JPS58105918A - 抗悪性腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この出願は１９８０年１２月１５日提出した２−β−Ｄ
−リボフラノシルチアゾール−４−カルボキシアミセお
よび関連化合物による悪性腫瘍の治療という表題の私の
未決の出願第２１６，１９７号の一部分継続であり、か
つその全部の開示をここでは参照として記載する。

本発明は化合物２−β−Ｄ　−ＩＪ　＆フラノシルチア
ゾール−４−カルざキシアミドおよび関連−導体たとえ
ばそのエステルを用いてのインヴイボにおける悪性腫瘍
の治療への道を示したものである。

人および動物における悪性腫瘍の抑制はいまだ実現され
ない目標として存在する。この数十年の間に、悪性（ｍ
ａ’ｌｉｇｎａｃｙ　）についての理解はめざましい進
歩を遂げた。しかしながら悪性疾患状態の征服はいまだ
実現していない。

悪性腫瘍に苦しむ人間および他の有用な動物種双方に対
する一般療法としては現在罹患動物の腫瘍の外科的切除
、局所放射線療法、およびその動物への化学療法剤投与
による化学療法がある。悪性腫瘍に罹患した実に多くの
患者の死は最初の腫瘍によるものではなく、代わりに最
初の腫瘍が宿主の次の部位へ転移したことによるもので
ある。

もしも最初の腫瘍が早期に発見されれば、それを通常は
外科、放射線もしくは化学療法又はこれらの併用によっ
て除去し得る。し・かじながら、これら最初の腫瘍の転
移群落を発見し、かつ除去することは非常にむすかしく
、それらの不成功処置が深刻な医学問題となっている。

腫瘍は通常良性又は悪性としてのいずれかに分類される
。悪性腫瘍は周辺組織へも侵入し、かつ転移によって離
れた部位に転移増殖するその能力により良性と識別され
る。ある器官は他よりもより転移しゃ丁い。この群に含
まれるものには肺、脳、肝臓、卵巣および副腎がある。

さらＫは最初の腫瘍に対する外科および放射線はある場
合には実際には転移を促進させてしまうということが示
唆されている。

現在の癌療法が悪性腫瘍とその転移を抑制できない点か
ら考えて、付加化学療法剤の必要性が存在することは明
らかである。

あるチアゾールＣ−ヌクレオシドの合成と抗ウィルス活
性という表題の紙面（ジエー、メＰ、ケム、（、ｙ、　
Ｍｏ２．　Ｏｈａｍ、　）　１９７７、第２０巻第２．
２５６号）Ｋ私と私の協力者達は、化合物２−β−Ｄ−
リボフラノシルチア・戸−ルー４−カルボキシアミドお
；よび２−（２，３，５−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ
−リボフラノシル）チアゾール−４−カルボキシアミＰ
の合成ならびにインウ゛イトロにおける試験系における
乙種のウィルス、゛１型単純包疹ウィルス、６型パライ
ンフルエンデウイルスそして６型ライノウイルス、を用
いて行ったインヴイトロにおけるある予備抗ウィルス活
性について記載している。化合物２−β−Ｄ−リボフラ
ノシルチアゾール−４−カルボキシアミドのこれら６種
のウィルスに対−ｆｉインヴイトロでの活性は単に緩和
であった。化合物２−（２，３゜５−トリー〇−アセチ
ルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−４−カルが
キシアミドに関しては、単に緩和な活性は１型単純包疹
ウイルスで見られたが６型パラインフルエンデと１６型
ライノウイルスでは活性は見られなかった。前記のある
周縁インヴイトロ抗ウィルス活性は見られたが、全（そ
れと反対に、２−β−Ｄ−リ〆フラノシルチアゾール−
４−カルボキシアミｙおよび２−（２，３，５−）リー
Ｏ−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−
４−カルボキシアミド双方のインヴイポ抗ウィルス試験
は、試験動物死の数によって判定したところ陰性であっ
た。このインヴイボ試験では、２−β−Ｄ−リボフラノ
シルチアゾール−４−カルボキシアミドおよび２−（２
，３，５−）ジ−０−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシ
ル）チアゾール−４−カルボキシアミド双方で用いた被
検動物死の数は、ゾラシーボ対照動物死の数と同じか又
はそれ以上であったため、化合物２−β−Ｄ−リボフラ
ノシルチアゾール−４−カルボキシアミドおよび２−（
２，３゜５−トリー〇−アセチル−β−Ｄ−りざフラノ
シル）チアゾール−４−カルボキシアミＶの双方とも有
用なインヴイポ抗ウィルス活性は証明されなかったこと
を示す。

２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−力ルざキ
シアミ「および２−（２，５、５−）ジ−０−アセチル
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−４−カルボキ
シアミ、ド双方の上記インヴイトロでの抗ウイルス試験
に関しては、これらの化合物を既知抗ウイルス化合物リ
バビリン■（ＲよりＡＹ工Ｒ工Ｎ■）が陽性の抗ウィル
ス活性を有しているウィルスに対して試験した。２−β
−Ｄ−リ４ぐフラノシルチアゾール−４−カルボキシア
ミＰのこれら試験ウィルスに対する予備インヴイトロ周
縁活性の点からみて、２−β−Ｄ−リボフラノシルチア
ゾール−４−カルざキシアξげの活性スペクトルは化合
物リバビリン■の活性スペクトルと同じであろうと思わ
れる。リバビリン■は活性なインヴイトロ抗ウィルス剤
およびインヴイが抗ウィルス剤があることが知られてお
り、またさらに明らかな抗腫瘍活性は示さないことも知
られている。さらＫ、リバビリン■のある誘導体たとえ
ばその５′−モノホスフェートはまた抗腫瘍化合物とし
て不活性であることが知られている。２−β−Ｄ−ＩＪ
ポフラノシルチアゾール−４−カルボキシアミＰの予備
インヴイトロ抗ウィルス活性をリバビリン■のそれと比
較して、２−β−Ｄ−リボフラノンルチアゾール−４−
カルボキシアミドはりバピリン■と同じ陽性のインヴイ
ボ抗ウィルス活性と陰性の抗腫瘍活性を呈するであろう
と考えるのは理Ｋかなっている。全くこれに反して、化
合物２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カル
ボキシアミドは有用なインヴイギ抗ウィルス活性を持た
ず、そして実に予想もしないことに陽性の抗腫瘍活性を
示したのである。

化合物２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カ
ルざキシアミドおよび２−（２，３，５−トリー〇−ア
セチル−β−Ｄ−りざフラノシル）チアゾール−４−カ
ルボキシアミドおよび２−（５−０−ホスホリル−β−
Ｄ−りざフラノシル）チアゾール−４−カルざキシアン
ドを含むそのエステルは、インヴイざでの抗腫瘍剤とし
て有用であるといえるほど重要な抗腫瘍活性を呈するこ
とが認められた。

本発明の簡単な要約 化合物２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カ
ルボキシアミＶはインヴイポで著明な抗腫瘍活性を呈す
ることが認められた。本発明はこの化合物およびある関
連銹導体の温血動物における悪性腫瘍治療への使用に関
する。本発明により、２−β−Ｄ−リボフラノシルチア
ゾール−４−カルボキシアミドおよプその関連エステル
の抗腫瘍特性は、温血動物へ活性成分として組成物総重
量に基づき少（ともおよそ０．１重量−の構造：Ｒ２０
Ｒ１ （式中Ｒ１およびＲ２はＨ又はｃｌ−ｃ１８アシルであ
り、Ｒ３はＨ、０１０１＠　７　シル又は　　　０　　
であ１ ０−Ｐ− す る）ＯＨ なる化合物および生理学上相客れるその塩を含有する有
効量の薬剤組成物を投与することＫよって利用される。

