JPH11509845A

JPH11509845A - 造血多分化性細胞移植のための放射線または放射線類似作用化学療法の減少方法

Info

Publication number: JPH11509845A
Application number: JP9506970A
Authority: JP
Inventors: マーディニー，マイケル; マレッチ，ハリー・エル
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: US Department of Health and Human Services
Priority date: 1995-07-21
Filing date: 1996-07-22
Publication date: 1999-08-31
Also published as: ATE228000T1; AU715329B2; EP0871458A1; US6103694A; DE69624937D1; CA2227241C; US20020182187A1; DE69624937T2; EP0871458B1; US6423311B1; CA2227241A1; AU6639696A; WO1997003684A1; US6863885B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、減少した量の放射線を用いる、哺乳動物レシピエントにおけるドナー哺乳動物の造血多分化性細胞の移植方法を提供するもので、(ａ)レシピエントに少なくとも１用量の造血細胞増殖因子を投与し、(ｂ)該レシピエントに低線量の放射線を受けさせ、(ｃ)該レシピエントにドナー造血多分化性細胞を移植し、それにより減少した量の放射線を用いて哺乳動物レシピエントにドナー哺乳動物の造血多分性細胞を移植することからなる。本発明はまた、減少した量の放射線類似作用化合物を用いる、哺乳動物レシピエントにおけるドナー哺乳動物の造血多分化性細胞の移植方法を提供するもので、(ａ)レシピエントに少なくとも１用量の造血細胞増殖因子を投与し、(ｂ)該レシピエントに低用量の放射線類似作用化合物を受けさせ、(ｃ)該レシピエントにドナー造血多分化性細胞を移植し、それにより減少した量の放射線類似作用化合物を用いて哺乳動物レシピエントにドナー哺乳動物の造血多分性細胞を移植することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】造血多分化性細胞移植のための放射線または放射線類似作用化学療法の減少方法発明の背景発明の分野本発明は、ヒト・レシピエントにおける疾患治療用の造血幹および前駆細胞移植の改良に関する。本発明はまた、造血多分化性細胞移植用の放射線または化学療法の減少方法にも関する。背景技術骨髄移植（ＢＭＴ）または末梢血液幹細胞移植（ＰＢＳＣＴ）の実施には、ドナーの造血多分化性細胞（ＨＰＣ）懸濁液をレシピエントの血流中に入れることが含まれる。最近、ＨＰＣ移植は、レシピエントの高線量の放射線および／または化学療法による前(予備)コンディショニング療法と共に実施される。これらの治療のゴールは、ドナーのＨＰＣがレシピエントの骨髄に定着し、さらなる造血に耐えることにより、成功裏に移植できる環境をレシピエントに創造することである。このような前コンディショニング療法の採用には、白血病またはリンパ腫ような疾患に潜在する細胞を除去すること、非癌性疾患の治療における移植拒否反応を軽減するための免疫抑制機能付与を含むいくつかの目的がありうる。コンディショニング療法全体として、内因性ＨＰＣを根絶する所望の効果を有しており、移植したＨＰＣにより多くの定着部位を与え、移植を成功させる。最近の放射線治療は、レシピエント自身の幹細胞、他の造血調節細胞、骨髄基質および／または微少循環系を直接損傷または消滅させて移植した幹細胞の定着および移植を可能にしていると考えられる(Tavassoli，M.，「移植造血細胞の定着におけるコンディショニング療法の役割」，Bone Marrow Transplantation，10: 15-17 (1992))。