JPH11508535A

JPH11508535A - Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitor

Info

Publication number: JPH11508535A
Application number: JP8519383A
Authority: JP
Inventors: ジマイオ，ジョン; シッジキ，エム，アルシャド; ダブリュ．ジラード，ジョン; エスティー−デニス，イーベス; ダラジ，ミッチェリン; プレビッレ，パトリス; レベスケ，ソフィー; バカン，ブノワ; ジョンエドマンズ，ジェレミィ; マリアンドハーティ，アンネット
Original assignee: バイオケムファーマインコーポレイテッド
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1999-07-27
Also published as: LV12019A; AU4250596A; WO1996019483A1; SK83897A3; CN1175259A; EP0802916A1; AU4062895A; MD970253A; IS4504A; EE9700113A; CZ189997A3; FI972466A; BG101647A; PL320965A1; NO972892D0; NZ297360A; OA10493A; HUT77651A; IL116503A0; CA2208772A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、酵素トロンビンの複素環式競合阻害剤、それらの製造、およびそれらの薬剤組成物の開発に関するものである。ならびに、本発明は上記化合物および組成物を、試験管内での抗凝固剤として、および急性虚血症例、例えば心筋梗塞または脳梗塞を引き起こす血栓障害、例えば静脈血栓症、肺塞栓症および動脈血栓症の処置および予防のための生体内での薬剤として使用する方法に関するものである。さらに、上記化合物および組成物は冠状バイパス手術に関連する凝固障害ならびに経管血管形成に続く再狭窄症例の予防および処置のために治療有効性を有する。 (57) [Summary] The present invention relates to heterocyclic competitive inhibitors of the enzyme thrombin, their production, and the development of their pharmaceutical compositions. In addition, the present invention provides the compounds and compositions described above as anticoagulants in vitro and in thrombotic disorders causing acute ischemic cases such as myocardial or cerebral infarction, such as venous thrombosis, pulmonary embolism and arterial thrombosis The present invention relates to a method of using as an in vivo drug for the treatment and prevention of the disease. Furthermore, the compounds and compositions have therapeutic efficacy for the prevention and treatment of coagulopathies associated with coronary bypass surgery and restenosis cases following transluminal angioplasty.

Description

【発明の詳細な説明】低分子量２環式トロンビン阻害剤発明の分野本発明は、トロンビン障害(thrombotic disorders)の治療のために有用な化合物、及び更に特別には、新規な酵素トロンビンの複素環式阻害剤に関するものである。背景血管壁の上の過度の血栓形成は、経済的に発達した社会における主要な死因である急性の心臓血管の疾患状態を突然引き起こす。止血に関与しているフィブリノーゲン、プロテアーゼ及び細胞レセプタのような血漿蛋白質は、正常な血液の流れと供給を効果的に減少させる血栓又は血餅の形成に関与するので、急性及び慢性の冠状動脈疾患並びに大脳動脈疾患において重要な要因である。高血圧症のような主要な病理学的状態から生じている血管の異常，アテローム性動脈硬化症患者のプラーク又は裸にされた内皮の破裂は、応答して外傷部位を修復するのに役立つ生化学的カスケードを活性化する。トロンビンは、凝固カスケードの中の重要な調節酵素である；トロンビンは、正と負のフィードバック調節器として、多数の役割を演じる。しかしながら、病理学的状態において、前者は、トロンビン産生のために必要とされるコファクターの触媒的活性化、並びにフィブリン架橋及び安定化のために必要な要因XIIIの活性化を介して、拡大される。止血に対する直接効果に加えて、トロンビンは、動脈血栓症の病因を支持し且つ拡大する多様な細胞型に対する直接効果を示す。酵素は、更にトロンビンサイクルを伝達する凝集及び放出物質（例えばADP TXA NE）を生じさせる血小板の最も強い活性剤である。フィブリン・メッシュの中の血小板は、白色血栓の主要な骨組みを含む。トロンビンも、血管収縮薬物質の放出、及び免疫細胞の付着のための部位になる付着分子の転座を引き起こす内皮細胞に対して直接効果を示す。加えて、酵素は、平滑筋細胞のマイトジェネシス及び線維芽細胞の増殖を引き起こす。この解析から、トロンビン活性の阻害は、生存可能な治療のアプローチを、血栓症に関連する増殖性のイベントの減衰の方向に向かわせることに影響を及ぼすことは明白である。哺乳類におけるトロンビン活性のための主要な内因性中立化要因は、抗トロンビンIII （ATIII），酵素に対して低い親和性を有する循環性血漿マクログロブリンである。ヘパリンは、触媒作用を通してATIII ／トロンビン結合を増強することにより、静脈血栓における臨床的有効性を示す。しかしながら、ヘパリンは、凝固カスケードにおける他のプロテアーゼの阻害に対する触媒作用も引き起こし、そして、血小板に依存する血栓症におけるヘパリンの有効性は、血栓に結合した酵素の応答困難性に起因して、大きく低減され又は取り消される。血小板減少症，骨粗鬆症及びトリグリセリデミア(triglycer idemia)のような反対の副作用は、ヘパリンを用いる下記の持続性治療において観察された。ヒルの腺分泌液から誘導されるヒルジン(Hirudin)〔ヒリド・メディシナル(hi rido medicinalis)〕は、トロンビン活性に対する高分子量の自然の抗凝固性のタンパク質阻害剤のうちの一つである〔マークワードエフ．(Markwardt F.)，心臓血管薬プレビュー(Cardiovascular Drug Peviews)，10，211，1992〕。ヒルジンは、実験的及び臨床的血栓症において有効性を示した生物薬(biopharmaceut ical)である。治療薬としてのヒルジンの使用に対する潜在的な欠点は、特にトロンビンに対するその非常に強固な結合特性を考慮すると、おそらく抗原性及び中和の効果的な方法の不足である。トロンビンに対する非常に高い親和性はユニークであり、そして触媒部位並びに酵素に対する遠位の“アニオン結合エクソサイト(anion binding exosite)”を用いる同時の相互作用に影響される。トロンビン活性は、ヒルログ(hirulog)〔マラガノア，ジェイ．エム．(Maraga nore,J.M.)ほか，生物化学(Biochemistry)，29，7095，1990〕又はヒルトニン(h irutonin)ペプチド〔ジマイオ，ジェイ．(DiMaio,J.)，J.med.chem.,35，3331， 1992〕のような、ヒルジン様の分子によっても消失され得る。トロンビン活性は、トロンビンの触媒部位をフィブリノーゲンと争い、それによって、前記タンパク質又はトロンビン受容体のようなその他のタンパク質基質の蛋白質分解を阻害する低分子量化合物によっても阻害され得る。酵素阻害化合物を設計するための共通の戦略は、その酵素の自然の基質の第一の及び第二の構造における本来の特異性を模倣することに置かれている。それ故、ブロムバック(Blomback)ほかは、蛋白質加水分解が可能な領域を含むフィブリノーゲンＡ(LB1)α鎖の部分的配列にならって作られたトロンビン阻害剤を最初に設計した〔ブロムバック(Blomback)ほか,J.C lin.Lab.Invest.,24,（59）1969〕。フィブリノーゲンの前記領域は、少なくともフェニルアラニンで始まっている残基を含む： Ala-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-Gly-Pro- Arg ↑容易に切断される結合この領域内のアミノ酸の系統的な置換は、トロンビン上のP-P-P 局所結合内の相互作用に対応するペプチド(D)-Phe-Pro-Arg によって例証された三つのペプチドの阻害配列(tripeptidyl inhibitory sequence)の最適化を導いた〔バジュエス，(Bajusz S.)ほか，ペプチド(Peptides)：化学構造及び生物学(Chemistry Structure and Biology)：プロシーディングズオブザフォースアメリカンペプチドシンポジウム(Proceedings of the Fourth American Peptide Sy mposium)、ウォルターアール．(Walter R.)，マインホファー(Meienhofer)J.B ed.，アンアルボーサイエンスパブリッシャーズインコーポレーテッド(Ann Arbor Science Publishers Inc.)，アンアルボーエムアイ(Ann Arbor MI)，1975，pp 603〕。バジュ(Bajusz)ほかは、(D)Phe-Pro-Arg-(CO)H（GYKI-14166）及び(D)MePhe-P ro-Arg(CO)H （GYKI-14766）のような関連した化合物も報告した〔ペプチド−合成（Peptides-Synthesis），構造及び機能（Structure and Function）：プロシーディングズオブザフォースアメリカンペプチドシンポジウム(Proce edings of the Fourth American Peptide Symposium)、リッチ，ディー．エッチ (Rich,D.H.)及びグロス，イー．(Gross,E.)編，ピアスケミカルカンパニー( Pierce Chemical Company)，1981，pp．417〕。これらの三つのペプチドのアルデヒドは、試験管内及び生体内の両方における有効なトロンビン阻害剤である。 GYKI-14166及びGYKI-14766の両方の場合、アルデヒド基は、ヘミアセタール中間物を生成するトロンビンの触媒的Ser 残基に対するその化学反応性の観点から、阻害活性に強く寄与すると考えられる。トロンビン阻害活性の分野における関連した仕事は、トリペプチド(D)Phe-Pro -Arg によって産まれたモチーフに結びつき、そして推定的な容易に切断される結合（すなわちP1-P1'）に対応する位置に種々の官能性又は反応性基を取り込むという、基礎的な認識を利用した。アメリカ合衆国特許第4318904 号の明細書において、ショウ(Shaw)は、Ser 及びHis に対して反応性があるクロロメチルケトンを報告している。これらの二つの残基は、トロンビンの触媒作用の三つ組の部分を含む〔ボード，ダブリュ(Bode,W)ほか，EMBO Journal 8，3467，1989〕。 (D)Phe-Pro-Arg 一般モチーフを有するトロンビン阻害剤の他の例は、硼素の酸(boronic acids)又はボロネート(boronates)のようなCOOH−末端ボロアルギニン(boroarginine)変種を含むものである〔ケットナー，シー．(Kettner,C.)ほか，J.Biol.Chem.，268 ，4734，1993〕。このモチーフのまた別の同種のものは、ホスホネート〔ワング，シー−エルジェイ．(Wang,C-L J.)，テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters),33 ，7667，1992）及びα−ケトエステル〔イワノビッチ，イー．ジェイ．(Iwanowi cz，B.J.)ほか，バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)，12，1607，1992〕を含むものである。ニーセス，ビー．(Neises,B.)ほかは、トリクロロメチルケトン・トロンビン阻害剤（MDL-73756）に関して記載し、そしてアテンバーガー，ジェイ．エム．( Attenburger,J.M)ほかは、関連したジフルオロアルキルアミドケトンを報告した〔テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Letters),32，7255，1990〕。マラガノア(Maraganore)ほか〔ヨーロッパ0333356 ； WO 91/02750 ；Ｕ．Ｓ．5,196,404〕は、D-Phe-Pro-部分を含む一連のトロンビン阻害剤を発表し、そして、前記の好ましい構造がトロンビンの活性部位に隣接した溝内の穴に係合すると仮定した。これらの阻害剤の変種は、D-Phe-Pro 部分が作られた本質的に線状又は環状のペプチドである。特許及び特許願の別の系列には、α−ケトアミド及びペプチド・アルデヒド類似体を使用することによって、血栓症に対して効果的な阻害剤を開発する試みが記載された（EP 0333356；WO 93/15756 ；WO 93/22344 ；WO 94/08941 ；WO 94/ 17817）。また他のものは、抗血栓剤として、彼らの注意をペプチド，ペプチド誘導体，ペプチド性エタノール、又は環状ペプチドに集中させた（WO 93/22344，EP 0276 014；EP 0341607；EP 0291982）。他のものは、前記と同一の目的を得るためにアミジン・スルホン酸部分を調べ（U.S.4,781,866）、そしてまた他のものは、パラ若しくはメタ置換フェニルアラニン誘導体を調べた（WO 92/08709 ；WO 92/ 6549）。一連の三菱の特許及び特許願には、抗血栓剤として使用するために明らかに有効なアルジニンアミド化合物が記載されている。これらの文献中に記載された化学構造は、アルジニンアミド化合物に関する側鎖基の変異体を示す（U.S.4,173, 630 ；U.S.4,097,591 ；CA 1,131,621；U.S.4,096,255 ；U.S.4,046,876 ；U.S. 4,097,472 ； CA 2Ii4153）。カナダ国特許願第2,076,311 号及び第2,055,850 号の各明細書には、細胞凝集に関して阻害効果を示す環状イミノ誘導体が開示されている。上で引用された多くの例は、塩基性の側鎖が、トロンビン中のＰ特異性切片のベースに位置したカルボキシレート基と相互作用することが必要とされる、アルギニル単位からなる少なくとも一つの線状で非環式の三つのペプチドのモチーフを維持することに集約される。二つの隣接する疎水性基は、Ｐ−Ｐ部位が設けられた酵素表面上の隣接する疎水性の切片内の好都合なファンデアワールス相互作用を通して、更なる結合を提供する。本発明の一つの目的は、標的酵素であるトロンビンに対して阻害活性を示すトロンビン阻害剤を提供することである。本発明の別の目的は、標的酵素であるトロンビンに対して阻害活性を示し、且つ薬理学的に許容され得る状態で提供されるトロンビン阻害剤を提供することである。本発明のまた別の目的は、血液凝固阻止薬及びトロンビン阻害剤としての、複素環式トロンビン阻害剤及びその製剤の使用を提供することである。更にまた、本発明の別の目的は、種々のトロンビン性疾患の治療処置のための複素環式トロンビン阻害剤及びその製剤の使用を提供することである。本発明の別の目的は、これらの低分子量トロンビン阻害剤の合成のための方法である。本発明の酵素阻害剤は、一般式Ｉの構造により包含される。発明の要約本発明は、次式Ｉ：〔式中、Ａは（ＣＨ−Ｒ₈）₀ _〜1基、Ｓ原子、ＳＯ基、ＳＯ₂基、Ｏ原子及びＮＲ₈基から選択され、ここで、Ｒ₈は水素原子、所望により１個又は２個のヘテロ原子により中断された炭素原子数１ないし６のアルキル基；炭素原子数６ないし１６のアリール基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基又は複素環式環又は疎水性基を表わし、ＢはＳ原子、ＳＯ₂基、Ｏ原子、−Ｎ＝基、ＮＨ基、−ＣＨ＝基及びＣＲ₆Ｒ₇ 基から選択され、ここで、Ｒ₆及びＲ₇は独立して水素原子及び炭素原子数１ないし６のアルキル基を表わし、但し、ＡがＳ原子、ＳＯ基、ＳＯ₂基、Ｏ原子又はＮＲ₈基を表わす場合には、ＢはＣＲ₆Ｒ₇基を表わし、Ｄは（ＣＨ−Ｒ₉）₀ _〜2基（式中、Ｒ₉は水素原子を表わす）、炭素原子数１ないし６のアルキル基又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁基；及びＢが−Ｎ＝基又は−ＣＨ＝基を表わす場合には、Ｂに結合した二重結合を有するＣＨ基から選択され、ＥはＣＨ₂基及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁基により置換されたＣＨ基から選択され、但し、Ｄ及びＥのうちの一つのみが−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁基により置換され、ＸはＯ原子、Ｎ−Ｒ₅基又はＣＨ−Ｒ₅基から選択され、ＹはＯ原子、Ｓ原子、ＳＯ基、ＳＯ₂基、−ＮＲ₅基及び−ＣＨＲ₈基から選択され、但し、Ｘが−ＮＲ₅基を表わす場合はＹは−ＣＨＲ₈基又はＯ原子を表わし、そして、ＸがＯ原子を表わす場合はＹは−ＣＨＲ₈基を表わし、ＺはＯ原子、Ｓ原子及び水素原子から選択され、Ｒ₁は極性アミノ酸残部アルギニル部分、又は所望によりアミノ酸基、ペプチド基又は複素環基により置換されたその類似体若しくは誘導体を表わし、Ｒ₂は水素原子、及び所望により炭素原子数６のアリール基、６員環複素環基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル環により置換された炭素原子数１ないし６のアルキル基を表わし、Ｒ₃は水素原子、ＮＲ₆Ｒ₇基及び炭素原子数１ないし６のアルキル基を表わし、そしてＲ₄及びＲ₅は独立して水素原子、ＮＲ₆Ｒ₇基、所望により炭素原子数１ないし６のアルキル基により置換された炭素原子数６ないし１６のアリール基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；所望により１個又はそれより多くのヘテロ原子又はカルボニル基により中断され且つ所望によりＯＨ基、ＳＨ基、ＮＲ₆ Ｒ₇基又は所望によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数１ないし６のアルキル基により置換された炭素原子数６ないし１６のアリール基、複素環基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基により置換された炭素原子数１ないし１６のアルキル基；アミノ酸側鎖基；並びに疎水性基を表わす〕で表わされるトロンビン阻害活性を示す新規化合物を提供する。下記の開示から明らかなように、本発明の分子、組成物及び方法は、抗血栓剤として、又はトロンビンの望ましくない効果に起因する種々の疾患の治療及び予防、並びに診断の目的において有用である。発明の詳細な説明本発明は、酵素であるトロンビンを阻害する分子に関するものである。これらの分子は、次式Ｉ：〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ及びＲ₁ないしＲ₄は、先に定義されたものと同じ意味を表わす〕で表わされる複素２環式部分を特徴とする。後記本文中で使用される用語“疎水性基”（ＨＧ）は、水に対する親和性を欠くか、又は水を排除する何れかの基に関するものである。疎水性基は下記のものを包含するが、しかし、これらに限定されるものではない：所望によりカルボニル基で中断された（例えば、アシル基を形成する）炭素原子数１ないし２０のアルキル基、炭素原子数２ないし２０のアルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基）又は炭素原子数２ないし２０のアルキニル基（例えば、プロパルギル基）；炭素原子数６ないし１６のアリール基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアルアルキル基、炭素原子数１ないし２０のアルキル基で置換されたシクロアルキル基〔ここで、脂肪族部分は所望によりカルボニル基で中断されており（例えば、アシル基を形成する）、そして環部分は、所望により炭素原子数１ないし６のアルキニル基、例えばメチル基，エチル基又は第三ブチル基により置換されている〕；或いは疎水性アミノ酸側鎖基。好ましい疎水性基はシクロヘキシル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルメチル基、フェネチル基及びｐ−第三ブチル−フェニルメチル基を包含する。用語“アルギニル部分”は、アルギニンアミノ酸残基或いはその類似体又は誘導体を表わす。例えば、天然残基の類似体又は誘導体は、α炭素からの長い又は短いメチレン鎖（すなわち、エチレン鎖又はブチレン鎖）；水素結合供与又は受容基（すなわち、アミノ基、アミジノ基又はメトキシ基）によるグアニジノ基の置換体；束縛された基（すなわち、アリール基、シクロアルキル基又は複素環）によるメチレン鎖の置換体；末端カルボニル基〔すなわち、デス−カルボキシ基 (des-carboxy)〕又はヒドロキシル基〔すなわち、アンアルデヒド基(an aldeh yde)；或いはこれらの組み合わせを含んでよい。用語“アルキル”は、特定の全炭素原子数を有する直鎖状、分岐鎖状、飽和又は不飽和の鎖を表わす。用語“芳香族”又は“アリール”は、所望によりＯＨ基，ＳＨ基，アミノ基（すなわち、ＮＲ₆Ｒ₇），ハロゲン原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基でモノ−又はジ−置換された６ないし１６個の炭素原子からなる不飽和の炭素環式環（類）を表わす。芳香族環は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン及びアントラセンを包含する。好ましい芳香族環はベンゼン及びナフタレンである。用語“シクロアルキル”は、所望によりＯＨ基，ＳＨ基，アミノ基（すなわち、ＮＲ₆Ｒ₇），ハロゲン原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基でモノ−又はジ−置換された３ないし７個の炭素原子からなる飽和環を表わす。シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基を含む。用語“アルアルキル”、アルキル鎖を介して結合したアリール部分を含む置換基（すなわち、ベンジル基、フェネチル基）を表わし、ここで、アリール部分及びアルキル基鎖の炭素原子の総数は特定の数である）。前記基のアリール部分及び鎖部分は、所望によりＯＨ基，ＳＨ基，アミノ基（すなわち、ＮＲ₆Ｒ₇），ハロゲン原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基でモノ−又はジ−置換されている。本文中で使用される用語“ヘテロ原子”は、特記しない限り、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子（Ｏ，Ｎ又はＳ）並びにスルホキシル基又はスルホニル基（ＳＯ又はＳＯ₂）を表わす。１個又はそれより多くのヘテロ原子で中断されたアルキル鎖は、鎖の炭素原子が好適な原子価を有するヘテロ原子で置換されていることを意味すると理解されたい。好ましくは、アルキル鎖は、０ないし４個のヘテロ原子で中断されており、その２個の隣接する炭素原子は両方とも置換されていない。用語“複素環”は、Ｎ，Ｏ及びＳから選択された１個又はそれより多く（すなわち、１ないし４個）の飽和又は不飽和のモノ−又はポリ環状（すなわち、２環式）環を表わす。複素環は、所望によりＯＨ基，ＳＨ基，アミノ基（すなわち、ＮＲ₆Ｒ₇），ハロゲン原子，ＣＦ₃基，オキソ基又は炭素原子数１ないし６のアルキル基でモノ−又はジ−置換されていると理解されたい。適するモノ環状複素環は下記のものを包含するが、しかし、これらに限定されるものではない：ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、ピラン及びチオフェン。適する２環式複素環は下記のものを包含するが、しかし、これらに限定されるものではない：インドール、キノリン、イソキノリン及びカルバゾール。用語“疎水性アミノ酸”は、α炭素原子に結合したアルキル基又はアリール基を有するアミノ酸残基を表わす。それ故、α炭素原子に結合したこのような基を有しないグリシンは、疎水性アミノ酸ではない。アルキル基又はアリール基は、置換基又は置換基類がアミノ酸の全体としての疎水性を損なわない限りは、置換されていてよい。疎水性アミノ酸の例は、天然のアミノ酸残基、例えば、アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、並びに天然産ではないアミノ酸、例えば、ディー．シー．ロバーツ(D.C.Roberts)及びエフ．ヴェラッシオ(F. Vellaccio)による、“ザペプチド(The Peptides)”，第５巻，１９８３，アカデミック出版，第６章、に記載されたものを包含する。適する天然産ではないアミノ酸は、シクロヘキシルアラニン及び１−アミノシクロヘキサン−カルボン酸を包含する。 “アミノ酸側鎖”は、アミノ基に対してα位の炭素原子に結合した置換基を意味する。例えば、アミノ酸アラニンの側鎖はメチル基であり、そしてベンジル基は、フェニルアラニンの側鎖である。好ましくは、Ｒ₂は水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基を表わす。より好ましくは、Ｒ₂は水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、そして最も好ましくは、Ｒ₂は水素原子を表わす。好ましくは、Ｒ₃は水素原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基を表わす。より好ましくは、Ｒ₃は水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、そして最も好ましくは、Ｒ₃は水素原子を表わす。好ましくは、Ｒ₄又はＲ₅のうちの一つは疎水性基、例えば、所望により他の炭素環式基と融合した飽和又は不飽和の５又は６員炭素環であり、そして他は、水素原子、所望によりＮＲ₆Ｒ₇基又はカルボキシ基により置換された炭素原子数１ないし１６のアルキル基である。疎水性部分は、スペーサー例えば、所望により１個又はそれより多く（すなわち、１ないし４個）のヘテロ原子、カルボニル基又はスルホニル基（ＳＯ₂）により中断された炭素原子数１ないし１６のアルキル基を介して結合されていてよい。より好ましくは、Ｒ₄又はＲ₅のうちの一つは、所望によりヘテロ原子又はカルボニル基で中断された炭素原子数のアルキル基を介して結合したフェニル基、シクロヘキシル基、インドール基、チエニル基、キノリン基、テトラヒドロイソキノリン基、ナフチル基又はベンゾジオキソラン基であり、そして他は、水素原子、カルボキシメチル基又はカルボキシエチル基である。好ましくは、Ａは存在しないか、又はＣＨ₂基を表わす。好ましくは、ＢはＳ原子又はＣＨ₂基を表わす。好ましくは、ＤはＣＨ₂基を表わす。好ましくは、Ｅは−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは先に定義されたものと同じ意味を表わす）により置換されたＣＨ基を表わす。好ましくは、ＸはＣＨ−Ｒ₅基又はＮ−Ｒ₆基を表わす。好ましくは、ＹはＣＨ−Ｒ₈基又はＳ原子を表わす。好ましくは、ＺはＯ原子を表わす。好ましい態様において、Ｒ₁は下記式VIａないしVIｄ：〔式中、Ｒ₁₁は水素原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基を表わし、Ｋは結合又は−ＮＨ−基を表わし、Ｇは炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、シアノ基、−ＮＨ₂基、−ＣＨ₂− ＮＨ₂基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基；シアノ基，−ＮＨ₂基，−ＣＨ₂−ＮＨ₂基，−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基，−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基又は−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ） −ＮＨ₂基により置換された炭素原子数６のシクロアルキル基又はアリール基；或いは所望によりシアノ基，−ＮＨ₂基，−ＣＨ₂−ＮＨ₂基，−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基，−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基又は−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基により置換された５又は６員の飽和又は不飽和のヘテロ環を表わし、Ｕはシアノ基、−ＮＨ₂基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基又は−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）− ＮＨ₂基を表わし、Ｐは結合、−Ｃ（Ｏ）−基又は次式：で表わされる二価基を表わし、Ｊは所望によりＯＨ基，ＮＨ₂基及び炭素原子数１ないし６のアルキル基により置換され且つ所望によりＯ原子，Ｓ原子及びＮ原子から選択されたヘテロ原子により中断された炭素原子数１ないし６のアルキル基を表わし、ｎは０又は１を表わし、そしてＴは水素原子、ＯＨ基、アミノ基、ペプチド鎖、炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数１ないし１６のアルコキシ基、炭素原子数６ないし２０のアルアルキル基、或いは所望により置換された複素環基を表わす〕のうちの一つにより表わされる。好ましくは、Ｒ₁₁は水素原子又はメチル基を表わし、そして最も好ましくは水素原子を表わす。好ましくは、Ｋは結合を表わす。好ましくは、Ｇは３ないし７個の炭素原子からなるメチレン鎖を介して結合した−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基、或いは０ないし３個の炭素原子からなるメチレン鎖を介して結合した−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基により置換されたフェニル基を表わす。最も好ましくは、Ｇは３個の炭素原子からなるメチレン鎖を介して結合した− ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基を表わす。好ましくは、Ｐは−Ｃ（Ｏ）−基を表わす。好ましくは、Ｊは−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基、及びｎが０を表わす場合には結合から選択される。最も好ましくは、Ｊは結合を表わし、そしてｎは０を表わす。本発明の特別な態様においては、Ｒ₁は、Bioorg.Med.Chem.,1995,3:1145 に記載された方法に従って製造された以下のアミノ酸誘導体から選択される：〔式中、ｎ＝１〜６、ｎ１＝１〜２、ｎ２＝０〜７、そしてＴは先に定義されたものと同じ意味を表わす〕。好ましい態様において、Ｔは長さに関して１ないし４個のアミノ酸残基からなるペプチドを表わし、そして好ましくはフィブリノゲンのＡ若しくはＢ鎖又はフラグメント又はその誘導体を表わす。別の態様において、Ｔは次式：〔式中、Ｘ₅，Ｘ₁₀，Ｘ₁₁及びＸ₁₂は互いに独立してＮ原子又はＣ−Ｘ₇基からなる基から選択され、式中、Ｘ₇は水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数６ないし１６のアリール基を表わし、Ｘ₆及びＸ₁₃は互いに独立してＣ原子、Ｏ原子、Ｎ原子、Ｓ原子、Ｎ−Ｘ₇基又はＣＨ−Ｘ₇基からなる基から選択され、Ｒ′は水素原子、所望によりカルボキシル置換された炭素原子数１ないし１６のアルキル基、カルボキシル基、炭素原子数０ないし１６のアルキル−ＣＯ₂− 炭素原子数１ないし１６のアルキル基、炭素原子数６ないし２０のアルアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基、アリール基又は芳香族複素環基を表わす〕からなる群から選択された複素環基を表わす。好ましくは、Ｔは次式：〔式中、Ｒ′は上記において定義されたものと同じ意味を表わす〕からなる群から選択される。より好ましくは、Ｔは次式：〔式中、Ｒ′は上記において定義されたものと同じ意味を表わす〕からなる群から選択される。より好ましくは、Ｔは次式：〔式中、Ｒ′は上記において定義されたものと同じ意味を表わす〕からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｔは次式：〔式中、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を表わし、そして最も好ましくは、式中、Ｒ′は水素原子を表わす〕からなる群から選択される。別の態様において、Ｔは所望によりＲ′で置換され及び／又は環の２，３，４又は５位でＪに結合した１，２−トリアゾール基を表わす。特に好ましい態様において、本発明の化合物は、次式II，III，IV及びＶ〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｂ，ＲないしＲは先に定義されたものと同じ意味を表わす〕で表わされる：特に好ましい態様において、本発明の化合物は次式VII，VIII，IX及びＸ：〔式中、ＢはＯ原子、Ｓ原子、−ＣＨ₂−基又は−ＮＨ−基を表わし、ＹはＯ原子、Ｓ原子、ＳＯ基、ＳＯ₂基、−ＮＲ₅基及び−ＣＨＲ₈基から選択され、Ｒ₁は所望によりアミノ酸、ペプチド又は複素環化合物により置換されたアルギニル部分又はその類似体若しくは誘導体を表わし、Ｒ₂は水素原子又は炭素原子数１ないし６のアルキル基を表わし、Ｒ₃は水素原子、ＮＲ₆Ｒ₇基及び炭素原子数１ないし６のアルキル基から選択され、そしてＲ₄及びＲ₅は独立して水素原子、ＮＲ₆Ｒ₇基、所望により炭素原子数１ないし６のアルキル基により置換された炭素原子数６ないし１６のアリール基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基；所望により１個又はそれより多くのヘテロ原子又はカルボニル基により中断され且つ所望によりＯＨ基、ＳＨ基、ＮＲ₆Ｒ₇ 基又は所望によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素原子数１ないし６のアルキル基により置換された炭素原子数６ないし１６のアリール基、複素環基又は炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基により置換された炭素原子数１ないし１６のアルキル基；アミノ酸側鎖基；並びに疎水性基を表わし、Ｒ₈は水素原子、所望により１又は２個のヘテロ原子により中断された炭素原子数１ないし６のアルキル基；炭素原子数６ないし１６のアリール基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキル基又は複素環基又は疎水性基を表わし、そしてｎは１又は２を表わす〕のうちの一つにより表わされる。式（Ｖｌｌ）に従う好ましい化合物は以下のものを含む。式（ＶＩＩ）に従うより好ましい化合物は以下のものを含む。６−Ｓ−シクロヘキシルメチルヘキサヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３Ｒ−カルボキサミド（プロピルカルボメトキシケトアルギニン）６−Ｓ−シクロヘキシルメチルヘキサヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３Ｒ−カルボキサミド（（プロピルケト）Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＨ）６−Ｓ−ベンジルヘキサヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３Ｒ−カルボキサミド（（プロピオン酸）ケトアルギニン）６−Ｓ−シクロヘキシルメチルヘキサヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３Ｒ−カルボキサミド（α−ベンゾチアゾロケトアルギニン）６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン −３−カルボン酸［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル］−アミド６−ベンジル−８ａ−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ［３，２ −ａ］ピリジン−３−カルボン酸［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル） −４−グアニジノ−ブチル］−アミド８ａ−メチル−５−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−キノリニ−６− イルメチル）−ヘキサヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル］− アミド６−ベンジル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール −２−カルボニル）ブチル］アミド６−ベンジル−８ａ−メチル−５−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ［３，２ −ａ］ピリジン−３−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド５−オキソ−６−（３−シクロヘキシル−プロピル）−ヘキサヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）ブチル］−アミド８ａ−メチル−５−オキソ−６−（２−トリフルオロメチル−キノリニ−６− イルメチル）−ヘキサヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド５−オキソ−６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ヘキサヒドロ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド式（ＶＩＩ）に従う最も好ましい化合物は以下のものを含む。６Ｓ−シクロヘキシルメチルヘキサヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３Ｒ−カルボキサミド（プロピルカルボメトキシケトアルギニン６Ｓ−シクロヘキシルメチルヘキサヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−３Ｒ−カルボキシアミド（α−ベンゾチアゾロケトアルギニン）式（ＶＩＩＩ）に従う好ましい化合物は以下のものを含む。式（ＶＩＩＩ）に従う好ましい化合物は以下のものを含む。３−アミノメチル−２−ベンゾイル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル］−アミド３−アミノメチル−４−オキソ−２−フェニルアセチル−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（１−カルバムイミドイル−ピペリジニ−２−イルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド［６−［１−（１−カルバムイミドイル−ピペリニ−４−イルメチル）−２− オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチルカルバモイル］−４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニ −３−イル）−酢酸３−［６−［１−（１−カルバムイミドイル−ピペリジニ−４−イルメチル） −２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチルカルバモイル］−４−オキソ− ２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニ−３−イル）−酢酸［６−［１−（１−カルバムイミドイル−ピペリジニ−３−イルメチル）−２ −オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチルカルバモイル］−４−オキソ−２− （３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニ−３−イル）−酢酸［６−（３−グアニジノ−プロピルカルバモイル）−４−オキソ−２−（３− フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニ−３ −イル）−酢酸３−［６−（３−グアニジノ−プロピルカルバモイル）−４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニ −３−イル）−プロピオン酸４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（１−カルバムイミドイル−ピペリジニ−４−イルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］− メチル−アミド［６−（［１−カルバムイミドイル−ピペリジニ−４−イルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル −エチル］−メチル−カルバモイル）−４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニ−３−イル］−酢酸４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（１−カルバムイミドイル−ピペリジニ−３−イルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］− メチル−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（３−グアニジノ−プロピル）−メチル −アミド２−（ナフタレン−２−カルボニル）−４−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール− ２−カルボニル）−ブチル］−アミド２−［２−（２−メチル−ベンジリデン）−ブテ−３−エノイル］−４−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（１ −カルバムイミドイル−ピペリジニ−３−イルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド２−［２−（２−メチル−ベンジリデン）−ブテ−３−エノイル］−４−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（１ −カルバムイミドイル−ピペリジニ−４−イルメチル）−２− オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド２−（２−ベンジリデン−ペンテ−３−エノイル）−４−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（３−グアニジノ−プロピル）−アミド２−［２−（２−メチル−ベンジリデン）−ブテ−３−エノイル］−４−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（１ −カルバムイミドイル−ピペリジニ−３−イルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド２−［２−（２−メチル−ベンジリデン）−ブテ−３−エノイル］−４−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（１ −カルバムイミドイル−ピペリジニ−４−イルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド２−（２−ベンジリデン−ペンテ−３−エノイル）−４−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（３−グアニジノ−プロピル）−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［４−イミダゾリ−１−イル−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［３−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジニ−４−イル）−１−（チアゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［３−（６−アミノ−ピリジニ−２−イル）−１−（チアゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［３−（２−アミノ−ピリジニ−４−イル）−１−（チアゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［２−（２−アミノ−ピリジニ−４−イル）−１−（チアゾール−２−カルボニル）−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［２−（６−アミノ−ピリジニ−２−イル）１−（チアゾール−２−カルボニル）−エチル］−アミド２−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン− ６−カルボニル］−３−（チアゾール−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボキサミジン２−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニル］−３−（チアゾール−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボキサミジンＮ−［１−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニル］−５−（チアゾール−２ −カルボニル）−ピロリジニ−３−イル］−グアニジン４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）− ２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（３−アミノメチル−ベンジル） −２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（３−グアニジノ−シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（２−グアニジノ−シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド５−オキソ−７−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−２−チア− ４ａ，７−ジアザ−ナフタレン−４−カルボン酸［１−（１−カルバムイミドイル−ピペリジニ−４−イルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド［４−［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−５−オキソ−７−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ −２−チア−４ａ，７−ジアザ−ナフタレニ−６−イル］−酢酸３−［４−［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−５−オキソ−７−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−２−チア−４ａ，７−ジアザ−ナフタレニ−６−イル］−プロピオン酸５−オキソ−７−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−２−チア− ４ａ，７−ジアザ−ナフタレン−４−カルボン酸［３−グアニジノ−プロピル］ −アミド５−オキソ−７−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−２−チア−４ａ，７−ジアザ−ナフタレン−４−カルボン酸［１ −（１−カルバムイミドイル−ピペリジニ−３−イルメチル）−２−オキソ−２ −チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（４−グアニジノ−１−チアゾリ−２−イルメチル−ブチル）−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（４−グアニジノ−１−チアゾリ−２− イル−ブチル）−アミド式（ＶＩＩＩ）に従うより好ましい化合物は以下のものを含む。２−ベンゾイル−４−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン −６−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［４−（２−アミノ−イミダゾリ−１−イル）−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）− オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［３−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジニ−４−イル）−１−（チアゾール−２−カルボニル）プロピル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（４−アミノ−ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（４−アミノメチル−ベンジル）− ２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（２−オキソ−１−ピペリジニ−４−イルメチル−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（２−オキソ−１−ピペリジニ−３−イル−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（４−グアニジノ−シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［１−（５−ベンジル−チアゾール−２ −カルボニル）−４−グアニジノ−ブチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（５−フェニル −チアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール− ２−カルボニル）−ブチル］−アミド５−オキソ−７−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−２−チア −４ａ，７−ジアザ−ナフタレン−４−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド５−オキソ−７−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−２−チア −４ａ，７−ジアザ−ナフタレン−４−カルボン酸［１−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド５−オキソ−７−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−２−チア −４ａ，７−ジアザ−ナフタレン−４−カルボン酸［１−（３−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド５−オキソ−７−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−２−チア− ４ａ，７−ジアザ−ナフタレン−４−カルボン酸［１−（１−カルバムイミドイル−ピペリジニ−３−イルメチル）−２−オキソ−２−チアゾリ−２−イル−エチル］−アミド５−オキソ−７−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−２−チア −４ａ，７−ジアザ−ナフタレン−４−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（ヒドロキシ− チアゾリ−２−イル−メチル）−ブチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［４−メトキシ−１−（チアゾール−２ −カルボニル）−ブチル］−アミド［６−［４−メトキシ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチルカルバモイル］−４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン −３−イル］−酢酸［２−（５−メトキシ−２−（［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニル］−アミノ）−ペンタノイル）−チアゾリ−５−イル］−酢酸４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［４−アミノ−１−（チアゾール−２− カルボニル）−ブチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［５−アミノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ペンチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［５−グアニジノ−１−（チアゾール− ２−カルボニル）−ペンチル］−アミド式（ＶＩＩＩ）に従う最も好ましい化合物は以下のものを含む。