より好ましい群の化合物はＲ１およびＲ３がＨ又は０１
−０８アシルであり、Ｒ３がＨ，０１−０８アシル又は ＯＨ の塩である。Ｒ１，ＲｇおよびＲ３の好ましいアシル基
としてはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リルおよびベンゾイルが特記される。相客れる塩として
はアルカリ金属およびアンモニウム又は置換アンモニウ
ム塩たとえばナトリウム、カリウムおよびアンモニウム
塩が特記される。

好ましくは、Ｒ１およびＲ２がＨである時Ｒ３が０■ Ｒ１およびＲ＋１が０１０Ｂ　７　シルである時Ｒｒ５
がｏｌ−ｃ＠アシルであるのが望ましい。

本発明の薬剤組成物における使用には薬剤担体が利用さ
れるが、薬剤担体は適当な濃度の本発明の活性成分を溶
液もしくは懸濁液として注射により罹患温血動物に投与
できるように選択されるのが好ましい。悪性腫瘍をもつ
宿主、腫瘍の型および腫瘍の部位により、注射による投
与は静脈内、筋肉内、脳内、皮下又は腹腔内注射とする
。

別に、本発明の組成物を他の経路による投与たとえば経
口投与、眼からの投与、局所投与又は坐剤による投与が
できる適当な薬剤担体中に入れて製剤化してもよい。

詳細な説明 本発明の特許化合物、化合物２−β−Ｄ−リボフラノシ
ルチアゾール−４−カルボキシアミド、は例１に記載し
たように製造するのが好ましい。

この化合物のもう一つの合成はここに参照として記載し
たジエー、オーグ、ケム、　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅ
ｍ、）、第４１巻、第２６．１９・−７６，４０７４号
中に記載されている。

２−β−Ｄ−りざフラノシルチアゾール−４−カルボキ
シアミＶ（化合物１）のエステル、たとえば２−（２，
３，５−）グー０−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル
）チアゾール−４−カルボキシアミド（化合物２）又は
２−（５−０−ホスホリル−β−Ｄ−りざフラノシル）
チアゾール−４−カルボキシアミド（化合物６）は、例
２および３に各々記載されているように製造される。さ
らに、他のエステル、たとえばモノエステル２−（５−
０−アセチル−β−Ｄ−りざフラノシル）チアゾール−
４−カルがキシアミド（化合物４）、は例４に記載した
合成法の如く製造される。

本発明の他の好ましいカルざキシエステルを得るには、
無水酢酸を適当な無水物たとえば無水プロピオン酸、無
水酪酸又は無水安息香酸で置換して得る。別Ｋ、適当な
酸塩化物は酸無水物に置換されることができる。

化合物１のエステルは罹患宿主において本化合物の導出
（ａｅｘｔｖｅｒｙ　）に役立つ。かかる化合物のエス
テルは、化合物１の糖部分の１個もしくは２個以上のヒ
ドロキシル基と、鋭化合物１からその場でのある化学的
もしくは酵素的反応によりインヴイがで切り離し得る適
当な可逆的ブロッキング基とを反応させるととＫよって
生成され得る。

ヒドロキシル基との反応では、エステルたとえば、必す
しも限定されないが、アシルおよびホスホリルエステル
が考えられる。アシル基は直鎖状、分枝状、置換、未飽
和、飽和又は芳香族酸たとえば、必ずしも限定されない
が、酢酸、トリフルオロ酢酸、ゾロピオン酸、ｎ−酪酸
、イソ酪酸、吉草酸、カシロン酸、ペラルプン酸、エナ
ント酸、カグリル酸、乳酸、アクリル酸、グロノ９ルイ
ル酸、パルミチン酸、安息香酸、フタール酸、サリチル
酸、ケイ皮醗およびナフトエ酸よりなる群から選択され
ることができる。もしもホスホリル基を選択すると、ホ
スホリルエステルが遊離酸として又は塩として生成され
得る。ホスホリルエステルのホスフェート部分の相客れ
る塩は、必ずしも限定されないが、アルカリおよびアル
カリ土類、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウム、リチウム、アンモニウムおよび置換ア
ンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ジアルキルア
ンモニウム、アルキルアンモニウム、タトｉｔハトリエ
チルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチル
アンモニウム、オクチルアンモニウム、セチルトリメチ
ルアンモニウムおよびセチルピリジウムよりなる群から
選択され得る。

好ましい形態の本発明のエステルとして、化合物２，６
および４が挙げられる。これらに加えて、他のトリー０
−アシルエステルたとえば２１，５１゜５′−トリーロ
ーベンゾイルが挙げられる。さらに、他のモノエステル
たとえば５′−〇−ベンゾイルも挙げられる。通常、カ
ルボキシルエステルとして好ましいエステルはａｘ−ａ
ｘｓアシルを含む。より好ましい群はｏｌ−ｃ＠アシル
を含む。ホスホリルエステルを利用した時には、ホスフ
ェート基を塩として好ましくはナトリウム塩もしくは他
のアルカリ金属塩又はアンモニウムとして生成するのカ
を好ましい。

本文の例中に示した如く、化合物１のエステル形は罹患
宿主においては罹患部への本化合物の導出に有用である
。例に示した如く、トリーアセチルエステル（化合物２
）を罹患宿主へ腹腔内注射すると有効な抗腫瘍剤である
ことがわかる。上記トリアセチル化合物および化合物１
のいずれかの他のアシルエステルは、ある生物学的流体
たとえば胃の酸環境又はインヴイボでエステルを酵素に
よって切り離して化合物１にすることができるような適
当な酵素を含む環境中で加水分解され、化合物１になる
と思われる。私は理論に縛られることを望まないが、も
しも化合物１のホスホリルエステル、たとえば５′−ホ
スフェート、を用いると、他のインヴイポで存在する酵
素もまた、ホスフェートを適当に酵素罠よって切り離し
てその場で化合物１を導出すると思う。例に示した如く
化合物１のホスホリルエステルである化合物３を罹患宿
、主に注射すると、有効な抗腫瘍剤であることが示され
る。ここではその活性が５′−ホスフェートとして表わ
されるのか又はそれが酵素によって切り離されて化合物
１になっているのかどうかわからない。さらに、化合物
１はその場で他の酵素反応により化合物３に進むことも
可能である。いずれにしても、化合物１および化合物３
の両方とも例によつ【示される如く有効なインヴイポ抗
肺瘍剤であることがわかる。

本発明を実施するには、化合物１又はその選択されたエ
ステル形を適当な薬剤担体と混合するのが適当であり、
この薬剤担体は無菌水のように単一であってもよいし、
又は適当、に模倣したある生物学的環境をつ（るのに適
当な薬剤を含む複合担体、すなわち、静脈内、筋肉内も
しくはその他の注射に適するような−および塩調整溶液
、であってもよい。

適した薬剤担体の選択には、腫瘍の型、腫瘍の部位およ
び宿主の健康状態および年令を考える。

さらに、化合物１のエステル形を用いる場合には、エス
テルの化学的反応性をも考慮する。こうして、カルボキ
シルアシルエステルを適当な非−酸性媒質中に懸濁又は
溶かすのが好ましい。ホスホリルエステルを適当な緩衝
液の存在下に、又は上記の如き塩として用いるのも適当
である。

