JPH1160507A - 錠剤成形用新規結合剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 固形錠剤の製造に於ける歩留りの悪さを改善
し、小さな成形圧でも十分な錠剤硬度が得られるような
結合剤を提供すること。 【解決手段】 バクテリアセルロース及び微小繊維状セ
ルロース等の比表面積が約５ｍ² ／ｇ以上であるような
セルロースから成る結合剤、並びに該結合剤を使用する
固形錠剤の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、固形錠剤の製造に
際して使用される新規な結合剤、及び該結合剤を使用す
る固形錠剤の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に医薬品及び食品等に見られる固形
錠剤は、乾式打錠法又は湿式打錠法によって製造されて
いる。乾式打錠法は更に直接粉末圧縮法と乾式顆粒圧縮
法に大きく分けることができる。このうち乾式顆粒圧縮
法とは、組成物の流動性が悪かったり嵩高い等の理由で
直接粉末圧縮法が使用できない場合に用いられるもので
ある。乾式顆粒圧縮法に於いては、まず、薬効成分等と
結合剤等の添加物との混合物を一度圧縮体に成形し、次
にこれを解砕・調粒した後、こうした乾式造粒で得られ
た顆粒を本圧縮し、錠剤を製造する方法である。これら
の各種錠剤製造法に於いて、これまで結合剤としては、
乳糖、マンニトール、及び結晶セルロース（代表例とし
ては、「アビセル」という登録商標が付されて市販され
ている、高純度の天然セルロースを特定条件下で酸加水
分解することにより得られたものがある。）、更には、
特開昭６３−３１６７４０号公報に記載された「平均粒
径が大きくとも３０μｍであり、かつ比表面積が１．３
ｍ² / ｇ以上であるβ−１，４グルカン粉末」が使用な
いし提案されている。

【０００３】一方、セルロース生産菌を培養することに
よって製造し得るバクテリアセルロース（ＢＣ）は可食
性であり無味無臭であるため、食品分野で利用されるほ
か、水系分散性に優れているので食品、化粧品又は塗料
等の粘度の保持、食品原料生地の強化、水分の保持、食
品安定性向上、低カロリー添加物又は乳化安定化助剤と
しての産業上利用価値がある。ＢＣは木材パルプ等から
製造されるセルロースに較べ、フィブリル（又は微細繊
維）の断面幅が２ケタ程度も小さいことを特徴とする。
従って、ＢＣの離解物はフィブリルのかかる構造的物理
的特徴に基づき高分子、特に水系高分子用補強剤として
各種の産業用用途がある。このようなセルロース性離解
物を紙状または固型状に固化した物質は高い引張弾性率
を示すのでフィブリルの構造的特徴に基づくすぐれた機
械特性が期待され、各種産業用素材としての応用があ
る。

【０００４】また、微小繊維状セルロース（ＭＦＣ）は
約１０ミクロン程度の微小体セルロースとして従来から
知られており、ＢＣ同様に、水系分散性に優れているの
で食品、化粧品又は塗料等の粘度の保持、食品原料生地
の強化、水分の保持、食品安定性向上、低カロリー添加
物又は乳化安定化助剤としての産業上利用価値がある。

【０００５】さて、柔組織細胞、特にサトウダイコン及
び柑橘類に見られる柔組織細胞の細胞壁は独特の形態を
有する。サトウダイコン果肉或いはその他の柔組織細胞
源の非−柔組織セルロース及びその他の構造からの単離
は公知の任意方法、例えば、特公平６−３９４８２号及
びＥＰＯ特許１０２，８２９号各明細書に開示されてい
る。更に、その様な柔組織細胞のセルロース（ＰＣＣ）
成分の分散液及び懸濁液が作られ、本発明のある実施態
様の実施に有用な独特なレオロジー的、化学的及び物理
的挙動及び性質を有することが判明した。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、かかる
ＢＣ、ＭＦＣ及びＰＣＣ等が有する上記の諸特性に加え
て、これらの比表面積がその他のセルロースと比べて１
ケタ以上も大きいことに着目し、錠剤製造の際の結合剤
としての有用性につき検討した。その結果、比表面積が
一定値以上のセルロースを結合剤として使用することに
よって、例えば乾式打錠法に於いて発生する微粉体に帰
因する歩留りの悪さを著しく改善し、更に、小さい成形
圧でも十分な錠剤硬度が得られるというような、優れた
効果が見出された。また、このようなセルロースは、親
水性表面からなる多くの空隙を有するため、保水性が高
く、湿混練物の可塑領域を拡大し、押し出し成形を容易
にする。また、非粘着性の結合剤としての機能を有し、
粒子同士の合一を防ぐので、粒度分布が均一でかつ強度
の高い顆粒、球形物が収率良く得られることが判明し
た。また、水、油、香料等を吸着、保持し易いため、粉
体の吸湿によるブロッキングの抑制及び油脂、香料等の
粉末化が可能であることもわかった。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は以上の知見に基
づいて完成したものである。即ち、本発明は、比表面積
が約５ｍ² ／ｇ以上、好ましくは、約５０ｍ² ／ｇ以上
のセルロースから成る結合剤に係わる。ここで比表面積
は、吸着ガスとして窒素ガスを用いるＢＥＴ法により測
定して求めるもので、この方法は当業者には周知の方法
である。具体的な測定装置としてはベータソーブ自動表
面積計（日機装社製）を使用する。比表面積が約５ｍ²
／ｇ以上であるようなセルロースの代表例としては、Ｂ
Ｃ、ＭＦＣ及びＰＣＣがあり、特にＢＣの比表面積は約
５０ｍ² ／ｇ以上あり、本発明の結合剤として特に好適
なものである。