４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（５−メチル− チアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド４−オキソ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール− ２−カルボニル）−ブチル］−アミド式（ＩＸ）に従う好ましい化合物は以下のものを含む。式（Ｘ）に従う好ましい化合物は以下のものを含む。式（Ｘ）に従うより好ましい化合物は以下のものを含む。７−ベンジル−６−オキソ−オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−４−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）ブチル］−アミド６−オキソ−７−フェネチル−オクタヒドロ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］チアジン−４−カルボン酸［４−グアニジノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド式（ＩＩＩ）に従う好ましい化合物は以下のものを含む。式（ＶＩＩ）で表される化合物の製造について様々な方法を開始材料および／または伴われる中間体に依存して用いることができる。以下の図は一つの特別な製造方法を表す。段階１ａのアルキル化を適した塩基を用いてEvans et al.（J.Am.Chem.Soc.,1981,10 3,2127;ibid,1982,104,1737;Aldrichimica Acta,1982,15,23）において記載された手順に従ってｂを得るために行う。段階２化合物ｂを文献（Synthesis,1980,151）から用い得る条件に従う水素ホウ素化および酸化し、アルデヒドｃを結果として生じる。段階３アルデヒドｃおよびｄからの生成物ｅの形成を芳香族溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中で触媒量の適した酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応物を攪拌することによって行う。段階３’ アルデヒドｃのアルデヒドｇへの転換をT.Greene,Protective Groups In Orga nic Synthesis，（John Wiley&Sons,1981）において見いだされる適した保護− 脱保護プロトコルによって容易に行う。段階４生成物ｅのｆへの環化を適したルイス酸、例えばトリメチルアンモニウムによって適した溶媒、例えばジクロロメタン中で容易に行うことができる。方法は上述のT.Greeneにおいて見いだされる。段階４’ または、化合物ｆをアルデヒドｇのｄを伴う処理から適した芳香族溶媒、例えばベンゼンの存在下で誘導することができる。段階５式ｆで表される二環式中間体のエステル官能基（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ）をその後ＨＣｌのような適した試薬を使用してエチルエーテルのような適した溶媒中で自由なカルボン酸を生じるために加水分解する。結果として生じる化合物をその後ＢＯＰのようなペプチド結合試薬を用いてＤＭＦのような適した溶媒中で式（ＶＩＩＩ）で表される二環式結合化合物を生じるためにＲ₁Ｈに結合する。ペプチド結合形成について適した条件はペプチド化学の技術において良く知られている。例えばPrinciples of peptide Synthesis,Bodanszky M.,Springer-Verlag,Ber lin,Heidelberg,New York,Tokyo,1984 およびPeptides,Analysis,Synthesis,Bio logy,Vol.1. edited by Gross E.,and Meienhofer J.,Academic Press,New York, San Francisco,London,1979を見よ。式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製造について様々な方法を特に開始材料および／または伴われる中間体に依存して用いることができる。以下の図は一つの特別な製造方法を表す。［式中、Ｐｇは窒素原子保護基を表し、Ｒ₂₀およびＲ₂₁はそれぞれ独立して炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し、またＸ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は以前に定義されたものを表す。］図２における手順を以下に簡単に記述する。段階１式（ａ）で表される不飽和化合物のアミノおよびカルボキシル官能基を適した保護基を用いて保護する。反応官能基について知られている保護基の種類および適した保護並びに脱保護プロトコルはT.Greene,Protective Groups In Organic Synthesis ,（John Wiley&Sons,1981）において見いだすことができる。特別な合成図において使用するための適した保護基は多くの因子に依存し、因子は他の反応官能基の存在および除去のために望まれる反応条件を含む。式で表される不飽和化合物は当業化学者によって知られている方法およびプロトコルによって簡単に得られる。式（ａ）で表される保護された不飽和化合物に環化を許す適した条件を酢酸水銀のような適した試薬を用いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で式（ｂ）で表される保護されたアミノアルコールを生じるために施す。段階２式（ｂ）で表される保護されたアミノアルコールをサルファトリオキシドピリジン錯体のような適した酸化試薬を使用してジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような適した溶媒中で式（ｃ）で表される保護されたアミノアルデヒドを生じるために酸化する。または、中間体（ｃ）をCo llado et al,J.Org.Chem.,1995,60:5011に従って製造される式（ａ’）で表される化合物のオゾン分解によって製造するができる。段階３式（ｃ）で表される保護されたアミノアルデヒドを式（ｄ）で表されるアミノ酸アルキルエステルに始めにイミンの形成によって続いて得られたイミンとナトリウムトリアセトキシブロヒドライドＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃のような適した試薬との接触によって式（ｅ）で表される環式中間体を生じるために結合する。段階４式（ｅ）で表される環式中間体をアミノ部位において式（ｆ）で表されるアミノ置換環式中間体を生じるために官能基化する。該反応について適した条件は当業者において公知でありまたＲ₅置換基の性質に依存するであろう。段階５式（ｆ）で表される環式中間体のアミノ保護基を適した条件下で除去しそして結果として生じる化合物にその後不活性溶媒中の低加熱または未反応化合物のような分子内閉環のための適した条件を式（ｇ）で表される二環式中間体を生じるために施す。式（ｇ）で表される二環式中間体を式（ｇ）で表される環式中間体のエステル官能基（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ₂₀）の自由なカルボン酸へベンゾトリアゾリ−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）のような適した結合試薬を使用する通常のペプチド結合に従ってジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性溶媒中での加水分解によっても得ることができる。段階６式（ｇ）で表される二環式中間体のエステル官能基（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ₂₁）をその後ＨＣｌのような適した試薬を使用してエチルエーテルのような適した溶媒中で自由なカルボン酸を得るために加水分解する。結果として生じる化合物をその後Ｒ₁ＨにＢＯＰのようなペプチド結合試薬を用いてＤＭＦのような適した溶媒中で式（ＶＩＩＩ）で表される二環式結合化合物を生じるために結合する。ペプチド結合形成についての適した条件はペプチド化学の技術において良く知られている。例えばPrinciples of peptide Synthesis,Bodanszky M.,Springer-Verl ag,Berlin,Heidelberg,New York,Tokyo,1984 およびPeptides,Analysis,Synthes is,Biology ,Vol.1.edited by Gross E.,and Meienhofer J.,Academic Press,New York,San Francisco,London,1979を見よ。式ＩＸで表される化合物の製造について様々な方法を特に開始材料および／または伴われる中間体に依存して用いることができる。以下の図は一つの特別な製造方法を表す。［式中、Ｐｇは硫黄原子および窒素原子保護基を表し、Ｌは脱離基を表し、Ｒ₂₀およびＲ₂₁はそれぞれ独立して炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し、またＲ₁、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は以前に定義されたものを表す。］図３において示される手順を以下に簡単に記述する。段階１カルボン酸化合物（ａ）を環状アミン化合物（ｂ）にベンゾトリアゾリ−１− イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）のようなペプチド結合試薬を用いてｎ−メチルモルフォリンのような塩基の存在下でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）のような適した溶液中で式（ｃ）で表されるアミド化合物を生じるために結合する。ペプチド結合形成についての適した条件はペプチド化学の技術において公知である。例えばPrinciples of peptide Synthesis,Bodanszky M.,Spr inger-Verlag,Berlin,Heidelberg,New York,Tokyo,1984およびPeptides,Analysi s,Synthesis,Biology,Vol.1. edited by Gross E.,and Meienhofer J.,Academic Press,New York,San Francisco,London,1979を見よ。段階２式（ｃ）で表される化合物に内部環化を許す適した条件を式（ｄ）で表される二環式中間体を生じるために施す。例えば、酸媒介環化はジクロロエタンのような適した溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸またはＴＦＡを使用する。段階３式（ｄ）で表される二環式中間体のエステル官能基（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ₂₀）を水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）のような適した試薬を使用してテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適した溶媒中で自由なカルボン酸を生じるために加水分解する。結果として生じる化合物をその後Ｒ₁ＨにＢＯＰのようなペプチド結合試薬を用いてＤＭＦのような適した溶媒中で化合物（ｅ）を得るために結合する。ペプチド結合形成についての適した条件はペプチド化学の技術において公知である。例えばPrinciples of peptide Synthesis,Bodanszky M.,Springer-Verlag,Ber lin,Heidelberg,New York,Tokyo,1984 およびPeptides,Analysis,Synthesis,Bio logy,Vol.1. edited by Gross E.,and Meienhofer J.,Academic Press,New York, San Francisco,London,1979を見よ。式Ｘで表される化合物の製造について様々な方法を特に開始材料および／または伴われる中間体に依存して用いることができる。以下の図４は一つの特別な製造方法を表す。［式中、Ｒ₂₀およびＲ₂₁はそれぞれ独立して炭素原子数１ないし６のアルキル基を表し、またＢ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は以前に定義されたものを表す。］図４において示される手順を以下に簡単に記述する。段階１式（ａ）で表されるハロゲン化化合物を式（ｂ）で表されるハロメチルケトンにジアゾメタンのような適した試薬を用いてジエチルエーテルのような不活性溶媒中で約−２５℃ないし０℃で変換する。結果として生じる混合物をその後酸性条件下で式（ｂ）で表されるハロメチルケトンを生じるために処理する。段階２式（ｂ）で表されるハロメチルケトンを式（ｃ）で表されるアミノ酸アルキルエステルにナトリウムシアノボロヒドライドのような適した塩基を用いてメタノール（ＭｅＯＨ）のような有機溶媒中で式（ｄ）で表される環式中間体を生じるために結合する。段階３式（ｄ）で表される環式中間体を酸性条件下でカンファースルホン酸のような適した酸を用いてトルエンのような適した溶媒中で式（ｅ）で表される二環式中間体を生じるために処理する。段階４式（ｅ）で表される二環式中間体のエステル官能基（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ₂₀）をＬｉＯＨのような適した試薬を使用して自由なカルボン酸を生じるために加水分解する。結果として生じる化合物をその後Ｒ₁ＨにＢＯＰのようなペプチド結合試薬を用いてジメチルホルムアミドのような適した溶媒中で（Ｘ）で表される二環式化合物を生じるために結合する。ペプチド結合形成についての適した条件はペプチド化学の技術において公知である。例えばPrinciples of peptide Synthe sis ,Bodanszky M.,Springer-Verlag,Berlin,Heidelberg,New York,Tokyo,1984およびPeptides,Analysis,Synthesis,Biology,Vol.1.edited by Gross E.,and Me ienhofer J.,Academic Press,New York,San Francisco,London,1979を見よ。本発明の化合物はさらにトロンビンの触媒活性を阻害するそれらの能力によって特徴づけられ、それは以下のアッセイにおいて例示されている。本発明の化合物は１ないし１００μＭの濃度範囲の溶液を得るためにそれらをバッファ中に溶解させることによってアッセイのために調製されることができる。与えられた化合物についての阻害解離定数Ｋを決定するためのアッセイにおいて、トロンビンの色素または蛍光基質が試験化合物およびトロンビンを含む溶液に添加され、酵素の結果として生じる触媒活性は分光光度計を用いて決定されるであろう。この種のアッセイは当業者において公知である。本発明の化合物は体外のシャントに使用されるチューブにおいて見いだされるような外部のトロンボゲン形成表面との接触活性化の場合においてin vitroおよびex vivo の非凝固剤として使用されることができる。本発明の化合物は該トロンボゲン形成管の表面の塗布に使用されることができる。終わりに、本発明の化合物は凍結乾燥された粉末として得られ、等浸透圧食塩水に再溶解されそして血液を非凝固状態に保持するために十分な量で添加される。本発明の治療試薬は単独または製剤的に許容し得る担体と結合して投薬できる。それぞれの担体の比率は溶解度および化合物の化学的性質、投薬の経路、および通常の製剤慣例によって決定される。例えば、化合物は非経口的に注射されることができ、これは筋肉、静脈、または皮下であることができる。経口投薬として、化合物は他の溶質、例えば、溶液を等浸透圧にするために十分な食塩またはグルコースを含んだ無菌溶液の状態で使用されることができる。化合物はデンプン、ラクトース白砂糖および類似したもののような適した賦形剤を含むタブレット、カプセル、または顆粒の状態で口から投薬されることができる。化合物は舌下でそれぞれの作用成分が砂糖またはコーンシロップ、香料試薬および染料と共に混合され、その後混合物が固体形状への圧縮に適するようにするために十分に乾燥されるトローチまたは錠剤の状態で投薬されることができる。化合物は着色および／または香料試薬を含んでよい溶液の状態で口から投薬されることができる。医師は最も安定な本治療試薬の投薬量を決定するであろう。投薬量は投薬の様式および特に選択された化合物によって変化してよい。加えて、投薬量は特に治療下の患者によって変化してよい。組成物が口から投薬される場合、大量の作用試薬が代表的に、より少量の非経口的な投薬が起こすのと同じ効果を生じるために必要とされるであろう。本発明の理解においてさらに手助けするために、該トロンンビン阻害化合物の以下の非限定的実施例が提供される。もちろん、以下の実施例は本発明を特別に限定すると解釈されるべきでなく、現在知られているまたは今後開発される変法は、当業者の理解範囲にあったものとして解釈され、そしてここに記載された本発明の範囲内に含まれると考慮される。本発明の好ましい化合物は慣用の製造段階および有機および生物有機合成の当業者において既知である回収法を使用し、一方でそれぞれの化合物の全体の合成については新規な独特の組み合わせを提供して合成される。本発明の合成並びに結果として生じる非血栓化合物に含まれる中間体についての好ましい合成経路は後に従う。実施例１乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ヨード−アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.６８ｇ，７.５ミリモル（ｍｍｏｌ））（J.Org.Chem.1992，57,3397 -3404）の溶液を亜鉛−銅カップル（０.９０ｇ）を入れた窒素放流した丸底フラスコへ添加した。得られた混合物を出発物質が残存しなくなるまで（ＴＬＣで判定）窒素下超音波処理した。ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムジクロリド（０.３５ｇ，０.４０ミリモル）、次いで４−ヨードベンゾニトリル（１.７２ｇ，７.５ミリモル）を添加した。生成した混合物を窒素雰囲気下加熱しながら攪拌し、放冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そしてその混合物をろ過して分液ロートに入れた。塩酸（５０ｍＬ；０.１Ｎ）に次ぐ蒸留水（３ ×５０ｍＬ）による洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄上での乾燥、ろ過そして減圧下の濃縮により粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル・グラジエント）をして精製化合物を得た。乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ヨード−アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.６８ｇ，７.５ミリモル（ｍｍｏｌ））（J.Org.Chem.1992，57,3397 -3404）の溶液を亜鉛−銅カップル（０.９０ｇ）を入れた窒素放流した丸底フラスコへ添加した。得られた混合物を出発物質が残存しなくなるまで（ＴＬＣで判定）窒素下超音波処理した。ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムジクロリド（０.３５ｇ，０.４０ミリモル）、次いで３−ヨードベンゾニトリル（１.７２ｇ，７.５ミリモル）を添加した。生成した混合物を窒素雰囲気下加熱しながら攪拌し、放冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そしてその混合物をろ過して分液ロートに入れた。塩酸（５０ｍＬ；０.１Ｎ）に次ぐ蒸留水（３ ×５０ｍＬ）による洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄上での乾燥、ろ過そして減圧下の濃縮により粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル・グラジエント）をして精製化合物を得た。乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ヨード−アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.６８ｇ，７.５ミリモル（ｍｍｏｌ））（J.Org.Chem.1992，57,3397 -3404）の溶液を亜鉛−銅カップル（０.９０ｇ）を入れた窒素放流した丸底フラスコへ添加した。得られた混合物を出発物質が残存しなくなるまで（ＴＬＣで判定）窒素下超音波処理した。ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムジクロリド（０.３５ｇ，０.４０ミリモル）、次いで２−ヨードベンゾニトリル（１.７２ｇ，７.５ミリモル）を添加した。生成した混合物を窒素雰囲気下加熱しながら攪拌し、放冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そしてその混合物をろ過して分液ロートに入れた。塩酸（５０ｍＬ；０.１Ｎ）に次ぐ蒸留水（３ ×５０ｍＬ）による洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄上での乾燥、ろ過そして減圧下の濃縮により粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル・グラジエント）をして精製化合物を得た。乾燥エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−パラ− シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.４１６ｇ，６.０ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１.０２ｍＬ，６.０ミリモル）を添加した。混合物を還流し次いで冷却した。沈澱物をろ過し、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下濃縮しそして次の段階で直接に使用した。半固体を酢酸（２０ｍＬ）と乾燥エタノール（４０ｍＬ）の混合物中で暖めながら懸濁した。次いで、Ｐｄ／Ｃ触媒（０.３０ｇ，１０％Ｐｄ）を添加しそして暖めながら水素を泡立ちさせて通過させた。ＴＬＣで判定して出発物質が検出できなくなるまで、水素化を連続した。触媒をろ過により除き、溶液を減圧下濃縮し（５０ｍＬに）、ＨＣｌ（５０ｍＬ，１Ｎ）を添加し、次に混合物をもう一度減圧下５０ｍＬまで濃縮した。溶液を一晩冷却し表記の化合物を得た。乾燥エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−メタ− シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.４１６ｇ，６.０ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１.０２ｍＬ，６.０ミリモル）を添加した。混合物を還流し次いで冷却した。沈澱物をろ過し、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下濃縮しそして次の段階で直接に使用した。半固体を酢酸（２０ｍＬ）と乾燥エタノール（４０ｍＬ）の混合物中で暖めながら懸濁した。次いで、Ｐｄ／Ｃ触媒（０.３０ｇ，１０％Ｐｄ）を添加しそして暖めながら水素を泡立ちさせて通過させた。ＴＬＣで判定して出発物質が検出できなくなるまで、水素化を連続した。触媒をろ過により除き、溶液を減圧下濃縮し（５０ｍＬに）、ＨＣｌ（５０ｍＬ，１Ｎ）を添加し、次に混合物をもう一度減圧下５０ｍＬまで濃縮した。溶液を一晩冷却し表記の化合物を得た。乾燥エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オルト −シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.４１６ｇ，６.０ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１.０２ｍＬ，６.０ミリモル）を添加した。混合物を還流し次いで冷却した。沈澱物をろ過し、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下濃縮しそして次の段階で直接に使用した。半固体を酢酸（２０ｍＬ）と乾燥エタノール（４０ｍＬ）の混合物中で暖めながら懸濁した。次いで、Ｐｄ／Ｃ触媒（０.３０ｇ，１０％Ｐｄ）を添加しそして暖めながら水素を泡立ちさせて通過させた。ＴＬＣで判定して出発物質が検出できなくなるまで、水素化を連続した。触媒をろ過により除き、溶液を減圧下濃縮し（５０ｍＬに）、ＨＣｌ（５０ｍＬ，１Ｎ）を添加し、次に混合物をもう一度減圧下５０ｍＬまで濃縮した。溶液を一晩冷却し表記の化合物を得た。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−パラ−アミジノ−フェニルアラニン −Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.１５ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−メタ−アミジノ−フェニルアラニン −Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.１５ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オルト−アミジノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.１５ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−パラ−シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）をアンモニアで飽和したエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで海綿ラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加した。溶液を水素下（４０ｐｓｉ）室温で振動した。その溶液をセライトを通してろ過し、そして減圧下濃縮して透明な残留分を得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、次いで食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−メタ−シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）をアンモニアで飽和したエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで海綿ラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加した。溶液を水素下（４０ｐｓｉ）室温で振動した。その溶液をセライトを通してろ過し、そして減圧下濃縮して透明な残留分を得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、次いで食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オルト−シアノ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３３ｇ，４.０ミリモル）をアンモニアで飽和したエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで海綿ラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加した。溶液を水素下（４０ｐｓｉ）室温で振動した。その溶液をセライトを通してろ過し、そして減圧下濃縮して透明な残留分を得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、次いで食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−パラ−アミノメチル−フェニルアラニン −Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３.２ミリモル）とＨｇＣl₂（０.９５ｇ，３.５ミリモル）を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、精製化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−メタ−アミノメチル−フェニルアラニン −Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３.２ミリモル）とＨｇＣl₂（０.９５ｇ，３.５ミリモル）を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、精製化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オルト−アミノメチル−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３.２ミリモル）とＨｇＣl₂（０.９５ｇ，３.５ミリモル）を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、精製化合物を得た。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の保護されたアミノ酸（１.３６ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の保護されたアミノ酸（１.３６ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の保護されたアミノ酸（１.３６ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ヨード−アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.６８ｇ，７.５ミリモル（ｍｍｏｌ））（J.Org.Chem.1992，57,3397 -3404）の溶液を亜鉛−銅カップル（０.９０ｇ）を入れた窒素放流した丸底フラスコへ添加した。得られた混合物を出発物質が残存しなくなるまで（ＴＬＣで判定）窒素下超音波処理した。ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムジクロリド（０.３５ｇ，０.４０ミリモル）、次いで２−ヨードベンゾニトリル（１.７２ｇ，７.５ミリモル）を添加した。生成した混合物を窒素雰囲気下加熱しながら攪拌し、放冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そしてその混合物をろ過して分液ロートに入れた。塩酸（５０ｍＬ；０.１Ｎ）に次ぐ蒸留水（３×５０ｍＬ）による洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄上での乾燥、ろ過そして減圧下の濃縮により粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル・グラジエント）をして精製化合物を得た。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアミノ酸のＮ，Ｏ−ジメチルアミド（１.０７ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。乾燥ベンゼン（３０ｍＬ）と乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ヨード−アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.６８ｇ，７.５ミリモル（ｍｍｏｌ））（J.Org.Chem.1992，57.3397 -3404）の溶液を亜鉛−銅カップル（０.９０ｇ）を入れた窒素放流した丸底フラスコへ添加した。得られた混合物を出発物質が残存しなくなるまで（ＴＬＣで判定）窒素下超音波処理した。ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムジクロリド（０.３５ｇ，０.４０ミリモル）、次いで２−ヨードベンゾニトリル（１.７２ｇ，７.５ミリモル）を添加した。生成した混合物を窒素雰囲気下加熱しながら攪拌し、放冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、そしてその混合物をろ過して分液ロートに入れた。塩酸（５０ｍＬ；０.１Ｎ）に次ぐ蒸留水（３×５０ｍＬ）による洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄上での乾燥、ろ過そして減圧下の濃縮により粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル・グラジエント）をして精製化合物を得た。乾燥エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（４− シアノ）３−ピリジルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.３４ｇ，４.０ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.４１６ｇ，６.０ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１.０２ｍＬ，６.０ミリモル）を添加した。混合物を還流し次いで冷却した。沈澱物をろ過し、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下濃縮しそして次の段階で直接に使用した。半固体を酢酸（２０ｍＬ）と乾燥エタノール（４０ｍＬ）の混合物中で暖めながら懸濁した。次いで、Ｐｄ／Ｃ触媒（０.３０ｇ，１０％Ｐｄ）を添加しそして暖めながら水素を泡立ちさせて通過させた。ＴＬＣで判定して出発物質が検出できなくなるまで、水素化を連続した。触媒をろ過により除き、溶液を減圧下濃縮し（５０ｍＬに）、ＨＣｌ（５０ｍＬ，１Ｎ）を添加し、次に混合物をもう一度減圧下５０ｍＬまで濃縮した。溶液を一晩冷却し表記の化合物を得た。無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチアゾール（１.２８ｇ，１５.０ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.９ｍＬ，１３.９ミリモル）を− ７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアミノ酸のＮ，Ｏ−ジメチルアミド（１.１６ｇ，３.３ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製しそして減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（４−ピリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ −ジメチルアミド（４.５０ｇ，１４.４ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ（１００ｍｇ）を添加した。溶液を水素下、気体取込みが終わるまで振動した。溶液をセライトを通過してろ過し、減圧下濃縮してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（４−ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミドを得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮して表題化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−ピリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ −ジメチルアミド（４.５０ｇ，１４.４ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ（１００ｍｇ）を添加した。溶液を水素下、気体取込みが終わるまで振動した。溶液をセライトを通過してろ過し、減圧下濃縮してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミドを得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮して表題化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（２−ピリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ −ジメチルアミド（４.５０ｇ，１４.４ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ（１００ｍｇ）を添加した。溶液を水素下、気体取込みが終わるまで振動した。溶液をセライトを通過してろ過し、減圧下濃縮してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（２−ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミドを得た。残留分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮して表題化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（４−ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３.２ミリモル）とＨｇＣl₂（０.９５ｇ，３.５ミリモル）を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、表題化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’ −ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３.２ミリモル）とＨｇＣl₂（０.９５ｇ，３.５ミリモル）を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、表題化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（２−ピペリジル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下攪拌しながら溶解した。溶液を冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（１.１４ｇ，３.２ミリモル）とＨｇＣl₂（０.９５ｇ，３.５ミリモル）を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、表題化合物を得た。無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.２３ｇ，１４.４ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.４ｍＬ，１３.４ミリモル）を−７８℃で滴下して添加し次いでその溶液を攪拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のグアニジル化した４−ピペリジルアラニン誘導体（２.００ｇ，３.２ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.２３ｇ，１４.４ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.４ｍＬ，１３.４ミリモル）を−７８℃で攪拌しながら滴下して添加した。その混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のグアニジル化した３−ピペリジルアラニン誘導体（２.００ｇ，３.２ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.２３ｇ，１４.４ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.４ｍＬ，１３.４ミリモル）を−７８℃で攪拌しながら滴下して添加した。その混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のグアニジル化した２−ピペリジルアラニン誘導体（２.００ｇ，３.２ミリモル）を滴下して添加しそして生成した混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ ×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−パラ−ニトロ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１３.８８ｇ，３９.３ミリモル）を酢酸（１００ミリモル）に溶解し、ＰｔＯ（１００ｍｇ）を添加した。その溶液を水素下、気体取込みが終わるまで振動した。溶液をセライトを通してろ過し、減圧下濃縮して、水（１５０ｍＬ）に取りそして凍結乾燥した。半固体を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）と食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮して表題化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−メタ−ニトロ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１３.８８ｇ，３９.３ミリモル）を酢酸（１００ミリモル）に溶解し、ＰｔＯ（１００ｍｇ）を添加した。その溶液を水素下、気体取込みが終わるまで振動した。溶液をセライトを通してろ過し、減圧下濃縮して、水（１５０ｍＬ）に取りそして凍結乾燥した。半固体を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）と食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮して表題化合物を得た。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オルト−ニトロ−フェニルアラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１３.８８ｇ，３９.３ミリモル）を酢酸（１００ミリモル）に溶解し、ＰｔＯ（１００ｍｇ）を添加した。その溶液を水素下、気体取込みが終わるまで振動した。溶液をセライトを通してろ過し、減圧下濃縮して、水（１５０ｍＬ）に取りそして凍結乾燥した。半固体を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）と食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮して表題化合物を得た。 1.ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−４−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.０ミリモル）を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とＴＨＦ［６０ｍＬ，（１：１）］に攪拌しながら溶解した。その溶液を冷却しそしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（０.４３ｍＬ，３.０ミリモル）の溶液を滴下して添加した。過剰の固形重炭酸ナトリウムを添加し、ＴＨＦを減圧下留去し、そして残った水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に注ぎ、十分に混合した。水相を取り去りそして残存する溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、４Ｎ重硫酸ナトリウム（２× ５０ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。半固体をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上クロマトグラフィーした。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.１６ｇ，１３.７ミリモル）の溶液に、ｎ −ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.０ｍＬ，１２.８ミリモル）を−７８℃で滴下して添加し、溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上述の保護したアミノ酸アミド（１.４１ｇ，３.０ミリモル）を滴下して添加し、得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ ×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、減圧下濃縮した。 1.ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−３−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.０ミリモル）を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とＴＨＦ［６０ｍＬ，（１：１）］に攪拌しながら溶解した。その溶液を冷却しそしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（０.４３ｍＬ，３.０ミリモル）の溶液を滴下して添加した。過剰の固形重炭酸ナトリウムを添加し、ＴＨＦを減圧下留去し、そして残った水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に注ぎ、十分に混合した。水相を取り去りそして残存する溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、４Ｎ重硫酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。半固体をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上クロマトグラフィーした。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.１６ｇ，１３.７ミリモル）の溶液に、ｎ −ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.０ｍＬ，１２.８ミリモル）を−７８℃で滴下して添加し、溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上述の保護したアミノ酸アミド（１.４１ｇ，３.０ミリモル）を滴下して添加し、得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル上精製して（酢酸エチル／ヘキサン）、減圧下濃縮した。 1.ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−２−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（１.００ｇ，３.０ミリモル）を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とＴＨＦ［６０ｍＬ，（１：１）］に攪拌しながら溶解した。その溶液を冷却しそしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（０.４３ｍＬ，３.０ミリモル）の溶液を滴下して添加した。過剰の固形重炭酸ナトリウムを添加し、ＴＨＦを減圧下留去し、そして残った水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に注ぎ、十分に混合した。水相を取り去りそして残存する溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、４Ｎ重硫酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。半固体をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）上クロマトグラフィーした。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（１.１６ｇ，１３.７ミリモル）の溶液に、ｎ −ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，８.０ｍＬ，１２.８ミリモル）を−７８℃で滴下して添加し、溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上述の保護したアミノ酸アミド（１.４１ｇ，３.０ミリモル）を滴下して添加し、得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ ×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル上精製して（酢酸エチル／ヘキサン）、減圧下濃縮した。 1.ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−４−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.０ｇ，６.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に窒素下、攪拌しながら溶解した。溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（２. １８ｇ，６.１ミリモル）とＨｇＣl₂（１.８１ｇ，６.７ミリモル）を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、精製化合物を得た。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（２.３２ｇ，２７.３ミリモル）の溶液に、ｎ −ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，１５.９ｍＬ，２５.４ミリモル）を−７８℃ で滴下して添加し、溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上述のグアニジル化したアミノ酸（３.８８ｇ，６.１ミリモル）を滴下して添加し、得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル上精製して（酢酸エチル／ヘキサン）、減圧下濃縮した。 1.ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−３−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.０ｇ，６.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に窒素下、攪拌しながら溶解した。溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（２.１８ｇ，６.１ミリモル）とＨｇＣl₂（１.８１ｇ，６.７ミリモル）を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、精製化合物を得た。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（２.３２ｇ，２７.３ミリモル）の溶液に、ｎ −ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，１５.９ｍＬ，２５.４ミリモル）を−７８℃ で滴下して添加し、溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上述のグアニジル化したアミノ酸（３.８８ｇ，６.１ミリモル）を滴下して添加し、得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル上精製して（酢酸エチル／ヘキサン）、減圧下濃縮した。 1.ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（シス／トランス−２−アミノシクロヘキシル）アラニン−Ｎ，Ｏ−ジメチルアミド（２.０ｇ，６.１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に窒素下、攪拌しながら溶解した。溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（２.１８ｇ，６.１ミリモル）とＨｇＣl₂（１.８１ｇ，６.７ミリモル）を添加した。溶液を減圧下濃縮し、残った残留分を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に懸濁し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−グラジエント）をして、精製化合物を得た。２．無水ＴＨＦ中のチアゾール（２.３２ｇ，２７.３ミリモル）の溶液に、ｎ −ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン，１５.９ｍＬ，２５.４ミリモル）を−７８℃ で滴下して添加し、溶液を攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上述のグアニジル化したアミノ酸（３.８８ｇ，６.