化合物１又は本発明のいずれか他の化合物を、化合物１
又はその紡導体がその担体中に適当に溶解するような適
当な薬剤担体と混合するのが好ましい。しかしながら別
に、ｓ濁液、乳濁液および本発明の化合物の他の処方を
、指示された場合には使用すること本できる。薬剤担体
は、そこに含まれる可溶化又は懸濁化剤に加えて、さら
に適当な希釈剤、緩衝液、表面活性剤および薬剤担体中
の代表的に用いられる他の類似薬剤をも含む。しかしな
がら、薬剤担体の全体の組成は導出部位、活性成分の濃
度および製薬工業で標準となる他のパラメーターと互い
に相客れるよう選択する必要がある。

化合物１又は本発明の他の化合物を、総組成物の少くと
も０．１重量％の濃度で存在する薬剤担体と適当に混合
する。それが薬剤担体中に総組成物のおよそ１０ないし
およそ９０重量％の濃度で存在するのが好ましい。

有効量の化合物１又はその他の本発明の化合物は代表的
には、１日当り被処置温血動物の総体重ｋｇＫつきおよ
そ２．５１Ｊ９ないしおよそ２０・０■の範囲にわたる
。この範囲は１２．５＃＃ないしおよそ１００号勺であ
るのが好ましい、さらにより好ましい範囲はおよそ１５
幣旬ないしおよそ５０■／ゆである。上記の他の因子と
同様に、罹患動物の処置に用いる化合物の量は、腫瘍の
型、腫瘍部位。

化合物の投与形態および宿主の身体の大きさと状態のよ
うなパラメーターを計算に入れる必要がある。とにか（
１，実際の量は化学療法上有効量の薬剤を宿主に対して
適切量提供するのに十分でなくてはならず、そして熟練
した当業者にとってはここに記載したことを決定するの
は容易である。

少（とも１つの研究では、本発明の化合物１を２０００
■／ｋｌ？までの投与量で一瘍をもつ動物へ注射したと
ころ、毒性試験日には化合物１の毒性によって死亡した
動物は一匹もいなかった。悪性腫瘍による末期にあると
診断された宿主忙おいては、もしも何らかの治癒の可能
性が末期にある宿主にあるとしたら今日の癌化学療法で
通常行われているように毒性の範囲を越えた過剰量が指
示されてもよい。

次の例証目的に用いられる例における如く、腫瘍を有す
る宿主には指示された試験化合物を１日１回投与する。

臨床状態により、化合物１又は本発明のいずれか他の化
合物の一日投与電は例と同様に与えてもよい；しかし−
日投与量をいくつかの単位投与量に分け、全体で一日投
与量になるように与えることもできる。こうして、たと
えば、５０′Ｍｖ′に９投与レベルでは患者に１日４回
１２．５号句の投与量を与えてもよい。

温血動物の悪性腫瘍を抑制するのに用いられる組成物は
、化合物１又はいずれか他の本発明の化合物を薬理学上
相客れる溶媒へ添加し、次に殺菌し、かつ適当な密封し
得るバイアルへ知られている濃度にて充填することＫよ
って製造するのが適当である。適当な投与量の化合物を
次にバイアルから取り出して宿主へ注射により投与する
。

例　　１ ２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カルボキ
シアミド、化合物１ エチル２−（２，３，５−）リー０−ベンゾイルーβ−
Ｄ−リボフラノシル）−チアゾール−４−カルボキシア
ミドを、ここに参照として記載したスリパスドパ（８ｒ
ｉｖａｓｔｏｖａ　）等、ジエー、メｒ。

ケＡ　、　（Ｊ０Ｍｅ４．　Ｏｈａｍ、　）、１９７７
、第２０巻、第２．２５６号にて製造した如く利用する
。メタノール（１５ｍｌ）中のエチル２−（２，３，５
−）リーＯ−ベンジルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チア
ゾール−４−カルざキシアミド（５，０，９，８，６１
ミＩＪ　％ル）の濃縮溶液を、メタノール性アンモニア
（０℃で飽和、１０　Ｑｍ）と圧力ビン中で室温にて２
日間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中
に詰めたシリカデル（１００，９）のカラム（２−５Ｘ
３５ｍ）を通してクロマトグラフィーにかける。溶媒系
（酢酸エチル−１−ゾロパノール−水、４：１：２；ｖ
Δ；最上層）でカラムを溶出すると早（移動する安息香
酸メチルとペンズア（％）％が動（。大部分のゆっ（つ
と移動するｔＴＶおよび糖−ゾラス（ｓｕｇａｒ−ｐｏ
ｔｌｔｉｖｅ　）分画を集め、かつ溶媒を減圧下に蒸発
させる。こうして得られた残留物（シロップ状）はエタ
ノール−酢酸エチルから容易に晶出して１．６．９　（
７４９Ｇ　）の純粋な生成物、化合物１　：　ｍ、ｐ、
１４４−１４５℃；〔α）ｐ−１４，３°（ＣＩ　、　
ＤＭＩＰ　）　；　ＵＶ２．ａＸｐＨ１２５７ｎｍ　（
８６４０）　；　”Ｊｍａｘ　ｐＨ１１２３８ｎｍ（８
１００）　＊　　ｌＨＮＭＲ（ＭＯ２ＳＯ（１６）δ７
．５−７．８（１３（ｂｒ）　、２．０ＯＮＨ，）ｌＨ
ＮＭＲ（ＭＯ，Ｓｏ−＋１６−１）ｌｌｏ　）、δ４．
９９　（ｄ、１１．Ｔ−５１，、ＨＩＩ）、８．２５（
８，１、Ｉｓ　）、分析（ＯｏｌＨ１ｇＮｇＯｓ８　）
　’、■、Ｎ、８゜を提供する。

例　　２ ２−Ｃ２，５，５−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−リボ
フラノシル）チアゾール−４−カルボキシアミｒ、化合
物２ 無水酢酸（２，０ｍ　）を、無水ピリジン（１６ｍ１Ｊ
）中の化合物１（１，０４ｇ、４ミリモル）の水冷溶液
へ添加し、この反応溶液を室温で１７時間攪拌する、溶
媒を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶かし
、この溶液を水洗して乾燥させる（　Ｍｇ８ｏ、　）。

酢酸エチル部を減圧下に蒸発させ、こうして得られた残
留物を水から晶出させて１．４ｇ（９０％）の化合物２
を白色針状物として得る；ｍ、ｐ、　１０５℃；　”Ｉ
Ｉ　ＮＭＲ（０ＤＯ１３）　２．１　（３Ｂ　、９、ト
リー〇−アセチル）、６．２および７．１５　（Ｓ（ｂ
ｒ）の対、２、Ｃ０ＭＭ、！　）、８．２　（１３，１
、”ｓ　）　６分析、（０１６ＨＩＩＩＮ、１０８Ｂ　
）　０、■、１１．　８０例　　６ ２−（５−０−ホスホリル−β−Ｄ−りざフラノシル）
チアゾール−４−カルボキシアミｒ（２−β−Ｄ−リボ
フラノシルチアゾール−４−カルボキシアミド５′−ホ
スフェート）、化合物ろ水（１５１Ｍ９．８．４ミリモ
ル）を注意深（、新たに蒸留した塩化ホスホリル（２，
０ｙ、　１３．２　ｔリモル）、ピリジン（１，２１，
９，１４，４ミリモル）およびアセトニトリル（２，５
，９，５６，７ミリモル）からなる溶液（攪拌しなから
０℃に保つ）へ添加する。２−β−Ｄ−リ♂フラノシル
チアゾール−４−カルボキシアミ−（化合物１　）　（
Ｐ２０ｓで乾燥させて粉末状にしたもの、８００■、６
．０ミリモル）をこの溶液へ添加し、反応混合物を継続
して４時間０℃にて攪拌する。反応混合物を氷水（およ
そ５０１）中へ注ぎ、−を２Ｎ水酸化ナトリウムで２．
０に調整する。この溶液を活性炭（２０，９）のカラム
Ｋかけ、このカラムを溶出液が塩を含まな（なるまで徹
底的に水洗する。カラムをエタノ−ルー水−濃水酸化ア
ンモニウム（１０：１０：１）溶液で溶出し、分画（各
２５１）をかい集する。精製（ｔｌａ、シリカデル、ア
セトニトリル−０、ＩＮｍ化アンモニウム（７：３））
ヌクレオチｙ（化合物６）を含む分画なかい集し、減圧
下に蒸発乾燥させる。無水残留物を水中に溶かし、ダウ
エックス（ａｏｗｅｘ　）　５０　Ｗ　　Ｘ　８　（２
０−５０メツシユ、Ｈ＋ｆＪ）、１５１１Ｚ）カラムを
通す。カラムを水洗し、ヌクレオチ「を含有する分画を
集める。