【０００８】本発明におけるバクテリアセルロースの生
産に使用されるセルロース生産菌は、例えば、ＢＰＲ２
００１株に代表されるアセトバクター・キシリナム・サ
ブスピーシーズ・シュクロファーメンタンス（Acetobac
ter xylinum subsp. sucrofermentans）、アセトバクタ
ー・キシリナム（Acetobacter xylinum ）ＡＴＣＣ２３
７６８、アセトバクター・キシリナムＡＴＣＣ２３７６
９、アセトバクター・パスツリアヌス（A. pasteurianu
s ）ＡＴＣＣ１０２４５、アセトバクター・キシリナム
ＡＴＣＣ１４８５１、アセトバクター・キシリナムＡＴ
ＣＣ１１１４２及びアセトバクター・キシリナムＡＴＣ
Ｃ１０８２１等の酢酸菌（アセトバクター属）、その他
に、アグロバクテリウム属、リゾビウム属、サルシナ
属、シュードモナス属、アクロモバクター属、アルカリ
ゲネス属、アエロバクター属、アゾトバクター属及びズ
ーグレア属並びにそれらをＮＴＧ（ニトロソグアニジ
ン）等を用いる公知の方法によって変異処理することに
より創製される各種変異株である。尚、ＢＰＲ２００１
株は、平成５年２月２４日に通商産業省工業技術院生命
工学工業技術研究所特許微生物寄託センターに寄託され
（受託番号ＦＥＲＭ Ｐ−１３４６６）、その後１９９
４年２月７日付で特許手続上の微生物の寄託の国際的承
認に関するブダペスト条約に基づく寄託（受託番号ＦＥ
ＲＭ ＢＰ−４５４５）に移管されている。ＮＴＧ等の
変異剤を用いての化学的変異処理方法には、例えば、Bi
o Factors,Vol. l, p.297−302 (1988)及び J. Gen. Mi
crobiol, Vol. 135, p.2917−2929(1989) 等に記載され
ているものがある。従って、当業者であればこれら公知
の方法に基づき本発明で用いる変異株を得ることができ
る。また、本発明で用いる変異株は他の変異方法、例え
ば放射線照射等によっても得ることができる。

【０００９】上述の方法によって創製されるセルロース
生産菌の中でも、通気攪拌培養することによって、ポリ
スチレン換算の重量平均重合度が１．６×１０⁴ 以上、
好ましくは１．７×１０⁴ 以上である高重合度のバクテ
リアセルロースを製造するか、又は、静置培養すること
によって、ポリスチレン換算の重量平均重合度が２．０
×１０⁴ 以上である高重合度のバクテリアセルロースを
製造する菌株が好ましい。本発明で使用し得る高重合度
のバクテリアセルロースの生産菌のうち、ＢＰＲ３００
１Ａは、平成７年６月１２日付で通商産業省工業技術院
生命工学工業技術研究所特許微生物寄託センターに寄託
され、受託番号ＦＥＲＭ Ｐ−１４９８２を付され、そ
の後１９９６年２月２３日付で特許手続上の微生物の寄
託の国際的承認に関するブダペスト条約に基づく寄託
（受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−５４２１）に移管されてい
る。

