロピオニトリルを加水分解することによろ
   て２−（４−アゼノフェニル〕！ロビオン酸へ転化し，
   そして（０）２−（４−アミノフェニル）ゾロピオン＆
   １！な無水フタル酸と反応させて２−（４−フタルイミ
   ドフェニル〕！ロビオン酸を形成させる．特許請求の範
   囲第１項に記載の方法。 ａ！ｊ　　（４）ニトロベンゼンｔ−フルファークロロ
   −またはアルファーブロモプロピオニトリルと反応させ
   テ２　−　（　４−ニトロフェニル］フロピオニトリル
   に形ｇさせ．ＣＢ）２−（４−ニトロフェニル）テロビ
   オニトリルを＃　（ｌａ）　２　−　（　４−ニトロフ
   ェニル〕テロヒオニトリルＹ２−（４−ニトロフェニル
   ）プロピオシ酸へ加水分解し訛して（１ｂ）２−（４−
   ニトロフェニル）！ロピオン酸ｔ’ｊ１元するρ）アル
   いｔ！（２ａ）　２−　（４−二トロフェニル）！ロビ
   オニトリルｖ２−（４−アミノフェニル）ゾロビオニト
   リルへ還元しそして（２ｂ）　２−　（４″″７ｔノフ
   エニル）プロピオニトリルを加水分解することによって
   ２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸へ転化し、（
   ０）２−（４−アミノフェニル）プロピオシＭを無水フ
   タル酸と反応させて２−（４−フタルイミドフェニル）
   プロピオン戚ン形成させ、そして（９）２−（４−フタ
   ルイミドフェニル）プロピオン［を２−〔４−（１，５
   −ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−
   イル）フェニル〕ゾロピオン鍍へ遺元丁ル、待ｆｆＲ求
   の範囲第１８項に記載の方法。 （至）（４）ニトロベンゼン’にフルファークロロ−ま
   たはアルファブロモゾロビオニトリルと反応させて２−
   （４−ニトロフェニル〕テロヒオニ）Ｕルｔ−形成サセ
   、ソして（ＩＢ）２−（４−ニトロフェニル〕ゾロビオ
   ニトリルＹ２−（４−７？ノフエニル〕プロピオニトリ
   ルへ還元する１％Ｗｆ請求の範囲第１項に記載の方法。 圓（Ａ）ニトロベンぜンｔアルファークロローマタはア
   ルファーブロモプロピオニトリルと反応させ’テ２−　
   （４−ニトロフェニル）フロビオニトリルを形成すせ、
   　（Ｂ）　２−　（４−ニトロフェニル）プロピオシ）
   ！Ｊルｔ’２−（４−７ミ／フエニル）フロビオニトリ
   ルへ還元し、そして（０）　２−　（４−アミノフェニ
   ル）ゾロビオニトリルを無水フタル酸と反応させて２−
   （４−フタルイミドフェニル）フロビオニトリルを形成
   させる＃脅軒Ｉｉ′１１累の範８第２０項に記載の方法
   。 四（蜀ニトロベンゼンｔアルファークロロ−またハアル
   ファープロモプロピオニトリルと反応させて２−（４−
   ニトロフェニル）フロビオニトリルχ形成させ、（躇２
   −（４−ニトロフェニル）ｊ１２ビオニトリルを２−（
   ４−アゼノフェニル〕プロピオニトリルへ還元し、　（
   ０）　２−　（４−アミノフェニル）プロピオニトリル
   を無水フタル酸と反応させて２−（４−フタルイゼドフ
   ェニルノソロピオ　　　　。 ニトリルを形成させ、そしてＣＤ）２−（４−７タルイ
   イドフエニル）！ロヒオニトリルＹ（ＩＬ）２−（４−
   フタルイミドフェニル）！ロビオニトリルｖ２−（４−
   フタルイゼドフェニルン！ロビオン咳へ加水分解しくｘ
   ｂ）　２−　（４−フタルイくドフェニル）ゾロピオン
   ＃Ｉを還元するρ為あるいに工（２ａ）２−（４−フタ
   ルイばドフェニル）ゾロビオニトリル１に：２（４−（
   １，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−（ツインドール
   −２−イル）フェニル〕プロピオニトリルへ還元しく２
   ｂ）得られるニトリルを加水分解することによって２−
   （４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソイ
   ンドール−２−イｂ）フェニル〕プロピオン酸へ転化す