臨床での実施においては、主に、放射線を高い線量で使用して癌性疾患に潜在する細胞を除去し、移植拒絶反応の免疫抑制をしている。最近、患者に、１回または分割して約５００〜１６００ｃＧｙの線量を照射している。しかし、放射線の使用は、成熟した機能性血球の根絶および他の器官系の損傷によるレシピエントにおける致命的毒性作用を有しうる。したがって、放射線の影響を最小にし、かつ有効なレベルの移植を達成する非骨髄除去的前移植療法（non‐myeloablati ve）が非常に望まれている。発明の概要本発明は、減少した量の放射線を用いる、哺乳動物レシピエントにおけるドナー哺乳動物の造血多分化性細胞の移植方法であって、(ａ)レシピエントに少なくとも１用量の造血細胞増殖因子を投与し、(ｂ)該レシピエントに低線量の放射線を受けさせ、(ｃ)該レシピエントにドナー造血多分化性細胞を移植し、それにより減少した量の放射線を用いて哺乳動物レシピエントにドナー哺乳動物の造血多分性細胞を移植することからなる移植方法を提供するものである。また、本発明は、減少した量の放射線類似作用化合物を用いる、哺乳動物レシピエントにおけるドナー哺乳動物の造血多分化性細胞の移植方法であって、(ａ) レシピエントに少なくとも１用量の造血細胞増殖因子を投与し、(ｂ)該レシピエントに低用量の放射線類似作用化合物を受けさせ、(ｃ)該レシピエントにドナー造血多分化性細胞を移植し、それにより減少した量の放射線類似作用化合物を用いて哺乳動物レシピエントにドナー哺乳動物の造血多分性細胞を移植することからなる移植方法を提供するものである。図面の簡単な説明図１は、マウスにおける２００ｃＧｙ放射線照射後ＨＰＣ移植についての移植１カ月後のサイトカイン造血細胞増殖因子前処理コンディショニング効果を示す棒グラフである。レシピエントＣ５７ＢＬ／６Ｊ−Ｌｙ−５．１−Ｐｅｐ^3bマウスは、ＰＢＳ（□）０．１％ＢＳＡ、０．１％ＢＳＡ中、４μｇのｒｈＧＣＳＦ（□）または０．１％ＢＳＡ（R&D Systems,Mirmeapolis,MN）中、４μｇのｒｈＧＣＳＦ＋１．０μｇのｒｍＳＣＦ（■）の皮下注射を１日２回、４日間受けた。第５日目、マウスは、１回皮下注射を受け、１時間後、２００ｃＧｙの放射線を受けた。照射後４時間して、全てのマウスは、尾静脈注射により０．５×１０⁶ Ｓｃａ−１＋ＢＭ細胞を受けた。マウスは、ＢＭＴ後１カ月でマウスを放血し、移植についてのＰＢを分析した。両方の処置群は、対照と比較して、少なくとも３倍の移植の増加を示した(ｐ＜０．０１)。このデータは、３連の実験を表しており、各実験において、１条件につき２匹のマウスを用いた。この操作で、全ての動物が生存した。発明の詳細な説明本発明は、ここに包含される、以下の特定の具体例の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解できる。本発明を、そのある種の具体例の特定の詳細を参照して記載したが、そのような詳細は、本発明の範囲を限定するものではない。ここに引用した文献全体の記載を、参照記載としてここに組み込む。請求項で使用する単数形は、それを使用する文脈によって、１つまたは１つ以上を意味する。「造血多分化性細胞」（ＨＰＣ）なる用語は、ここでは、骨髄移植（ＢＭＴ）または末梢血液幹細胞移植（ＰＢＳＣＴ）のいずれかにおいて移入される未分化幹細胞または部分的に拘束した（committed）前駆細胞の両方を記載するために用いる。ＢＭＴ技術は、よく確立されている。純化された造血幹細胞を得る方法もよく知られている。例えば、米国特許第５,０６１,６２０号、第５ ,０８７,５７０号、第４,７１４,６８０号および第４,９６５,２０４号参照。本発明は、減少した量の放射線を用いる、哺乳動物レシピエントにおけるドナー哺乳動物の造血多分化性細胞の移植方法であって、(ａ)レシピエントに少なくとも１用量の造血細胞増殖因子を投与し、(ｂ)該レシピエントに低線量の放射線を受けさせ、ついで(ｃ)該レシピエントにドナー造血多分化性細胞を移植し、それにより減少した量の放射線を用いて哺乳動物レシピエントにドナー哺乳動物の造血多分性細胞を移植することからなる移植方法を提供するものである。