【００１０】本発明におけるＢＣ等の各種セルロースの
重量平均重合度は、検出器としてＲＩを内蔵したＧＰＣ
システム（Tosoh ＨＬＣ−８０２０）を用いて以下のよ
うにして測定する。各種セルロース試料を発煙硝酸−五
酸化リン溶液で W.J. Alexander, R.L. Mitchell, Anal
ytical chemistry 21, 12, 1497-1500 (1949) の方法に
よりニトロ化する。コントロールとして同時にニトロ化
したコットンリンターを用いる。セルロースニトロ化物
はＴＨＦ（和光純薬 １級）に０．０５％濃度で溶かし
たのち、１．０μｍポアサイズのフィルターで濾過す
る。ＧＰＣの溶離液にもＴＨＦを用いる。流速は０．５
ml／min 、圧力は１０〜１３kg f／cm² 、サンプル注入
量は１００μl とする。カラムはＴＳＫｇｅｌ ＧＭＨ
−ＨＲ（Ｓ）（７．５ＩＤ×３００mm×２本）とガード
カラム（ＨＨＲ（Ｓ））(Tosoh Co., Ltd.) を用い３５
℃で測定する。分子量算出のためにスタンダードポリス
チレン(Tosoh) を用いポリスチレン換算の相対分子量を
求める。２×１０⁷ から２６３０の分子量のポリスチレ
ンを用い、溶出時間（ｔ）と分子量の対数（ｌｏｇＭ）
について、３次式：（ｌｏｇＭ＝Ａｔ³ ＋Ｂｔ² ＋Ｃｔ
＋Ｄ）による近似を行いスタンダード曲線を作製する。
分子量はTosoh のデータ処理専用機（ＳＣ−８０２０）
に内蔵されたプログラム（ｖｅｒ．３，１０）により重
量平均分子量を計算する。これらの分子量の値からニト
ロ化後の置換度を考慮して重量平均重合度を計算する。

【００１１】培養に用いる培地の組成物中、炭素源とし
てはシュクロース、グルコース、フラクトース、マンニ
トール、ソルビトール、ガラクトース、マルトース、エ
リスリット、グリセリン、エチレングリコール、エタノ
ール等を単独或いは併用して使用することができる。更
にはこれらのものを含有する澱粉水解物、シトラスモラ
セス、ビートモラセス、ビート搾汁、サトウキビ搾汁、
柑橘類を始めとする果汁等をシュクロースに加えて使用
することもできる。 また、窒素源としては硫酸アンモ
ニウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム等のア
ンモニウム塩、硝酸塩、尿素等有機或いは無機の窒素源
を使用することができ、或いはＢａｃｔｏ−Ｐｅｐｔｏ
ｎｅ、Ｂａｃｔｏ−Ｓｏｙｔｏｎｅ、Ｙｅａｓｔ−Ｅｘ
ｔｒａｃｔ、豆濃などの含窒素天然栄養源を使用しても
よい。有機微量栄養素としてアミノ酸、ビタミン、脂肪
酸、核酸、２，７，９−トリカルボキシ−１Ｈピロロ
〔２，３，５〕−キノリン−４，５−ジオン、亜硫酸パ
ルプ廃液、リグニンスルホン酸等を添加してもよい。

【００１２】生育にアミノ酸等を要求する栄養要求性変
異株を使用する場合には、要求される栄養素を補添する
ことが必要である。無機塩類としてはリン酸塩、マグネ
シウム塩、カルシウム塩、鉄塩、マンガン塩、コバルト
塩、モリブデン酸塩、赤血塩、キレート金属類等が使用
される。更に、イノシトール、フィチン酸、ピロロキノ
リンキノン（ＰＱＱ）（特公平５−１７１８号公報；高
井光男，紙パ技協誌，第４２巻，第３号，第２３７〜２
４４頁）、カルボン酸又はその塩（特開平７−３９３８
６号公報）、インベルターゼ（特開平７−１８４６７７
号公報）及びメチオニン（特開平７−１８４６７５号公
報）等のセルロース生成促進因子を適宜培地中に添加す
ることもできる。例えば、酢酸菌を生産菌として用いる
場合には、培養のｐＨは３ないし７に、好ましくは５付
近に制御する。培養温度は１０〜４０℃、好ましくは２
５〜３５℃の範囲で行う。培養装置に供給する酸素濃度
は１〜１００％、望ましくは２１〜８０％であれば良
い。これら培地中の各成分の組成割合及び培地に対する
菌体の接種等は培養方法に応じて当業者が適宜選択し得
るものである。バクテリアセルロースは、従来より、微
生物を培養する培養形式として公知の形式、即ち、静
置、振盪もしくは通気攪拌培養等、また、培養操作法と
して公知の、いわゆる回分発酵法、流加回分発酵法、反
復回分発酵法及び連続発酵法等によって製造することが
できる。尚、攪拌手段としては、例えばインペラー（攪
拌羽根）、エアーリフト発酵槽、発酵ブロスのポンプ駆
動循環、及びこれら手段の組合せ等が使用されている。