溶液を濃縮して少量（５１）にし、ダウエックス（Ｄｏ
ｗｅｘ　）　５０　Ｗ　−Ｘ　８　（２０５０メツシユ
、Ｎａ＋形、１５ｄ）のカラムを通す。このカラムを水
洗する。ヌクレオチＶを含む分画な凍結乾燥する。残留
物をエタノールで粉砕し、ろ過によって集メ、カッ乾燥
（Ｐ２Ｏ３）　サセ”ｔ：５６　Ｑｙ（４７％）の化合
物３を、−す）　ＩＪウムニ水和物として結晶形で得る
。

分析、Ｏｇ　Ｈ１２Ｎ　２０　Ｂ　ＰＳ　Ｎ＆ｉ”２Ｂ
２０としての計算値：○、２７．１３；Ｈ，４，０４；
Ｊ、７．０４；Ｐ、７．７８；Ｓ、８．０５゜ 実測値：０．２７．４２　；　Ｈ１３，８７；　Ｎ、７
．０７；Ｐ、８．０３；８．８．４１゜例　　４ ２−（５−９−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チ
アゾール−４−カルボキシアミド、化合物４ 無水ピリジン（２０ｉ＋Ｊ）中の２−（２，５−。

−インゾロビリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾ
ール−４−カルボキシアミド（１，５１５ミリモル）（
フエルテス（Ｆｕｅｒｔｅ日）等、ジェー。

オーグ、ケム、　（、Ｔ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　）
、第４１巻、第２６号、１９７６年、４０７４の如（製
造）の溶液を氷水浴上で冷却し、かつ無水酢酸（２，５
１１７）をゆつ（つと攪拌しながら添加する。反応溶液
を室温まで加温し、攪拌を１５時間続ける。溶媒を減圧
下に蒸発、させ、残留物を酢酸エチル中に溶かし、かつ
水洗する。酢酸エチル部分を減圧下に蒸発させ、残留物
を８０チ酢酸（２５１１７）中に溶かす。この溶液を蒸
気浴上で３０分間加熱し、かつ溶媒を減圧下に蒸発させ
る。残留物を酢酸エチル中に溶かし、水で一回洗浄し、
かつＭｇ８０４で乾燥させる。酢酸エチル部分を蒸発さ
せ、粗生成物をシリカデル（ｉｏｏ、ｐ、クロロホルム
中に詰める）カラムを通し、かつクロロホルム中の２０
　％　（Ｖ／Ｖ）酢酸エチルで溶出する。ヌクレオチド
を有する分画を貯留し、かつ蒸発させて１．０５　ｇ（
７０９６’）の化合物４を得る。（０ｘｘＨ１４ＮａＯ
ａ８　）。

化合物１および本発明の他の例証化合物の実証例として
、以下の例５ないし１２を挙げる。これらの例では、化
合物の効力をある種の悪性腫瘍に対する標準試験を用い
て証明する。これらの実証例で用いた試験は国際癌研究
所、癌治療部門、開発治療計画による指導を受けて行っ
たものである。

本試験はそれらの標準協定書（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）およ
び方法を用い、この機関による監督を受けて行われた。

すべての試験はこれらの協定書く従い、またすべての試
験はこれらの協定書によって明示された判定基準のもと
忙評価された。次の代表例は国際癌研究所のスクリーニ
ング腫瘍方式において本発明の例証化合物が示した確か
な活性を例証するものである。

以下の例において、略字ＩＰは腹腔内を表わし、またＩ
ｖは静脈内を表わす。生存期間の平均および中央値は国
際癌研究所、癌治療部門、開発治療計画、スクリーニン
グデータ一覧の教授１４（改訂６／７８）にて計算され
る。適当な改訂を含むスクリーニングデータ一覧の内容
をここに参照として記載する。

以下の実証例では、薬剤に担体として用いた賦形剤を、
本試験のいかなる賦形剤による影響をも除（ために薬剤
処置動物に用いた賦形剤と同じレベルにて、対照動物に
注射した（その中のいかなる薬剤をも除く）。

例５ 再生しうる活性の指標として、本発明の化合物１をＬ−
１２１０リンパ様白血病に対し、インヴイポでＯＤ、？
、’雄マウマウス験種として用いてスクリーニングする
。選択された効力のパラメーターは薬剤を処置した動物
対適当な対照群動物の生存期間の中央値に基づ（。薬剤
処置動物および対照群動物の双方に対し、腹水ＫＬ−１
２１０１Ｊンパ様白血病の１０５シード（５ｅｅｄ　）
細胞をＩＰ接種する。

腫瘍を接種してから１８後Ｋ、薬剤群の動物を次の第１
表に記載した如き投与量レベルにて、化合物１の処置統
治下にお（。薬剤処置群の動物には１日１回５日間記載
投与量にて水で適当に希釈した試験化合物をＩＰ注射に
よって接種する。

薬剤毒性の指標として６日を選択する。この例では、す
べての薬剤処置動物が６日の間生存していた。６日後の
薬剤処置動物の死は、それゆえ、腫瘍による死であり、
薬剤毒性によるものではない。

対照群の死亡日の中央値は８．５日であった。下の第１
表に示した如（、薬剤処置群の死亡日の中央値はあらゆ
るレベルの処置薬剤においても対照群より長く、また５
０＃／ｋｌ？（薬剤量／試験動物の体重）以上では明ら
かにより長かった。下の第１表に示した結果は、この倍
量検定において本薬剤が陽性の活性を呈したことを示し
ている。

１２５嗟以上の薬剤処置動物／対照動物の優を陽性の薬
剤活性とみなす。

薬剤投与量　　処置群　　対照群　処置動物／対置Ｍ９
／ｋｇ　　　　生存期間　　生存期間　　動物のチ２０
０　　　　　１４．３　　　８．５　　　　　１６８憾
１００　　　　　１２．７　　　　　　　　　　１４９
９６５０　　　　　１１．０　　　　　　　　　　　１
２９％２５　　　　　１０．２　　　　　　　　　　１
２０９！１２．５　　　　９．５　　　　　　　　　　
　１１１％例６ 化合物２．２−（２，３，５−トリー〇−アセチルーβ
−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾール−４−カルボキシ
アミドを例５に示した同じ方法にてスクリーニングする
が、試験腫瘍として用いた腫瘍系はＰ　３８８１Ｊンパ
球白血病である。１０’シード細胞を対照群と薬剤処置
動物方の動物に＠瘍をつ（るために用いる。同じ系統の
マウスを用いるが雄の代わりに雌のマウスを用いる。試
験結果は平均生存期間に基づき、Ｔ２Ｏ百分率（処置動
物／対照動物）として例５による如（表わす。