基本的な細胞移植技術は、一般に、ここに記載するようなレシピエントの予備コンディショニングを伴う。好ましくは、移植は、自己（自家）または同種である。しかしながら、移植は異種であってもよい。そのよな移植は、さらに免疫抑制化合物の使用を必要としうる。造血細胞増殖因子は、造血前駆細胞の増殖および分化を調節する糖蛋白質サイトカインである。本発明で使用する造血細胞増殖因子は、ＧＣＳＦ(顆粒球コロニー刺激因子)、ＳＣＦ(幹細胞因子)、ＧＭＣＳＦ(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)、ＩＬ−１(インターロイキン−１)、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ− ８、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＬＩＦ(白血病抑制因子)、ＦＧＦ−β(線維芽細胞増殖因子β)、ＦＬＴ３からなる群から選ばれるか、またはそれらの組み合わせを意図する。これらの増殖因子は、市販されているか(例えば、R&D Systems， Minneapolis，MN)または当該分野で一般に示され、また、該因子を記載している刊行物に示されている方法に従って作成できる。また、造血細胞増殖因子は、該因子の修飾形でも、ＧＣＳＦ、ＳＣＦ、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ −６、ＩＬ−８、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＬＩＦ、ＦＧＦ−βおよびＦＬＴ３からなる群から選ばれる造血細胞増殖因子の融合蛋白質であってもよい。例えば、ＰＩＸＹ３２１は、ＧＭＳＣＦとＩＬ−１との融合蛋白質である。修飾増殖因子(例えば、ムテイン)および融合蛋白質は公知の方法で作成できる。例えば、Sa mbrook et al.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd Ed.，Cold Spr ing Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，New York，1989 参照。造血細胞増殖因子、融合、修飾および組み合わせは、実施例に示す方法で効力を予備スクリーニングできる。造血細胞増殖因子は、放射線照射または放射線類似作用化合物投与の約１日〜２週間の期間にわたってレシピエントに投与することができる。より好ましくは、造血細胞増殖因子を、約５日間にわたってレシピエントに投与することができる。投与される造血細胞増殖因子は、レシピエントに低線量の放射線または放射線類似作用化合物を受けさせる前に、好ましくは、約０．１〜２００μｇ／ｋｇ／日で約５日間にわたって投与する。造血細胞増殖因子の正確な用量の決定は、当業者に公知の要因のうち、とりわけ、投与するサイトカインのタイプおよび患者の状態による。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，latest editio n，E.W.Martin Mack Pub．Co.，Easton，P.A.参照。レシピエントに低線量の放射線を受けさせる工程も、最後の造血細胞増殖因子投与とほぼ同じ日に行なうことができる。低線量の放射線は、好ましくは、約１０〜５００ｃＧｙ、さらに好ましくは、約２００ｃＧｙである。マウスにおける造血多分化性細胞の移植は、好ましくは、約０．５×１０⁶ＳＣＡ−１＋細胞の移植である。ヒトにおける造血多分化性細胞の移植は、好ましくは、約１０〜５００×１０⁶ＣＤ３４＋細胞の移植である。本発明はまた、減少した量の放射線類似作用化合物を用いる、哺乳動物レシピエントにおけるドナー哺乳動物の造血多分化性細胞の移植方法であって、(ａ)レシピエントに少なくとも１用量の造血細胞増殖因子を投与し、(ｂ)該レシピエントに低用量の放射線類似作用化合物を受けさせ、(ｃ)該レシピエントにドナー造血多分化性細胞を移植し、それにより減少した量の放射線類似作用化合物を用いて哺乳動物レシピエントにドナー哺乳動物の造血多分性細胞を移植することからなる移植方法も提供する。