【００１３】尚、攪拌培養とは、培養液を攪拌しながら
行なう培養法であり、当該攪拌培養中に受ける攪拌作用
によって、バクテリアセルロースの構造が、例えば、結
晶化指数が低下して非晶部が増すように変化する。更
に、本出願人名義の特開平８−３３４９４号公報に記載
された培養装置と分離装置の間で菌体を含む培養液を循
環させるセルロース性物質の製造方法であって、該分離
装置に於いて、生産物であるセルロース性物質を菌体及
び培養液から分離することを特徴とする前記方法や、同
じく、本出願人名義の特開平８−３３４９５号公報に記
載されたセルロース生産菌を培養してセルロース性物質
を製造する方法であって、培養期間中、培養系からの培
養液の引き抜き及び該引き抜き量とほぼ等容量の新たな
培養液の供給を連続的に行なうことによって、培養中の
培養液に於けるセルロース性物質の濃度を低く維持する
ことを特徴とする前記製造方法がある。

【００１４】前記攪拌培養を行なうための槽としては、
例えば、ジャーファーメンター及びタンク等の攪拌槽、
並びにバッフル付きフラスコ、坂口フラスコ及びエアー
リフト型の攪拌槽が使用可能であるがこの限りではな
い。本発明でいう攪拌培養においては、攪拌と同時に、
必要に応じて、通気を行なっても良い。ここでいう通気
とは、例えば空気等の酸素を含有するガス、並びに例え
ばアルゴン及び窒素等の酸素を含有しないガスのいずれ
を通気しても良く、これらガスは培養系の条件に合わせ
て当業者により適宜、選択されよう。例えば、嫌気性の
微生物の場合は、不活性ガスを通気をすれば、その気泡
によって培養液を攪拌することができる。好気性の微生
物の場合には、酸素を含有するガスを通気することで微
生物の成育に必要な酸素を供給すると同時に、培養液を
攪拌することができる。

【００１５】攪拌培養により得たバクテリアセルロース
を遠心分離法又は濾過法等により培養液から分離する。
バクテリアセルロースは菌体と一緒に回収してもよく、
さらに本物質中に含まれる菌体を含むセルロース性物質
以外の不純物を取り除く処理を施すことが出来る。不純
物を取り除くためには、水洗、加圧脱水、希酸洗浄、ア
ルカリ洗浄、次亜塩素酸ソーダ及び過酸化水素などの漂
白剤による処理、リゾチームなどの菌体溶解酵素による
処理、ラウリル硫酸ソーダ、デオキシコール酸などの界
面活性剤による処理、常温から２００℃の範囲の加熱洗
浄などを単独及び併用して行い、セルロース性物質から
不純物をほぼ完全に除去することができる。このように
して得られたバクテリアセルロースは、セルロース及
び、セルロースを主鎖としたヘテロ多糖を含むもの及び
β−１，３、β−１，２等のグルカンを含むものであ
る。ヘテロ多糖の場合のセルロース以外の構成成分はマ
ンノース、フラクトース、ガラクトース、キシロース、
アラビノース、ラムノース、グルクロン酸等の六炭糖、
五炭糖及び有機酸等である。なおこれ等の多糖が単一物
質である場合もあるし２種以上の多糖が水素結合等によ
り混在してもよい。得られたバクテリアセルロースは乾
燥させた後に、高速回転衝撃式粉砕機又は気流式粉砕機
等で粉砕する。更に平均粒径の小さい粉体が所望のとき
は、粉砕工程の後に分級を行っても良い。

【００１６】本発明で使用するＭＦＣは、従来公知の方
法、例えば、パルプ繊維等のセルロース繊維のボールミ
ル等による打砕・粉砕、水中での加圧粉砕、液体窒素中
での粉砕及び音波による粉砕、又は特開昭５６−１００
８０１号公報に記載された方法等によって製造すること
ができる。また、特開平８−１２０５９３号公報に記載
の方法、例えば、水に分散させた天然繊維を相接して配
置された２枚の回転ディスク間を通過させることにより
行われる。このような解繊操作に適した装置として、増
幸産業株式会社製のスーパーグラインデル（商標）を挙
げることができる。一つの実施態様によれば、ＰＣＣは
約４．５より低い、好ましくは約４．０より低い、更に
好ましくは４．０〜２．０のｐＨにおいてサトウダイコ
ン果肉の酸加水分解によって単離することができる。こ
の強酸性条件は室温より高い温度において及びサトウダ
イコン果肉からペクチン及びアラビノガラクタンを遊離
させるのに実質的に十分な時間維持される。約１２５℃
より高い温度が用いられるのが好ましい。ＰＣＣ単離の
ための一つの好ましい方法に従えば、水性スラリー中の
サトウダイコン果肉を濃塩酸で約２．５のｐＨに酸性化
し、１６０℃において約１２０秒間加水分解する。もう
一つの手法に従えば、未石灰処理柑橘類果肉をＨＣｌで
約２．２のｐＨに酸性化し、約１６５℃において約１７
０秒間加水分解する。又当業者により理解されるよう
に、ＰＣＣを得るために広い組合せのｐＨ、反応時間及
び温度が満足できるものである。