、薬剤処置動物には、処置は腫瘍を接種してから１日後
に始め、薬剤を次の第２表に記載した投与量レベルにて
与える。薬剤の処置を９日間続け、例５における如く薬
剤毒性を６日目に判定する。

１００η４ｇ　　レベルでは、毒性打ち切り日よりも長
く生存できなかった動物は１匹であった。

対照群での死亡平均口は１０．２日であり、一方最低レ
ベルの薬剤処置でも処置動物は１５日以上生存した。例
５と同様に、処置動物の対照動物に比べて１２５ｎ増の
長命を陽性薬剤反応の指標とみなす。

薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照■
／ｋｌ？　　　　生存期間　　生存期間　　動物の−２
００１８，６１０，２１７９チ １００　　　　１８．０　　　　　　　　　　１７６１
６５０　　　　１５．３　　　　　　　　　　１５０％
化合物１もま、た例６ａ％ｂおよびＣと同じく１３８８
９７２球白血病に対して活性であることが示され、また
化合物２である２−（２，５，５−トリー〇−アセチル
−β−Ｄ−りざフラノシル）チアゾール−４−カルボキ
シアミＶはさらに例７による如＜１３８８９７２球白血
病に対して活性であることが示された。これらの両方の
例において、本化合物は国際癌研究所試験のＤＨ２（決
定網）判定基準を好結果で通過した。例７および８では
、ＣＤ２Ｆｌ　ｌｌｉマウスを用い、Ｐ３８８リンパ球
白血病腫瘍に挑戦した。薬剤処置動物の生存期間の中央
値を適当な対照動物と比較し、かつこの判定基準に基づ
いて両方の試験化合物を活性抗腫瘍剤と考える。試験期
間は例７および８とも３０日間である。

例７および８では、次の例９および１０と同じく、試験
期間の終末日収上生存した薬剤処置群のいずれの動物を
もそこで評価して６群の１つに入れる。第１群は治癒し
たと呼ばれ、動物は成功して腫瘍が治癒したことを意味
する。第２群の名称は受は取りなしく　ｎｏ−ｔａｋｅ
ｓ　）であり、これは動物の生存が腫瘍移植の失敗によ
ると考えられることを意味する。残りの群は腫瘍生存動
物と呼ばれ、動物は試験打ち切り日取上生存したが治癒
した又は受は取りなしのいずれ′にも分類できないこと
を意味する。

例７および８０両方とも、３０匹の動物を対照群として
用い、また薬剤処置群には各々６匹の動物を次の第６お
よび４表に示した各投与量レベル毎に用いた。例７およ
び８の両方において、対照群および薬剤処置群ともに、
腫瘍な０日目に腫瘍シード細胞をＩＰ接種することによ
って誘発し、次いで１日目から薬剤処置を始める。例７
ａおよび８０両方とも、サライン（５ａｔｉｎθ）−ト
ウィーン（ｔｗｅｅｎ　）　／　８０を薬剤賦形剤とし
て用いる。

例７ｂおよび７Ｃでは、水を薬剤賦形剤として用いる。

例７および８における対照群および薬剤処置群とも、試
験動物には０日目に２６８８９７２球白血病の１０６シ
ード細胞をＩＰ接種する。例７および８とも、薬剤群の
処置は１日目に始め、薬剤を１日１回９日間ＩＰ投与す
る。６日目を薬剤毒性による死の打ち切り日とする。１
例のみ、例７ｂで、薬剤毒性による動物比がみられた。

処置効力は薬剤処置動物の生存期間の中央値を対照動物
の生存期間の中央値と比較することによって測定され、
例５の如（処置動物／対照動物（Ｔ１０　’）の百分率
増加として表わされる。

例７＆ この例では薬剤処置動物には次の第６表に用いた薬剤レ
ベルでｚｐ注射をする。６匹の動物を各投与量レベル毎
に処置する。対照動物では１８日以上生存した動物は一
匹もなり、４、死亡日の中央値は１２．６日であった。

薬剤処置動物の死亡日の中央値は次の第３ａ表に示した
如（である。５０１９／に９レベルでは、薬剤処置動物
では一匹が生存したが、この動物は受は取りなしと判定
された。

例７１１１ この例は例７＆の如く次の第３ｂ表に示した如き投与量
レベルで行われる。７００および８００１１１Ｐ／に９
レベル双方での生存動物は治癒したと判定された。

対照ｗＪ瞼では１２日以上生存した動物は一匹もなく、
対照群の平均死亡日は１１日であった。

例７に の例は次の第３０表に示した投与量レベルにて上記の例
７ａの如く進められる。対照動物はすべて１４日までに
死亡し、平均死亡日は１１．９日であった。５００Ｗ／
ｋｌ？　　レベルでは、１匹の動物が治癒と判定された
。

例　　８ 化合物２である２−Ｃ２，３，５−）ジ−０−アセチル
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール；４−カルボキ
シアミｒを、次の第４表に示した投与量レベルにて例７
ａの如く試験する。対照では１８日以上生存したものは
な（、平均死亡日は１２．６日であった。５０■／時レ
ベルでは、生存した一匹の動物は受は取りなしと判定さ
れた。

化合物１および２とも例７および８において示した倍量
研究において活性抗腫瘍剤であることが認められる。

ｇｓａ表 薬剤投与量　処置群　対照群　処置動物／対照■胸　　
　生存期間　　生存期間　　動物の嗟４００　　　　　
２０、！１　　　１２．６′１６１　％２００　　　　
　１９．０　　　　　　　　　　　１５０　％１００　
　　　　１８．３　　　　　　　　　　　１４５チ５０
　　　　　１５．３　　　　　　　　　　　１２１チ２
５　　　　　１４、！ｌ　　　　　　　　　　　１１５
１１２．５　　　１！１．９　　　　　　　　　　１１
０チ第３ｂ表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照＃
／に９　　　　生存期間　　生存期間　　動物のチ８０
０　　　　２７．０　　　１１．０　　　　２４５チア
００　　　　２７．０　　　　　　　　　　２４５嗟６
００　　　　２５．８　　　　　　　　　　２３４　％
５００　　　　２１．８　　　　　　　　　　１９０チ
４００　　　　２４．７　　　　　　　　　　２２４チ
３００　　　　２１．８　　　　　　　　　　１９８１
第６Ｃ表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　処置動物／対照１４
９Ａｆ？　　　　生存期間　　生存期間　　動物の−８
００１１，８１１，９９９チ ア００　　　　１０、　　　　　　　　　　　　８６チ
６００　　　　２Ｂ、５　　　　　　　　　　２３７饅
５００　　　　２５．０　　　　　　　　　　２１０チ
４００　　　　２４．０　　　　　　　　　　２０１　
ｍ３００　　　　２３．０　　　　　　　　　　１９３
チ第４表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　処置動物／対照り／
ユ　　　　生存期間　　生存期間　　動物のチ４００　
　　　　２０．３　　　１２．６１６１１２００　　　
　　１９．０　　　　　　　　　　１５０係１００　　
　　　１８．３　　　　　　　　　　　１４５チ□ ５０　　　　　１５．３　　　　　　　　　　　１２１
　％２５　　　　　１４．６　　　　　　　　　　１１
３％１２．５　　　　１３．７　　　　　　　　　　１
１０チ化合物１は例９の如＜Ｌ−１２１０！Ｊンパ様白
血球に対して活性であることが示され、かつ国際癌研究
所試験のＤＮ　２判定基準を成功裏に通過した。例９ａ
および９ｂでは、ＯＤ！Ｆ’１雄マウスを用いてＬ−１
２１０１Ｊンパ様白血球に挑戦してみた。