この方法において、現在の好ましい放射線類似作用化合物は、ブスルファン(busulfan)、またはＢＣＮＵまたはそれらの組み合わせである。放射線類似作用化合物は、ＬＤ_0.1〜ＬＤ₅₀の範囲の用量で投与できる。例えば、Down ら、「ネズミ造血幹細胞サブセットの一過性および永久移植可能性：ガンマー放射線および細胞毒性薬剤による宿主コンディショニングの分化効果」、Exp．Hem．２１：９１３−９２１（１９９３）参照。同種および自己ＨＰＣ移植は、現在、ドナー幹細胞の成功裏の移植を保証するために、切除に適した(ablative)放射能および／または化学療法からなるレシピエントの前コンディショニングを利用している。典型的には、移植は、自己セッティング（setting）における癌療法用の高線量切除後の救命策として、または同種セッティングにおける免疫抑制用の高線量切除後の移植策として行われる。要求される線量において、これらの現在の療法は、著しい多器官毒性作用を有する。ＨＰＣ移植で治療できる多くの疾患は、高線量切除を要求しないが、従来、適当なＨＰＣ移植を得るためには、高線量切除が必要とされてきた。本発明は、切除療法剤を生命の危険なレベルで投与する必要のない、患者における改良されたＨＰＣ移植を可能にする。本発明は、現在ＨＰＣ移植に頼っている、高線量切除の必要のない多くの造血疾患の生存率および治癒率を多いに改善できる。例えば、本発明の方法によって治療できる疾患や病状には、主に、抗体欠損症、Ｘ染色体性無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症、胸腺腫を伴う免疫不全症、選択的ＩgＡ欠損症、高ＩgＭを伴うＸ染色体性免疫不全症、正常イムノグロブリンを有する抗体欠損症、サブクラス欠損症、多糖類抗原に対する貧応答またはＸ染色体性リンパ球増殖性症候群のような先天性Ｂ−およびＴ−リンパ球障害；あるいは、重篤な合併型免疫欠損症、常染色体劣性およびＸ染色体性アデノシンデアミナーゼ欠損症、組織適合性抗原の欠損発現、Ｔ−細胞レセプターの欠損症、オーメン（Omen）症候群、イムノグロブリンを有する細胞免疫不全症(ネゼロフ症候群)、プリンヌクレオシド・ホスホリラーゼ欠損症のような合併型免疫不全症−細胞性免疫における初発性欠損症；あるいはウイスコット・アルドリッチ（Wiskott-Aldrich）症候群、毛細血管拡張性運動失調症、軟骨−毛髪発育不全、高イムノグロブリンＥ症候群または慢性皮膚粘膜カンジダ症のような他の疾患を伴う免疫不全症が包含される。本発明は、産生および消費の障害、異常産生、コストマン（Kostmann）症候群、シュワッハマン（Schwachman）症候群、周期性好中球減少症、初発Ｂ−およびＴ−リンパ球障害、Ｘ染色体性高ＩgＭ、Ｘ染色体性無ガンマグロブリン血症、毛細血管拡張性運動失調症、軟骨−毛髪発育不全、ＩgＡ欠損症のような食作用の障害；カルトゲナー（Kartogener）症候群、白血球応答不全症候群、高ＩgＥ症候群、チェディアク−ヒガシ（Chediak-Higashi ）症候群のような遊走および走化性の障害、白血球移動性の全般的欠損症、非特異的障害；あるいは慢性肉芽腫症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、グルタチオンレダクターゼおよびペルオキシダーゼ欠損症、グルコース−ｏ−ホスフェートデヒドロゲナーゼ欠損症のような細胞内殺作用の障害；あるいは白血球機能抗原１（ＬＦＡ−１）の欠損症も治療できる。