【００１７】サトウダイコン果肉その他の柔組織細胞含
有植物材料からのＰＣＣの単離は又強アルカリ性条件下
においても達成される。即ち、高（強塩基性）ｐＨ、比
較的高温度、及び比較的短い反応時間の組合せが、その
様な単離に用いられる。この高温、短時間における強ア
ルカリ性ｐＨの組合せは実質的劣化なしにその様な植物
材料からのヘミセルロース成分の共生成が望ましい場合
にそれを可能にする。ある応用においては、ＰＣＣとヘ
ミセルロースの共単離が望ましい場合がある。この点に
関し、この加水分解は約８．０より大きいｐＨが用いら
れるのが好ましい。更に約９．０〜約１３のｐＨを用い
るのがより好ましく、約１０．５〜約１２のｐＨを用い
るのが更に一層好ましい。

【００１８】ｐＨ、時間及び温度の組合せは、本発明の
趣旨から離れることなく、当業者により変えられてよ
い。当業者はその様なパラメータの変化を用いて、本発
明により製造されるヘミセルロース材料の全生産高を修
正し、又それにより各種植物ガムが配合されることを理
解するであろう。本発明のアルカリ性加水分解を用いる
ある種の実施態様の実施に従えば、実質的な劣化なしに
ヘミセルロース成分を単離するのに実質的に十分な時間
及び温度の条件が用いられる。この点に関して当業者
は、ペクチンとして存在するヘミセルロース成分が塩基
性条件下において迅速にペクチン酸の塩に加水分解され
ることを理解するであろう。その様なペクチン酸材料は
ＰＣＣと共に望ましい組合せに導く有用な植物ガムその
他の材料を含んでなり得るものである。

【００１９】ＰＣＣ或いはヘミセルロース成分を単離す
るためのサトウダイコン果肉その他の柔組織細胞含有材
料の酸性或いは塩基性加水分解はそれに関連して物理的
剪断を用いることにより著しく容易にされる。加水分解
がＰＣＣのフィブリル化を最大にするように物理的剪断
と共に行われるのが好ましい。この点に関し、物理的応
力付与或いは剪断が柔組織の細胞間組織の破壊を助け、
ヘミセルロースの遊離を容易にするものと思われる。そ
の様な物理的剪断を行うために各種装置が用いられる。
即ち、一実施態様に従えば、柔組織細胞含有材料のスラ
リーを高温、高圧において、所望ｐＨにおいてひとつ以
上の出口オリフィスに通過させる管状反応器が用いられ
る。スラリーを次いでより低圧の領域中にオリフィスを
通してスプレーする。その他の形態の機械的剪断も又柔
組織細胞セルロースの単離後或いは反応器排出時に直ち
に用いられる。ある種の実施態様については、剪断は細
胞組織間の実質的破壊を起こし、壁のフィブリル化を誘
発するのに役立つ超音波、衝撃排出或いは任意のその他
の技術により達成されてよい。

【００２０】物理的剪断をサトウダイコン果肉その他の
植物材料の加水分解と同時に或いはそれに引き続く短時
間後に用いるのが最も便利である。即ち、「ブローダウ
ン」出口オリフィスを有する管状反応器又はオスターブ
レンダー等の攪拌装置が便利さ及びコストを考慮すると
好ましい。しかしながら、別々の工程において加水分解
及び物理的剪断を用いることも可能である。即ち、植物
材料を前記ｐＨ、時間及び温度の条件下に加水分解し、
非加水分解条件下に貯蔵してから例えば高剪断装置内に
おけるバッチ式物理的剪断にかけてよい。その他の加水
分解／物理的剪断方式の修正も又当業者には明らかであ
ろう。前記物理的剪断と組み合わされた加水分解は又柔
組織細胞含有植物材料、特にサトウダイコン及び柑橘類
果肉から柔組織細胞セルロースを遊離させるのにも役立
つ。使用済みサトウダイコン果肉及びその他の材料にお
ける柔組織細胞セルロースよりなる柔組織細胞壁とその
他の形態のセルロース間の各種形態の結合は加水分解と
物理的剪断の組合せにより破断されるものと思われる。
こうして得られる材料は固体及び液体成分を有するもの
である。固体及び液体物質の分離後通常更に加工が行わ
れる。固体物質は導管束、繊維等のその他のセルロース
破片と混合された粗製柔組織細胞セルロースとして見ら
れる。加えて、その他の固形成分が存在してよい。粗製
柔組織細胞セルロースは次亜塩素酸塩、過酸化物或いは
その他の物質等の漂白媒体と接触させて漂白するか、或
いはその他分散液により適したものにされるのが好まし
い。この漂白工程は機械的分類及び引き続く非柔組織細
胞残渣からの実質的に純粋な柔組織細胞セルロースの単
離を容易にする。