１ミリモル）を滴下して添加し、得られた混合物を攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で中止した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過しそして減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲル上精製して（酢酸エチル／ヘキサン）、減圧下濃縮した。実施例実施例−２中間体の合成（４Ｓ，５Ｒ）−３−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−（フェニル）−５−（メチル）−２−オキサゾリドン）（２）．２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フェニル）−５−メチル− ２−オキザゾリドン（１）の１０．０ｇ（１．０当量，５６．４ｍｍｏｌ）溶液を，アルゴン雰囲気下−７８℃で攪拌し，ｎ−ブチルリチュウム（ヘキサン１．６モル，１．１当量，３８．８ｍＬ）を滴下して処理した。３０分間攪拌の後，塩化ヒドロシンナモイルの８．４ｍＬを１０分間を要し滴下しながら導入した。その結果得られた混合物は０℃に加温し更に１時間，攪拌し次に飽和塩化アンモニウムで急冷した。溶媒を真空下で除去し，得られた白色の固形物は酢酸エチルおよびｄｄＨ₂Ｏに溶解した。水性の薄層を除去し，更に酢酸エチル２部を追加し抽出した。抽出物を寄せ集め，飽和塩化ナトリウムで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ，溶媒を真空下で除去し白色結晶性の固形物（２）（収率９１％）を得た。乾燥ＴＨＦの１００ｍＬの（２）の化合物５．０ｇ（１．００当量，１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。エノール化は１７．８ｍＬ（１．１当量，１７．８ｍｍｏｌ）のリチウムビス−トリメチルシリルアミドで行われ，シリンジにより滴下し添加した。溶液は，４，４５ｍＬ（３．０当量，４８．５ｍｍｏｌ）のアリルヨウ素を導入する前に３０分間攪拌され，次に反応溶液を− １５℃に加温した。一時間後，反応溶液は飽和塩化アンモニウムで急冷し，酢酸エチルで抽出（３Ｘ）した。有機相はメタ重亜硫酸塩ナトリウムで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を真空下で除去し灰色の油状物を得た。階段グラジエント（１５：１，１２：１，１０：１）を使用しシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフイによって精製を実施し，化合物（３）の無色の油状物（９５％）を収量した。アリル化合物の試料品，（３），（４．７５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液の水素化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（ｂｏｒａｎｅ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｃｏｍｐｌｅｘ）を０℃で処理し，２時間，攪拌した。溶媒を蒸発させ，シリンジを通してクロロホルム（１００ｍＬ）を添加した。オルガノホランの酸化は４．７ｇ（２．０当量，２７．２ｍｍｏｌ）の３−クロロパ −オキシ安息香酸を０℃で添加することによって実施し，外界温度に昇温させ，更に一時間攪拌した。有機相は５％のＮａ₂ＣＯ₃，ｄｄＨ₂Ｏ，で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥させた。不安定なアルコールのため，迅速性カラム（ｑｕｉｃｋｃｏｌｕｍ）により３−クロロパ−オキシ安息香酸から産生した極極性および非極性材料を除去した。６５％の収率で（４）のアルコール性化合物が得られた。アルコール（４）の溶液（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２７ｍＬ）を溶解させ，８７６mg（１．５当量，４．１ｍｍｏｌ）のクロロクロム酸ピリジニウムおよび１．０ｇの４オングストローム分子篩に導入され，その混合物は明るいオレンジ色から黒い色に変化した。反応溶液をＴＬＣによって監視し，３０分後，残っている出発化合物に，更に分子篩を添加した。セライトを通して溶液をろ過し，次に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し，飽和塩化ナトリウムで洗浄した。それでも有機相にオレンジ色が残っていたので，セライトパッドを経由する追加のろ過を遂行した。アルテヒドは，透明で，無色の油状物（５）として定量的に得られた。アルテヒド，（５），（２．６ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）をベンゼン（７０ｍＬ）に溶解させ，そしてｐ−トルエンスルホン酸の触媒量を添加し，続いて１．５８ｇ（１．２ｇ当量，８．５２ｍｍｏｌ）のＬ−システインエチルエステルおよび４オングストローム分子篩が添加された。反応溶液は外界温度で攪拌を一夜続け，次に溶媒を真空下で除去した。残渣をクロロホルムに溶解させ，飽和塩化ナトリウム，ｄｄＨ₂Ｏ，で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下，除去し，ゴム状の固形物（６）を得た。ヘキサン（２．４ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ，３当量）のトリメチルアルミニウム２．０Ｍを出発原料（６）８００mg，１．６１ｍｍｏｌ）に，攪拌しながら無水ジクロロメタンの中で，アルゴン雰囲気下，オーヴンドライド器具を使って徐々に添加した。一夜中攪拌後，反応が終了したことをＨＰＬＣは示した。混合物は過剰のメタノールで急冷され，次に短いシルカゲルコラム上でろ過し，酢酸エチルの過剰の１０％メタノールで洗浄した。濃縮して得た７８４mgの粗製物をシリカゲルコラム上，２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用し精製すれば，純粋な化合物（７），２５８mg（０．８１ｍｍｏｌ５０％の収率），白色／黄色固形状物として，６Ｓ −ベンジルヘキサヒドロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾール〔３，２−ａ〕ピリジン−３Ｒ−エチルエステルを得た。水１０ｍＬのＬｉＯＨ．Ｈ₂Ｏ（４８mg，１．１２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサンの出発原料（７）（２４０mg，０．７６ｍｍｏｌ）に添加した。一時間後，１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃのＴＬＣにかけ，ＴＬＣは出発原料（７）の不存在を示した。反応物は１０％クエンサンで急冷され，次にジクロロメタンで２回抽出した。乾燥させ，寄せ集めた有機相を蒸発さ３５４mgの粗成物を得た。得られた粗成物を再びジクロロメタンに溶解させ，過剰のヘキサンを添加し沈澱させた。この沈澱物をろ過し２００mg（０．６８ｍｍｏｌ．９０％の収率）の灰白色の固形物（８）を得た。これはまた６Ｓ−ベンジルヘキサヒドロ−５−オキサ−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリジン−３Ｒ−カルボン酸として知られる化合物であった。塩化オキサリル（９）（２５ｇ，０．１９７ｍｏｌ）を０℃に冷却し，次にシクロヘキサンプロピオン酸２０ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。これを一夜攪拌に付した。得られた混合物を蒸留し，収率８０％の無色の液状物（１０），塩化シクロヘキシルプロピオン酸（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄｃｈｌｏｒｉｄｅ）を得た。キラール補助剤（１１）（１３．６ｇ，７６．７ｍｍｏｌ，１当量）（ｃｈｉｒａｌａｕｘｉｌｉａｒｙ）を乾燥ＴＨＦに溶解させ，次に−７８℃に冷却した。それからｎ−ＢｕＬｉ（５２．８ｍＬ，８４．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し，３０分間放置した。（暗いオレンジ色の溶液）．酸塩化物（１０）（１３．４ｇ，７６．６ｍｍｏｌ，１当量）を添加し．次に一夜攪拌に付して放置した。．仕上げは，飽和塩化アンモニウムで急冷し，酢酸エチルで抽出を行って，水そしてブラインで得られた抽出物を洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮物を得た。迅速性カラム（ｆａｓｔｃｏｌｕｍ），乾燥ローデイング，（６：１ヘキサン酢酸エチル）で濃縮物を精製に付した。これ白色の固形物（１２）をエーテルおよびヘキサンで再結晶すれば標記の化合物を７８％の収率で得た。出発原料（１２）（９．１３ｇ，２９ｍｍｏｌ，１当量）を乾燥ＴＨＦに溶解させ，次に−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（３１．９ｍＬ，３１．９ｍｍｏｌ，１．１当量）を４０分を要して滴下して添加した。次に３０分後，臭化アリル（７．５ｍＬ，８６，９ｍｍｏｌ，３当量）を１０分を要して添加した。混合物は一夜加温のため放置した。塩化アンモニム溶液での急冷を含めた仕上げを行い，酢酸エチルで抽出し，１０％のチオ硫酸ナトリウムで洗浄してチャコール色を脱色し，硫酸ナトリウムで乾燥させ，真空下，で濃縮させた。目的物は収率９６％で黄色の油状物（１３）として得られた。２−メチル−２−ブタン−をボロンジメチルスルフィド錯体に−１２℃で滴下し添加した。得られた反応物は１５分間，同じ温度を保持し，次に０℃に加温し，その後２時間攪拌に付した。このジ−シアミルボラン（ｄｉｓｉａｍｙｌｂｏｒａｎｅ）を０℃で両端二重針（ｄｏｕｂｌｅｅｎｄｅｄｎｅｅｄｌｅ）を使用し，ＴＨＦの出発原料（１３）の混合物に添加した。そして混合物の溶媒を除去してから２時間攪拌し，残渣をジクロロメタンに溶解させた。還流凝縮器を備えたフラスコに入ったジクロロメタンにクロロクロム酸ピリジニウムの懸濁液に慎重に添加された。発熱性の初期反応が鎮静してから，混合物はＩ時間５０ ℃で還流させた。暗褐色の溶液を酢酸エチルに溶解させ，そしてフロールシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）を通してろ過された。ＰＣＣの黒色残渣は酢酸エチルで抽出され，また同じフロールシルパッドでろ過した。ろ過物を濃縮することによって黄色のガム状生成物（１４）を７８％の収率で得た。得られたアルデヒト（１４）（７，７ｇ粗製物，２０．８ｍｍｏｌ，１当量）は７５ｍＬのトルエンに溶かされた。この溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（５０mg），１０ｇの４オングストローム篩，およびＬ−システインエチルエステル（３．８７ｇ，２０．８ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。混合物は一夜攪拌され，ろ過され，そして濃縮された。それから残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（６：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製された。６１％の収率で目的物（１５）を６．３６ｇを得た。出発原料（１５）（１．９７ｇ，３．９ｍｍｏｌ，１当量）を２０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解させ，次に０℃に冷却した。トリメチルアルミニム（５．９ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ，３当量）を滴下し添加した。そして混合物を一夜攪拌に付した。ＨＰＬＣによる証拠として反応終了後，黄色の固形塊状物が形成されるまで．メタノールを添加した。ジクロロメタンを得られた塊状物に添加して溶解させ，全部の混合物を１５ないし３０分間攪拌し，次にろ過した。真空下での濃縮後の残留物を迅速コラム（６：１ヘキサン：酢酸エチル）にかけ夾雑物および出来るだけ多くの極性分解物を除去し，そして収率５０％の黄色の油状物（１６）を得た。出発原料（１６）（０．９５ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１当量）を１０ｍＬのジオキサンに溶解させた。溶液を１０℃に冷却し，次にＬｉＯＨＨ₂Ｏ（０．１１２３ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１当量）を添加し１０ｍＬの水に溶解させた。溶液（ｂａｔｈ）を除去し，次に混合物を室温で一時間攪拌した。ＴＬＣが反応終了を示したところで真空下，溶媒を除去した。残っている水溶液相をエーテル（２Ｘ）で洗浄し１０％のクエン酸で酸性化し，そしてジクロロメタン（３Ｘ）で抽出した。寄せ集めた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ，濃縮して次にエーテルから再結晶し．白色の固形物を得た。濾液を濃縮し次にシリカゲルコラムクロマログラフィ（２：１ヘキサン：酢酸エチル）で精製すれば融点１９８．２−１９９℃のより純粋な生成物（１７）を得た。ＢＯＣ−ＤｉＡＣｂｚＡｒｇ（１８）（７．６ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ，０℃に冷却した。そしてそれにトリエチルアミン（２．２ｍＬ）を添加し，続いて１４．５ｍｍｏｌのイソプロピルクロロホメートの１Ｍトルエン溶液をシリンジを通して添加した。反応溶液は１５分間，０℃で攪拌に付され，次に速やかにろ過し，白色の固形物を廃棄した。得られた濾液に新たに調製したジアゾメタンをその溶液の色が黄色に変化するまで泡立てた。次に反応混合物を一夜放置して，過剰のジアゾメタンの排出を促進させるガス通風用壁を備えたヒュームフード（ｆｕｍｅｄｆｏｏｄ）で一夜放置した。乾燥エーテルを添加しジアゾケトンを沈澱させた。生成物をろ過し真空下これを乾燥させ明るい黄色の綿毛状の固形体（４．６ｇ，５８％）得た。ジアゾケトン（１９）（１ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ，そしてこの溶液に０℃でエーテル（２０ｍＬ）の１ＭＨＣｌを添加した。反応を外界の温度で一夜攪拌に付し，その時間の間に白色の沈澱物が形成される。更にその沈澱物にエーテルを添加することによって反応は遂行された。ろ液とその固形物を乾燥させ生成物（２０）（１．０２ｇ，１００％）を得た。ＴＨＦ（５０ｍＬ）類似の化合物（ｍｉｍｅｔｉｃ）（１７）（０．４２２ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）に０℃でおよびＮ−メチルモルホリン（０１９ｍＬ）の存在下，ゆっくりとイソプロピルクロロホメート（１．７１ｍＬ）の１Ｍトルエン溶液を加えた。反応は３０分間攪拌され，次に少量のアミノクロロメチルケトン（２０）で処理された。更に添加終了の後，その反応は１５分間攪拌に付され，続いてＮ−メチルモルホリン（０．１９ｍＬ）を添加した。その反応は３時間，外界温度で攪拌され，更に酢酸エチルで抽出し，続いてブラインおよび１０％のクエン酸水溶液で洗浄した。有機相を除去し白色形状物（２１）（１．０３ｇ，９６％）を得た。得られた生成物は更に精製の必要なく使用可能であった。実施例３（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｎ−トシル）ブチリルケトアルギニン（２４０mg，０．５１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンの３０％ＴＦＡを使用して脱保護した。この脱保護されたアルギニン誘導体は分離された類似化合物（ｍｉｍｅｔｉｃ）（８）（１００mg，０．３４３ｍｍｏｌ）と併合され塩基性条件（Ｅｔ．Ｎ，ｐＨ＝８−９）の下，脱水剤としてＢＯＰ試薬（２２８mg，０，５２ｍｍｏｌ）を使用し併合された。反応は基本的に２ないし４時間で終了した。酢酸エチルで抽出し，続いてブラインおよび１０％クエン酸水溶液で連続して洗浄し粗生成物を収量した。得られた粗生成物はコラムクロマトグラフィによって精製され，１８０mg（７６％）の純粋生成物を得た。この生成物はＨＦで処理しトシル基を除去した。単離され脱保護された生成物をＨＰＬＣによって精製しＢＣＨ−２７３７を得た。実施例４クロロメチルケトン（２１）（０．１８８ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）をＮＭＭ（０．０３６ｍＬ）で処理されたＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ，続いて酢酸メルカプト（０．０２ｍＬ，０．２９９ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応は外界温度で一夜攪拌された。酢酸エチルで反応混合物を抽出し，続いて１０％クエン酸水溶液で連続して洗浄しそして有機溶媒を留去し，粗生成物を得た。得られた粗生成物はコラムクロマトグラフィによって精製し目的生成物（０．１２５ｇ，６２％）として気泡性の固形物を得た。保護された前駆体（０．１２５ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）はＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ，そして−７８℃に冷却した。ＢＢｒの１ＭのＤＣＭ溶液はゆっくりと添加された。反応は外界温度で５時間攪拌させ，次に −７８℃に再び冷却し，無水メタノール（２ｍＬ）で処理した。反応は室温に昇温させて行われ，そして更に２時間攪拌した。溶液を減圧下で除去し，残渣をエーテルと水とに分割した。水の薄層を回収し，凍結乾燥され，そして生成物（２３）をＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥の後粉末として得た。上で述べた反応生成物は遊離の形態若しくは塩の形態に単離が可能である。更にその生成物は酸と一個の遊離塩との反応によって薬学的に許容し得る酸付加塩と成すことが可能である。同様な方法でその生成物は塩と一個の遊離のカルボン酸との反応によって薬学的に許容し得る塩とすることが可能である。同様にして，塩もしくは酸との塩を処理すれば，遊離アミドを再生産することができる。実施例５式IIもしくはＩＩＩの化合物を合成する一般的な方法は次の通りである。実施例６次式（１６）の化合物の合成工程１２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシブチリック酸第三ブチルエッステルの合成５０ｍＬの乾燥テトラヒドラフラン（ＴＨＦ）中の保護アスパラギン酸（１）（Ｂａｃｈｅｍ．２．５０ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に，−１０℃で窒素（Ｎ₂）雰囲気の下，Ｎ−メチルモルホリン（１０９μＬ，０．２当量）およびイソプロピルクロロホメート１・０Ｍ／トルエン：３８４μＬ，１．１当量）を添加した。溶液は６０分間，−１０℃で攪拌した。他のフラスコでは，ＮａＢＨ₄ （３７５mg，２当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の乾燥５：１混合物に，−７８℃で窒素（Ｎ₂）雰囲気の下，懸濁させた。この懸濁液を３０分間−７８℃で攪拌した。次に混合無水溶液を，ＮａＢＨ₄懸濁液にカヌラ（ｃａｎｕｌａ）を通して滴下により添加し，最終溶液は −７８℃で攪拌を３時間行った。それから酢酸（２．８ｍＬ，１０当量）をその溶液に添加し，溶液を室温（３０分）まで温めた。溶媒を蒸発させ，残留物をＥｔＯＡｃに吸収させて，ＮａＨＣＯ₃の溶液（２Ｘ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ，固形物をろ過し，次に溶媒を蒸発させて澄明な油状物として１．５３ｇ（４．９５ｍｍｏｌ，１００％）のアルコール（２）を得た。工程２２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヨードブチル酸第三ブチルエステルの合成ＣＨ₃ＣＮ／Ｅｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）の混合物中のアルコール溶液（２）に，−１０℃で窒素（Ｎ₂）雰囲気の下，連続してイミダゾール（６０７mg，１．８当量）およびＰｈ₃Ｐ（２．２１ｇ，１．７当量）を添加した。ヨード（２，１４ｇ，１．７当量）に１５分間を要して混合溶液の少量部を添加した。添加終了後，白色の沈澱物が形成され，溶液は褐色であった。その溶液を−１０℃で４５分間攪拌した。褐色の溶液にＥｔ₂Ｏを注加して有機層をＮａ₂ＳＯ₃の水溶液，ＣｕＳＯ₄の水溶液，Ｈ₂Ｏで洗浄しＭｇＳＯ₄で乾燥させた。固形物をろ過しそして溶媒を蒸発させ，黄色の油状物を得た。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，５％ないし２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけた。ヨード状物（３）が８３％の収率（１．７１ｇ）で澄明な油状物として得られた。工程３２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヘキサン酸第三ブチルエステルの合成乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）のＣｕＩ溶液（２．２７ｇ，５当量）に，−７８℃で窒素（Ｎ₂）雰囲気の下，臭化ビニルマクネシウ（２３．４ｍＬ，９．８当量）のＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液を徐々に添加した。その溶液を３０分間−１０℃まで昇温（その時，黒色に変化した）させ再度−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）のヨーカ化物（３）（１．００ｇ．２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に銅（ＩＩ）酸塩（ｃｕｐｒａｔｅ）に添加した。その反応混合物を−７８℃で２．５時間攪拌を行った。塩化アンモニウム溶液ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍＬ）をそれに添加し，次に反応混合物を激しく攪拌しながら元の室温に戻した。その混合物をＥｔ₂Ｏに注入し，そして５分間攪拌した。その結果得られた黒色の溶液をシンタード漏斗（ｃｉｎｔｅｒｅｄｆｕｎｎｅｌ）を通してろ過し，次に相（ｐｈａｓｅｓ）を分離した。水性相はＥｔ₂Ｏ（２Ｘ）で抽出し，寄せ集めた有機相の抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させた。得られた固形物をろ過し溶媒を蒸発させ，次に得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，５％ＡｃＯＥｔ／ＨｅＸ）にかけ，精製すれば０．５１ｇ（６７％）の純粋なアルケン（４）を得る。工程４１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジンカルボン酸第三ブチルエステルの合成乾燥ＴＨＦ（３，１ｍＬ）のアルケン（４）（５０mg，０．１５７ｍｍｏｌ）溶液に，室温で窒素（Ｎ₂）雰囲気の下，酢酸第二水銀（７５mg，１．５当量）を添加した。その溶液を室温で１８時間攪拌し，その後０℃に温度を冷却しＮａＨＣＯ₃（２ｍＬ）の水性溶液を添加した。そして混合物を３０分間，０℃で攪拌した。Ｋｂｒ（０，１１ｇ，６当量）を添加し混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物はＨ₂Ｏ／Ｅｔ₂Ｏに注ぎ，それらの相を分離した。水溶液相をＥｔ₂Ｏ（２Ｘ）で抽出しそして寄せ集めた有機相の抽出物はＭｇＳＯ₄で乾燥させた。固形状物をろ過し，溶媒を蒸発させた。酸素（Ｏ₂）を乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）のＮａＢＨ₄ （３．３ｍｇ，０，５５当量）の懸濁液中に導入してＩ時間泡立て，これに対し，酸素（Ｏ₂）の連続導入とともにＤＭＦ（３．１ｍＬ）中の有機水銀臭化物（オルガノマーキュリアルぶろまいど）の溶液を滴加（シリンジポンプ，３ｍＬ／ｈｒ）した。泡立ては一時間続けられ，Ｅｔ₂Ｏ（５ｍＬ）添加した。灰色の懸濁液をセリット（Ｃｅｌｉｔｅ）によりろ過し，濾液を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，６：４ヘキサン／サクサンエチル）にかけ澄明な油状物としてピロリジノール（５）（３０mg，５７％）を得た。工程５１−ベンジルオキシカルボニル−５−カルボキシ−２−ピロリジンカルボン酸第三ブチルエステルの合成アルコール（５）（５０mg，０．１４９ｍｍｏｌ）溶液および乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂ （０．８ｍＬ）中のＥｔ₂Ｎ（６２μＬ，３当量）に，０℃で窒素（Ｎ₂）雰囲気の下，乾燥ＤＭＳＯ中のＳＯ₃−ピリジン錯体（７１mg，３当量）の溶液を添加した。その溶液を０℃で３０分間攪拌し，１０％のクエン酸（２ｍＬ）を添加した。その後ｐＨを１ＭＮａＯＨでｐＨ４に調整し，次に水性相をＥｔ₂Ｏ（３Ｘ）で抽出した。有機性抽出物を寄せ集め，ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。固形状物をろ過し，溶媒を蒸発させ，，フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，７：３ヘキサン／アセチル酢酸）にかけて精製し，粗製の油状物を得た。これによって純粋なアルデヒド（６）を澄明な油状物（４５mg，９０％）として得た。工程６ピロリジン−アルデヒド（６）を最初にイミン（８）（ＭｇＳＯ₄，ＣＨＣｌ）を形成することによって保護ジアミノ−プロピオン酸（７）とカップリンッグした。イミン（８）の単離をＭｇＳＯ₄の濾液によって行い，溶媒を蒸発させた。次に粗製イミン（８）をＮａＢＨ（ＯＡｃ）およびＴＨＦ中のアセチル酢酸（ＡｃＯＨ）で１５時間処理をおこない抽出仕上げの後，アミン（８）を得た。工程７アミン（８）のＣＢ７（７）保護基をメタノール（ＭｅＯＨ）における触媒として１０％のＣｈａｃｏａｌ上，パラジウムでの水素化によって除去した。触媒をろ過し，さらにＭｅＯＨを蒸発させ，精製することなく使用可能な粗製のジアミン（９）を得た。工程８環化反応は工程（７）から得た粗製油状物（９）をメタノールの沸騰点を僅かに超える程度に加熱して行った。二環式ラクタム（１０）をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。工程９二環式ラクタム（１０）の第二アミンをピリジンの塩化ベンゾイルを使用してアミドとして保護した。ピリジンを蒸発させ，次いで抽出仕上げを行い二環式ラクタム−アミド（１１）を得た。工程１０ＢＯＣおよび二環式ラクタム−アミド（１１）の第三ブチルエステル保護基を，エチルエーテル（ＥｔＯ）中の酸性条件（ＨＣｌ）下で除去した。溶液からたアミン塩（１２）を沈澱させ，次にろ過によって回収した。工程１１化合物（１２）の第一アミンを，塩としてのＫ₂ＣＯ₃とアセトニトリリル（ＣＨ₃ＣＮ）中のベンジルクロロホメートと反応させることによってＣＢＺ基で保護した。抽出の仕上げ工程により，精製することなく次の工程１２に使用可能な充分に保護されたカルボン酸（１３）を得た。工程１２カルボン酸（１３）をジイソプロピルエチルアミン（ＥｔＮｉＰｒ₂）の存在下，カップリンッグ剤としてＢＯＰを使用し，ＤＭＦ中でベンゾチアゾールケトアルギニンとカップリングした。酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）で抽出しクロマトグラフィで精製される固形物として化合物（１５）を得た。工程１３化合物（１５）の二個のＣＢＺ（Ｚ）保護基を１０％のＰＤ／Ｃ触媒とする接触水素添加により除去した。その触媒をろ過し，溶媒を蒸発させてアミ−ノグアニジン（１６）を得た。実施例７化合物（１０）の合成工程１４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）にカルボンサン酸（２）（１，７ｇ．４．９ｍｍｏｌ，１，０当量）の溶液，４−ヒドロキシプロリン（３）（５，３９ｍｍｏｌ，１．１当量），およびＢＯＰ試薬（２，１７ｇ，４，９ｍｍｏｌ，１，０当量）無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に室温で添加した。反応混合物を一夜．室温で攪拌し，ブライン（５０ｍＬ）および，酢酸エチル（１００ｍＬ）で急冷した。有機相を水性クエン酸，炭酸水素ナトリウム（１０％，２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸マクネシウムで乾燥させ，ろ過し，次いで溶媒を蒸発させた。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィ（５：４：１＝酢酸エチル：ヘキサン：メタノール）で精製した。１．１ｇの純粋な生成物（４）を４８％の収率で回収した。工程２ジクロロメタン（１０ｍＬ．無水物）中の４−ヒドロキシピロリン誘導体（４）（１１５mg，２４０ｕｍｏｌ，１．０当量）の溶液に室温でトリエチルアミン（７２mg，７２０ｕｍｏｌ，３．０当量），および塩化メタンスルホニル（２８mg，２４０ｕｍｏｌ，１，０当量）を添加し，反応混合物を室温で攪拌した。次に混合物を塩化アンモニウムの水溶液で急冷し，酢酸エチルで抽出した。有機相を１０％の水性クエン酸およびブラインで洗浄し，乾燥させ，ろ過し，次いで溶媒を蒸発させ乾燥させ，化合物（５）を収量した。工程３エナミン（５）（１．０当量）をＴＨＦ中の酢酸水銀（１．１当量）で処理した。その溶媒を蒸発させて乾燥させ，残留物をメタノールに溶解させた。得られた有機性水銀（ｏｒｇａｎｏｍｅｒｃｕｒｉａｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（１．３当量）（ｓｏｄｉｕｍｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）で還元して開裂した。それぞれの結果得られた粗製のラクタムチオエーテルをシリカゲル上，フラッシュクロマトグラフィによって精製し化合物（６）を得た。工程４ラクタムチオエーテル（６）（１．０当量）を乾燥ジクロロメタンＮ−クロロサクシンイミド（１．０当量）に０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温した。反応がもはや出発原料以上でないの示したら，固形物をろ過し，次いで溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗製生成物（７）は更に精製することなく次の工程５に使用する。工程５ＴＨＦ（無水物）中のα−クロロチオエーテル（７）（１．０当量）にフェニルキュポレート（ｐｈｅｎｙｌｏｃｕｐｒａｔｅ）（文献記載の方法に従い作成）の溶液（１．０当量）を低温度で添加した。反応混合物が出発原料のクロロチオエーテルでない反応を示した時，ブラインおよび酢酸エチルを添加した。有機相を乾燥させ，ろ過して蒸発させ，所望の目的物（８）を得た。工程６単離した二環式ラクタム（８）をＩ当量の水酸化リチウムによりＴＨＦと水との１：１の混合物中で加水分解した。混合物を一時間室温で攪拌した。粗製混合物をエーテルで抽出し，得られた溶液を１０％のクエン酸水溶液に注ぎ，次いでジクロロメタンで抽出し相当するカルボン酸（９）を収量した。工程６粗製のカルボン酸（９）をジイソプロピルエチルアミンの存在下，カップリング剤としてＢＯＰを使用し，ＤＭＦ中のベンズチアゾールケトアルギニンとカップリングさせた。ＥｔＯＡｃで抽出しシリカゲル上で精製した固形物から保護されアミドを得た。ＣＢＺの保護基を室温でジクロロメタン中のＢＢｒで除去，最終的に二環式のベンゾチアゾールケトアルギニン反応抑制剤（１０）を得た。次の化合物は、生成物の適当な置換が最終化合物を得るために行われたことを除いて同様に製造される。実施例８工程１市販のグルタル酸モノメチルエステルクロリド（１）（２０ｍＬ，０．１４４ｍｏｌ）（ｇｌｕｔａｒｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒｃｈｌｏｒｉｄｅ）を４０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ．次いで−１５℃に溶液を冷却した。３００ｍＬのエステル中で新たに生成した過剰のジアゾメタンを−１５℃でカニュラ（ｃａｎｎｕｌａ）を通して溶液に導入した。混合物を室温に達するまで一夜放置した。過剰のジアゾメタンをフラスコのアルゴン気流中から排除した。反応を終了させるため．エーテル中の１Ｎ−塩酸７５ｍＬを０℃で添加し，そして室温に至るまで５時間加温に付した。溶媒量を減らし次いで２ｘの５％ＮａＨＣＯ₃ で洗浄し、Ｎａ₂ＣＯ₃で乾燥，蒸発させ，更に精製の必要なく次の工程に使用出来る粗製のクロロメチルケトン（２０．４６ｇ，７９％）を得た。工程２粗製のクロロメチルケトン（２）（１０．０４ｇ，５６．１５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの乾燥ＭｅＯＨに溶解させた。酢酸ナトリウム（２当量，９．２１ｇ，１１２．３ｍｍｏｌ）を添加し，続けて，Ｌ−シスチンエチルエステルヒドロクロリドの塩およびシアノボロロヒドライド（ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）ナトリウム（１．４当量，４．９ｇ，７８．５９ｍｍｏｌ）を添加した。不均一混合物を２時間３０分間，室温で攪拌に付した。２００ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）を添加し全ての固形物を溶解させ，ｐＨを１Ｎの塩酸でｐＨ２に調整した。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃でｐＨ＝８まで塩基性化した。メタノールを蒸発させ，残っている水性溶媒を酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄した。溶媒を併合（寄せ集め），Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ，蒸発させた。粗製残留物をグラジエントの溶離液，酢酸エチルエステル／ヘキサンを使用し，シリカゲルでフラッシュクロマトグラフイにより精製し，次の割合：即ち（３：７，５：５，６：４，７：３）で環式化合物（３）を得た。工程４環式化合物（３）（９１３mg，３．３２ｍｍｏｌを５０ｍＬの乾燥トルエンに溶解させた。（１Ｓ）−（＋）−１０−カムファスルホンン酸（９２mg，．０．３９ｍｍｏｌ）を添加し，混合物を４日間還流に付した。出発原料の消尽（ＴＬＣによって）を指示されたとき，その混合物の溶媒を蒸発させ，酢酸エチルに残留物を溶解させ．２ｘ５％ＮａＨＣＯ₃で洗浄し，仕上げとした。酢酸エチル層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ，蒸発させた。粗製残留物を溶離液，６０％ＥｔＯＡＣ／４０％ヘキサン／に続いて７０％ＥｔＯＡＣ／３０％ヘキサンを使用するシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフイにかけて精製し，二環式化合物（４）を得た。工程５二環式化合物（４）（３６６mg，１．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＨ₂Ｏに溶解させた。水酸化リチウム．Ｉ水和物（Ｌｉｃｈｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅｍｏｎｏｈｙｄｏｒａｔｅ）（１．１当量，７．０５mg，１．６８ｍｍｏｌ）を２．３ｍＬのＨ₂Ｏに０℃で添加し，そして混合物を０℃で１時間，室温で３時間攪拌に付した。ＴＨＦを蒸発させ，次いで残っている水性混合物をｐＨ＝２までクエン酸を添加して酸性化した。水性混合物を２ｘＣＨ₂ Ｃｌ₂および２ｘＥｔＯＡＣで抽出し，併合した有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ，そして蒸発させて，溶離液，７０％ＥｔＯＡＣ／３０％ヘキサン／に続いて４．７％ＨＯＡＣ／酢酸エチルを使用するシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフイにかけ精製し，粗製残留物を得た。これにより純粋な酸性化合物（５）を収率５４％で得た。出発原料（４）の１６％を回収した。工程６ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（５ｍＬの１ＭＴＨＦ溶液，５ｍｍｏｌ）に−７８℃でカルボン酸（５）（５００ mg，２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して，得られた溶液を−７８℃で一時間攪拌した。次いで臭化ベンジル（０．２６ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）を添加し，その混合物を室温に達するまで放置し，そして１５時間攪拌した。混合物を１０％のＨＣｌ（５０ml）に注ぎ，ジクロロメタン（４ｘ６０ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ次いで蒸発させて溶媒を除去し粗製のアルキル化アミド（６）を収量した。工程２粗製のアルキル化アミド（６）をカップリング剤としてＢＯＰを使用しジイソプロピルエチルアミンの存在下，ＤＭＦ中のベンゾチアゾールケトアルギニンとカップリングした。得られた固形物をＥｔＯＡｃで抽出し，シリカゲル上で精製し保護されたアミドを得た。ＣＢＺの保護基を室温でＢＢｒで除去し，最終的に二環式ベンゾチアゾールケトアルギニン阻害剤（７）を得た。次の化合物は、生成物の適当な置換が最終化合物を得るために行われたことを除いて同様に製造される。実施例９複素環化合物のためのＫｉ値の決定トロンビンに関する阻害剤の親和力が，（ＤｉＭａｉｏｅｔａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ，Ｃｈｅｍ．，１９９０，２６５：２１６９８）に記載され手順に従って測定された。ヒトトロンビンのアミド分解の活性は０．１ＭＮａＣｌおよび０．１％ポリ（エチレングリコール）８０００を含有する５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５２，３７℃）中の蛍光源物質としてＴｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣを使用し、蛍光法的に，そして（ＳＺＥＷＣＺＵＫｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２３１：９１３２）に記載の方法に従って室温で測定された。トロンビンによって基質の加水分解はＶａｒｉａｎ−Ｃａｒｙ２０００ＴＭ蛍光モードのスペクトロフォトメーター（λｅｘ＝３８３ｎｍ， λｅｘ＝４５５ｎｍ）若しくはＨｉｔａｃｈＦ２０００ＴＭ蛍光スペクトロフォトメーター（λｅｘ＝３８３ｎｍ， λｅｘ＝４５５ｎｍ）および蛍光量はＡＭＣを使用して目盛りを付け計測された。基質と阻害剤とを一緒にしてトロンビンと混合した後３分以内に反応は恒常性の安定状態（ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ）に達した。次に恒常性の安定速度は数分間で測定された。この発明の化合物はまた，基質を添加する前に室温で２０分間トロンビンと共に予備保温（ｐｒｅ−ｉｎｃｕｂａｔｅｄ）された。恒常性安定状態（ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ）は３分以内に遂行され，数分の間測定された。競争的阻害剤の動的データー（基質と阻害剤との各種濃度における恒常性安定速度はＳｅｇｅｌ（１９７５）によって記載された方法を利用して分析した。ＩＭＳＬライブラリー（ＩＭＳＬ，１９８７）における非線型回帰プログラム，ＲＮＬＩＮ，ＭＩＮＰＡＣＫライブラリー（Ｍｏｒｅ等，１９８０）におけるＬＭＤＥＲまたはマイクロソフト・エクセル（登録商標，ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌｌ）が動的パラメーター（Ｋ_mＶ_maxおよびＫ_i）を判定するために使用された。ｄＴＴ検定フィブリン凝固検定は０．１ＭＮａＣｌおよび０．１％ポリ（エチレングリコール）８０００を含有する５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．５２，３７℃），それぞれ，いづれかの文献（Ｓｚｅｗｃｚｕｋ等，同上）で報告された９．０ｘ１０−１０Ｍ（０．１ＮＩＨｕｎｉｔ／ｍＬ）および０．０３％（Ｗ／Ｖ）ヒトトロンビンおよびウシフィブリノーゲンとの最終濃度で実施した。凝固時間は，阻害剤の濃度に対してプロットされ，ＩＣ₅₀はコントロールに比例する凝固時間を二倍にするために要求される阻害剤濃度として判定した。それらの結果を以下の表１および２に要約した。フィブリンクロット検定フィブリンクロット検定を基本的にはＫｒｔｅｎａｎｓｋｙ等，ＦＥＢＳ，１９８７，２１１：１０に記載の方法によって実施した。阻害剤の連続希釈を０．１ＭＮａＣｌおよび０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール８０００を含有する５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．８，２３℃）によって生成した。ヒト血漿（６０μＬ，３．８％クエン酸ナトリウムで採集，血液／凝固再９：１）を１００μＬの各種阻害剤希釈材を含有するマイクロタイターウエル（ｍｉｃｌｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ，Ｆａｌｃｏｎ）に添加した。その溶液を５０μＬの人トロンビン（１ｎＭ最終濃度）に添加し，１５秒間混合した後のものと混合した。直ちにクロットの混濁度をマイクロプレートオートリーダー（ＤＹＮＡＴＥＣＫＭＲ５０００）により，４０５ｎｍで監視し，そして毎３分で記録した。阻害剤が存在しない場合の最高の混濁度は６０分以内で達成した。ＩＣ値はコントロールの光学的濃度の半分を与える阻害剤濃度として３０分で計算された。血小板集合体および分泌ラットの血液を心臓に設けた孔からＡＣＤ（６／１ｖ／ｖ）に採血した。洗浄した血小板の懸濁液をＡｒｄｌｉｒｅｅｔａｌ，（Ｂｒ．Ｊ，Ｈａｅｍａｔｏｌ．１９７０，１９：７およびＰｒｏｃ，Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１９７１，１３６：１０２１）に記載の通りに生成した。最終的な懸濁媒体は変形したＴｙｒｏｄｅ溶液（ＮａＣｌ１３８ｍＭ，ＫＣｌ２．９ｍＭ，ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ，ＮａＨ₂ＰＯ₄，０．４２ｍＭ，ＮａＨＣＯ₃１２ｍＭ，ＣａＣｌ₂１ｍＭ，ＭｇＣｌ₂２ｍＭ，０．１％グルコース，０．３５％アルブミン，アピラーゼ，１μＬ／ｍＬｐＨ７．４）であった。血漿板数は５０００，０００／μＬに調整された。或る程度の解放性密度粒の内容測定を許容するため，血漿板は，１４Ｃ−セレトニン（５−ＨＴ）（洗浄液体の１μＣｉ／１０ｍＬ）で溶液を最初に洗浄して標札を付け，次に，１４Ｃ− セレトニンの解放が）をホルムセン（Ｈｏｌｍｓｅｎｅｔａｌ，（Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８９，１６０：２０６）らの記載の方法で判定した。イミプラミン（５μＮ最終濃度）を解放されたセレトニンを再採集のためそれが存在するように添加した。血小板集合体はアグリゴメーター（ＢＩＯＤＡＴＡＰＡＰ−４）によって３７℃で記録した。１１００ＲＰＭの攪拌速度で各種の光透過の変化を測定することに依って記録された。集合体のパーセンテージを３分で刺激剤（人トロンビン０．１ＩＵ／ｍＬ最終濃度）の添加の後決定した。阻害剤は刺激剤の添加剤前３７℃で１分間，前保温（培養）された。ＩＣの価値は血小板集合体もしくは分泌を５０％のコントロールに阻害するように調整する必要がある濃度を表示する。動脈トロンボシスモデルＦｅＣｌ₃の誘導で生じた頸動脈損傷モデルＦｅＣｌ₃をラットの動脈に誘導して発生させた頸動脈損傷はＫｕｒｚ，Ｋ．Ｄ．，Ｍａｉｎ．Ｒ．Ｗ．，Ｓａｎｄｕｓｋｙ，Ｇ．Ｅ．，ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ６０；２６９−２８０，１９９０，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｗ．Ａ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，およびＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２６７；１２３７−１２４２，１９９３によって記載された方法に従って誘発された。雄のスプラーク−ドーレイ種ラット（３７５−４１０ｇ）はウレタン（１５００ｍｇ／ｋｇｉｐ）で麻痺刺せた。動物（ラット）は３７℃の加熱するパッド（ｐａｄ）上で光線を当てた。それから頸動脈における頸部中央の切断を通して放射された。慎重に行った鋭利な器具による解剖は血管もしくは静脈を動脈シース（ｃａｒｏｔｉｄｓｈｅａｔｈ）から引き離しておこなった。鉗子を使用する場合，ポリエチレン製の二つの小さなチュウブイング（ＰＥ−２０５）の切れを動脈の真下に挿入するための充分な間隙を設けるように動脈を持ち上た。温度プローブ（ｐｒｏｂｅ）（ＰｈｙｓｉｔｅｍｐＭＴ２３／３）を動脈と一つのチュウビング片の間に置いた。損傷はＦｅＣｌ₃の３８％溶液に先に浸漬して置いたＷｈａｔｍａｎＮｏ．１のフィルターの小さなデスクのプローブ温度以上で頸動脈上の局部への適用によって誘発された。血管の温度は血流の標識としてのＦｅＣｌ₃の適用後，６０分間監視された。切開部分は光に因る散逸からＦｅＣｌ₃を保護するためアルミニウムホイルで覆われた。ＦｅＣｌ₃適用時間と血管温度が急激（＞２．４℃）に下がった場合の時間は，血管の閉鎖に対する時間として記録された。阻害剤化合物はｉｖ大丸薬（ｍｇ／ｋｇ）として続いて，ただちにｉｖ浸出液によって（μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ．大腿部静脈を介して）によって与えられた。阻害剤の不在下で損傷が誘発された対照動物と比較して閉塞に対する時間を二倍にするために必要とされた阻害剤の投与量が決定された。