また、本発明は、血液学的障害、骨髄発育不全、ファンコニ（Fanconi）発育不全、ダイアモンド−ブラックファン（Diamond-Blackfan）症候群、異常ヘモグロビン症、重症型β−サラセミア、鎌型赤血球貧血症、好中球障害、先天性好中球減少症、慢性肉芽腫症、チェディアク−ヒガシ症候群、大理石骨病のような骨髄移植；重篤な合併型免疫不全疾患、ＡＤＡ−欠損ＳＣＩＤ、細網異形成症、裸（bare）リンパ球症候群、ＰＮＰ欠損症、ＬＦＡ−１欠損症、毛細血管拡張性運動失調症またはウイスコット−アルドリッチ症候群のような免疫不全疾患；ムコ多糖症、ヒューラー(Hurler)症候群、ハンター(Hunter)症候群、サンフィリッポ（Sanfilippo）症候群、白質ジストロフィ、異染性白質ジストロフィ、副腎脳白質ジストロフィ、スフィンゴリピドーシス、ニーマン−ピック（Neimann-Pick）症候群、ゴーチャー(Gaucher)病のような代謝疾患；についての適用あるいは、例えば、ＨＩＶ感染症、(遺伝性球状赤血球症のような)赤血球膜障害、Ｇ−６− ＰＤ欠損症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄異形成症候群または再生不良性貧血のセッティングにおいても有用でありうる。さらに、本発明の知見は、ＨＰＣを使用する遺伝子療法の効果、特に、１００％未満のＨＰＣ置換で有効であるような場合の効果の向上に有用な示唆を有している。本発明で用いる増殖因子は、該化合物の１種以上を、医薬上許容される担体と合してなる医薬組成物に都合よく処方できる。例えば、上記 Remington's Pharm aceutical Sciences 参照。これは、典型的な担体と、本発明の処方の調製に関して使用できる医薬組成物の従来の方法を開示しており、ここに参照記載として組み込む。「医薬上許容される」なる用語は、生物学的、その他望ましくない物質でないこと、すなわち、該増殖因子と共に、望ましくない生物学的作用または組成物中に含有される他の成分と有害な相互作用引き起こすことなしに個体に投与できる物質を意味する。増殖因子は、経口、非経口(例えば、静脈内)、筋肉内注射、腹腔内注射、局所、経皮等で投与できるが、皮下注射が好ましい。もちろん、投与する活性化合物の量は、治療すべき患者、患者の体重、投与様式および処方する医師の判断による。しかし、一般に、投与および用量は、ほぼ天然の蛋白質、特に、造血細胞増殖因子について典型的な投与および用量である。個々の造血細胞増殖因子の最適用量は、現在利用できる技術および文献を用いて当業者が日常的に決定できる。意図する投与様式に応じて、医薬組成物は、例えば、錠剤、坐剤、ピル、カプセル、懸濁液、ローション、クリーム、ゲル等の個体、半個体または液体の投与形態、好ましくは正確な用量を１回投与するのに適した投与単位形態とすることができる。上記のごとく、組成物には、有効量の選択された造血細胞増殖因子が、医薬上許容される担体と共に含まれており、さらに、他の医薬、製剤化用薬剤、担体、アジュバント、希釈剤等が含まれてよい。液体投与製剤組成物は、例えば、ここに記載した活性化合物および所望の医薬アジュバントを、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の賦形剤に溶解、分散等して溶液または懸濁液を形成させることにより製造できる。固体組成物について、従来の非毒性固体担体には、例えば、医薬グレードのマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロース、グルコース、しょ糖、炭酸マグネシウム等が包含される。所望により、投与すべき医薬組成物は、また、少量の、湿潤剤または乳化剤、pＨ緩衝剤等、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等を含有してもよい。そのような投与形態を調製する実際の方法は公知であるか、当業者に明らかである。例えば、上記Remington's Pharmaceutical Sciences参照。非経口投与は、一般に注射によって特徴付けられる。注射剤は、液体または懸濁液、注射前に液体に溶解または懸濁するのに適した固体形態、乳液のような通常の形態に調製できる。ごく最近の非経口投与の改善されたアプローチは、徐放性または持続性系を使用し、一定のレベルの用量を維持することである。例えば、米国特許第３,７１０,７９５号参照。これを参照記載としてここに組み込む。