【００２１】柔組織細胞セルロースは幾つかの独特な性
質を示す。例えば、水中約０．５〜２重量％のＰＣＣの
低固形分スラリーは高剪断ホモジナイズ化後安定な均質
な懸濁液を形成する。高剪断は部分的に壁構造をフィブ
リル化して表面からのミクロフィブリルの膨張及び転位
を引き起こしてミクロフィブリルの「拡張」或いは「髪
状」膜の集合を形成する。この懸濁液はおそらくこの様
にして得られたフィブリル化ＰＣＣの小板状形態の物理
的絡み合い及び粒子間会合により有益なレオロジーを有
する。即ち、フィブリル化ＰＣＣ懸濁液は高い静止粘度
を有し、チクソトロピー的且つ擬塑性特性を有する。Ｐ
ＣＣ分散液の溶液レオロジーは擬塑性でありハイドロコ
ロイド懸濁液の特徴を有する。ＰＣＣの拡張微小板構造
が分散調剤の独特の溶液レオロジーを担うものと思われ
る。高度に水和した小板は水と密度を同様にすることが
でき、重力的に安定した懸濁液を形成することができ
る。水和ＰＣＣの正味の形状は伸長した楕円体のそれで
あるが、形状には相当の不均一性がある。単離膜の平均
の主たる寸法は２０〜１００ミクロンであり、膜厚は数
百Åである。中程度の剪断範囲（１０〜１００ｓ-1）に
おいては、ＰＣＣの粘度挙動は通常コロイド状分散液を
特徴付けるために用いられるビンガムプラスチックモデ
ル、即ち指数法則により近似することができる。ＰＣＣ
により示される穏やかなチクソトロピー挙動はそれぞれ
放置時、或いは混合時にゲル構造或いは流体力学的配列
を形成する時間依存性移行緩和より生ずるものである。
小板状膜は極めて剪断に対して耐性を有し、極端な温
度、塩類或いはｐＨによっては影響を及ぼされない。２
％ w／w を越えるＰＣＣ濃度においては、粒子間相互作
用が溶液レオロジーに影響を及ぼす要因を支配しはじめ
て、粘度が迅速に増大する。４％ w／w ではＰＣＣはゲ
ルを形成し得る。

【００２２】柑橘類果肉から単離されたセルロースはサ
トウダイコンから得られたものとは若干異なる。柑橘類
ＰＣＣの形態は主として膜上であるが、大きさに相当な
不均一があり、大部分の粒子は１００メッシュ篩を通し
てスプレーすることができない。これは、比較的均一な
粒径を有し、及び繊維画分は別にして容易に１００メッ
シュ篩を通してすすぎを行なうことのできるサトウダイ
コンからのＰＣＣとは対照的である。柑橘類果肉セルロ
ースは膜形成剤様ＰＣＣであり、同様なホモジネートレ
オロジーをを示す。水の不存在下においては、膜微小板
は水素結合により強く会合する。膜間相互作用はフィブ
リル化小板構造の高表面積対容量比により乾燥時に非常
に有効である。水素結合相互作用の量及び効率に応じて
乾燥ＰＣＣ膜は極めて再水和が困難なことがある。ある
種のセルロースエーテル類等の混入が容易に再水和可能
なＰＣＣの調製に有用なことが判明した。

【００２３】尚、本発明の結合剤において、セルロース
の粒径については特に制限はないが、乾式造粒時の微粉
体の発生を抑制し歩留りを向上させるという点からは、
平均粒径が小さい方が一般に好ましい。

【００２４】本発明はまた、比表面積が約５ｍ² ／ｇ以
上、好ましくは約５０ｍ² ／ｇ以上であるセルロースか
ら成る結合剤を含有する組成物を乾式又は湿式打錠法に
よって賦形することを特徴とする、固形錠剤の製造方法
に係わる。本発明で得られる固形錠剤の使用目的は特に
限定されるものではないが、例えば、医薬品、食品、及
び化学肥料等を挙げることができる。従って、本発明方
法で使用する組成物には、結合剤の他に、これらの各用
途に必要な活性成分、即ち、各種薬効成分、食品成分、
農薬成分等が有効量含まれている。更に、該組成物中に
は、結合剤として従来から使用されている結晶セルロー
ス等が含まれていても良く、又、当該技術分野で通常使
用されるその他の各種補助剤を適宜含むこともできる。