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitor Field of the invention The present invention provides compounds useful for the treatment of thrombotic disorders. And more particularly to novel heterocyclic inhibitors of the enzyme thrombin. is there. background Excessive thrombus formation on blood vessel walls is a major cause of death in economically developed societies. It suddenly causes some acute cardiovascular disease states. Fibris involved in hemostasis Plasma proteins such as noogens, proteases and cell receptors are found in normal blood. Acute and acute as they are involved in the formation of blood clots or clots that effectively reduce flow and supply It is an important factor in chronic coronary artery disease as well as cerebral artery disease. Hypertensive Vascular abnormalities resulting from major pathological conditions, such as atherosclerosis Rupture of the patient's plaque or stripped endothelium may result in repair of the trauma site in response. Activate a useful biochemical cascade. Thrombin is in the coagulation cascade An important regulatory enzyme; thrombin is a positive and negative feedback regulator, Plays many roles. However, in pathological conditions, the former is associated with thrombi. Activation of cofactors required for the production of Expanded via activation of the bridge and factor XIII necessary for stabilization. In addition to its direct effect on hemostasis, thrombin supports the etiology of arterial thrombosis and And shows direct effects on a variety of expanding cell types. The enzyme is Platelets that produce aggregates and release substances (eg, ADP TXA NE) Are also strong activators. Platelets in the fibrin mesh are the major components of white clots. Including skeleton. Thrombin has also been shown to release vasoconstrictor substances and to attach immune cells. It has a direct effect on endothelial cells, which causes translocation of adhesion molecules, which become sites for the cells. In addition, enzymes cause mitogenesis of smooth muscle cells and fibroblast proliferation. Rub From this analysis, inhibition of thrombin activity could be a viable therapeutic approach. Affect the direction of attenuation of proliferative events associated with thrombosis. It's obvious that you miss it. The major endogenous neutralizing factor for thrombin activity in mammals is antithrombotic Bin III (ATIII), circulating plasma macroglob with low affinity for enzymes This is Rin. Heparin enhances ATIII / thrombin binding through catalysis Thus, it shows clinical efficacy in venous thrombosis. However, heparin Also catalyzes the inhibition of other proteases in the coagulation cascade And the efficacy of heparin in platelet-dependent thrombosis Greatly reduced or canceled due to the difficult response of the enzyme. Thrombocytopenia Oligoglycaemia, osteoporosis and triglyceridemia The opposite side-effect, such as idemia), occurs in the following persistent treatments using heparin: Was observed. Hirudin (hirudin) derived from leech gland secretion (hiride medicinal (hi rido medicinalis) is a high molecular weight natural anticoagulant against thrombin activity One of the protein inhibitors [Markword F.S. (Markwardt F.), Cardiovascular Drug Previews,Ten, 211, 1992]. Hill Gin is a biopharmaceutic drug that has shown efficacy in experimental and clinical thrombosis. ical). Potential drawbacks to the use of hirudin as a therapeutic are, in particular, Given its very tight binding properties to thrombin, probably antigenic and Lack of effective methods of neutralization. Very high affinity for thrombin And an anion-binding exo-site distal to the catalytic site as well as to the enzyme. Affected by simultaneous interactions using "anion binding exosite". Thrombin activity is determined by hirulog [Malaganoa, J .; M. (Maraga nore, J.M.), Biochemistry,29, 7095, 1990] or hirutonin (h irutonin) peptide [Jimyo, J .; (DiMaio, J.), J.med.chem.,35, 3331, 1992] can also be eliminated by hirudin-like molecules. Thrombin activity competes for the catalytic site of thrombin with fibrinogen, Therefore, the protein or Small molecules that inhibit the proteolysis of other protein substrates such as the thrombin receptor Amount of compound can also be inhibited. Common strategies for designing enzyme-inhibiting compounds Mimics the intrinsic specificity of the enzyme's natural substrate in the first and second structures Have been put in to Therefore, Blomback et al. Following the partial sequence of the fibrinogen A (LB1) α chain containing the degradable region The thrombin inhibitors made were first designed (Blomback et al., J.C. lin.Lab.Invest.,twenty four, (59) 1969]. The region of fibrinogen is at least Also contains residues starting with phenylalanine: Ala-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-Gly-Pro- Arg 結合 Bond easily cut Systematic substitution of amino acids in this region is due to the local P-P-P binding on thrombin. Three peptides exemplified by the corresponding peptide (D) -Phe-Pro-Arg for interaction Led to optimization of the tripeptidyl inhibitory sequence (Baju S., (Bajusz S.) et al., Peptides: Chemical structure and biology (Chemistry). Structure and Biology): Proceedings of the Force America Proceedings of the Fourth American Peptide Sy mposium), Walter Earl. (Walter R.), Meinhofer J.B ed., Ann Arbor Science Publisher Ann Arbor Science Publishers Inc., Ann Ann Arbor MI, 1975, pp 603]. Bajusz et al. (D) Phe-Pro-Arg- (CO) H (GYKI-14166) and (D) MePhe-P Related compounds such as ro-Arg (CO) H (GYKI-14766) have also been reported [peptide- Structure (Peptides-Synthesis), Structure and Function: Readings of the Force American Peptide Symposium (Proceed edings of the Fourth American Peptide Symposium), Rich, Dee. Etch (Rich, D.H.) and Gross, Y. (Gross, E.), Pierce Chemical Company ( Pierce Chemical Company), 1981, pp. 417]. Al of these three peptides Dehyde is an effective thrombin inhibitor both in vitro and in vivo. In both GYKI-14166 and GYKI-14766, the aldehyde group is the hemiacetal intermediate From the viewpoint of its chemical reactivity to the catalytic Ser residue of It is thought to contribute strongly to the inhibitory activity. A related work in the field of thrombin inhibitory activity is the tripeptide (D) Phe-Pro -Binds to motifs spawned by Arg, and is presumably cut easily Incorporate various functional or reactive groups at the position corresponding to the bond (ie P1-P1 ') Utilized the basic recognition. In the specification of United States Patent No. 4,318,904, Shaw reports chloromethyl ketone reactive to Ser and His are doing. These two residues comprise the triad of thrombin catalysis [Board, W (Bode, W), EMBO Journal8, 3467, 1989]. (D) Another example of a thrombin inhibitor having a Phe-Pro-Arg general motif is boron COOH-terminated boroarginis, such as boronic acids or boronates Including boroarginine varieties [Ketner, C .; (Kettner, C.) and others , J. Biol. Chem.,268, 4734, 1993]. Another congener of this motif is a phosphonate [Wang, C.L. Jay. (Wang, C-L J.), Tetrahedron Letters,33 , 7667, 1992) and α-ketoesters [Ivanovich, E .; Jay. (Iwanowi cz, B.J.), Bio-Organic and Medicinal Chemistry Tars (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters),12, 1607, 1992] It is a thing. Nice, Bee. (Neises, B.) Others include trichloromethylketone and thrombin Inhibitors (MDL-73756) and described in Atenberger, J .; M. ( Attenburger, J.M) et al. Reported a related difluoroalkyl amide ketone (Tetrahedron Letters,32, 7255, 1990]. Malaganore et al. [Europe 0333356; WO 91/02750; S. 5,196,404] is a series of thrombi containing D-Phe-Pro- And the preferred structure is adjacent to the active site of thrombin. It is assumed to engage the hole in the groove. A variant of these inhibitors is the D-Phe-Pro moiety Are essentially linear or cyclic peptides made. Another series of patents and patent applications include α-ketoamides and peptide aldehydes. Attempts to develop effective inhibitors against thrombosis by using analogues (EP 0333356; WO 93/15756; WO 93/22344; WO 94/08941; WO 94 / 17817). Others use their attention as peptides, peptide derivatives, Concentrated on peptidic ethanol or cyclic peptides (WO 93/22344, EP 0276 014; EP 0341607; EP 0291982). Others are to get the same purpose as above Examine the amidine sulfonic acid moiety (U.S. 4,781,866), and also others Para- or meta-substituted phenylalanine derivatives were investigated (WO 92/08709; WO 92 / 6549). A series of Mitsubishi patents and patent applications clearly contain licenses for use as antithrombotic agents. Effective argininamide compounds are described. Chemicals described in these documents The chemical structure shows a variant of the side group for the argininamide compound (U.S. 4,173, U.S. 4,097,591; CA 1,131,621; U.S. 4,096,255; U.S. 4,046,876; U.S. 4,097,472; CA 2Ii4153). The specifications of Canadian Patent Application Nos. 2,076,311 and 2,055,850 A cyclic imino derivative showing an inhibitory effect on is disclosed. Many of the examples cited above show that the basic side chain is a fragment of the P-specific section in thrombin. Alkali is required to interact with the carboxylate group located on the base At least one linear, acyclic, three peptide motif consisting of ginyl units Maintained. Two adjacent hydrophobic groups are provided with a PP site. Van der Waals interactions in adjacent hydrophobic sections on the isolated enzyme surface Through action, it provides additional bonding. One object of the present invention is to provide a compound having an inhibitory activity on the target enzyme thrombin. It is to provide a thrombin inhibitor. Another object of the present invention is to exhibit an inhibitory activity on thrombin, a target enzyme, and By providing a thrombin inhibitor provided in a pharmacologically acceptable state is there. Yet another object of the present invention is to provide multiple anticoagulants and thrombin inhibitors. It is an object of the present invention to provide use of a cyclic thrombin inhibitor and a preparation thereof. Still another object of the present invention is to provide a therapeutic treatment for various thrombotic diseases. It is to provide use of heterocyclic thrombin inhibitors and their formulations. Another object of the present invention is to provide these low molecular weight thrombin inhibitors. A method for the synthesis of harmful agents. The enzyme inhibitors of the present invention have the structure of general formula I Included. Summary of the Invention The present invention provides a compound of formula I: (In the formula, A is (CH-R₈)₀ _{~ 1}Group, S atom, SO group, SO_TwoGroup, O atom and NR₈Base Where R₈Represents a hydrogen atom, optionally one or two heteroatoms More interrupted C 1 -C 6 alkyl; C 6 -C 16 alkyl Aryl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or heterocyclic ring or hydrophobic Represents a functional group, B is S atom, SO_TwoGroup, O atom, -N = group, NH group, -CH = group and CR₆R₇ Selected from the group:₆And R₇Has independently no hydrogen and 1 carbon atom Wherein A is an S atom, SO group, SO_TwoGroup, O atom or NR₈B represents CR when it represents a group₆R₇Represents a group, D is (CH-R₉)₀ _{~ 2}Group (wherein R₉Represents a hydrogen atom), and has 1 carbon atom. The alkyl group of chair 6 or -C (O) R₁And B is -N = group or -CH = group. When represented, selected from CH groups having a double bond bonded to B; E is CH_TwoGroup and -C (O) R₁Selected from CH 2 groups substituted by And only one of D and E is -C (O) R₁Substituted by a group, X is an O atom, NR_FiveGroup or CH-R_FiveSelected from the group Y is O atom, S atom, SO group, SO_TwoGroup, -NR_FiveGroup and -CHR₈Choose from groups Provided that X is -NR_FiveWhen Y represents -CHR₈Represents a group or an O atom And when X represents an O atom, Y is -CHR₈Represents a group, Z is selected from an O atom, an S atom and a hydrogen atom; R₁Is a polar amino acid residue arginyl moiety or, if desired, an amino acid group, a peptide Represents an analog or derivative thereof substituted by a heterocyclic group or a heterocyclic group, R_TwoIs a hydrogen atom, and optionally an aryl group having 6 carbon atoms, a 6-membered heterocyclic group Or 1 carbon atom substituted by a cycloalkyl ring having 3 to 7 carbon atoms. Represents an alkyl group of 6; R_ThreeIs a hydrogen atom, NR₆R₇Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And R_FourAnd R_FiveIs independently a hydrogen atom, NR₆R₇Groups, optionally having 1 to 1 carbon atoms An aryl group having 6 to 16 carbon atoms or a carbon atom substituted by an alkyl group having 6 carbon atoms; C3-C7 cycloalkyl; optionally one or more cycloalkyl groups; OH group, SH group, NR₆ R₇Groups or, if desired, halogen, hydroxyl, C1 -C6 An aryl group having 6 to 16 carbon atoms, a heterocyclic group, Does not have 1 carbon atom substituted by a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms And an alkyl group of 16; an amino acid side chain group; and a hydrophobic group]. A novel compound having a thrombin inhibitory activity is provided. As will be apparent from the disclosure below, the molecules, compositions and methods of the present invention may be used as antithrombotic agents. Or treatment of various diseases caused by the undesired effects of thrombin Useful for prevention as well as diagnostic purposes. Detailed description of the invention The present invention relates to a molecule that inhibits the enzyme thrombin. these Has the following formula I: [Where X, Y, Z, A, B, D, E and R₁Or R_FourIs the one defined above A heterobicyclic moiety represented by the following formula: The term "hydrophobic group" (HG), as used in the text below, lacks affinity for water. Or any group that excludes water. The hydrophobic groups are as follows Including, but not limited to: A C 1 -C 20 alkyl group interrupted by an aryl group (eg, to form an acyl group) Alkyl group, alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms (eg, vinyl group, allyl Group) or an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms (eg, propargyl group); C 6 -C 16 aryl group, C 3 -C 7 cycloalkyl Group, an aralkyl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 1 to 20 carbon atoms A cycloalkyl group substituted with a kill group (where the aliphatic moiety is And the ring moiety is interrupted by a nyl group (eg, to form an acyl group) and Optionally C 1 -C 6 alkyl Substituted by a quinyl group such as a methyl group, an ethyl group or a tert-butyl group] Or a hydrophobic amino acid side group. Preferred hydrophobic groups are cyclohexyl, benzyl Benzoyl group, phenylmethyl group, phenethyl group and p-tert-butyl-phenyl group. Phenylmethyl group. The term "arginyl moiety" refers to an arginine amino acid residue or analog or derivative thereof. Represents a conductor. For example, analogs or derivatives of natural residues may be long or Short methylene chains (ie, ethylene or butylene chains); A guanidino group by a substituent (ie, an amino, amidino or methoxy group) Substituent; constrained group (ie, aryl group, cycloalkyl group or heterocycle) Substituted methylene chain; terminal carbonyl group [ie, des-carboxy group (des-carboxy)) or hydroxyl group (that is, an aldeh yde); or a combination thereof. The term "alkyl" refers to straight, branched, saturated or saturated, having the specified total number of carbon atoms. Represents an unsaturated chain. The terms “aromatic” or “aryl” may optionally include OH, SH, amino ( That is, NR₆R₇), A halogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms Mono- or di-substituted unsaturated carbocycles of 6 to 16 carbon atoms Represents a ring (class). Aromatic rings include benzene, naphthalene, phenanthrene and Includes anthracene. Preferred aromatic rings are benzene and naphthale It is. The term "cycloalkyl" may optionally include OH, SH, amino (ie, , NR₆R₇), A halogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Represents a di-substituted saturated ring of 3 to 7 carbon atoms. Cycloal Kill groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. It includes a sil group and a cycloheptyl group. The term "aralkyl", a substitution involving an aryl moiety attached through an alkyl chain Group (ie, benzyl, phenethyl) wherein the aryl moiety and And the total number of carbon atoms in the alkyl chain is a specific number). The aryl portion of the group and The chain portion may optionally contain an OH group, SH group, amino group (ie, NR₆R₇), C Mono- or di-substituted by a halogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms I have. As used herein, the term "heteroatom" refers to an oxygen atom, a nitrogen atom, unless otherwise specified. Atom or sulfur atom (O, N or S) and sulfoxyl or sulfonyl group (S O or SO_Two). Al interrupted by one or more heteroatoms Kill chains are those in which the carbon atoms of the chain are replaced by heteroatoms of suitable valency. Should be understood to mean Preferably, the alkyl chain has from 0 to 4 And its two adjacent carbon atoms are both substituted. Absent. The term "heterocycle" refers to one or more (e.g., N, O and S) selected from N, O and S. That is, 1 to 4 saturated or unsaturated mono- or polycyclic (ie, bicyclic) Formula) represents a ring. The heterocyclic ring may optionally have an OH group, SH group, amino group (ie, NR₆R₇), Halogen atom, CF_ThreeGroup, oxo group or C 1 -C 6 It should be understood that the alkyl group is mono- or di-substituted. Suitable monocyclic complex Rings include, but are not limited to: Gin, piperidine, pyrazine, piperazine, pyrimidine, imidazole, thiazo , Oxazole, furan, pyran and thiophene. Suitable bicyclic heterocycles are Including, but not limited to: indole , Quinoline, isoquinoline and carbazole. The term "hydrophobic amino acid" refers to an alkyl or aryl group attached to the alpha carbon atom Represents an amino acid residue having Therefore, such a group bonded to the α carbon atom Glycine without is not a hydrophobic amino acid. The alkyl group or the aryl group is Substituents as long as the substituents or substituents do not impair the overall hydrophobicity of the amino acid May have been. Examples of hydrophobic amino acids are natural amino acid residues, for example, alani , Isoleucine, leucine, phenylalanine, and non-natural amino acids Acids, such as dee. C. Roberts (D.C.Roberts) and F.R. Verassio (F. Vellaccio), “The Peptides,” 5, 1983, Academic Publishing, Chapter 6. Suitable Non-naturally occurring amino acids are cyclohexylalanine and 1-aminocyclo Hexane-carboxylic acid. “Amino acid side chain” refers to a substituent attached to the carbon atom alpha to the amino group. To taste. For example, the side chain of the amino acid alanine is a methyl group and a benzyl group Is the side chain of phenylalanine. Preferably, R_TwoRepresents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, R_TwoRepresents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and most Preferably, R_TwoRepresents a hydrogen atom. Preferably, R_ThreeRepresents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, R_ThreeRepresents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and most Preferably, R_ThreeRepresents a hydrogen atom. Preferably, R_FourOr R_FiveOne of which is a hydrophobic group, such as another carbon if desired. A saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocycle fused to a cyclic group, and An elemental atom, optionally NR₆R₇1 carbon atoms substituted by a group or a carboxy group To 16 alkyl groups. The hydrophobic moiety may be a spacer, eg, one or more (i.e., 1 to 4) heteroatoms, carbonyl groups or sulfonyl groups (SO_Two) Via a more interrupted C 1 -C 16 alkyl group Can be combined. More preferably, R_FourOr R_FiveOne of which is optional Bonding through an alkyl group of carbon atoms interrupted by a heteroatom or carbonyl group Combined phenyl, cyclohexyl, indole, thienyl, quinoline A tetrahydroisoquinoline group, a naphthyl group or a benzodioxolane group, The other is a hydrogen atom, a carboxymethyl group or a carboxyethyl group. Preferably, A is absent or CH_TwoRepresents a group. Preferably, B is an S atom or CH_TwoRepresents a group. Preferably, D is CH_TwoRepresents a group. Preferably, E is a —C (O) R group, wherein R is the same as defined above. Represents a CH group. Preferably, X is CH-R_FiveGroup or NR₆Represents a group. Preferably, Y is CH-R₈Represents a group or an S atom. Preferably, Z represents an O atom. In a preferred embodiment, R₁Is of the formula VIa to VId: (In the formula, R₁₁Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, K represents a bond or a -NH- group, G is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, -NH_TwoGroup, -CH_Two− NH_TwoGroup, -C (NH) -NH_TwoGroup, -NH-C (NH) -NH_TwoGroup, -CH_Two-N HC (NH) -NH_TwoGroup; cyano group, -NH_TwoGroup, -CH_Two-NH_TwoGroup, -C (N H) -NH_TwoGroup, -NH-C (NH) -NH_TwoGroup or -CH_Two-NH-C (NH) -NH_TwoA C6 cycloalkyl or aryl group substituted by a group; Alternatively, if desired, a cyano group, -NH_TwoGroup, -CH_Two-NH_TwoGroup, -C (NH) -N H_TwoGroup, -NH-C (NH) -NH_TwoGroup or -CH_Two-NH-C (NH) -NH_TwoBase Represents a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring substituted by U is a cyano group, -NH_TwoGroup, -C (NH) -NH_TwoGroup or -NH-C (NH)- NH_TwoRepresents a group, P is a bond, a —C (O) — group or the following formula: Represents a divalent group represented by J is an OH group, NH if desired_TwoGroup and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Hetero atoms optionally substituted with O atoms, S atoms and N atoms Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms interrupted by n represents 0 or 1, and T represents a hydrogen atom, an OH group, an amino group, a peptide chain, a C1 to C16 Alkyl group, alkoxy group having 1 to 16 carbon atoms, 6 to 20 carbon atoms Represents an aralkyl group or an optionally substituted heterocyclic group] Is represented by Preferably, R₁₁Represents a hydrogen atom or a methyl group, and is most preferably water Represents an elementary atom. Preferably, K represents a bond. Preferably, G is linked via a methylene chain of 3 to 7 carbon atoms. -NH-C (NH) -NH_TwoGroup or methyl of 0 to 3 carbon atoms Len chain -C (NH) -NH bonded through_TwoRepresents a phenyl group substituted by a group . Most preferably, G is attached via a methylene chain of three carbon atoms- NH-C (NH) -NH_TwoRepresents a group. Preferably, P represents a -C (O)-group. Preferably, J is -CH_Two-S-CH_Two-CH_Two-Group, -CH_Two-O-CH_Two-C H_Two-Group, -CH_Two-NH-CH_Two-CH_TwoA group and, if n represents 0, a bond Is selected from Most preferably, J represents a bond and n represents 0. In a particular embodiment of the invention, R₁Is described in Bioorg.Med.Chem., 1995, 3: 1145. Selected from the following amino acid derivatives prepared according to the method described: Wherein n = 1-6, n1 = 1-2, n2 = 0-7, and T is as defined above. Has the same meaning as In a preferred embodiment, T consists of 1 to 4 amino acid residues in length. And preferably the A or B chain or fibrinogen of fibrinogen. Represents a fragment or a derivative thereof. In another embodiment, T is of the formula: (In the formula, X_Five, X_Ten, X₁₁And X₁₂Are independently N atoms or CX₇A group consisting of Where X is₇Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a carbon Represents an aryl group having 6 to 16 element atoms, X₆And X₁₃Are independently of each other C, O, N, S, NX₇Motomata Is CH-X₇Selected from the group consisting of R 'is a hydrogen atom, optionally 1 to 16 carbon atoms substituted by carboxyl; An alkyl group, a carboxyl group, an alkyl-CO having 0 to 16 carbon atoms_Two− C 1 -C 16 alkyl, C 6 -C 20 aralkyl Group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic heterocyclic group Represents a heterocyclic group selected from the group consisting of: Preferably, T is: Wherein R ′ has the same meaning as defined above. Selected from More preferably, T is: Wherein R ′ has the same meaning as defined above. Selected from More preferably, T is: Wherein R ′ has the same meaning as defined above. Selected from Most preferably, T is: Wherein R ′ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl Group, ethyl group, propyl group or Represents a butyl group, and most preferably R 'represents a hydrogen atom. Selected from the group consisting of: In another embodiment, T is optionally substituted with R 'and A 1,2-triazole group bonded to J at the 2,3,4 or 5 position of the ring You. In a particularly preferred embodiment, the compounds of the invention have the formula II, III, IV and V Wherein X, Y, B, R or R have the same meaning as defined above. Forgotten: In a particularly preferred embodiment, the compounds of the present invention have the following formulas VII, VIII, IX and X: (In the formula, B is O atom, S atom, -CH_Two-Group or -NH- group, Y is O atom, S atom, SO group, SO_TwoGroup, -NR_FiveGroup and -CHR₈Choose from groups And R₁Is optionally substituted with an amino acid, peptide or heterocyclic compound. A ginyl moiety or an analogue or derivative thereof, R_TwoRepresents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R_ThreeIs a hydrogen atom, NR₆R₇Groups and alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms And R_FourAnd R_FiveIs independently a hydrogen atom, NR₆R₇Groups, optionally having 1 to 1 carbon atoms An aryl group having 6 to 16 carbon atoms or a carbon atom substituted by an alkyl group having 6 carbon atoms; original 3 to 7 cycloalkyl groups; optionally one or more heteroalkyl groups Interrupted by an atom or a carbonyl group and optionally OH, SH, NR₆R₇ Group or optionally a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms A C 6 -C 16 aryl group, heterocyclic group or carbon C 1 -C 1 substituted by C 3 -C 7 cycloalkyl 6 represents an alkyl group; an amino acid side chain group; and a hydrophobic group, R₈Is a hydrogen atom, optionally a carbon atom interrupted by one or two heteroatoms An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group having 6 to 16 carbon atoms, carbon atom Represents a cycloalkyl group or a heterocyclic group or a hydrophobic group represented by Formulas 3 to 7, and n represents 1 or 2]. Preferred compounds according to formula (Vll) include: More preferred compounds according to formula (VII) include: 6-S-cyclohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] pyridine-3R-carboxamide (propylcarbomethoxyketoa Lugini N) 6-S-cyclohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] pyridine-3R-carboxamide ((propylketo) Arg-Ph e-Arg-NH) 6-S-benzylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] Pyridine-3R-carboxamide ((propionic acid) ketoarginine) 6-S-cyclohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] pyridine-3R-carboxamide (α-benzothiazoloketoargi Nin) 6-benzyl-5-oxo-hexahydro-thiazolo [3,2-a] pyridine -3-carboxylic acid [1- (benzothiazole-2-carbonyl) -4-guanidinium No-butyl] -amide 6-benzyl-8a-methyl-5-oxo-hexahydro-thiazolo [3,2 -A] pyridine-3-carboxylic acid [1- (benzothiazole-2-carbonyl) -4-guanidino-butyl] -amide 8a-methyl-5-oxo-6- (2-trifluoromethyl-quinolin-6- Ylmethyl) -hexahydro-thiazolo [3,2-a] pyridine-3-carboxy The acid [1- (benzothiazole-2-carbonyl) -4-guanidino-butyl]- Amide 6-benzyl-5-oxo-hexahydro-thiazolo [3,2-a] pyridine-3-carboxylic acid [4-guanidino-1- (thiazole) -2-carbonyl) butyl] amide 6-benzyl-8a-methyl-5-oxo-hexahydro-thiazolo [3,2 -A] pyridine-3-carboxylic acid [4-guanidino-1- (thiazole-2-ca) Rubonyl) -butyl] -amide 5-oxo-6- (3-cyclohexyl-propyl) -hexahydro-thiazo B [3,2-a] pyridine-3-carboxylic acid [4-guanidino-1- (thiazolone) 2-Carbonyl) butyl] -amide 8a-methyl-5-oxo-6- (2-trifluoromethyl-quinolin-6- Ylmethyl) -hexahydro-thiazolo [3,2-a] pyridine-3-carboxy Acid [4-guanidino-1- (thiazole-2-carbonyl) -butyl] -amide 5-oxo-6- (3-phenyl-propionylamino) -hexahydro-thio Azolo [3,2-a] pyridine-3-carboxylic acid [4-guanidino-1- (thia Sol-2-carbonyl) -butyl] -amide Most preferred compounds according to formula (VII) include: 6S-cyclohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo [3 , 2-a] pyridine-3R-f Luboxamide (propylcarbomethoxyketoarginine 