   る。 特許請求の範囲第２１項に記載の方法。 Ｗ　　（４）２−／ロロニトロベンゼンＹフルファーク
   ロロ−またはアルファーブロモプロピオニトリルと反応
   させて２−（６−クロロ−４−二トロフェニルンプロビ
   オニトリルな形成させそして（Ｂ）２−（６−／クロ＋
   ４−ニトロフエニル）プロピオシトリルｖ２−（４−ア
   ゼノー６−クロロフエニルノプロピオニトリルへ還元す
   る１％計請求の範囲第１磯に記載の方法。 （至）（Ａ）　２−クロロニトロベンゼンをアルファー
   クロロ−ｔ　ｔ、−はアルファーブロモプロピオニトリ
   ルと反応させて２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル
   ）プロピオニトリルを形成させ、（１２−（１−クロロ
   −４−ニトロフェニル）フロビオニトリル’に２−（４
   −アミノ−３−クロロツエニルン！ロビオニ）リルへ還
   元し、そして（０）　２−　（４−アー：／−５−ＩＦ
   ロロフェニル）プロピオシ）ｌＪＪｔ’１．４−ゾＩ・
   ロー２−ブテンと反応させて２−〔６−クロロ−４−（
   ６−−〇リニル〕〕プロピオニトリルを形成させる。特
   許請求の範囲第２６項に記載の方法。 （ハ）（４）２−／ロロニトロベンゼンｔアルファー／
   ロローまたはアルファーブロモプロピオニトリルト反応
   すせて２−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）７″ロ
   ビオニトリルを形成させ、（１２−（３，１０ロー４−
   二トロフェニル）　７’＊　ビオニトリル）ｋ２−（４
   −７ば／−３−７０ロフエニル）ゾロビオニトリルへ還
   元し＃　（０）　２−　（４−アミノ−３−りｏロフェ
   ニル）プロピオシ）リルＹ１ｓ４−ゾへロー２−デテン
   と反応させて２−〔６−クロロ−４−＜５−ｅロリニル
   ンフェニル〕クロビオニトリルを形成させ、そしてＣＩ
   ）２−（５−クロロ−４−（３−ｋ”ロリニル）フェニ
   ル〕！ロピオニトリル’２２−　Ｃ３−クロロ−４−（
   ６−ピロリニル）フェニル〕プロピオン咳へカロ水分解
   する。 時針−歯末の範囲第２４項に記載の方法。 ｃ＃（４１２−フロロニトロベン上９ン’にフルファク
   ロローまたはアルファーデロモゾロビオニトリルト反応
   ８せて２−　（６−フロロ−４−ニトロフェニル）プロ
   ピオニトリルを形成すせ、（ト））２−　（５−フロロ
   −４−ニトロフェニルノソロピオニトリルＹ：２−（４
   −アンノー６−フロロフェニル）フロピオニトリルへ還
   元する１時奸請氷の範囲第１項に記載の方法。 （ロ）　２−（４−アゼノー６−７０ロフエニル）フロ
   ピオニトリル。 Ｇ＃（Ａ）２−フロロニトロベンゼンＹフルファークロ
   ロ−またはアルファーブロモプロピオニトリルと戊応す
   せて２−（，１５−フロロ−４−ニトロフェーフロロー
   ４−ニトロフェニル）フロピオニトリル’＆２−（４−
   アミノ−６−フロロフェニル）フロピオニトリルへ還元
   し、そして（０）　２−　（４−１（／−３−７０ロフ
   エニル）フロピオニトリルをベンゼンとのゴムベルブ噌
   バッハマン反応によっテ２−　（’２−７ａａ−４−ヒ
   フェニルンテロピオニトリルに転化させる１％ｆｆ請求
   の範囲第２６項に記載の方法。 ＠（Ａ）２−フロロニトロベンゼンｔ’フルファークｏ
   −−すれはアルファーブロモプロピオニトリルと＆［８
   せて２−（３−フロロ−４−二トロフェニルンデロピオ
   ニトリルを形成させ、（ＥＩ１２−（５−フロＣＩ−４
   ＠Ｉニトロフェニル〕テロビオニトリル’に２−（４−
   アミノ−６−フロロフェニル）プロピオニトリルへ還元
   しく０）　２−　（４−アゼノー６−７０ロフエ・ニル
   ）テロビオニトリルヲベンゼンとのゴムペルグーバッハ
   マン１５ｒ、ｉによって２−（２−フロロ−４！ビフエ
   ニリル）フロピオニトリルに転化させ、そして（ロ）２
   −（２−フロロ−４−ビフエニリルノ！ロピオニトリル
   ｖ２−（２−〕〕ａミロ−４−ビフェニルロピオンばへ
   加水分解する。脅ｆｆ＃＃釆の範囲第２８項に記載の方
   法。