【００２５】本発明の固形錠剤の製造方法自体は、従来
の公知方法に従って行なうことができる。即ち、乾式打
錠法に於いては、例えば、１種以上の薬効成分等に本発
明の結合剤を添加し、必要ならば、他の添加剤を加えた
後、混合、圧縮、解砕を行なう。圧縮、解砕は既存の乾
式造粒装置のように成形ロールで圧縮し、シート状にし
た後解砕しても良いし、スラッグ錠剤機あるいは通常の
打錠機で圧縮し、錠剤にした後、解砕しても良い。解砕
はロール型粉砕装置あるいは高速回転するナイフカッタ
ーを内蔵する解砕造粒機などを用いて行なう。解砕の
後、調粒して顆粒とする。あるいは解砕の後、調粒しあ
るいは調粒なしで、必要に応じて滑沢剤などの他の添加
剤を加え混合した後、打錠し錠剤とする。顆粒は必要に
応じてカプセル充填しても良い。また顆粒あるいは錠剤
をフイルムコーチングしたり、糖衣掛けするのは自由で
ある。組成物中の結合剤及びその他の各種成分の配合割
合は、製造する錠剤の使用目的及び製造工程上の作業性
等に基づいて当業者が適宜選択することができる。

【００２６】

【発明の実施の形態】以下、実施例を参照しながら本発
明を詳細に説明するが、該実施例は本発明の範囲を何等
限定するものではない。

【００２７】実施例１ ＢＰＲ３００１ＡをグリセロールストックよりＣＳＬ−
Ｆｒｕ培地１００mlを仕込んだ７５０ml容ルーフラスコ
に１％植菌し２８℃で３日間静置培養した。培養後ルー
フラスコをよく振って菌体をセルロース膜よりはがした
後、菌液１２．５mlを１１２．５mlの培地を含む５００
mlフラスコに植菌し、２８℃、１８０rpm 、３日間培養
した。培養物をブレンダーにより無菌的に離解し、その
６０mlを５４０mlのＣＳＬ−Ｆｒｕ培地を仕込んだ１１
ジャーに植菌し、ｐＨをＮＨ₃ ガスおよび１規定Ｈ₂ Ｓ
Ｏ₄ で４．９〜５．１に制御しながら、溶存酸素量（Ｄ
Ｏ）が３．０％以上になるように回転数を自動制御しな
がら、メイン培養を行った。終了後、得られた培養液を
酢酸緩衝液で約５倍に希釈した後、遠心分離し沈殿物を
回収した。沈殿を蒸留水で最初の培養液量の約８倍に希
釈後、８０℃、２０分間加熱し、加熱後遠心分離により
沈殿物を回収した。沈殿物を同じく８倍量の０．１Ｎ
ＮａＯＨに懸濁し８０℃、２０分間加熱することにより
溶菌し、溶菌後遠心分離により沈殿物を回収した。この
後、さらに８倍量の蒸留水に沈殿を懸濁し８０℃、２０
分間加熱し、加熱後遠心分離し沈殿物を回収することに
よりセルロースの洗浄を行った。同様の洗浄を３回行う
ことにより精製ＢＣを得た。尚、以上の実施例で用いた
ＣＳＬ−Ｆｒｕの組成は以下に示すとおりである。

【００２８】

【表１】 培地組成 ＣＳＬ−Ｆｒｕ培地 フルクトース ４．０ （％） ＫＨ₂ ＰＯ₄ ０．１ ＭｇＳＯ₄ ・７Ｈ₂ Ｏ ０．０２５ （ＮＨ₄ ）₂ ＳＯ₄ ０．３３ ビタミン混合液 １．０ 塩類混合液 １．０ ＣＳＬ（コーンステープリカー） ４．０ ｐＨ ５．０

【００２９】

【表２】ビタミン混合液 化合物 mg／Ｌ イノシトール ２００ ナイアシン ４０ ピリドキシンＨＣｌ ４０ チアミンＨＣｌ ４０ パントテン酸カルシウム ２０ リボフラビン ２０ ｐ−アミノ安息香酸 ２０ 葉 酸 ０．２ ビオチン ０．２

【００３０】

【表３】塩類混合液 ＦｅＳＯ₂ ・７Ｈ₂ Ｏ ３６０mg／Ｌ ＣａＣｌ₂ ・２Ｈ₂ Ｏ １４７０mg／Ｌ Ｎａ₂ ＭｏＯ₂ ・２Ｈ₂ Ｏ ２４２mg／Ｌ ＺｎＳＯ₄ ・７Ｈ₂ Ｏ １７３mg／Ｌ ＭｎＳＯ₄ ・５Ｈ₂ Ｏ １３９mg／Ｌ ＣｕＳＯ₄ ・５Ｈ₂ Ｏ ５mg／Ｌ