試験動物の平均生存期間を適当な対照動物と比較し、か
つこの判定基準に基づいて、化合智１を活性な抗腫瘍剤
とみなした。試験期間は３０日であった。試験結果を例
５の如（Ｔ１０として表わす。

例９ａでは、２４匹の対照動物を用い、次の第５ａ表に
示した如（各薬剤投与量には６匹の動物を用いた。例９
ｂでは、４０匹の対照動物を用い、そして次の第５ｂ表
に示した如き薬剤投与量レベルには各１０匹“の試験動
物を用いた。対照群および薬剤試験群ともに、腫瘍な０
日目に腫瘍シーｒ細胞のＩＰ接種により誘発し、次いで
１日目から薬剤処置を始める。例９ａでは水を薬剤賦形
剤として用い、例９ｂではサラインを薬剤賦形剤として
用いる。

例９ａおよび９ｂでは対照群および薬剤処置群ともＫ、
試験動物には０日目にＬ−１２１０リンパ様白血球の１
０６シーＰ細胞をｘｐ接種する。例’９ａでは、薬剤処
置を１日目に始め、化合物１を１日１回９日間投与する
。５日を薬剤毒性による死の打ち切り日とする。例９ｂ
ではわずか１例のみに薬剤毒性による死亡がみられた。

処置効力を薬剤処置動物の平均生存期間と対照動物の平
均生存期間との比較によって測定し、かつこれを例５の
如く処置動物／対照動物（ＶＣ）の百分率増加として表
わす。

例９ａ この例では、薬剤処置動物には次の第５ａ表に示した如
き投与量レベルをＩＰ注射する。６匹の動物を各投与量
レベル毎に用いる。対照動物では１０日以上生存した動
物は一匹もな（、平均死亡日は９．７日であった。薬剤
処置動物の平均死亡日は次の第５ａ表に示した如くであ
る。

例９ｂ この例では、薬剤処置動物に次の第５ｂ表に示した投与
レベルｗｌ工Ｐ注射する。１０匹の動物忙各投与レベル
を処置する。対照動物では１０日以上生存した動物は一
匹もなく、平均死亡日は９．０日であった。処置動物の
平均死亡日は次の第５ｂ表に示した通りである。

第５ａ表 薬剤投与量　処置群　　対照群　処置動物／対照ＴＩｋ
ｇ／に１ｉ＋　　　　生存期間　　生存期間　　動物の
チ４００　　　　１８．７　　　　９．７　　　　　１
９２　ｍ２００　　　　１５．３　　　　　　　　　　
　１５７チ１００　　　　１４．０　　　　　　　　　
　　１４４−５０　　　　１！１．２　　　　　　　　
　　　１５６嘔２５　　　　１２．８　　　　　　　　
　　　１３１チ第５ｂ表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照８
００　　　　１５．４　　　９．０　　　　　１７１チ
＋Ｓｏｎ　　　　　２０．７　　　　　　　　　　２３
０９Ｇ４００　　　　２０．２　　　　　　　　　　２
２４１Ｇ２０ＣＩ　　　　　１６．４　　　　　　　　
　　１８２　ｍ１００　　　　１６．５　　　　　　　
　　　１８！１憾化合物１はルイス（Ｌｅｗｉｓ　）肝
癌に対して例１０の如（活性であることが示され、かつ
国際癌研究所試験のＤＮ　２判定基準を成功裏に通過し
た。

例１０では、Ｂ６Ｄ２Ｆ’１雄マウスを用い、かつルイ
ス肝癌に挑戦した。試験動物の生存期間の中央値を適当
な対照動物と比較し、かつこの判定基準に基づいて化合
物１を有効な抗腫瘍剤と考える。

例１０では、４０匹の動物を対照群に用い、次の第６表
に示した投与レベルには各１０匹の試験動物を用いる。

対照群および薬剤処置群ともに、腫瘍を０８目Ｋ　ｘｖ
注射によって銹発させ、続いて１日目から薬剤処置を始
める。例１０では水を薬剤賦形剤として用いる。

例１０では対照群および薬剤処置群ともＫ、動物には０
日目にルイス肝癌の１０６シーｒ細胞のホモジエネート
を、接種する。例１０では、薬剤処置を１日目に始め、
化合物１を１日１回９日間投与する。５日目を薬剤毒性
による死亡の打ち切り日とする。この例では薬剤毒性に
よる死亡は１件もなかった。処置効力は薬剤処置動物の
生存期間の中央値を対照動物の生存期間の中央値と比較
することによって測定され、これを例５の如く処置動物
／対照動物（Ｔ１０　）の百分率増加として表わす。

試験期間は６０日間であり、６０日期間の終わりに試験
群の中で生存している動物を上記例５の如（治癒した、
受は取りなし、又は腫瘍生存動物のいずれであるかを評
価する。

例１０ この例では、薬剤処置動物に次の第６表に示した投与レ
ベルをＩＰ注射する。各投与レベル毎に１０匹の動物を
用いる。対照動物では２３日以上生存した動物は一匹も
なく、死亡日の中央値は１８．４日であった。４００．
２００および２５ｗ′ｋｇの試験レベルでは、すべての
動物が６０日の試験期間中生存した。この事実により、
次の第６表に示したＴ１０比率は、処置動物の生存日６
０と対照動物の中央死亡日１８．４日から計算すると一
定の数値をとる。

例１０では２００および４００　＃／ｋｌ？　レベルと
も、１０匹の生存試験動物はすべて治癒したと判定され
た。１００１１１９／ｍレベルでは、８匹が治癒し、１
匹は腫瘍生存動物で１匹は４６日目に死亡した。５０■
／ゆレベルでは、９匹が治癒し、１匹は４７日目に死亡
した。

化合物１は例１０に示された倍量研究で活性抗腫瘍剤で
あることが認められた。

第６表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　処置動物／対照４０
０　　　　６０　　　　１８．４　　　　３２６　％２
００　　　　６０　　　　　　　　　　　５２６チ１０
０　　　　６０　　　　　　　　　　　３２６１６５０
　　　　６０　　　　　　　　　　　３２６＊２５　　
　　６０　　　　　　　　　　　５２１上記の例１０に
示した如く、化合物１はルイス肝癌に対して著明な活性
を示す。ルイス肝癌は転移腫瘍系の顕著な例である。例
１０の試験および対照動物に腫瘍のホモジエネートをＩ
Ｖ接種する。

この腫瘍の劇的な徴候は肝臓に表われる。前記の如く、
転移する能力は悪性腫瘍を良性腫瘍と識別する唯一の特
性である。例１０では、薬剤処置動物の生存期間の中央
値が驚くはと延長したのみならず、試験期間の終わりに
は、１つの投与レベルを除き、少くとも８〇−治癒が認
められ、またそれらレベルの２つでは１００１１１癒が
存在した。