6S-cyclohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H-thiazolo [3 , 2-a] pyridine-3R-carboxamide (α-benzothiazoloketoargi Nin) Preferred compounds according to formula (VIII) include: Preferred compounds according to formula (VIII) include: 3-aminomethyl-2-benzoyl-4-oxo-octahydro-pyrrolo [1 , 2-a] pyridine-6-carboxylic acid [1- (benzothiazole-2-carboni ) -4-guanidino-butyl] -amide 3-aminomethyl-4-oxo-2-phenylacetyl-octahydro-pyro B [1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (benzothiazole-2-ca) Rubonyl) -4-guanidino-butyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (3-carbamimidoyl-benne) Jil) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) octahydro-pyrrolo [1 , 2-a] Pyrazine-6-carboxylic acid [1- (1-carbamimidoyl-piperi Dini-2-ylmethyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -a Mid [6- [1- (1-carbamimidoyl-piperini-4-ylmethyl) -2- Oxo-2-thiazoli-2-yl-ethylcarbamoyl] -4-oxo-2- ( 3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazini -3-yl) -acetic acid 3- [6- [1- (1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethylcarbamoyl] -4-oxo- 2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [1,2-a] pi (Radin-3-yl) -acetic acid [6- [1- (1-carbamimidoyl-piperidin-3-ylmethyl) -2] -Oxo-2-thiazoli-2-yl-ethylcarbamoyl] -4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyradi Ni-3-yl) -acetic acid [6- (3-Guanidino-propylcarbamoyl) -4-oxo-2- (3- Phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazini-3 -Yl) -acetic acid 3- [6- (3-guanidino-propylcarbamoyl) -4-oxo-2- ( 3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazini -3-yl) -propionic acid 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (1-carbamimidoyl-pipe) (Ridin-4-ylmethyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl]- Methyl-amide [6-([1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl) -2-o Xo-2-thiazoli-2-yl -Ethyl] -methyl-carbamoyl) -4-oxo-2- (3-phenyl-pro Pionyl) -octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazin-3-yl] -acetic acid 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (1-carbamimidoyl-pipe) (Ridin-3-ylmethyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl]- Methyl-amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] Pyrazine-6-carboxylic acid (3-guanidino-propyl) -methyl -Amide 2- (naphthalene-2-carbonyl) -4-oxo-octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [4-guanidino-1- (thiazole- 2-carbonyl) -butyl] -amide 2- [2- (2-methyl-benzylidene) -but-3-enoyl] -4-oxo So-octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (1 -Carbamimidyl-piperidin-3-ylmethyl) -2-oxo-2-thia Zori-2-yl-ethyl] -amide 2- [2- (2-methyl-benzylidene) -but-3-enoyl] -4-oxo So-octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (1 -Carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl) -2- Oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 2- (2-benzylidene-pent-3-enoyl) -4-oxo-octahydride R-pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid (3-guanidino-propyl Le) -amide 2- [2- (2-methyl-benzylidene) -but-3-enoyl] -4-oxo So-octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (1 -Carbamimidyl-piperidin-3-ylmethyl) -2-oxo-2-thia Zori-2-yl-ethyl] -amide 2- [2- (2-methyl-benzylidene) -but-3-enoyl] -4-oxo So-octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (1 -Carbamimidyl-piperidin-4-ylmethyl) -2-oxo-2-thia Zori-2-yl-ethyl] -amide 2- (2-benzylidene-pent-3-enoyl) -4-oxo-octahydride R-pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid (3-guanidino-propyl Le) -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) octahydro-pyrrolo [1 , 2-a] Pyrazine-6-carboxylate [4-imidazoli-1-yl-1- (thia Sol-2-carbonyl) -butyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-mos Rubonic acid [3- (2-amino-6-chloro-pyrimidin-4-yl) -1- (H Azole-2-carbonyl) -propyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) octahydro-pyrrolo [1 , 2-a] Pyrazine-6-carboxylate [3- (6-amino-pyridin-2-yl) ) -1- (Thiazol-2-carbonyl) -propyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [3- (2-amino-pyridin-4-i L) -1- (thiazole-2-carbonyl) -propyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [2- (2-amino-pyridin-4-i 1)-(Thiazol-2-carbonyl) -ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [2- (6-amino-pyridin-2-i L) 1- (thiazole-2-carbonyl) -ethyl] -amide 2- [4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pi Lolo [1,2-a] pyrazine- 6-carbonyl] -3- (thiazole-2-carbonyl) -1,2,3,4-te Trahydro-isoquinoline-6-carboxamidine 2- [4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pi Loro [1,2-a] pyrazine-6-carbonyl] -3- (thiazole-2-cal Bonyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-carboxamidi N N- [1- [4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydride R-pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carbonyl] -5- (thiazole-2 -Carbonyl) -pyrrolidin-2-yl] -guanidine 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) octahydro-pyrrolo [1 , 2-a] Pyrazine-6-carboxylic acid [1- (4-amino-cyclohexyl)- 2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] Pyrazine-6-carboxylic acid [1- (3-aminomethyl-benzyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (3-guanidino-cyclohexyl) Methyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) octahydro-pyrrolo [1 , 2-a] Pyrazine-6-carboxylic acid [1- (2-guanidino-cyclohexyl) Methyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 5-oxo-7- (3-phenyl-propionyl) octahydro-2-thia- 4a, 7-diaza-naphthalene-4-carboxylic acid [1- (1-carbamimidoi Ru-piperidin-4-ylmethyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-e Tyl] -amide [4- [4-Guanidino-1- (thiazole-2-carbonyl) -butylcarbyl] Bamoyl] -5-oxo-7- (3-phenyl-propionyl) -octahydro -2-thia-4a, 7-diaza-naphthalen-6-yl] -acetic acid 3- [4- [4-guanidino-1- (thiazole-2-carbonyl) -butyl Carbamoyl] -5-oxo-7- (3-phenyl-propionyl) -octahi Dro-2-thia-4a, 7-diaza-naphthalen-6-yl] -propionic acid 5-oxo-7- (3-phenyl-propionyl) octahydro-2-thia- 4a, 7-Diaza-naphthalene-4-carboxylic acid [3-guanidino-propyl] -Amide 5-oxo-7- (3-phenyl-propionyl) Octahydro-2-thia-4a, 7-diaza-naphthalene-4-carboxylic acid [1 -(1-carbamimidoyl-piperidin-3-ylmethyl) -2-oxo-2 -Thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) octahydro-pyrrolo [1 , 2-a] pyrazine-6-carboxylic acid (4-guanidino-1-thiazoli-2-i -Methyl-butyl) -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid (4-guanidino-1-thiazoli-2- Yl-butyl) -amide More preferred compounds according to formula (VIII) include: 2-benzoyl-4-oxo-octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazine -6-carboxylic acid [4-guanidino-1- (thiazole-2-carbonyl) -bu Tyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) octahydro-pyrrolo [1 , 2-a] Pyrazine-6-carboxylic acid [4- (2-amino-imidazoli-1-i) 1- (thiazole-2-carbonyl) -butyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl)- Octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [3- (2-A Mino-6-methyl-pyrimidin-4-yl) -1- (thiazole-2-carboni Le) propyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (4-amino-cyclohexylme) Tyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) octahydro-pyrrolo [1 , 2-a] Pyrazine-6-carboxylic acid [1- (4-amino-benzyl) -2-o Oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) octahydro-pyrrolo [1 , 2-a] Pyrazine-6-carboxylic acid [1- (4-aminomethyl-benzyl)- 2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid (2-oxo-1-piperidini-4-i Methyl-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid (2-oxo-1-piperidini-3-i Ru-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (4-guanidino-cyclohexyl) Methyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [1- (5-benzyl-thiazole-2) -Carbonyl) -4-guanidino-butyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [4-guanidino-1- (5-phenyl) -Thiazole-2-carbonyl) -butyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrido [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [4-guanidino-1- (thiazole- 2-carbonyl) -butyl] -amide 5-oxo-7- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-2-thia -4a, 7-diaza-naphthalene-4-carboxylic acid [4-guanidino-1- (H Azole-2-carbonyl) -butyl] -amide 5-oxo-7- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-2-thia -4a, 7-diaza-naphthalene-4-carboxylic acid [1- (4-carbamimide Yl-benzyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-e Tyl] -amide 5-oxo-7- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-2-thia -4a, 7-diaza-naphthalene-4-carboxylic acid [1- (3-carbamimide Yl-benzyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-ethyl] -amide 5-oxo-7- (3-phenyl-propionyl) octahydro-2-thia- 4a, 7-diaza-naphthalene-4-carboxylic acid [1- (1-carbamimidoi Ru-piperidin-3-ylmethyl) -2-oxo-2-thiazoli-2-yl-e Tyl] -amide 5-oxo-7- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-2-thia -4a, 7-diaza-naphthalene-4-carboxylic acid [4-guanidino-1- (H Azole-2-carbonyl) -butyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [4-guanidino-1- (hydroxy- Thiazoly-2-yl-methyl) -butyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [4-methoxy-1- (thiazole-2 -Carbonyl) -butyl] -amide [6- [4-Methoxy-1- (thiazol-2-carbonyl) -butylcarba] Moyl] -4-oxo-2- ( 3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazine -3-yl] -acetic acid [2- (5-methoxy-2-([4-oxo-2- (3-phenyl-propio) Nyl) -octahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carbonyl] -a Mino) -pentanoyl) -thiazoly-5-yl] -acetic acid 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [4-amino-1- (thiazole-2- Carbonyl) -butyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) octahydro-pyrrolo [1 , 2-a] Pyrazine-6-carboxylic acid [5-amino-1- (thiazole-2-ca) Rubonyl) -pentyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [5-guanidino-1- (thiazole- 2-carbonyl) -pentyl] -amide Most preferred compounds according to formula (VIII) include: 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [4-guanidino-1- (5-methyl- Thiazole-2-carbonyl) -butyl] -amide 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [4-guanidino-1- (thiazole- 2-carbonyl) -butyl] -amide Preferred compounds according to formula (IX) include: Preferred compounds according to formula (X) include: More preferred compounds according to formula (X) include: 7-benzyl-6-oxo-octahydro-pyrido [2,1-c] [1,4] Thiazine-4-carboxylic acid [4-guanidino-1- (thiazole-2-carboni Ru) butyl] -amide 6-oxo-7-phenethyl-octahydro-pyrido [2,1-c] [1,4 ] Thiazine-4-carboxylic acid [4-guanidino-1- (thiazole-2-carbo) Nyl) -butyl] -amide Preferred compounds according to formula (III) include: Various processes for the preparation of the compounds of the formula (VII) can be carried out using starting materials and / or Or it can be used depending on the intermediate involved. The figure below shows one special Indicates a manufacturing method. Stage 1 aThe alkylation of Evans et al. (J. Am. Chem. Soc., 1981, 10 3,2127; ibid, 1982, 104, 1737; Aldrichimica Acta, 1982, 15, 23) Follow the stepsbDo to get. Stage 2 CompoundbBoronation according to conditions available from the literature (Synthesis, 1980, 151) And oxidized and aldehydecAs a result. Stage 3 aldehydecanddProducts fromeFormation of an aromatic solvent such as benzene Or in toluene in the presence of a catalytic amount of a suitable acid, such as p-toluenesulfonic acid. The reaction is carried out by stirring. Stage 3 ' aldehydecAldehydegT. Greene, Protective Groups In Orga Suitable protection found in nic Synthesis, (John Wiley & Sons, 1981) Easy with deprotection protocol. Stage 4 ProducteoffCyclization to a suitable Lewis acid such as trimethylammonium And in a suitable solvent, for example dichloromethane. The way up Found in the aforementioned T. Greene. Stage 4 ' Or compoundfThe aldehydegofdAromatic solvents suitable for processing with Can be derived in the presence of benzene. Stage 5 The ester function (—C (O) OR) of the bicyclic intermediate of formula f is then HCl in a suitable solvent such as ethyl ether using a suitable reagent such as HCl. Hydrolysis to yield free carboxylic acids. The resulting compound is then Formula (V) in a suitable solvent such as DMF using a peptide binding reagent such as BOP. R to form a bicyclic compound of formula III)₁Binds to H. Pepti Suitable conditions for bond formation are well known in the art of peptide chemistry . For examplePrinciples of peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Ber lin, Heidelberg, New York, Tokyo, 1984 andPeptides, Analysis, Synthesis, Bio logy, Vol.1. edited by Gross E., and Meienhofer J., Academic Press, New York, See San Francisco, London, 1979. Various methods for the preparation of the compounds of the formula (VIII) are described, in particular starting materials and And / or can be used depending on the intermediates involved. The following figure shows one Indicates a special manufacturing method. [Where, Pg represents a nitrogen atom protecting group, R₂₀And R_{twenty one}Each independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, X, R₁, R_Three, R_FourAnd R_FiveRepresents the previously defined one. ] The procedure in FIG. 2 is briefly described below.Stage 1 Suitable amino and carboxyl functions of unsaturated compounds of formula (a) Protect with a protecting group. Types of protecting groups known for reactive functional groups and Suitable protection and deprotection protocols are described in T. Greene,Protective Groups In Organic Synthesis , (John Wiley & Sons, 1981). Special combination Suitable protecting groups for use in mapping depend on many factors, which may be other factors. It includes the reaction conditions desired for the presence and removal of functional groups. Unsatisfied by the formula Sum compounds are easily prepared by methods and protocols known by the skilled chemist Is obtained. Suitable conditions to allow cyclization of the protected unsaturated compound of formula (a) Cases such as tetrahydrofuran (THF) using suitable reagents such as mercury acetate To form a protected amino alcohol of formula (b) in an inert solvent Apply toStage 2 The protected amino alcohol represented by the formula (b) is Dichloromethine using a suitable oxidizing reagent such as rufatrioxide pyridine complex In a suitable solvent such as tan or dimethylformamide. Oxidation to yield protected amino aldehyde. Alternatively, the intermediate (c) is llado et al, J. Org. Chem., 1995, 60: 5011. Can be produced by ozonolysis of the compound.Stage 3 The protected amino aldehyde represented by the formula (c) is converted to an amino compound represented by the formula (d) Imine and nato obtained from the acid alkyl ester by the initial formation of the imine Lithium triacetoxy bromide NaBH (OAc)_ThreeSuitable reagents such as To form a cyclic intermediate of formula (e) by contact withStage 4 A cyclic intermediate represented by the formula (e) is substituted with an amino compound represented by the formula (f) at the amino site. Functionalization to yield a substituted substituted intermediate. Suitable conditions for the reaction are Is well known in the trade_FiveIt will depend on the nature of the substituents.Stage 5 Removing the amino protecting group of the cyclic intermediate of formula (f) under suitable conditions; The resulting compound is then treated with low heat or unreacted compounds in an inert solvent. Suitable conditions for intramolecular ring closure are bicycles represented by formula (g) Applied to yield a formula intermediate. The bicyclic intermediate represented by the formula (g) is represented by the formula (g). The ester function of the cyclic intermediate (—C (O) O—R₂₀) Free carboxylic acid Hebenzotriazoly-1-yloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium The use of a suitable binding reagent such as muhexafluorophosphate (BOP) Inert solvent such as dimethylformamide (DMF) according to the usual peptide bond Can also be obtained by hydrolysis in water.Stage 6 The ester functional group (—C (O) OR of the bicyclic intermediate represented by the formula (g)_{twenty one}) Then a suitable solvent such as ethyl ether using a suitable reagent such as HCl In order to obtain a free carboxylic acid. Clean the resulting compound After R₁H. Using a peptide binding reagent such as BOP, a suitable solution such as DMF It is bonded in a medium to give a bicyclic compound of formula (VIII). Pe Suitable conditions for peptide bond formation are well known in the art of peptide chemistry. ing. For examplePrinciples of peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verl ag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo, 1984 andPeptides, Analysis, Synthes is, Biology ,Vol.1.edited by Gross E., and Meienhofer J., Academic Press, New See York, San Francisco, London, 1979. Various processes for the preparation of the compounds of the formula IX are described, in particular as starting materials and / or Or depending on the intermediate involved. The picture below shows one special product Indicates the fabrication method. [Where, Pg represents a sulfur atom and a nitrogen atom protecting group, L represents a leaving group, R₂₀And R_{twenty one}Each independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Also R₁, R_Three, R_FourAnd R_FiveRepresents the previously defined one. ] The procedure shown in FIG. 3 is briefly described below.Stage 1 The carboxylic acid compound (a) is replaced with a cyclic amine compound (b) by benzotriazoli-1- Yloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphe N-methylmorpholine using a peptide binding reagent such as Dimethylformamide (DMF) or dichloromethane in the presence of a base such as In a suitable solution such as (DCM), an amide compound of formula (c) is formed. To join. Appropriate conditions for peptide bond formation depend on the technology of peptide chemistry. Is known. For examplePrinciples of peptide Synthesis, Bodanszky M., Spr inger-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo, 1984 andPeptides, Analysi s, Synthesis, Biology, Vol.1. edited by Gross E., and Meienhofer J., Academic See Press, New York, San Francisco, London, 1979.Stage 2 Suitable conditions for allowing internal cyclization of the compound of formula (c) are represented by formula (d) Applied to yield a bicyclic intermediate. For example, acid-mediated cyclization is similar to dichloroethane. Use p-toluenesulfonic acid or TFA in any suitable solvent.Stage 3 The ester functional group (—C (O) OR of the bicyclic intermediate represented by the formula (d)₂₀) Tetrahydrofuran using a suitable reagent such as lithium hydroxide (LiOH) Hydrolyze to yield free carboxylic acids in a suitable solvent such as (THF) You. The resulting compound is then₁H is a peptide binding reagent such as BOP And coupled in a suitable solvent such as DMF to obtain compound (e). Pe Suitable conditions for peptide bond formation are known in the art of peptide chemistry . For examplePrinciples of peptide Synthesis, Bodanszky M., Springer-Verlag, Ber lin, Heidelberg, New York, Tokyo, 1984 andPeptides, Analysis, Synthesis, Bio logy, Vol.1. edited by Gross E., and Meienhofer J., Academic Press, New York, See San Francisco, London, 1979. Various processes for the preparation of compounds of the formula X are described, in particular as starting materials and / or Depends on the intermediate involved Can be. FIG. 4 below illustrates one particular manufacturing method. [Where, R₂₀And R_{twenty one}Each independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, B, R₁, R_Three, R_FourAnd R_FiveRepresents the previously defined one. ] The procedure shown in FIG. 4 is briefly described below.Stage 1 A halogenated compound represented by the formula (a) is converted to a halomethyl ketone represented by the formula (b) Use an appropriate reagent such as diazomethane in an inert solvent such as diethyl ether It is converted in a medium at about -25 ° C to 0 ° C. The resulting mixture is then acidified Work-up under conditions to yield the halomethylketone of formula (b).Stage 2 A halomethyl ketone represented by the formula (b) is replaced with an amino acid alkyl represented by the formula (c) The ester can be treated with methanol using a suitable base such as sodium cyanoborohydride. To produce a cyclic intermediate of the formula (d) in an organic solvent such as Combine for.Stage 3 A cyclic intermediate represented by the formula (d) is prepared under acidic conditions such as camphorsulfonic acid. In a bicyclic compound of formula (e) in a suitable solvent such as toluene using a suitable acid Process to produce interstitium.Stage 4 Ester functional group (—C (O) OR of the bicyclic intermediate represented by the formula (e)₂₀) Hydrolysis to produce free carboxylic acids using suitable reagents such as LiOH Understand. The resulting compound is then₁Peptide bond like BOP to H Reagents represented by (X) in a suitable solvent such as dimethylformamide using reagents Combine to yield a cyclic compound. Suitable conditions for peptide bond formation are Known in the art of peptide chemistry. For examplePrinciples of peptide Synthe sis , Bodanszky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo, 1984 AndPeptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol.1.edited by Gross E., and Me See ienhofer J., Academic Press, New York, San Francisco, London, 1979. The compounds of the present invention furthermore depend on their ability to inhibit the catalytic activity of thrombin. Which are exemplified in the following assays. Compound of the present invention Dissolve them in buffer to obtain solutions in the concentration range of 1-100 μM. It can be prepared for the assay by unraveling. Given Thrombin in an assay to determine the inhibition dissociation constant K for the compound Is added to the solution containing the test compound and thrombin, The resulting catalytic activity of the element will be determined using a spectrophotometer. this Species assays are known in the art. Compounds of the invention are found in tubes used for extracorporeal shunts In vitro and in the case of contact activation with such external thrombogenic surfaces. And as an ex vivo non-coagulant. The compound of the present invention It can be used for application on the surface of a tubing tube. Finally, the present invention The compound is obtained as a lyophilized powder, redissolved in isotonic saline and It is added in an amount sufficient to keep the liquid in a non-coagulated state. The therapeutic reagent of the present invention can be administered alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. . The ratio of each carrier depends on the solubility and chemical nature of the compound, the route of administration, and And the usual formulation practice. For example, the compound is injected parenterally Can be muscle, vein, or subcutaneous. Oral medication Thus, the compound may contain other solutes, for example, sufficient salt or salt to make the solution isotonic. It can be used in the form of a sterile solution containing glucose. Compound is starch Tablets containing suitable excipients such as lactose, lactose white sugar and the like. Can be administered orally in the form of tablets, capsules, or granules. Compound is the tongue Below each active ingredient is combined with sugar or corn syrup, flavoring agents and dyes. And then the mixture is suitable for compression into a solid form. Can be dispensed in the form of a troche or tablet that is sufficiently dried to it can. The compound is administered by mouth in a solution which may contain coloring and / or flavoring agents. Can be dosed. The physician will determine the dosage of the most stable therapeutic agent. Dosage is like medication It may vary depending on the formula and especially the compound chosen. In addition, dosages are particularly It may vary depending on the patient under treatment. When the composition is dispensed orally, a larger amount of the active agent is typically less Oral medication would be required to produce the same effect as would occur. To further assist in understanding the present invention, the thrombin inhibiting compound The following non-limiting examples are provided. Of course, the following examples specifically illustrate the invention. Any known or later developed variant that should not be construed as limiting Is interpreted as being within the purview of those skilled in the art and described herein. It is considered within the scope of the invention. The preferred compounds of the invention are prepared according to the customary preparation steps. Using recovery methods known