実施例以下の実施例は、ここにクレームした化合物を如何に作成し、評価するかの完全な開示および記載を当業者に与えるために記載するものであって、本発明の例示に過ぎず、発明者が発明と認識している範囲を限定するものではない。数字( 例えば、量等)に関しての正確性は十分に期したが、いくつかの誤りがありうる。本発明の基礎を形成するデータは、Ｌｙ５遺伝子座でのみ異なる先天性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを用いる、純化したＳＣＡ−１＋骨髄誘導ＨＰＣの促進されたin vivo 移入に関する。細胞の起源は、ＰＢＭＣのＦＡＣＳによる抗Ｌｙ５．１または抗Ｌｙ５．２抗体との免疫反応性により検出できる。例えば、Flemmingら、「ネズミ造血幹細胞の細胞周期状態に伴う機能的異種性」、J.Cell Biol.,122(4): 897-902(1993)；Wineman ら、「ＣＤ４のネズミ多能性造血幹細胞における発現」、Blood 80(7):1717-1724(1992)；Winemann ら、「in vitroにおける多能性造血幹細胞の高レベルの維持:基質細胞およびｃ−キットの効果」、Amer.Soc.Hem.(19 93)参照。この系を使用して、移植１カ月後に測定した、ドナーＬｙ５．２細胞であるレシピエントにおける全ＰＢＭＣのパーセントとして定義される短期移植における予備移植サイトカイン・コンディショニングの効果を測定した。レシピエントＣ５７ＢＬ／６Ｊ−Ｌｙ−５．１−Ｐｅｐ^3bマウスは、ビヒクル対照(０．１％ＢＳＡ)、０．１％ＢＳＡ中、４μｇ(約２００μｇ／ｋｇ)の組換体ヒト顆粒球コロニー刺激因子(ｒｈＧＣＳＦ)(R&D Systems,Minneapolis,MN)、または０．１％ＢＳＡ中、４μｇのｒｈＧＣＳＦ＋１．０μｇ（約５０μｇ／ｋｇ）の組換体ネズミ幹細胞因子(ｒｍＳＣＦ)(R&D Systems,Minneapolis,MN)のいずれかの皮下注射を１日２回、４日間受けた。第５日目、全てのマウスが、造血細胞増殖因子または対照の皮下注射を１回受け、約１時間以内に、２００ｃＧｙの放射線を受けた。照射後約４時間して、全てのマウスは、尾静脈注射により０．５×１０⁶ドナーＳｃａ−１＋ＨＰＣを移植した。移植後、サイトカイン処置を止めた。１カ月後、マウスを放血した。図１に示すごとく、ｒｈＧＣＳＦまたはｒｈＧＣＳＦ＋ｒｍＳＣＦを受けたマウスは、対照を受けたものと比較して、少なくとも３倍の移植の増加を示した(１８．９％および２０．６％に対し５．６％)。ここで報告した１カ月の観察の間、全ての動物が健康であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マレッチ，ハリー・エルアメリカ合衆国20817メリーランド州ベセスダ、ビーチ・トゥリー・ロード8213番

Claims

【特許請求の範囲】１．減少した量の放射線を用いる、哺乳動物レシピエントにおけるドナー哺乳動物の造血多分化性細胞の移植方法であって、(ａ)レシピエントに少なくとも１用量の造血細胞増殖因子を投与し、(ｂ)該レシピエントに低線量の放射線を受けさせ、(ｃ)該レシピエントにドナー造血多分化性細胞を移植し、それにより減少した量の放射線を用いて哺乳動物レシピエントにドナー哺乳動物の造血多分性細胞を移植することからなる移植方法。２．造血細胞増殖因子が、ＧＣＳＦ、ＳＣＦ、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ− ３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＬＩＦ、ＦＧＦ−β、ＦＬＴ３およびＰＩＸＹ３２１からなる群から選ばれるか、またはそれらの組み合わせである請求項１記載の方法。３．造血細胞増殖因子が、ＧＣＳＦ、ＳＣＦ、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ− ３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＬＩＦ、ＦＧＦ−βおよびＦＬＴ３からなる群から選ばれる造血細胞増殖因子の融合蛋白質である請求項１記載の方法。