【００３１】実施例２ 実施例１で得られた精製ＢＣ又は市販のＭＦＣ（セリッ
シュ ＦＤ−１００Ｅ、ダイセル化学工業社製）をエタ
ノールで脱水後ｔ−ブタノールに置換し、凍結乾燥し
た。凍結乾燥したそれぞれのセルロース試料をベータソ
ーブ自動表面積計（日機装社製）を用いて、吸着ガスと
して窒素ガスを用いたＢＥＴ法により比表面積を測定し
た。結果を表４に示す。

【００３２】

【表４】

【００３３】実施例１で得られた精製ＢＣ（固形分含量
５％）を４kg、又は市販のＭＦＣ（セリッシュ ＦＤ−
１００Ｅ、ダイセル化学工業社製、固形分含量２０％）
を１kg、乳糖（ＤＭＶ社製、２００メッシュ）７９５ｇ
を１０Ｌ容のＶ型ブレンダーで３０分間混合し、局方ス
テアリン酸マグネシウム（太平化学（株）製）２ｇを加
えて、更に５分間混合した。この混合物を、液体窒素を
用いて急速に凍結してから、凍結乾燥した。凍結乾燥物
を乾式粉砕してから、８０メッシュの篩で篩分し、大き
な粒子を除去した。こうして得られた凍結乾燥粉砕物
を、菊水製作所（株）製ＲＴ−Ｓ２２型ロータリー打錠
機で強制フィーダーを使用し、８mmφ、１２Ｒの杵を用
いて打錠成形し、重量約３００mg、硬度約６kgの錠剤を
得た。この錠剤をエルウエカ破砕機ＡＲ−４００を用い
て解砕した。解砕物を１２メッシュで篩分し、１２メッ
シュに残留する粗粒体を不二パウダル（株）製フラッシ
ュミル（ＦＬ−２００）で解砕し、先の篩分で１２メッ
シュを通過した粉粒体と合わせて顆粒とした。また、比
較として、特開昭６３−３１６７４０号公報の表−１に
記載された試料（Ａ）（表面積約２．６ｍ² ／ｇ，平均
粒径８μｍ）を精製ＢＣの代わりに使用して、同様の工
程を用いて対照顆粒を調製した。８０メッシュを通過す
る微粉体の量を比較した結果、本発明の精製ＢＣ又はＭ
ＦＣを結合剤として使用した場合には、対照顆粒を調製
した場合に比べて、微粉体の発生が有意に抑えられるこ
とが判明した。その結果、歩留りが向上した。

【００３４】実施例３ 実施例２で調製した顆粒から、８０メッシュに残留する
部分２９９．１ｇをとり、ステアリン酸マグネシウム
０．９ｇを加えて１．５ｌ容Ｓ型ブレンダーで１分間混
合した。これらを菊水製作所（株）製ＲＴ−Ｓ９型ロー
タリー打錠機で８mmφ、１２Ｒの杵を用いて、回転速度
２５ｒｐｍで打錠成形し、重量約２００mgの錠剤を得
た。本発明の精製ＢＣ又はＭＦＣを結合剤として使用し
て調製した顆粒は、以下の表５に示されるように、対照
顆粒に比べて、同じ成形圧で圧縮した場合に得られる錠
剤硬度が向上した。尚、錠剤硬度は以下の方法で測定し
た。 ＜錠剤硬度(kg)＞フロイント産業（株）製シュロインガ
ー硬度計で錠剤の径方向に荷重を加え、破壊した時の荷
重で表わす。繰り返し数は１０で、その平均値をとる。

【００３５】

【表５】

【００３６】

【発明の効果】本発明によれば、所望の硬度を有する錠
剤を製造する際に、歩留りが向上するのみならず、より
低い成形圧を使用することが可能になり、その結果、作
業性及び経済的にも従来の結合剤を使用した場合に比べ
て有利であった。更に、本発明の結合剤を使用すること
によって、より少ない添加量で同等の効果を得られる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 比表面積が約５ｍ² ／ｇ以上であるセル
   ロースから成る結合剤。
2. 【請求項２】 バクテリアセルロースから成る結合剤。
3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の結合剤を含有す
   る組成物を乾式打錠法によって賦形することを特徴とす
   る、固形錠剤の製造方法。
4. 【請求項４】 請求項１又は２に記載の結合剤を含有す
   る組成物を湿式打錠法によって賦形することを特徴とす
   る、固形錠剤の製造方法。