例１１ 化合物６である２−（５−０−ホスホリル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）チアゾール−４−カルがキシアミドは例
１１ａ′および１１ｂの如＜Ｌ−１２１０リンパ様白血
球に対して活性であることが示された。これらの例は特
に言及しない限り上記例９と本質的には同様に行われる
。化合物試験投与量レベルは、例１１１Ｌおよび１１ｂ
各々において次の第７ａおよび７ｂ表に記載した如くで
ある。これらの例では、３６匹の対照動物を用い、第７
ａおよび７ｂ表に示した如き薬剤投与レベルには各々６
匹の試験動物を用いた。サラインを薬剤賦形剤として用
いた。例１１１Ｌ又は、１１ｂのいずれにおいても試験
動物には薬剤毒性はみられなかった。対照動物の生存は
例１１ａでは１０日以上は一匹もなく、その平均死亡日
は８．３日であり、また例１１１）では１１日以上は一
匹もなく、その平均死亡日は１０．１日であった。

対照群および薬剤試験群ともに、腫瘍シーＹ細胞を０１
目にＩＰ接種することによって腫瘍を誘発し１次に化合
物６を１日１回５日間投与する薬剤投与を１日目から始
める。試験結果を例５と同様にＴ１０として表わす。

第７ａ表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照Ｉ
ｎ９／に＃　　　　生存期間　　生存期間　　動物のチ
８００　　　　１６．３　　　８．３　　　　　１９６
１４００　　　　１５．２　　　　　　　　　　１８３
１２００　　　　２１．５　　　　　　　　　　２５９
係１００　　　　１５．５　　　　　　　　　　１８６
チ５０　　　　１１．３　　　　　　　　　　１３６１
第７ｂ表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照１
１１／ｋｌｌ　　　　生存期間　　生存期間　　動物の
優６００　　　　１６．２　　　１０．１　　　　　１
６０　％４００　　　　１５．７　　　　　　　　　　
　１５５嗟２００　　　　１４．７　　　　　　　　　
　　１４５１１００　　　　１２．３　　　　　　　　
　　　１２１−５０　　　　１３．０　　　　　　　　
　　　１２８１１例１２ 例１２では、化合物１を、ルイス肝シード細胞を頭蓋内
接種することにより罹患させて脳腫瘍をつくったムＫＤ
２ＩＦｌマウス群Ｋ　ＩＦ投与する。次の第８表の結果
かられかるよ５に罹患動物への化合物１のＩＰ接種は脳
腫瘍の減少をもたらし、これは罹患動物へ化合物１をＩ
Ｐ接種することにより血液脳関門（１＋ａｒｒｉθｒ）
の交叉がうまくいったことを示している。

この試験では、６２匹の対照動物を用いたが、対照動物
では１１日以上生存したものは一匹もなく、対照群の平
均死亡日は９．６日であった。第８表に示した如（６０
０〜／ｋＩＩレベルを除いては各、薬剤投与レベル毎に
８匹の試験動物を用いた。薬剤賦形剤としては水を除い
た。対照群および試験群とも罠、腫瘍を０日目に誘発し
、化合物１を１日１回９日間投与する薬剤処置を１日目
から開始した。試験結果を例５の如（’ｒ／ａとして表
わす。

第８表 薬剤投与量　　処置群　　対照群　　処置動物／対照■
／に９　　　　生存期間　　生存期間　　動物の悌８０
０　　　　２１．３　　　９．６　　　　２２１１７０
０　　　　２０．３　　　　　　　　　　２１１チロ０
０　　　　２０．３　　　　　　　　　　２１１１３０
０　　　　２０．５　　　　　　　　　　２１３チ１５
０　　　　２０．５　　　　　　　　　　１９７チ７５
　　　　１９．０　　　　　　　　　　１８５チ３７．
５　　　１６．０　　　　　　　　　　１６６１２５．
８　　　１６．６　　　　　　　　　　１７２　％実に
多くの病原論由来の、および宿主の機能障害由来双方の
ｉ疾患状態では、治療は薬剤が血液脳関門を越えて移動
しないために抑制される。疾患状態に対する適当な治療
が知られているある種の場合には、これらの疾患を治゛
療中それらが頭蓋内にある時には、有効ＩＩｌ！度の適
当な化学ｆＩＩ法剤が血液脳関門を越えて移動しないた
めに合併症を起こし得る。第８表かられかる如（、化合
物１が血液脳関門をうま（通過するという徴候は、脳腫
瘍の治療にとって非常に将来有望である。

次の代表例１３ないし１７は、例証担体な用いた例証薬
剤組成物中に本発明の活性化合物を含む処方を示したも
のである。これらの例中、例１３は本発明の化合物の静
脈内又は他の形態の注射に適切な注射剤としての宿主動
物への使用を例証するものである。例１４は経口シロッ
プ製剤について記載したものであり、例１５は経口カプ
セル製剤について、そして例１６は経口錠剤について記
載したものである。例１７は適当な坐剤としての本発明
の化合物の使用につい【記載したものである。例１６な
いし１７では成分を挙げ１次に組成物の製造方法を記載
した。

例１３ 注射剤 例１３ａ　　化合物１ 化合物１　　　　　２５０■−１０００■注射用水ＵＳ
ｐ適量 化合物１を水中に溶かし、かつ０．２２μフイルターを
通す。ろ液をアンプル又はバイアルに添加え、密封し、
かつ殺菌する。

例１３１）　　化合物３ ナトリウム塩とし ての化合物３　　　２５０ダー１０００ダ注射用水ＵＳ
Ｐ適量 上記の例３ａと同様に製造する。

例１４ 例１４ａ　　化合物１ ２５０１１９活性成分１５１シロップ 化合物１　　　　　５０ｇ 精製水ｔｙｓｐ　　　　　　２００　ｍｌチェリーシロ
ップ適量又は１０００１１／化合物１を水中に溶かし、
この溶液へシロップを軽（攪拌しながら添加する。

例１４ｂ　化合物３ ２５０Ｍ９活性成分１５１シロップ ナトリウム塩としての化合物３　　　５０．０＃Ｎ製水
Ｕ８Ｆ適量又は　　　　　　　２００１チエリーシロツ
プ適量又は　　　１０００１１４例１５ カプセル剤 例１５１Ｌ　　化合物１ １００■、２５ＯＮ９又は５００〜 化合物１　　　　　　５００Ｆ 乳糖０８Ｆ、無水適量又は２００Ｉｌ ステロテックス粉末ＨＭ５，９ 化合物１および乳糖を増強棒（１ｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ
　ｂａｒ）を備えた対の容器からなる配合機中にて合併
する。

激しい配合を２分間行ってから増強棒な用いて１分間配
合し、次に再び激しい配合を１分間行う。

次に配合物の一部をステロテックス粉末と混合し、＃６
０フルイな通し、これを残りの元の配合物中へ戻す、混
合成分を次に１分間配合し、増強棒で６０秒間配合し、
そしてさらに１分間激しく攪拌する。適当な大きさのカ
プセルに１００〜．２５０■および５００■含有カプセ
ル剤として、各々配合物を１４１■、３５２．５即又は
７０５■充填する。

例ｉｓｂ　　化合物２ １００■、２５０■又は５００■ 化合物２　　　　　５００ｇ 乳糖０８Ｆ、無水適量又は２００ｇ ステロテックス粉末ＨＭＳ９ 例１５ａの如く混合し、かつ充填する。

例１５ｃ　　化合物４ １００ｍｇ、２５０１ｎ９又は５００１ｎ９化合物４　
　　　　５００ｇ 乳糖ＵＳＦ、無水適量又は２００ｇ ステロテックス粉末ＨＭ５ｇ 例１５ａの如（混合し、かつ充填する。