to those skilled in the art of organic and biological and organic synthesis, On the other hand, offers a new and unique combination for the overall synthesis of each compound And synthesized. The synthesis of the present invention and the resultant Preferred synthetic routes for the intermediates involved in the non-thrombotic compounds will follow.Example 1 Dry benzene (30 mL) and dry N, N-dimethylacetamide (2.0 mL) Tert-butyloxycarbonyl-iodo-alanine-N, O-dimethyl in Amide (2.68 g, 7.5 mmol (mmol)) (J. Org. Chem. 1992, 57, 3397) -3404) solution containing a zinc-copper couple (0.90 g) in a nitrogen-discharged round bottom flask. Added to Sco. The resulting mixture is stirred until no starting material remains (TLC determination). Constant) Ultrasonic treatment under nitrogen. Bis (tri-o-tolylphosphine) palladium di Chloride (0.35 g, 0.40 mmol) followed by 4-iodobenzonitrile ( (1.72 g, 7.5 mmol). Heat the resulting mixture under a nitrogen atmosphere While stirring, allowing to cool, adding ethyl acetate (100 mL) and the mixture Was filtered and placed in a separating funnel. Distilled water (3 mL) next to hydrochloric acid (50 mL; 0.1 N) × 50 mL), Na_TwoSO_FourDrying, filtration and concentration under reduced pressure. A crude product was obtained. Flash chromatography on silica gel (petroleum ether (Ethyl acetate gradient) The compound was obtained. Dry benzene (30 mL) and dry N, N-dimethylacetamide (2.0 mL) Tert-butyloxycarbonyl-iodo-alanine-N, O-dimethyl in Amide (2.68 g, 7.5 mmol (mmol)) (J. Org. Chem. 1992, 57, 3397) -3404) solution containing a zinc-copper couple (0.90 g) in a nitrogen-discharged round bottom flask. Added to Sco. The resulting mixture is stirred until no starting material remains (TLC determination). Constant) Ultrasonic treatment under nitrogen. Bis (tri-o-tolylphosphine) palladium di Chloride (0.35 g, 0.40 mmol) followed by 3-iodobenzonitrile ( (1.72 g, 7.5 mmol). Heat the resulting mixture under a nitrogen atmosphere While stirring, allowing to cool, adding ethyl acetate (100 mL) and the mixture Was filtered and placed in a separating funnel. Distilled water (3 mL) next to hydrochloric acid (50 mL; 0.1 N) × 50 mL), Na_TwoSO_FourDrying, filtration and concentration under reduced pressure. A crude product was obtained. Flash chromatography on silica gel ( Petroleum ether-ethyl acetate gradient) to give the purified compound. Dry benzene (30 mL) and dry N, N-dimethylacetamide (2.0 mL) Tert-butyloxycarbonyl-iodo-alanine-N, O-dimethyl in Amide (2.68 g, 7.5 mmol (mmol)) (J. Org. Chem. 1992, 57, 3397) -3404) solution containing a zinc-copper couple (0.90 g) in a nitrogen-discharged round bottom flask. Added to Sco. The resulting mixture is stirred until no starting material remains (TLC determination). Constant) Ultrasonic treatment under nitrogen. Bis (tri-o-tolylphosphine) palladium di Chloride (0.35 g, 0.40 mmol) followed by 2-iodobenzonitrile ( (1.72 g, 7.5 mmol). Heat the resulting mixture under a nitrogen atmosphere While stirring, allowing to cool, adding ethyl acetate (100 mL) and the mixture Was filtered and placed in a separating funnel. Distilled water (3 mL) next to hydrochloric acid (50 mL; 0.1 N) × 50 mL), Na_TwoSO_FourDrying, filtration and concentration under reduced pressure. Crude product Obtained. Flash chromatography on silica gel (petroleum ether-ethyl acetate To obtain a purified compound. Tert-Butyloxycarbonyl-para- in dry ethanol (20 mL) Cyano-phenylalanine-N, O-dimethylamide (1.33 g, 4.0 mmol To hydroxylamine hydrochloride (0.416 g, 6.0 mmol) Isopropylethylamine (1.02 mL, 6.0 mmol) was added. mixture Was refluxed and cooled. The precipitate is filtered, cold ethanol, diisopropyl ether Wash with tel and MgSO_Four, Concentrated under reduced pressure and used directly in next step did. Warm the semi-solid in a mixture of acetic acid (20 mL) and dry ethanol (40 mL). And suspended. Next, a Pd / C catalyst (0.30 g, 10% Pd) was added. Hydrogen was bubbled through while warming. Starting material determined by TLC Hydrogenation was continued until no more could be detected. The catalyst is removed by filtration, The solution was concentrated under reduced pressure (to 50 mL), HCl (50 mL, 1N) was added, and then The mixture was once again concentrated under reduced pressure to 50 mL. Cool the solution overnight and allow the title compound I got Tert-Butyloxycarbonyl-meta- in dry ethanol (20 mL) Cyano-phenylalanine-N, O-dimethylamide (1.33 g, 4.0 mmol To hydroxylamine hydrochloride (0.416 g, 6.0 mmol) Isopropylethylamine (1.02 mL, 6.0 mmol) was added. mixture Was refluxed and cooled. The precipitate is filtered, cold ethanol, diisopropyl ether Wash with tel and MgSO_Four, Concentrated under reduced pressure and used directly in next step did. Warm the semi-solid in a mixture of acetic acid (20 mL) and dry ethanol (40 mL). And suspended. Next, a Pd / C catalyst (0.30 g, 10% Pd) was added. Hydrogen was bubbled through while warming. Starting material determined by TLC Hydrogenation was continued until no more could be detected. The catalyst is removed by filtration, The solution was concentrated under reduced pressure (to 50 mL), HCl (50 mL, 1N) was added, and then The mixture was once again concentrated under reduced pressure to 50 mL. Cool the solution overnight and allow the title compound I got Tert-Butyloxycarbonyl-ortho in dry ethanol (20 mL) -Cyano-phenylalanine-N, O-dimethylamide (1.33 g, 4.0 mm Mol) in a solution of hydroxylamine hydrochloride (0.416 g, 6.0 mmol). Diisopropylethylamine (1.02 mL, 6.0 mmol) was added. mixture The material was refluxed and cooled. The precipitate is filtered, cold ethanol, diisopropyl Washed with water and MgSO_Four, Concentrated under reduced pressure and used directly in the next step Used. Semi-solid in a mixture of acetic acid (20 mL) and dry ethanol (40 mL) Suspended while warming. Next, a Pd / C catalyst (0.30 g, 10% Pd) was added. Hydrogen was bubbled through while warming. Starting material determined by TLC Hydrogenation was continued until no more could be detected. The catalyst is removed by filtration, The solution was concentrated under reduced pressure (to 50 mL), HCl (50 mL, 1N) was added, and then The mixture was once again concentrated under reduced pressure to 50 mL. Cool the solution overnight and allow the title compound I got Dissolution of thiazole (1.28 g, 15.0 mmol) in anhydrous THF (30 mL) N-BuLi (1.6 M / hexane, 8.9 mL, 13.9 mmol) was added to the solution. The solution was added dropwise at 78 ° C and the solution was stirred. Then, THF (15 mL Tert-Butyloxycarbonyl-para-amidino-phenylalanine in) -N, O-dimethylamide (1.15 g, 3.3 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Dilute the mixture with ethyl acetate (150 mL) and wash the organic phase with saturated ammonium chloride. Wash with aqueous monium solution (2 × 50 mL), brine (50 mL), MgSO 4_Fourso Dry, filter and concentrate under reduced pressure. The crude product was purified on silica gel (ethyl acetate / hex. Sun) and concentrated under reduced pressure. Dissolution of thiazole (1.28 g, 15.0 mmol) in anhydrous THF (30 mL) N-BuLi (1.6 M / hexane, 8.9 mL, 13.9 mmol) was added to the solution. The solution was added dropwise at 78 ° C and the solution was stirred. Then, THF (15 mL Tert-butyloxycarbonyl-meta-amidino-phenylalanine in) -N, O-dimethylamide (1.15 g, 3.3 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Dilute the mixture with ethyl acetate (150 mL) and wash the organic phase with saturated ammonium chloride. Wash with aqueous monium solution (2 × 50 mL), brine (50 mL), MgSO 4_Fourso Dry, filter and concentrate under reduced pressure. The crude product was purified on silica gel (ethyl acetate / hex. Sun) and concentrated under reduced pressure. Dissolution of thiazole (1.28 g, 15.0 mmol) in anhydrous THF (30 mL) N-BuLi (1.6 M / hexane, 8.9 mL, 13.9 mmol) was added to the solution. The solution was added dropwise at 78 ° C and the solution was stirred. Then, THF (15 mL ) -Tert-butyloxycarbonyl-ortho-amidino-phenylalani -N, O-dimethylamide (1.15 g, 3.3 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred. The reaction was stopped with a saturated aqueous ammonium chloride solution. . The mixture was diluted with ethyl acetate (150 mL) and the organic phase was washed with saturated Wash with aqueous ammonium solution (2 × 50 mL), brine (50 mL)_Four , Filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified on silica gel (ethyl acetate / Xane) and concentrated under reduced pressure. tert-butyloxycarbonyl-para-cyano-phenylalanine-N, O-dimethylamide (1.33 g, 4.0 mmol) was saturated with ammonia. Dissolved in phenol (30 mL), and then sponge Raney nickel (100 mg) was added. Added. The solution was shaken at room temperature under hydrogen (40 psi). Pass the solution through Celite And filtered and concentrated under reduced pressure to give a clear residue. The residue was taken up in ethyl acetate ( 250 mL) and 1N NaOH (2 × 50 mL) followed by brine (2 × 50 mL). MgSO 4 solution_Four, Filtered and under reduced pressure Concentrated. tert-butyloxycarbonyl-meta-cyano-phenylalanine-N, O-dimethylamide (1.33 g, 4.0 mmol) was saturated with ammonia. Dissolved in phenol (30 mL), and then sponge Raney nickel (100 mg) was added. Added. The solution was shaken at room temperature under hydrogen (40 psi). Pass the solution through Celite And filtered and concentrated under reduced pressure to give a clear residue. The residue is Dissolve in chill (250 mL) and 1 N NaOH (2 × 50 mL), then Washed with brine (2 × 50 mL). MgSO 4 solution_FourDried, filtered and It was concentrated under reduced pressure. tert-butyloxycarbonyl-ortho-cyano-phenylalanine-N , O-dimethylamide (1.33 g, 4.0 mmol) saturated with ammonia Dissolve in Tanol (30 mL) and then sponge Raney Nickel (100 mg) Was added. The solution was shaken at room temperature under hydrogen (40 psi). The celite And filtered under reduced pressure to give a clear residue. Residue is ethyl acetate (250 mL) and 1N NaOH (2 × 50 mL), then sodium chloride Washed with water (2 × 50 mL). MgSO 4 solution_Four, Filtered and depressurized It was concentrated below. tert-butyloxycarbonyl-para-aminomethyl-phenylalanine -N, O-dimethylamide (1.00 g, 3.1 mmol) in dry THF (10 m L) under nitrogen with stirring. The solution is cooled and N, N'-bis- (benzyl Loxycarbonyl) -S-methyl-isothiourea (1.14 g, 3.2 mmol) ) And HgCl_Two(0.95 g, 3.5 mmol) was added. The solution is concentrated under reduced pressure, Suspend the remaining residue in ethyl acetate (200 mL) and pass through Celite Filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel (Hexane / ethyl acetate-gradient) to obtain a purified compound. tert-butyloxycarbonyl-meta-aminomethyl-phenylalanine -N, O-dimethylamide (1.00 g, 3.1 mmol) in dry THF (10 m L) under nitrogen with stirring. The solution is cooled and N, N'-bis- (benzyl Loxycarbonyl) -S-methyl-isothiourea (1.14 g, 3.2 mmol) ) And HgCl_Two(0.95 g, 3.5 mmol) was added. The solution is concentrated under reduced pressure, Suspend the remaining residue in ethyl acetate (200 mL) and pass through Celite Filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel (Hexane / ethyl acetate-gradient) to obtain a purified compound. tert-butyloxycarbonyl-ortho-aminomethyl-phenylalani -N, O-dimethylamide (1.00 g, 3.1 mmol) was added to dry THF (10 mL) with stirring under nitrogen. The solution is cooled and N, N'-bis- (ben (Diloxycarbonyl) -S-methyl-isothiourea (1.14 g, 3.2 mmol) And HgCl_Two(0.95 g, 3.5 mmol) was added. Concentrate the solution under reduced pressure And resuspend the remaining residue in ethyl acetate (200 mL) and remove celite And filtered through. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel Roughening (hexane / ethyl acetate-gradient) gave a purified compound. Dissolution of thiazole (1.28 g, 15.0 mmol) in anhydrous THF (30 mL) N-BuLi (1.6 M / hexane, 8.9 mL, 13.9 mmol) was added to the solution. The solution was added dropwise at 78 ° C and the solution was stirred. Then, THF (15 mL ), The protected amino acid (1.36 g, 3.3 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Dilute the mixture with ethyl acetate (150 mL) and wash the organic phase with saturated ammonium chloride. Wash with aqueous monium solution (2 × 50 mL), brine (50 mL), MgSO 4_Fourso Dry, filter and concentrate under reduced pressure. The crude product was purified on silica gel (ethyl acetate / hex. Sun) and concentrated under reduced pressure. Dissolution of thiazole (1.28 g, 15.0 mmol) in anhydrous THF (30 mL) N-BuLi (1.6 M / hexane, 8.9 mL, 13.9 mmol) was added to the solution. The solution was added dropwise at 78 ° C and the solution was stirred. Then, THF (15 mL ), The protected amino acid (1.36 g, 3.3 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Dilute the mixture with ethyl acetate (150 mL) and wash the organic phase with saturated ammonium chloride. Wash with aqueous monium solution (2 × 50 mL), brine (50 mL), MgSO 4_Fourso Dry, filter and concentrate under reduced pressure. The crude product was purified on silica gel (ethyl acetate / hex. Sun) and concentrated under reduced pressure. Dissolution of thiazole (1.28 g, 15.0 mmol) in anhydrous THF (30 mL) N-BuLi (1.6 M / hexane, 8.9 mL, 13.9 mmol) was added to the solution. The solution was added dropwise at 78 ° C and the solution was stirred. Then, THF (15 mL ), The protected amino acid (1.36 g, 3.3 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Dilute the mixture with ethyl acetate (150 mL) and wash the organic phase with saturated ammonium chloride. Wash with aqueous monium solution (2 × 50 mL), brine (50 mL), MgSO 4_Fourso Dry, filter and concentrate under reduced pressure. The crude product was purified on silica gel (ethyl acetate / hex. Sun) and concentrated under reduced pressure. Dry benzene (30 mL) and dry N, N-dimethylacetamide (2.0 mL) Tert-butyloxycarbonyl-iodo-alanine-N, O-dimethyl in Amide (2.68 g, 7.5 mmol (mmol)) (J. Org. Chem. 1992, 57, 3397) -3404) solution containing a zinc-copper couple (0.90 g) in a nitrogen-discharged round bottom flask. Added to Sco. The resulting mixture is stirred until no starting material remains. Ultrasonic treatment was performed under nitrogen (determined by TLC). Bis (tri-o-tolylphosphine) Palladium dichloride (0.35 g, 0.40 mmol) followed by 2-iodoben Zonitrile (1.72 g, 7.5 mmol) was added. Put the resulting mixture in a nitrogen atmosphere. Stir with heating under ambient air, allow to cool, add ethyl acetate (100 mL), The mixture was filtered into a separatory funnel. Next to hydrochloric acid (50 mL; 0.1N) Washing with distilled water (3 × 50 mL), Na_TwoSO_FourDrying, filtration and decompression on Concentration below gave the crude product. Flash chromatography on silica gel (Petroleum ether / ethyl acetate gradient) to give the purified compound. Dissolution of thiazole (1.28 g, 15.0 mmol) in anhydrous THF (30 mL) N-BuLi (1.6 M / hexane, 8.9 mL, 13.9 mmol) was added to the solution. The solution was added dropwise at 78 ° C and the solution was stirred. Then, anhydrous THF (15 N, O-dimethylamide (1.07 g, 3.3 mmol) of the amino acid in It was added dropwise and the resulting mixture was stirred. Saturated ammonium chloride With water solution. Dilute the mixture with ethyl acetate (150 mL) and The organic phase was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution (2 × 50 mL) and brine (50 mL). Washed, MgSO_Four, Filtered and concentrated under reduced pressure. Silage (Ethyl acetate / hexane) and concentrated under reduced pressure. Dry benzene (30 mL) and dry N, N-dimethylacetamide (2.0 mL) Tert-butyloxycarbonyl-iodo-alanine-N, O-dimethyl in Amide (2.68 g, 7.5 mmol (mmol)) (J. Org. Chem. 1992, 57.3397) -3404) solution containing a zinc-copper couple (0.90 g) in a nitrogen-discharged round bottom flask. Added to Sco. The resulting mixture is stirred until no starting material remains (TLC determination). Constant) Ultrasonic treatment under nitrogen. Bis (tri-o-tolylphosphine) palladium di Chloride (0.35 g, 0.40 mmol) followed by 2-iodobenzonitrile ( (1.72 g, 7.5 mmol). Heat the resulting mixture under a nitrogen atmosphere While stirring, allowing to cool, adding ethyl acetate (100 mL) and the mixture To It was put into a separating funnel. Distilled water (3 × 5) next to hydrochloric acid (50 mL; 0.1N) 0 mL), Na_TwoSO_FourDrying, filtration and concentration under reduced pressure The product was obtained. Flash chromatography on silica gel (petroleum ether / (Ethyl acetate gradient) to give a purified compound. Tert-Butyloxycarbonyl- (4-) in dry ethanol (20 mL) Cyano) 3-pyridylalanine-N, O-dimethylamide (1.34 g, 4.0 mi Of the N, O-hydroxylamine hydrochloride (0.416 g, 6.0 ml). ) And diisopropylethylamine (1.02 mL, 6.0 mmol) did. The mixture was refluxed and cooled. The precipitate is filtered, cold ethanol, Washed with propyl ether, MgSO_Four, Concentrated under reduced pressure and the next step Used directly in. The semi-solid is treated with acetic acid (20 mL) and dry ethanol (40 mL). The mixture was suspended while warming. Next, a Pd / C catalyst (0.30 g, 10% P d) was added and hydrogen was bubbled through while warming. Judge by TLC Starting material Hydrogenation was continued until no more could be detected. The catalyst is removed by filtration to reduce the solution. Concentrate under pressure (to 50 mL), add HCl (50 mL, 1N) and then mix the mixture It concentrated once again under reduced pressure to 50 mL. The solution was cooled overnight to give the title compound. Dissolution of thiazole (1.28 g, 15.0 mmol) in anhydrous THF (30 mL) N-BuLi (1.6 M / hexane, 8.9 mL, 13.9 mmol) was added to the solution. The solution was added dropwise at 78 ° C and the solution was stirred. Then, anhydrous THF (15 N, O-dimethylamide (1.16 g, 3.3 mmol) of the amino acid in It was added dropwise and the resulting mixture was stirred. Reaction saturated ammonium chloride Stopped with aqueous solution. The mixture is diluted with ethyl acetate (150 mL) and The organic phase was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution (2 × 50 mL) and brine (50 mL). Purified, MgSO_Four, Filtered and concentrated under reduced pressure. Crude silica gel (Ethyl acetate / hexane) and concentrated under reduced pressure. tert-butyloxycarbonyl-3- (4-pyridyl) alanine-N, O -Dimethylamide (4.50 g, 14.4 mmol) dissolved in acetic acid (100 mL) Then, PtO (100 mg) was added. Solution under hydrogen until gas uptake is complete Vibrated. The solution was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to tert-butyl. Oxycarbonyl-3- (4-piperidyl) alanine-N, O-dimethylamide I got The residue was dissolved in ethyl acetate (250 mL) and 1N NaOH (2 × 50 mL), brine (2 × 50 mL), MgSO 4_FourDried, filtered and Concentration under reduced pressure gave the title compound. tert-butyloxycarbonyl-3- (3-pyridyl) alanine-N, O -Dimethylamide (4.50 g, 14.4 mmol) dissolved in acetic acid (100 mL) And Pt O (100 mg) was added. The solution was shaken under hydrogen until gas uptake was completed . The solution was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to give tert-butyloxyca. Rubonyl-3- (3-piperidyl) alanine-N, O-dimethylamide was obtained. The residue was dissolved in ethyl acetate (250 mL), 1N NaOH (2 × 50 mL), Wash with brine (2 × 50 mL), wash with MgSO_Four, Filtered and concentrated under reduced pressure Reduction gave the title compound. tert-butyloxycarbonyl-3- (2-pyridyl) alanine-N, O -Dimethylamide (4.50 g, 14.4 mmol) dissolved in acetic acid (100 mL) Then, PtO (100 mg) was added. Solution under hydrogen until gas uptake is complete Vibrated. The solution was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to tert-butyl. Oxycarbonyl-3- (2-piperidyl) alanine-N, O-dimethylamide I got The residue was dissolved in ethyl acetate (250 mL) and 1N NaOH (2 × 50 mL), brine (2 × 50 mL), MgSO 4_FourDried, filtered and Concentration under reduced pressure gave the title compound. tert-butyloxycarbonyl-3- (4-piperidyl) alanine-N, O-dimethylamide (1.00 g, 3.2 mmol) in dry THF (10 mL) Dissolve with stirring under nitrogen. The solution is cooled and N, N'-bis- (benzyloxy (Cyclocarbonyl) -S-methyl-isothiourea (1.14 g, 3.2 mmol) and H gCl_Two(0.95 g, 3.5 mmol) was added. The solution was concentrated under reduced pressure to leave The residue was suspended in ethyl acetate (200 mL) and filtered through Celite Was. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel (f (Xan / ethyl acetate-gradient) to give the title compound. tert-butyloxycarbonyl-3- (3-pipe Lysyl) alanine-N, O-dimethylamide (1.00 g, 3.2 mmol) was dried. Dissolved in dry THF (10 mL) with stirring under nitrogen. The solution is cooled and N, N ' -Bis- (benzyloxycarbonyl) -S-methyl-isothiourea (1.14 g, 3.2 mmol) and HgCl_Two(0.95 g, 3.5 mmol) was added. Dissolution The solution was concentrated under reduced pressure, and the remaining residue was suspended in ethyl acetate (200 mL). And filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Flash on silica gel Chromatography (hexane / ethyl acetate-gradient) to give the title Compound was obtained. tert-butyloxycarbonyl-3- (2-piperidyl) alanine-N, O-dimethylamide (1.00 g, 3.2 mmol) in dry THF (10 mL) Dissolve with stirring under nitrogen. The solution is cooled and N, N'-bis- (benzyloxy (Cyclocarbonyl) -S-methyl-isothiourea (1.14 g, 3.2 mmol) and H gCl_Two(0.95 g, 3.5 mmol) was added. The solution was concentrated under reduced pressure to leave Suspend the residue in ethyl acetate (200 mL), And filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Flash on silica gel Chromatography (hexane / ethyl acetate-gradient) to give the title Compound was obtained. To a solution of the thiazole (1.23 g, 14.4 mmol) in anhydrous THF was added n-B uLi (1.6 M / hexane, 8.4 mL, 13.4 mmol) was added dropwise at -78 ° C. And the solution was stirred. Then, the solution in anhydrous THF (15 mL) was added. Anisylated 4-piperidylalanine derivative (2.00 g, 3.2 mmol) It was added dropwise and the resulting mixture was stirred. Reaction saturated ammonium chloride Stopped with aqueous solution. The mixture is diluted with ethyl acetate (150 mL) and The organic phase was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution (2 × 50 mL) and brine (50 mL). Purified, MgSO_Four, Filtered and concentrated under reduced pressure. To a solution of the thiazole (1.23 g, 14.4 mmol) in anhydrous THF was added n-B uLi (1.6 M / hexane, 8.4 mL, 13.4 mmol) was stirred at -78 ° C. It was added dropwise while adding. The mixture was stirred at -78 C for 1 hour. THF ( Guanidylated 3-piperidylalanine derivative (2.00 g, 3.2 mmol) were added dropwise and the resulting mixture was stirred. Tired of the reaction Stopped with aqueous ammonium chloride solution. Ethyl acetate (150 mL) And the organic phase is saturated aqueous ammonium chloride (2 × 50 mL), brine Wash with water (50 mL), MgSO_Four, Filtered and concentrated under reduced pressure. Thiazole in anhydrous THF (1.23 g, 14.4 mmol) N-BuLi (1.6 M / hexane, 8.4 mL, 13.4 mmol) Was added dropwise with stirring at -78 ° C. Bring the mixture to -78 ° C for 1 hour While stirring. Guanidylated 2-piperidylalanine in THF (15 mL) The derivative (2.00 g, 3.2 mmol) was added dropwise and the resulting mixture was added. Stirred. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. The mixture is extracted with (150 mL) and the organic phase is saturated aqueous ammonium chloride (2 mL). × 50 mL), brine (50 mL), MgSO 4_FourDried, filtered and filtered And concentrated under reduced pressure. tert-butyloxycarbonyl-para-nitro-phenylalanine-N, O-dimethylamide (13.88 g, 39.3 mmol) was treated with acetic acid (100 mmol). ) And PtO (100 mg) was added. Gas uptake of the solution under hydrogen Vibrated till the end. The solution was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to give water ( 150 mL) and lyophilized. Semi-solid in ethyl acetate (350 mL) Dissolve, 1N NaOH (3 × 50 mL) and salt Washed with water (3 × 50 mL). MgSO 4_FourDried, filtered and Concentration under reduced pressure gave the title compound. tert-butyloxycarbonyl-meta-nitro-phenylalanine-N, O-dimethylamide (13.88 g, 39.3 mmol) was treated with acetic acid (100 mmol). ) And PtO (100 mg) was added. Gas uptake of the solution under hydrogen Vibrated till the end. The solution was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to give water ( 150 mL) and lyophilized. Semi-solid in ethyl acetate (350 mL) Dissolved and washed with 1N NaOH (3 × 50 mL) and brine (3 × 50 mL). MgSO 4_Four, Filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound . tert-butyloxycarbonyl-ortho-nitro-phenylalanine-N , O-dimethylamide (13.88 g, 39.3 mmol) was treated with acetic acid (100 mmol). And PtO (100 mg) was added. Gas uptake of the solution under hydrogen Vibrated until the end. The solution was filtered through celite, concentrated under reduced pressure, (150 mL) and lyophilized. Ethyl acetate (350 mL) And washed with 1N NaOH (3 × 50 mL) and brine (3 × 50 mL) . MgSO 4_Four, Filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. Was. 1. tert-butyloxycarbonyl-3- (cis / trans-4-aminosi Clohexyl) alanine-N, O-dimethylamide (1.00 g, 3.0 mmol) ) Heavy coal Dissolved in a saturated aqueous solution of sodium acid and THF [60 mL, (1: 1)] with stirring did. The solution was cooled and benzyl chloroformate in THF (10 mL) (0.43 mL, 3.0 mmol) was added dropwise. Excess solid heavy coal Sodium acid was added, THF was distilled off under reduced pressure, and the remaining aqueous phase was extracted with ethyl acetate. (250 mL) and mixed well. Aqueous phase removed and remaining solution To a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 × 50 mL), 4N sodium bisulfate (2 × 50 mL) 50 mL) and brine (2 × 50 mL). The solution was washed with MgSO_FourDry in , Filtered and concentrated under reduced pressure. Semi-solid silica gel (ethyl acetate / hexane) Chromatographed above. 2. To a solution of thiazole (1.16 g, 13.7 mmol) in anhydrous THF was added n -BuLi (1.6 M / hexane, 8.0 mL, 12.8 mmol) at -78 ° C The solution was added dropwise and the solution was stirred. The protected amino acid described above in THF (15 mL) Nomic amide (1.41 g, 3.0 mmol) was added dropwise and the resulting mixture was added. Stirred. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. The mixture is extracted with (150 mL) and the organic phase is saturated aqueous ammonium chloride (2 mL). × 50 mL), brine (50 mL), MgSO 4_FourDried, filtered and filtered And concentrated under reduced pressure. The crude was purified on silica gel (ethyl acetate / hexane), It was concentrated under reduced pressure. 1. tert-butyloxycarbonyl-3- (cis / trans-3-aminosi Clohexyl) alanine-N, O-dimethylamide (1.00 g, 3.0 mmol) ) Was stirred with saturated aqueous sodium bicarbonate and THF [60 mL, (1: 1)]. It melted. The solution was cooled and benzylchloroform in THF (10 mL) A solution of formate (0.43 mL, 3.0 mmol) was added dropwise. Excess Solid sodium bicarbonate was added, THF was distilled off under reduced pressure, and the remaining aqueous phase was vinegared. Poured into ethyl acetate (250 mL) and mixed well. Remove the aqueous phase and survive The solution to be washed is a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (2 × 50 mL), (2 × 50 mL) and brine (2 × 50 mL). The solution was washed with MgSO_Four , Filtered and concentrated under reduced pressure. The semi-solid is converted to silica gel (ethyl acetate / Hexane). 2. To a solution of thiazole (1.16 g, 13.7 mmol) in anhydrous THF was added n -BuLi (1.6 M / hexane, 8.0 mL, 12.8 mmol) at -78 ° C The solution was added dropwise and the solution was stirred. The above-mentioned storage in THF (15 mL) The protected amino acid amide (1.41 g, 3.0 mmol) was added dropwise to give The mixture was stirred. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Its mixing The material is diluted with ethyl acetate (150 mL) and the organic phase is saturated ammonium chloride Aqueous solution (2 × 50 mL), washed with brine (50 mL), MgSO_FourDried in Filter and concentrate under reduced pressure. The crude is purified on silica gel (ethyl acetate / Xane) and concentrated under reduced pressure. 1. tert-butyloxycarbonyl-3- (cis / trans-2-aminosi Clohexyl) alanine-N, O-dimethylamide (1.00 g, 3.0 mmol) ) Was stirred with saturated aqueous sodium bicarbonate and THF [60 mL, (1: 1)]. It melted. The solution was cooled and benzylchloroform in THF (10 mL) A solution of formate (0.43 mL, 3.0 mmol) was added dropwise. Excess Solid sodium bicarbonate was added, THF was distilled off under reduced pressure, and the remaining aqueous phase was vinegared. Poured into ethyl acetate (250 mL) and mixed well. Remove the aqueous phase and survive Solution to a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 × 50 mL ), Wash with 4N sodium bisulfate (2 x 50 mL), brine (2 x 50 mL) Was. The solution was washed with MgSO_Four, Filtered and concentrated under reduced pressure. Semi-solid Chromatography on Kagel (ethyl acetate / hexane). 2. To a solution of thiazole (1.16 g, 13.7 mmol) in anhydrous THF was added n -BuLi (1.6 M / hexane, 8.0 mL, 12.8 mmol) at -78 ° C The solution was added dropwise and the solution was stirred. The protected amino acid described above in THF (15 mL) Nomic amide (1.41 g, 3.0 mmol) was added dropwise and the resulting mixture was added. Stirred. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. The mixture is extracted with (150 mL) and the organic phase is saturated aqueous ammonium chloride (2 mL). × 50 mL), brine (50 mL), MgSO 4_FourDried, filtered and filtered And concentrated under reduced pressure. The crude was purified on silica gel (ethyl acetate / hexane), It was concentrated under reduced pressure. 1. tert-butyloxycarbonyl-3- (cis / trans-4-aminosi Clohexyl) alanine-N, O-dimethylamide (2.0 g, 6.1 mmol) Dry T Dissolved in HF (20 mL) with stirring under nitrogen. The solution was cooled to 0 ° C. N'-bis- (benzyloxycarbonyl) -S-methyl-isothiourea (2. 18 g, 6.1 mmol) and HgCl_Two(1.81 g, 6.7 mmol) was added. . The solution was concentrated under reduced pressure, and the remaining residue was suspended in ethyl acetate (300 mL). And filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Fra on silica gel Flash chromatography (hexane / ethyl acetate-gradient) A compound was obtained. 2. To a solution of the thiazole (2.32 g, 27.3 mmol) in anhydrous THF was added n -BuLi (1.6 M / hexane, 15.9 mL, 25.4 mmol) was added at -78 ° C. Was added dropwise and the solution was stirred. Guanidyl as described above in THF (15 mL) Amino acid (3.88 g, 6.1 mmol) was added dropwise and the resulting mixture was added. Stirred material. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Vinegar the mixture Dilute with ethyl acetate (150 mL) and wash the organic phase with saturated aqueous ammonium chloride (2 × 50 mL), washed with brine (50 mL), MgSO 4_FourAnd filtered Then, the mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was purified on silica gel (ethyl acetate / hexane ) And concentrated under reduced pressure. 1. tert-butyloxycarbonyl-3- (cis / trans-3-aminosi Clohexyl) alanine-N, O-dimethylamide (2.0 g, 6.1 mmol) Was dissolved in dry THF (20 mL) under nitrogen with stirring. Cool solution to 0 ° C And N, N'-bis- (benzyloxycarbonyl) -S-methyl-isothiourine Element (2.18 g, 6.1 mmol) and HgCl_Two(1.81 g, 6.7 mmol) Added. The solution was concentrated under reduced pressure, and the remaining residue was suspended in ethyl acetate (300 mL). Turbid and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. On silica gel Flash chromatography (hexane / ethyl acetate-gradient) Thus, a purified compound was obtained. 2. To a solution of the thiazole (2.32 g, 27.3 mmol) in anhydrous THF was added n -BuLi (1.6 M / hexane, 15.9 mL, 25.4 mmol) was added at -78 ° C. Was added dropwise and the solution was stirred. Guanidyl as described above in THF (15 mL) Amino acid (3.88 g, 6.1 mmol) was added dropwise and the resulting mixture was added. Stirred material. Reaction Stopped with saturated aqueous ammonium chloride. The mixture was added to ethyl acetate (150 mL ) And dilute the organic phase with saturated aqueous ammonium chloride (2 × 50 mL), Wash with brine (50 mL) and wash with MgSO_Four, Filtered and concentrated under reduced pressure . The crude was purified on silica gel (ethyl acetate / hexane) and concentrated under reduced pressure. 1. tert-butyloxycarbonyl-3- (cis / trans-2-aminosi Clohexyl) alanine-N, O-dimethylamide (2.0 g, 6.1 mmol) Was dissolved in dry THF (20 mL) under nitrogen with stirring. Cool solution to 0 ° C And N, N'-bis- (benzyloxycarbonyl) -S-methyl-isothiourine Element (2.18 g, 6.1 mmol) and HgCl_Two(1.81 g, 6.7 mmol) Added. The solution was concentrated under reduced pressure, and the remaining residue was suspended in ethyl acetate (300 mL). Turbid and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. On silica gel Flash chromatography (hexane / ethyl acetate-gradient) Thus, a purified compound was obtained. 2. To a solution of the thiazole (2.32 g, 27.3 mmol) in anhydrous THF was added n -BuLi (1.6 M / hexane, 15.9 mL, 25.4 mmol) was added at -78 ° C. Was added dropwise and the solution was stirred. Guanidyl as described above in THF (15 mL) Amino acid (3.88 g, 6.1 mmol) was added dropwise and the resulting mixture was added. Stirred material. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Vinegar the mixture Dilute with ethyl acetate (150 mL) and wash the organic phase with saturated aqueous ammonium chloride (2 × 50 mL), washed with brine (50 mL), MgSO 4_FourAnd filtered Then, the mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was purified on silica gel (ethyl acetate / hexane ) And concentrated under reduced pressure. ExampleExample-2 Synthesis of intermediates (4S, 5R) -3- (1-oxo-3-phenylpropyl) -4- (phenyl ) -5- (methyl) -2-oxazolidone) (2). (4S, 5R) -4- (phenyl) -5-methyl- in 250 mL of dry THF 10.0 g (1.0 equivalent, 56.4 mmol) solution of 2-oxazolidone (1) Was stirred at −78 ° C. under an argon atmosphere, and n-butyllithium (hexane 1) was added. . 6 mol, 1.1 equivalents, 38.8 mL) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, 8.4 mL of hydrocinnamoyl chloride is added dropwise over 10 minutes. Introduced while lowering. The resulting mixture was warmed to 0 ° C. and stirred for another hour And quenched with saturated ammonium chloride. The solvent was removed under vacuum and the resulting white Is ethyl acetate and ddH_TwoDissolved in O. Remove the aqueous thin layer, Two parts of ethyl acetate were added and extracted. Combine the extracts and wash with saturated sodium chloride Clean, dry over sodium sulfate, remove the solvent under vacuum and remove a white crystalline solid (2 ) (91% yield) Obtained. 5.0 g of the compound of (2) in 100 mL of dry THF (1.00 eq. 2 mmol) was cooled to -78 <0> C. The enolization is 17.8 mL (1.1 Equivalent, 17.8 mmol) of lithium bis-trimethylsilylamide, It was added dropwise with a syringe. The solution was 4,45 mL (3.0 eq, 48.5). (mmol) of allyl iodine was stirred for 30 minutes before introducing the reaction solution. Heated to 15 ° C. After one hour, the reaction solution is quenched with saturated ammonium chloride, Extracted with ethyl (3X). The organic phase is washed with sodium metabisulfite and Dry over thorium and remove the solvent under vacuum to give a gray oil. Staircase gradient (15: 1, 12: 1, 10: 1) using flash chromatography on silica gel. Purification was performed by chromatography, and a colorless oil (95%) of compound (3) was collected. Weighed. Sample of allyl compound, (3), 1.0 of (4.75 g, 13.6 mmol) M solution of borohydride-tetrahydrofuran complex (borane-tetrah) (hydrofuran complex) was treated at 0 ° C. and stirred for 2 hours. Dissolution The medium was evaporated and chloroform (100 mL) was added through a syringe. Ol The oxidation of ganophorane was 4.7 g (2.0 equivalents, 27.2 mmol) of 3-chloropa Carried out by adding oxybenzoic acid at 0 ° C., raising to ambient temperature, The mixture was further stirred for one hour. The organic phase is 5% Na_TwoCO_Three, DdH_TwoWash with O, sulfuric acid Dried over sodium. Because of the unstable alcohol, quick column (quick) k column) produced from 3-chloroperoxyhydroxybenzoic acid. And non-polar materials were removed. The alcoholic compound of (4) was obtained with a yield of 65%. Was. A solution of the alcohol (4) (1.0 g, 2.7 mmol) was added to dichloromethane (2 7 mL) and dissolve 876 mg (1.5 equivalents, 4.1 mmol) of chlorochloro Pyridinium oxalate and 1.0 g of 4 Å molecular sieve. Mixture changed from light orange to black. Reaction solution by TLC Monitored and after 30 minutes additional molecular sieve was added to the remaining starting compound. Celite The solution was filtered through and the solvent was evaporated. Dissolve the residue in ethyl acetate, Washed with sodium chloride. Still, the orange color remained in the organic phase, Additional filtration via a celite pad was performed. Artehide is transparent, Obtained quantitatively as a colored oil (5). Aldehyde (5), (2.6 g, 7.10 mmol) in benzene (70 mL) ) And a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid is added, followed by 1.5 8 g (1.2 g equivalent, 8.52 mmol) of L-cysteine ethyl ester and And 4 Angstrom molecular sieve were added. The reaction solution is stirred overnight at ambient temperature Subsequently, the solvent was then removed under vacuum. Dissolve the residue in chloroform, Sodium, ddH_TwoWashed with O, and dried over sodium sulfate. Solvent true It was removed under air to obtain a rubbery solid (6). Trimethylaluminum in hexane (2.4 mL, 4.8 mmol, 3 equiv) 2.0M to the starting material (6) 800mg, 1.61mmol) under stirring and anhydrous Oven-drying equipment in dichloromethane, under argon atmosphereToGradually using Was added. After stirring overnight, HPLC showed the reaction was complete. The mixture is Excess methano And then filtered over a short silica gel column to remove excess ethyl acetate. Washed with 0% methanol. 784 mg of the crude product obtained by concentration was applied to a silica gel column. Above, purification using 2: 1 hexane: EtOAc gives pure compound (7), 2 58 mg (0.81 mmol 50% yield), 6S as a white / yellow solid -Benzylhexahydro-5-oxo-5H-thiazole [3,2-a] pyridi -3R-ethyl ester was obtained. 10 mL of LiOH. H_TwoO (48 mg, 1.12 mmol) in 10 mL Oxane was added to starting material (7) (240 mg, 0.76 mmol). One hour later, TLC of 1: 1 hexane: EtOAc was performed, and TLC indicated the starting material ( 7) was absent. The reaction was quenched with 10% Extracted twice with tan. Dry and evaporate the combined organic phases. 54 mg of a crude product were obtained. The obtained crude product is dissolved again in dichloromethane, and excess Of hexane was added for precipitation. The precipitate was filtered and 200 mg (0.68 mmol l. An off-white solid (8) was obtained (90% yield). This is also 6S-benzyl Hexahydro-5-oxa-5H-thiazolo [3,2-a] pyridine-3R-ca It was a compound known as rubonic acid. Oxalyl chloride (9) (25 g, 0.197 mol) was cooled to 0 ° C. Lohexanepropionic acid (20 mL, 0.14 mmol) was added. This one night Stirred. The obtained mixture was distilled to obtain a colorless liquid (10) with a yield of 80%, Cyclohexyl propionic acid acid chloride) was obtained. Chiral adjuvant (11) (13.6 g, 76.7 mmol, 1 equivalent) (chir aluxiliary) was dissolved in dry THF and then cooled to -78 ° C. . Then n-BuLi (52.8 mL, 84.4 mmol, 1.2 equivalents) was added. And left for 30 minutes. (Dark orange solution). Acid chloride (10) (13 . 4 g, 76.6 mmol, 1 equivalent). Then left overnight with stirring . . To finish, quench with saturated ammonium chloride, extract with ethyl acetate, add water The extract obtained with brine is washed and dried with sodium sulfate to obtain a concentrate. Was. Fast column, dry loading, (6: 1 hex The concentrate was subjected to purification with ethyl acetate). This white solid (12) Recrystallization from ter and hexane gave the title compound in 78% yield. The starting material (12) (9.13 g, 29 mmol, 1 equivalent) was dissolved in dry THF. And then cooled to -78 ° C. LiHMDS (31.9 mL, 31.9 mmol , 1.1 equivalents) was added dropwise over 40 minutes. Then 30 minutes later, allyl bromide (7.5 mL, 86, 9 mmol, 3 eq) was added over 10 minutes. mixture Was left to warm overnight. Finishing including quenching with ammonium chloride solution , Extracted with ethyl acetate and washed with 10% sodium thiosulfate to make charcoal color Decolorized, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The desired product is yield 96 % As a yellow oil (13). 2-Methyl-2-butane- is dropped into the boron dimethyl sulfide complex at -12 ° C And added. The resulting reaction was held at the same temperature for 15 minutes, then warmed to 0 ° C. , And then stirred for 2 hours. This di-siamyl borane (disiamyl b orane) at 0 ° C. with a double ended needle Was added to the mixture of THF starting material (13). And the mixture solvent After stirring for 2 hours, the residue was dissolved in dichloromethane. Reflux condenser Of pyridinium chlorochromate in dichloromethane in a flask equipped with Carefully added to the liquid. After the exothermic initial reaction subsides, the mixture is Reflux at ° C. Dissolve the dark brown solution in ethyl acetate and add Florsil ( Fluorisil). PCC black residue is extracted with ethyl acetate And filtered through the same Florsil pad. By concentrating the filtrate A yellow gummy product (14) was obtained in 78% yield. Obtained aldehyde (14) (7.7 g crude, 20.8 mmol, 1 equivalent) Was dissolved in 75 mL of toluene. A catalytic amount of p-toluene sulfone was added to this solution. Acid (50 mg), 10 g of 4 Å sieve, and ethyl L-cysteine Ester (3.87 g, 20.8 mmol, 1 eq) was added. Mix overnight Stirred, filtered and concentrated. Then the residue is silica gel chromatog Purified by Raffy (6: 1 hexane: ethyl acetate). 61% yield 6.36 g of the target product (15) was obtained. Starting material (15) (1.97 g, 3.9 mmol, 1 equivalent) was added to 20 mL of dry Dissolved in dry dichloromethane and then cooled to 0 ° C. Trimethylaluminum (5 . 9 mL, 11.8 mmol, 3 eq) was added dropwise. And the mixture overnight Stirred. Yellow solid mass formed after reaction completion as evidence by HPLC Until done. Methanol was added. Dichloromethane was added to the resulting mass And the whole mixture was stirred for 15-30 minutes and then filtered. Under vacuum Of the residue after concentration in a rapid column (6: 1 hexane: ethyl acetate) And as much polar degradation products as possible, and a 50% yield of a yellow oil A product (16) was obtained. Starting material (16) (0.95 g, 2.9 mmol, 1 equivalent) was added to 10 mL of Geo. Dissolved in xane. The solution is cooled to 10 ° C. and then LiOHH_TwoO (0.112 (3 g, 2.9 mmol, 1 equivalent) was added and dissolved in 10 mL of water. Solution (b ath) was removed and the mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. TLC shows completion of reaction When done, the solvent was removed under vacuum. The remaining aqueous phase is washed with ether (2X) And acidified with 10% citric acid and extracted with dichloromethane (3 ×) Was. The combined extracts are dried over sodium sulfate, concentrated and then extracted from ether. Recrystallize. A white solid was obtained. The filtrate is concentrated and then silica gel column chroma Purification by chromatography (2: 1 hexane: ethyl acetate) gives a melting point of 198.2-19. A purer product (17) at 9 ° C. was obtained. BOC-DiACbz Arg (18) (7.6 g, 14.0 mmol,) In anhydrous THF (40 mL) Dissolve and cool to 0 ° C. Then add triethylamine (2.2 mL) to it. Followed by a 1M solution of 14.5 mmol of isopropylchloroformate in toluene. The liquid was added through a syringe. The reaction solution was stirred for 15 minutes at 0 ° C. , And the white solid was discarded. A newly prepared diluent is added to the obtained filtrate. Azomethane was bubbled until the color of the solution turned yellow. Next, remove the reaction mixture. Hulls with gas ventilation walls to allow excess diazomethane to escape at night And left overnight in a fume hood. Add dry ether and dia The zoketone precipitated. Filter the product and dry it under vacuum to leave a light yellow fluff A solid (4.6 g, 58%) was obtained. Diazoketone (19) (1 g, 1.7 7 mmol) in THF, and add 0 mL of ether (20 mL) to this solution. 1) HCl was added. The reaction was stirred overnight at ambient temperature, A white precipitate is formed in between. Further addition of ether to the precipitate The reaction was carried out. The filtrate and its solid are dried to give the product (20) (1.02 g, 100%). THF (50 mL) analogous mimetic (17) (0.422 g , 1.42 mmol) at 0 ° C. and N-methylmorpholine (019 mL). In the presence, slowly add 1M toluene solution of isopropylchloroformate (1.71 mL) Solution was added. The reaction is stirred for 30 minutes, then a small amount of aminochloromethylketo (20). After the addition is complete, the reaction is stirred for 15 minutes. , Followed by N-methylmorpholine (0.19 mL). The reaction is at 3 While stirring at ambient temperature and further extracting with ethyl acetate, followed by brine and 10 mL. % Citric acid aqueous solution. The organic phase was removed and the white product (21) (1.03 g, 96%). The product obtained could be used without further purification. Example 3 (Nt-BOC-N-tosyl) butyryl ketoal Guinine (240 mg, 0.515 mmol) was prepared using 30% TFA in dichloromethane. For deprotection. This deprotected arginine derivative is an isolated analog (Mimetic) (8) (100 mg, 0.343 mmol) Under the conditions (Et. N, pH = 8-9), BOP reagent (228 mg, 0 , 52 mmol). The reaction basically lasts 2 to 4 hours Was. Extract with ethyl acetate, then continue with brine and 10% aqueous citric acid. And washed to obtain a crude product. The obtained crude product is subjected to column chromatography. To give 180 mg (76%) of pure product. This product is treated with HF The tosyl group was removed. Purify the isolated and deprotected product by HPLC Thus, BCH-2737 was obtained.Example 4 Chloromethyl ketone (21) (0.188 g, 0.245 mmol) was added to NMM ( 0.036 mL) in THF (10 mL) treated with Capto (0.02 mL, 0.299 mmol). The reaction is stirred overnight at ambient temperature It was stirred. Extract the reaction mixture with ethyl acetate, followed by a 10% aqueous citric acid solution. Subsequent washing and removal of the organic solvent gave the crude product. The resulting crude product is Purification by column chromatography to give the desired product (0.125 g, 62%) To give a foamy solid. Protected precursor (0.125 g, 0.154 mmol l) was dissolved in DCM (5 mL) and cooled to -78 ° C. 1M of BBr DCM solution was added slowly. The reaction was allowed to stir at ambient temperature for 5 hours, then Cooled again to -78 ° C and treated with anhydrous methanol (2 mL). Reaction rises to room temperature Warmed and stirred for an additional 2 hours. The solution is removed under reduced pressure and the residue is Water and water. A thin layer of water is collected, lyophilized and the product (2 3) was obtained as a powder after purification by HPLC and lyophilization. The reaction products mentioned above can be isolated in free form or in salt form. Change The product is a pharmaceutically acceptable acid addition salt formed by the reaction of an acid with one free salt. It is possible to form In a similar manner, the product is converted to a salt with one free It is possible to form a pharmaceutically acceptable salt by reaction with an acid. In the same way , A salt or a salt with an acid can regenerate the free amide.Example 5 The general method for synthesizing compounds of formula II or III is as follows. Example 6 Synthesis of the compound of the following formula (16) Step 1 Tertiary butyl 2-benzyloxycarbonylamino-4-hydroxybutyrate Estel Synthesis Protected aspartic acid (1) in 50 mL of dry tetrahydrafuran (THF) (Bachem. 