４．造血細胞増殖因子を、約１日〜２週間の期間にわたってレシピエントに投与する請求項１記載の方法。５．造血細胞増殖因子を、約５日間にわたってレシピエントに投与する請求項１記載の方法。６．レシピエントに低線量の放射線を受けさせる前に、造血細胞増殖因子を約０．１〜２００μｇ／ｋｇ／日で約５日間にわたって投与する請求項５記載の方法。７．レシピエントに低線量の放射線を受けさせる工程が、最後の造血細胞増殖因子投与とほぼ同じ日に行なう請求項４記載の方法。８．低線量の放射線が、約１０〜５００ｃＧｙである請求項１記載の方法。９．低線量の放射線が、約２００ｃＧｙである請求項１記載の方法。１０．レシピエントがマウスで、造血多分化性細胞の移植が、約０．５×１０⁶ＳＣＡ−１＋細胞の移植である請求項１記載の方法。１１．ドナーおよびレシピエントが、ヒトである請求項１記載の方法。１２．造血多分化性細胞の移植が、約１０〜５００×１０⁶ＣＤ３４＋細胞の移植である請求項１１記載の方法。１３．減少した量の放射線を用いる、哺乳動物患者における自己哺乳動物造血多分化性細胞の移植方法であって、(ａ)患者に少なくとも１用量の造血細胞増殖因子を投与し、(ｂ)該患者に低線量の放射線を受けさせ、(ｃ)該患者に該造血多分化性細胞を移植し、それにより減少した量の放射線を用いて患者に自己哺乳動物造血多分性細胞を移植することからなる移植方法。１４．造血細胞増殖因子が、ＧＣＳＦ、ＳＣＦ、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ −３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＬＩＦ、ＦＧＦ−β、ＦＬＴ３およびＰＩＸＹ３２１からなる群から選ばれるか、またはそれらの組み合わせである請求項１３記載の方法。１５．造血細胞増殖因子が、ＧＣＳＦ、ＳＣＦ、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ −３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＬＩＦ、ＦＧＦ−βおよびＦＬＴ３からなる群から選ばれる造血細胞増殖因子の融合蛋白質である請求項１３記載の方法。１６．造血細胞増殖因子を、約１日〜２週間の期間にわたって患者に投与する請求項１３記載の方法。１７．造血細胞増殖因子を、約５日間にわたって患者に投与する請求項１３記載の方法。１８．患者に低線量の放射線を受けさせる前に、造血細胞増殖因子を約０．１〜２００μｇ／ｋｇ／日で約５日間にわたって投与する請求項１７記載の方法。１９．患者に低線量の放射線を受けさせる工程が、最後の造血細胞増殖因子投与とほぼ同じ日に行なう請求項１６記載の方法。２０．低線量の放射線が、約１０〜５００ｃＧｙである請求項１３記載の方法。２１．低線量の放射線が、約２００ｃＧｙである請求項１３記載の方法。２２．患者がマウスであって、造血多分化性細胞の移植が、約０．５×１０⁶ ＳＣＡ−１＋細胞の移植である請求項１３記載の方法。２３．ドナーおよびレシピエントが、ヒトである請求項１３記載の方法。２４．造血多分化性細胞の移植が、約１０〜５００×１０⁶ＣＤ３４＋細胞の移植である請求項２３記載の方法。２５．減少した量の放射線類似作用化合物を用いる、哺乳動物レシピエントにおけるドナー哺乳動物の造血多分化性細胞の移植方法であって、(ａ)レシピエントに少なくとも１用量の造血細胞増殖因子を投与し、(ｂ)該レシピエントに低用量の放射線類似作用化合物を受けさせ、(ｃ)該レシピエントにドナー造血多分化性細胞を移植し、それにより減少した量の放射線類似作用化合物を用いて哺乳動物レシピエントにドナー哺乳動物の造血多分性細胞を移植することからなる移植方法。２６．放射線類似作用化合物が、ブスルファン、またはＢＣＮＵまたはそれらの組み合わせである請求項２５記載の方法。２７．放射線類似作用化合物が、ＬＤ_0.1〜ＬＤ₅₀の範囲の用量で投与される請求項２５記載の方法。２８．