例１６ 錠剤 例１６ａ　化合物１ １００■、２００１ｖ又は５００ＷＩｇ化合物１　　　
　　　５００ｇ コーンスターチＮＦ　　　２００−ＯＪｉ’セルロース
、微品質　　４６．０　ｇ ステロテックス粉末）ＩＭ　　　４．０．９精裏水適量
又は　　　３００．０１１ｊコーンスターチ、セルロー
スおよび化合物１をプラネタリ−（ｐｌａｎｅｔａｒｙ
　）混合機中で一緒に合併し、かつ２分間混合する。こ
の合併物へ水を添加して１分間混合する。得られた混合
物を盆の上にひろげ、熱風オープン内で５０℃にて湿度
が１ないし２チになるまで乾燥させる。次に乾燥混合物
をフイツツミル（Ｆ’ｉｔｚｍｉｌｌ　）で粉末状にし
、中位の速さにて＃　ＲＨ２Ｂフルイな通す。ステロテ
ックス粉末を混合物の一部へ添加し、かつ＃３０フルイ
を通し、これを元の粉末状混合物へ戻し、全体を５分間
円筒形部を回転させることによって配合する。各々１５
０■、３７５ｒｖおよび７５０１Ｊ９の１混合物の圧縮
錠剤を１００ダ、２５０１Ｒ９又は５００〜含有錠剤と
して適当な犬ぎさのパンチで成形する。

例１７ 坐　　剤 例１７ａ　　化合物１ ２５０ｍ９，５００■又は１０００ｆｌ＆／３．！９化
合物１　　　２５０＃　５００１！　１０００１１１１
ｆポリエチレングリ：Ｆ−ル１５４０１９２５＃１７５
０１１に９　１４００１ｆポリエチレングリコール８０
００　　８２５１１１１？　　　７５０肩９　　　６０
０ｍ？ポリエチレングリコール１５４０とポリエチレン
グリコール８０００を一緒に６０℃で融解し、化合物１
をこの融成物中へ溶かｊｃ、この全体を２５℃で鋳型に
入れて適当な坐剤をつくる。

例１７′ｂ　化合物２ ２５０．５００．１０００即１５ｇ 化合物２　　　２５０〜５００１１１９１０００■ポリ
エチレングリ＞ル１５４０　　１９２５Ｍ９　　１７５
０１ｖ　１４００１９ポリエチレンク“リコール８００
０　　　８２５■　　　７５０ダ　　　６００ダ上記の
例１７ａと同様にして製造する。

代理人　　浅　村　　　皓 手続補正書（自船 昭和５７年　２月Ｚ日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５６年特許願第２０２３７７号 ２、発明の名称 抗悪性腫瘍剤 ３、補■二をする者 ・Ｉｉｌ’１．との関（名　特ｆ１出願人４、代理人 昭和　　年　　月　　日 明細書 ８、補正の内容　　別紙のとおり 明細書（内容に変更なし）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分として組成物の総重量に基づき少くとも
   およそ０．１重量％の構造； Ｒ２０Ｒ１ （式中Ｒ１およびＲ２は■又はａ１０１８アシルであり
   、Ｒ３はＨ，０１−０１８アシル又は　　０　である）
   １ ０−Ｐ− Ｈ なる化合物および生理学上相客れるその塩を含有する有
   効量の薬剤組成物を温血動物に投与することからなる温
   血動物における悪性腫瘍を抑制する方法。
2. （２）　　Ｒ１およびＲ２がＨ又は０ｎ−Ｏｓアシルで
   あり、Ｈ 請求の範囲第１項の化合物および生理学上相客れるその
   塩を投与する特許請求の範囲第１項の方法。
3. （３）活性成分として組成物の総重量に基づき少（とも
   ０．１重量−の２−β−ｐ−リボフラノシルチアゾール
   −４−カルボキシアミＰ、２−（２，３゜５−トリー〇
   −アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−４
   −カルボキシアミドおよび２−（５−０−ホスホリル−
   β−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−４−カルボキシ
   アミドよりなる群から選択された化合物ならびに生理学
   上相客れるその塩を含有する有効量の薬剤組成物を温血
   動物に投与することからなる温血動物における悪性腫瘍
   を抑制する方法。
4. （４）　　前記化合物が２−β−ｐ−リボフラノシルチ
   アゾール−４−カルボキシアミドである特許請求の範囲
   第６項の方法。
5. （５）前記化合物が２〜（２，３，５−トリー〇−アセ
   チルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾール−４−カル
   ボキシアミドである特許請求の範囲第３項の方法。
6. （６）前記化合物が２−（５−０−ホスホリル−β−Ｄ
   −リボフラノシル）チアゾール−４−カルボキシアミド
   および生理学上相客れるその塩である特許請求の範囲第
   ６項の方法。
7. （７）前記活性成分な温血動物の体重−当り少（と４２
   ．５■の活性成分の投与量にて前記温血動物へ投与する
   特許請求の範囲第３項の方法。
8. （８）前記活性成分を温血動物の体重ゆ当りおよそ１２
   ．５ないしおよそ１００１ｎ９からなる投与量にて前記
   温血動物へ投与する特許請求の範囲第７項の方法。
9. （９）前記薬剤組成物を注射によって投与する特許請求
   の範囲第３項の方法。 Ｑｌ　　前記活性成分が前記薬剤組成物中に総組酸物の
   およそ１０ないしおよそ９０重量％のＳ度にて存在する
   特許請求の範囲第６項の方法。 αυ　活性成分として有効量の２−β−Ｄ−υｅ７ラノ
   シルートリアゾールー４−カルボキシアミドおよび２−
   β−Ｄ−リギフラノシルチアゾール−４−カルボキシア
   ミＰのエステル誘導体および生理学上相客れるその塩よ
   りなる群から選択された有効量の化合物を含有するイン
   ヴイ〆における悪性腫瘍治療のための抗腫瘍組成物。 ａ湯　　前記化合物が２−β−Ｄ−リボフラノシルチア
   ゾール−４−カルざキシアミＰである特許請求の範囲第
   １１項の組成物。 ０国　　前記化合物が２−β−Ｄ−リボフラノシルチア
   ゾール−４−カルボキシアミｒのアシルエステル誘導体
   である特許請求の範囲第１１項の組成物。 Ｉ　前記アシルエステルが酢酸エステルである特許請求
   の範囲第１６項の組成物。 （１！９　　前記アシルエステルが安息香酸エステルで
   ある特許請求の範囲第１３項の組成物。 （１１前記化合物が２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾ
   ール−４−カルボキシアミＰのホスホリルエステルであ
   る特許請求の範囲第１１項の組成物。 ａ７）２−β−Ｄ−りざフラノシルチアゾール−４−カ
   ルボキシアミド−５′−ホスフェートである化金物。 ０槌　化合物２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−
   ４−カルボキシアミドを塩基の存在下にアシル無水物又
   はアシル塩化物よりなる群から選択された化合物と反応
   させることからなる構造：ＯＨＯＨ ＯＨ なる化合物の製造方法。 （１１前記アシル無水物がカルボン酸無水物又はリン酸
   無水物であり、また前記アシル塩化物がカルボン酸塩化
   物又はリン酸塩化物である特許請求の範囲第１８項の方
   法。 翰　化合物２−β−］）　−１Ｊ〆フラノシルチアゾー
   ル−４−カルボキシアミドを塩基の存在下に塩化ホスホ
   リルと極性溶媒中にて反応させ、反応混合物を水で処理
   し、そして生成物を単離することからなる２−（５−０
   −ホスホリル−β−Ｄ−りがフラノシル）チアゾール−
   ４−カルボキシアミｒの製造方法。 （２０反応混合物を活性炭で脱塩し、かつ生成物を木炭
   から溶出することによって前記生成物を単離する特許請
   求の範囲第２０項の方法。