造血細胞増殖因子が、ＧＣＳＦ、ＳＣＦ、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ −３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＬＩＦ、ＦＧＦ−β、ＦＬＴ３およびＰＩＸＹ３２１からなる群から選ばれるか、またはそれらの組み合わせである請求項２５記載の方法。２９．造血細胞増殖因子が、ＧＣＳＦ、ＳＣＦ、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ −３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＬＩＦ、ＦＧＦ−βおよびＦＬＴ３からなる群から選ばれる造血細胞増殖因子の融合蛋白質である請求項２５記載の方法。３０．造血細胞増殖因子を、約１日〜２週間の期間にわたってレシピエントに投与する請求項２５記載の方法。３１．造血細胞増殖因子を、約５日間にわたってレシピエントに投与する請求項２５記載の方法。３２．レシピエントに低用量の放射線類似作用化合物を受けさせる前に、造血細胞増殖因子を約０．１〜２００μｇ／ｋｇ／日で約５日間にわたって投与する請求項３１記載の方法。３３．レシピエントに低用量の放射線類似作用化合物を受けさせる工程が、最後の造血細胞増殖因子投与とほぼ同じ日に行なう請求項３０記載の方法。３４．レシピエントがマウスであって、造血多分化性細胞の移植が、約０．５ ×１０⁶ＳＣＡ−１＋細胞の移植である請求項２５記載の方法。３５．ドナーおよびレシピエントが、ヒトである請求項２５記載の方法。３６．造血多分化性細胞の移植が、約１０〜５００×１０⁶ＣＤ３４＋細胞の移植である請求項３５記載の方法。３７．減少した量の放射線類似作用化合物を用いる、哺乳動物患者における自己哺乳動物造血多分化性細胞の移植方法であって、(ａ)患者に少なくとも１用量の造血細胞増殖因子を投与し、(ｂ)該患者に低用量の放射線類似作用化合物を受けさせ、(ｃ)該患者に該造血多分化性細胞を移植し、それにより減少した量の放射線類似作用化合物を用いて患者に自己哺乳動物造血多分性細胞を移植することからなる移植方法。３８．放射線類似作用化合物が、ブスルファン、またはＢＣＮＵまたはそれらの組み合わせである請求項３７記載の方法。３９．放射線類似作用化合物が、ＬＤ_0.1〜ＬＤ₅₀の範囲の用量で投与される請求項３７記載の方法。４０．造血細胞増殖因子が、ＧＣＳＦ、ＳＣＦ、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ −３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＬＩＦ、ＦＧＦ−β、ＦＬＴ３およびＰＩＸＹ３２１からなる群から選ばれるか、またはそれらの組み合わせである請求項３７記載の方法。４１．造血細胞増殖因子が、ＧＣＳＦ、ＳＣＦ、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ −３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＬＩＦ、ＦＧＦ−βおよびＦＬＴ３からなる群から選ばれる造血細胞増殖因子の融合蛋白質である請求項３７記載の方法。４２．造血細胞増殖因子を、約１日〜２週間の期間にわたって患者に投与する請求項３７記載の方法。４３．造血細胞増殖因子を、約５日間にわたって患者に投与する請求項３７記載の方法。４４．患者に低用量の放射線類似作用化合物を受けさせる前に、造血細胞増殖因子を約０．１〜２００μｇ／ｋｇ／日で約５日間にわたって投与する請求項４３記載の方法。４５．患者に低用量の放射線類似作用化合物を受けさせる工程が、最後の造血細胞増殖因子投与とほぼ同じ日に行なう請求項４４記載の方法。４６．患者がマウスであって、造血多分化性細胞の移植が、約０．５×１０⁶ ＳＣＡ−１＋細胞の移植である請求項４３記載の方法。４７．ドナーおよびレシピエントが、ヒトである請求項３７記載の方法。４８．造血多分化性細胞の移植が、約１０〜５００×１０⁶ＣＤ３４＋細胞の移植である請求項４７記載の方法。