2.50 g, 4.95 mmol) at −10 ° C. (N_Two) N-methylmorpholine (109 μL, 0.2 equiv.) Isopropyl chloroformate 1.0M / toluene: 384 μL, 1.1 equivalent) Was added. The solution was stirred at −10 ° C. for 60 minutes. In other flasks, NaBH_Four (375 mg, 2 eq) in THF / MeOH (50 mL) to a dry 5: 1 mixture at −78 ° C. with nitrogen (N_Two) Suspension under atmosphere I let it. The suspension was stirred for 30 minutes at -78 ° C. Next, the mixed non-aqueous solution is BH_FourThe suspension was added dropwise through canula and the final solution was Stirring was performed at −78 ° C. for 3 hours. Then acetic acid (2.8 mL, 10 eq) was added to the The solution was added and the solution was warmed to room temperature (30 minutes). The solvent is evaporated and the residue Absorbed in tOAc, NaHCO_Three(2X) and washed with brine . Organic layer_Four, Filter the solids and then evaporate the solvent to clear 1.53 g (4.95 mmol, 100%) of alcohol (2) as a clear oil I got Step 2 Tertiary butyl ester of 2-benzyloxycarbonylamino-4-iodobutyrate Synthesis CH_ThreeCN / Et_TwoAl in a mixture of O (50 mL) Coal solution (2) at −10 ° C. with nitrogen (N_Two) Continuous imidazo under atmosphere (607 mg, 1.8 equivalents) and Ph_ThreeAdd P (2.21 g, 1.7 equivalents) did. It takes 15 minutes for iodine (2,14 g, 1.7 equivalents) and a small portion of the mixed solution Was added. At the end of the addition, a white precipitate had formed and the solution was brown. That The solution was stirred at −10 ° C. for 45 minutes. Et to brown solution_TwoO to add organic layer Na_TwoSO_ThreeAqueous solution, CuSO_FourAqueous solution of H_TwoWashed with O and MgSO_FourDry with Was. The solid was filtered and the solvent was evaporated, yielding a yellow oil. The oil obtained The product was flash chromatographed (silica gel, 5-20% EtOAc / Hexane). Iodine (3) was clear in 83% yield (1.71 g) Obtained as an oil. Step 3 2-benzyloxycarbonylamino-4-hexanoic acid tert-butyl ester Synthesis To a solution of dry THF (20 mL) in CuI (2.27 g, 5 eq.) At -78 ° C. Nitrogen (N_Two) Under atmosphere, vinyl magnesium bromide (23.4 mL, 9.8 equivalents) Of a 1.0 M solution in THF was added slowly. Bring the solution to -10 ° C for 30 minutes The temperature was raised (at that time it turned black) and cooled again to -78 ° C. Dry THF (3 . 5 mL) of a solution of iodide (3) (1.00 g. 2.39 mmol) gradually. Was added to the cuprate (cuprate). The reaction mixture at -78 ° C Stirring was performed for 2.5 hours. Ammonium chloride solution NH_FourCl (50 mL) And the reaction mixture was then returned to room temperature with vigorous stirring. The mixture To Et_TwoPoured into O and stirred for 5 minutes. The resulting black solution is sealed Filter through a funnel, and then phase (p hoses). The aqueous phase is Et_TwoO (2X) extracted and collected organic Extract the phase with MgSO_FourAnd dried. The solid obtained is filtered and the solvent is evaporated. Then, the obtained crude product was subjected to flash chromatography (silica gel, 5% Ac OEt / HeX) and purified to give 0.51 g (67%) of pure alkene ( Obtain 4). Step 4 1-benzyloxycarbonylamino-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidine Synthesis of tert-butyl carboxylate Alkene (4) (50 mg, 0.157 mmol) in dry THF (3.1 mL) At room temperature, add nitrogen (N_Two) Under atmosphere, mercuric acetate (75mg, 1.5 equivalent) Was added. The solution was stirred at room temperature for 18 hours, after which the temperature was cooled to 0 ° C and Na HCO_Three(2 mL) of an aqueous solution was added. The mixture is then stirred for 30 minutes at 0 ° C. Stirred. Kbr (0.11 g, 6 equiv) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours . The resulting mixture is H_TwoO / Et_TwoPoured into O and the phases were separated. Aqueous phase To Et_TwoThe organic phase extract extracted with O (2X) and collected was MgSO 4_FourDry I let it. The solid was filtered and the solvent was evaporated. Oxygen (O_Two) In dry DMF (0 . 4 mL) NaBH_Four (3.3 mg, 0.55 eq.) And lathered for I hour. , Oxygen (O_Two) With the continuous introduction of the organic mercury bromide in DMF (3.1 mL) Add dropwise the solution of organomercurial bromide (syringe pump, 3 mL) / Hr). Whisk continued for 1 hour, Et_TwoO (5 mL) was added. grey The suspension was filtered through Celite and the filtrate was evaporated. Residue Chromatography (silica gel, 6: 4 hexane / sacsanethyl) Pyrrolidinol (5) (30 mg, 57%) was obtained as a clear oil. Step 5 1-benzyloxycarbonyl-5-carboxy-2-pyrrolidinecarboxylic acid Synthesis of tributyl ester Alcohol (5) (50 mg, 0.149 mmol) solution and dry CH_TwoCl_Two Et in (0.8 mL)_TwoN (62 μL, 3 equivalents) and nitrogen (N_Two)atmosphere Under dry, SO in dry DMSO_Three-Add a solution of pyridine complex (71 mg, 3 equivalents) did. The solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and 10% citric acid (2 mL) was added. Was. The pH was then adjusted to pH 4 with 1 M NaOH, and the aqueous phase was then_TwoO (3 X). Combine the organic extracts and use MgSO_FourDry on top. Solid The material is filtered, the solvent is evaporated and flash chromatography (silica gel, 7 : 3 hexane / acetylacetic acid) to give a crude oil. This The pure aldehyde (6) was obtained as a clear oil (45 mg, 90%). Step 6 Pyrrolidine-aldehyde (6) is first charged with imine (8) (MgSO_Four, CHCl ) By coupling with protected diamino-propionic acid (7) did. Isolation of imine (8) from MgSO_FourOf the filtrate and evaporation of the solvent . The crude imine (8) was then converted to NaBH (OAc) and acetylacetic acid in THF ( (AcOH) for 15 hours, and after extraction and finishing, amine (8) was obtained. Step 7 The CB7 (7) protecting group of the amine (8) is replaced with a catalyst in methanol (MeOH) And removed by hydrogenation over palladium on 10% Chacoal. catalyst Is filtered and the MeOH is evaporated further to give crude dia Min (9) was obtained. Step 8 The cyclization reaction is carried out by reducing the boiling point of methanol from the crude oil (9) obtained in step (7) The heating was performed to an extent exceeding Flash chromatography of bicyclic lactam (10) Purified by chromatography.Step 9 The secondary amine of the bicyclic lactam (10) is converted using the pyridine benzoyl chloride. Protected as amide. The pyridine is evaporated, followed by extraction work-up and the bicyclic lamination. The octamamide (11) was obtained.Step 10 The tertiary butyl ester protecting groups of BOC and bicyclic lactam-amide (11) , Was removed under acidic conditions (HCl) in ethyl ether (EtO). From the solution The amine salt (12) precipitated and was then collected by filtration.Step 11 The primary amine of compound (12) is converted to K as a salt._TwoCO_ThreeAnd acetonitrile (C H_ThreeCN) by reaction with benzylchloroformate in CN). Protected. Can be used for the next step 12 without purification by the finishing step of extraction A fully protected carboxylic acid (13) was obtained.Step 12 The carboxylic acid (13) is converted to diisopropylethylamine (EtNiPr_Two)The presence of Below, using BOP as a coupling agent, benzothiazole keto in DMF Coupled with arginine. Extracted with ethyl acetate (EtOAC) and chromatographed Compound (15) was obtained as a solid that was purified by luffy.Step 13 The two CBZ (Z) protecting groups of compound (15) were used as 10% PD / C catalysts. It was removed by hydrogenation. The catalyst is filtered, the solvent is evaporated and the amino- Niidine (16) was obtained.Example 7 Synthesis of compound (10) Step 1 Carboxysanic acid (2) (1.7 g. 4.9) was added to 4-methylmorpholine (NMM). mmol, 1,0 equiv.), 4-hydroxyproline (3) (5,39 mm ol, 1.1 equivalents), and BOP reagent (2,17 g, 4.9 mmol, 1,0 Eq) in anhydrous DMF (10 mL) at room temperature. Reaction mixture overnight. At room temperature Stir, brine (50 mL) and ethyl acetate (100 mL) And quenched. The organic phase was washed with aqueous citric acid, sodium bicarbonate (10%, 2x50m L) and brine (50 mL). The obtained organic phase is dried with anhydrous magnesium sulfate. Dried over calcium, filtered and evaporated. Flush crude residue Purify by chromatography (5: 4: 1 = ethyl acetate: hexane: methanol) Was. 1.1 g of pure product (4) were recovered in a yield of 48%.Step 2 4-Hydroxypyrroline derivative in dichloromethane (10 mL, anhydrous) 4) To a solution of (115 mg, 240 umol, 1.0 equivalent) (72 mg, 720 umol, 3.0 equivalents) and methanesulfonyl chloride (2 (8 mg, 240 umol, 1.0 eq) were added and the reaction mixture was stirred at room temperature. The mixture was then quenched with an aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. Yes The organic phase is washed with 10% aqueous citric acid and brine, dried, filtered, The solvent was evaporated and dried to obtain the compound (5).Step 3 Treatment of enamine (5) (1.0 eq) with mercury acetate (1.1 eq) in THF did. The solvent was evaporated to dryness and the residue was dissolved in methanol. Get Organic mercury is replaced with sodium borohydride (1.3 equivalents) (sodium borohydride) . The crude lactam thioether obtained in each case is flashed on silica gel. The compound (6) was obtained by purification by sh chromatography.Step 4 Lactam thioether (6) (1.0 equivalent) was added to dry dichloromethane N-chloro. Added to succinimide (1.0 equivalent) at 0 ° C. Warm the reaction mixture to room temperature Was. If the reaction indicated that it was no more than the starting material, the solid was filtered and then the solvent Was evaporated to dryness. The crude product (7) can be used without further purification in the next step 5 Used forStep 5 Α-Chlorothioether (7) (1.0 equivalent) in THF (anhydride) Phenylocuprate (prepared according to the method described in the literature) ) Was added at low temperature. The reaction mixture is the starting material chloro When showing a non-thioether reaction, brine and ethyl acetate were added. Yes The organic phase was dried, filtered and evaporated to obtain the desired product (8).Step 6 The isolated bicyclic lactam (8) is converted to THF and water with I equivalent of lithium hydroxide. In a 1: 1 mixture of The mixture was stirred for 1 hour at room temperature. Crude mixing The product was extracted with ether, and the resulting solution was poured into a 10% aqueous citric acid solution. Extraction with dichloromethane gave the corresponding carboxylic acid (9).Step 6 Coupling the crude carboxylic acid (9) in the presence of diisopropylethylamine BOP was used as a baking agent, and benzothiazole ketoarginine in DMF Pulled. Protected amide was obtained from solid extracted with EtOAc and purified on silica gel . The protecting group of the CBZ is removed at room temperature with BBr in dichloromethane and finally the bicyclic A benzothiazole ketoarginine reaction inhibitor (10) was obtained. The following compounds demonstrate that appropriate substitutions of the products have been made to give the final compounds. Except for manufacture. Example 8 Step 1 Commercially available glutaric acid monomethyl ester chloride (1) (20 mL, 0.144 mol) (glutaricacid monoethyl ester) was dissolved in 40 mL of dry tetrahydrofuran (THF). Next The solution was then cooled to -15 ° C. 3 The excess diazomethane newly formed in 00 mL of the ester is cannulated at -15 ° C. The solution was introduced through a cannula. Allow the mixture to reach room temperature overnight I left it. Excess diazomethane was purged from the argon stream of the flask. reaction To terminate. 75 ml of 1N hydrochloric acid in ether are added at 0 ° C. and the chamber Warm for 5 hours until warm. Reduce the amount of solvent then 2x 5% NaHCO_Three And washed with Na_TwoCO_ThreeDrying, evaporation and use in the next step without further purification A possible crude chloromethyl ketone (20.46 g, 79%) was obtained. Step 2 Crude chloromethyl ketone (2) (10.04 g, 56.15 mmol) was added to 3 Dissolved in 00 mL of dry MeOH. Sodium acetate (2 equivalents, 9.21 g, 112.3 mmol), followed by L-cystine ethyl ester hydro Chloride salt and cyanobororohydride e) Sodium (1.4 eq, 4.9 g, 78.59 mmol) was added. Unfortunate The homogeneous mixture was stirred for 2 hours 30 minutes at room temperature. 200 mL of methanol ( MeOH) to dissolve all solids and adjust the pH to 2 with 1N hydrochloric acid did. The mixture is then washed with saturated NaHCO_ThreeBasified to pH = 8. Methaneau The solvent was evaporated and the remaining aqueous solvent was washed with ethyl acetate and dichloromethane. Was. Solvents are combined (collected), Na_TwoSO_FourAnd dried. Crude residue Use a gradient eluent, ethyl acetate / hexane, and elute with silica gel. And purified by flash chromatography with the following ratios: (3: 7,5: 5,6: 4,7: 3) to give a cyclic compound (3). Step 4 Cyclic compound (3) (913 mg, 3.32 mmol) in 50 mL of dry toluene Dissolved. (1S)-(+)-10-Camfasulfonic acid (92 mg, 0.0. 39 mmol) was added and the mixture was refluxed for 4 days. Exhaustion of starting materials (TL C), the solvent of the mixture is evaporated and the residue is taken up in ethyl acetate. Dissolve the distillate. 2x5% NaHCO_ThreeAnd finished. Ethyl acetate layer To Na_TwoSO_FourAnd dried. The crude residue was eluted with 60% EtOAc C / 40% hexane / followed by 70% EtOAC / 30% hexane Purify by flash column chromatography on Rica gel to obtain bicyclic compound (4) was obtained. Step 5 Bicyclic compound (4) (366 mg, 1.5 mmol) was added to 25 mL of THF and 5 mL of H_TwoDissolved in O. Lithium hydroxide. I hydrate (Lichium h hydroxide monohydrate (1.1 equivalent, 7.05 mg, 1 . 68 mmol) in 2.3 mL of H_TwoO at 0 ° C. and the mixture at 0 ° C. Stir for 1 hour and 3 hours at room temperature. The THF is evaporated and the remaining aqueous The mixture was acidified by adding citric acid until pH = 2. The aqueous mixture was washed with 2xCH_Two Cl_TwoAnd extracted with 2 × EtOAC, the combined organic phases were extracted with Na_TwoSO_FourDry with And evaporated, eluent, 70% EtOAC / 30% hexane / followed by 4% . Flash column chromatography on silica gel using 7% HOAC / ethyl acetate Purification by chromatography afforded a crude residue. This allows pure acidic compounds (5 ) Was obtained with a yield of 54%. 16% of the starting material (4) was recovered. Step 6 A solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide in THF (10 mL) (5 carboxylic acid (5) (500 mL) at −78 ° C. in 1 mL of a 1 M THF solution, 5 mmol). mg, 2.32 mmol) and the resulting solution was stirred at -78 ° C for 1 hour. Stirred. Then benzyl bromide (0.26 mL, 2.22 mmol) was added and The mixture was allowed to reach room temperature and stirred for 15 hours. 10% mixture HCl (50 ml) and extracted with dichloromethane (4 × 60 ml). Annexation MgSO 4_FourAnd then evaporated to remove solvent and crude Amide (6) was obtained.Step 2 Using crude alkylated amide (6) as coupling agent with BOP Benzothiazole ketoarginine in DMF in the presence of propylethylamine Coupled. Extract the resulting solid with EtOAc and purify on silica gel The protected amide was obtained. The protecting group of CBZ was removed with BBr at room temperature and finally The bicyclic benzothiazole ketoarginine inhibitor (7) was obtained. The following compounds give the final compound with appropriate substitution of the product. Manufactured similarly except for what was done. Example 9 Determination of Ki values for heterocyclic compounds The affinity of the inhibitor for thrombin was determined by (DiMaio et al, J.B. io, Chem. , 1990, 265: 21698). Was decided. The amidolytic activity of human thrombin was 0.1 M NaCl and 0.1 M. 50 mM Tris-H containing 1% poly (ethylene glycol) 8000 Tos-Gly-P as a fluorescent substance in Cl buffer (pH 7.52, 37 ° C.) Using ro-Arg-AMC, fluorometrically, and (SZEWCZUK et al. , Biochemistry, 199231: 9132). Measured at room temperature according to the method. Substrate hydrolysis by thrombin was measured using a Varian-Cary 2000 ™ Spectrophor in fluorescence mode Tometer (λex = 383nm, λex = 455nm) or Hitachi ch F2000TM fluorescence spectrophotometer (λex = 383nm, λex = 455 nm) and the amount of fluorescence were calibrated and measured using AMC. Was. Reaction is constant within 3 minutes after mixing substrate and inhibitor with thrombin A sexually stable state was reached. Next, the stability speed of homeostasis Measured in minutes. The compounds of this invention may also be added at room temperature before addition of the substrate. It was pre-incubated with thrombin for minutes. Homeostasis Steady-state is performed within 3 minutes and measured for several minutes. Was. Dynamic data of competitive inhibitors (homeostasis at various concentrations of substrate and inhibitor) Stability rates were analyzed using the method described by Segel (1975). . Non-linear regression program in IMSL library (IMSL, 1987) In the RNLIN and MINPACK libraries (More et al., 1980) LMDER or Microsoft Excel (registered trademark, Microsoft) Excell) is a dynamic parameter (K_mV_maxAnd K_iTo determine) Was used.dTT test Fibrin coagulation assay was performed with 0.1 M NaCl and 0.1% poly (ethylene Glycol) 8000 in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7. 52, 3 7 ° C), respectively, reported in any literature (Szewczuk et al., Supra). 9.0 × 10 −10 M (0.1 NIHunit / mL) and 0.03% ( W / V) performed at final concentrations with human thrombin and bovine fibrinogen. The clotting time is plotted against the concentration of the inhibitor and the IC₅₀Is proportional to the control Inhibitor concentration required to double the clotting time was determined. Those Are summarized in Tables 1 and 2 below. Fibrin clot test Basically, the fibrin clot test was performed by Krtenansky et al., FEBS, 1987, 211: 10. Serial dilution of inhibitor to 0 . 1M NaCl and 0.1% (w / v) polyethylene glycol 8000 Generated by the contained 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.8, 23 ° C.). Done. Human plasma (60 μL, collected with 3.8% sodium citrate, blood / coagulation 9: 1) in microtiter containing 100 μL of various inhibitor diluents L (microtiter plate, Falcon). Its melting The solution was added to 50 μL of human thrombin (1 nM final concentration) and mixed for 15 seconds Mixed with later ones. Immediately check the opacity of the clot with a microplate autoreader -(DYNATECK MR5000), monitor at 405 nm, and Recorded in 3 minutes. The highest turbidity in the absence of inhibitor was achieved within 60 minutes Was. IC Values are calculated at 30 minutes as the inhibitor concentration giving half the optical density of the control. Was. Platelet aggregates and secretion Rat blood was collected on ACD (6/1 v / v) through a hole in the heart. Wash Platelet suspensions were prepared as described in Ardire et al, (Br. J, Haemato. l. 1970, 19: 7 and Proc, Soc. Exp. Biol. Me d. , 1971, 136: 1021). Final suspension medium The body was transformed Tyrode solution (138 mM NaCl, 2.9 mM KCl, HEPES 20 mM, NaH_TwoPO_Four, 0.42 mM, NaHCO_Three12 mM, CaCl_Two1 mM, MgCl_Two2 mM, 0.1% glucose, 0.35% albu Min, apyrase, 1 μL / mL pH 7.4). The number of plasma plates was adjusted to 5,000,000 / μL. A certain degree of release density To allow for content measurements, the plasma plate should be made of 14C-Seletonin (5-HT) (wash solution). (1 μCi / 10 mL of body), first wash and label the solution, then add 14 C- The release of serotonin was converted to Holmsen et al, (Enzy). J. Molology, 1989, 160: 206). Seretonin released from imipramine (5 μN final concentration) was collected for recollection Was added as present. Platelet aggregates are aggregated (BIODATA Recorded at 37 ° C. by PAP-4). Various lights at a stirring speed of 1100 RPM Recorded by measuring the change in transmission. Aggregate percentage 3 minutes Determined after addition of a stimulant (human thrombin 0.1 IU / mL final concentration). The inhibitor was pre-incubated (cultured) at 37 ° C. for 1 minute before adding the stimulant. IC value Regulates platelet aggregates or secretion to 50% of control Indicate the required concentration.Arterial thrombosis model Carotid injury model induced by induction of FeCl ₃ FeCl_ThreeWas induced in rat arteries and caused carotid artery injury in Kurz, K. et al. D. , Main. R. W. Sandusky, G .; E. FIG. , Thrombosi s Research 60; 269-280, 1990, Schumach. er, W.C. A. et al. J. Pharmacology and Ex peripheral Therapeutics 267; 1237-124 2, 1993. Male Sprague-Dawley rats (375-410 g) were treated with urethane (15 (00 mg / kg ip). Animals (rats) are heated at 37 ° C. Light was applied on the pad. Then through a mid-neck cut in the carotid artery Radiated. Careful dissection with a sharp instrument can cut a blood vessel or vein into an artery. Source (car oid seat). When using forceps, Cut two small tubes made of ethylene (PE-205) into the true artery. The artery was raised to provide sufficient clearance for insertion below. Temperature probe ( probe) (Physitemp MT23 / 3) with artery and one tubin Placed between the pieces. Damage is FeCl_ThreeWh previously immersed in a 38% solution of atman No. Carotid artery above probe temperature of small desk of filter 1 Triggered by top local application. The temperature of the blood vessel is measured by FeC as a marker of blood flow. l_ThreeWas monitored for 60 minutes after application. The incision is made of FeCl_ThreeKeep Protected with aluminum foil. FeCl_ThreeRapid application time and vascular temperature Time to fall to intense (> 2.4 ° C) is recorded as time to vessel closure Was done. Inhibitor compounds were given as iv pills (mg / kg) immediately followed by iv By exudate (μg / kg / min. Via femoral vein) Was. The time to occlusion compared to control animals in which injury was induced in the absence of inhibitor The dose of inhibitor required to double was determined.

【手続補正書】【提出日】１９９７年１２月２４日【補正内容】 (1) 明細書第５頁第８行ないし第１０行の「プロシーディングズ……Symposium )」を「「プロシーディングズオブザセブンスアメリカンペプチドシンポジウム(Proceedings of the Seventh American Peptide Symposium)」と補正する。 (2) 同第１４７頁下から第４行および第１５２頁第１３行ないし第１４行の「ｃｏｌｕｍ」を「ｃｏｌｕｍｎ」と補正する。 (3) 同第１４８頁第４行の「３．８７３．９０」を「３．８７−３．９０」と補正する。 (4) 同第１５７頁第１１行ないし第１５８頁第１行の「寄せ集めた……冷却した。」を以下のとおり補正する。「寄せ集めた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してエーテルから再結晶し、白色の固形物を得た。濾液の濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）による精製により、融点１９８．２−１９９℃の別の生成物（１７）が得られた。ＤＯＣ−ＤｉＣｂｚＡｒｇ（１８）（７．６ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。」 (5) 同第１５８頁第９行ないし第１０行の「ガス通風……放置した」を「十分なガス排出設備を備えたヒュームフードに一夜放置した」と補正する。 (6) 同第１６５頁第４行の「２，１４ｇ」を「２．１４ｇ」と補正する。 (7) 同第１６７頁下から第１２行の「３，１ｍＬ」を「３．１ｍＬ」と補正する。 (8) 同第１６７頁下から第６行の「０，１１ｇ」を「０．１１ｇ」と補正する。 (9) 同第１６８頁第１行の「０，５５当量」を「０．５５当量」と補正する。 (10) 同第１７０頁第１行ないし第８行の「ピロリジン……を得た。」を以下のとおり補正する。「ピロリジン−アルデヒド（６）を最初にイミン（８）（ＭｇＳＯ₄，ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）を形成することによって保護ジアミノ−プロピオン酸（７）とカップリングさせた。イミン（８）の単離をＭｇＳＯ₄の濾過および溶媒の蒸発により行った。次に粗製イミン（８）をＴＨＦ中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃および酢酸（ＡｃＯＨ）と１５時間処理し、抽出仕上げの後、アミン（８）を得た。」 (11) 同第１７２頁第２行の「ＥｔＯ」を「Ｅｔ₂Ｏ」と補正する。 (12) 同第１７３頁下から第３行の「アミ−ノグアニジン」を「アミノ−グアニジン」と補正する。 (13) 同第１７４頁下から第７行ないし第１７５頁第１行の「４−メチル……急冷した。」を以下のとおり補正する。「４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のカルボン酸（２）（１．７ｇ，４．９ｍｍｏｌ，１．０当量）、４−ヒドロキシプロリン（３）（５．３９ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＢＯＰ試薬（２．１７ｇ，４．９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を一夜室温で攪拌し、ブライン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で急冷した。」 (14) 同第１７５頁下から第７行の「１，０当量」を「１．０当量」と補正する。 (15) 同第１７９頁下から第５行ないし最下行の「市販の……冷却した。」を以下のとおり補正する。「市販のグルタル酸モノメチルエステルクロリド（１）（２０ｍＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍＬに溶解し、次いで−１５℃まで冷却した。」 (16) 同第１８３頁第６行ないし第８行の「水酸化……１．６８ｍｍｏｌ）」を「水酸化リチウム一水和物（１．１当量，７．０５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）」と補正する。 (17) 同第１８８頁第１５行ないし第１９行の「ヒト血漿……添加した。」を以下のとおり補正する。「ヒト血漿（６０μＬ，３．８％クエン酸ナトリウム中に採集，血液／抗凝固剤９：１）を１００μＬの各種阻害剤希釈物を含有するマイクロタイターウエル（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ，Ｆａｌｃｏｎ）に添加した。」 (18) 同第１８８頁最下行ないし第１８９頁第１行の「ＩＣ値」を「ＩＣ₅₀値」と補正する。[Procedure for Amendment] [Date of Submission] December 24, 1997 [Details of Amendment] (1) “Proceedings ... Symposium” on page 5, lines 8 to 10 of the specification is changed to “Proceedings. Proceedings of the Seventh American Peptide Symposium. " (2) “column” in the fourth line from the bottom of page 147 and the thirteenth to fourteenth lines in page 152 is corrected to “column”. (3) “3.873.90” on page 148, line 4 is corrected to “3.87-3.90”. (4) Correction of “collected .. cooled” on page 157, line 11 to page 158, line 1 is made as follows. "The combined extracts were dried over sodium sulfate, concentrated and recrystallized from ether to give a white solid. The filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (2: 1 hexane: ethyl acetate). Mp 198.2-199 ° C, giving another product (17). DOC-DiCbz Arg (18) (7.6 g, 14.0 mmol) was dissolved in anhydrous THF (40 mL) and cooled to 0 ° C. (5) On page 158, line 9 to line 10, "Gas ventilation ... left unattended" is corrected to "left overnight in a fume hood equipped with sufficient gas discharge equipment." (6) Correct “2,14g” on page 165, line 4, to “2.14g”. (7) Correct “3,1 mL” in the 12th line from the bottom of page 167 to “3.1 mL”. (8) Correct "0,11g" on the sixth line from the bottom of page 167 to "0.11g". (9) “0.55 equivalent” on page 168, first line is corrected to “0.55 equivalent”. (10) "Pyrrolidine... Obtained" on page 170, lines 1 to 8 is corrected as follows. "Pyrrolidine - isolation of was coupled with propionic acid (7) imine (8) - aldehyde initially imine (6) (8) (MgSO 4, CH 2 Cl 2) protected diamino by forming. Filtration of MgSO ₄ and evaporation of the solvent The crude imine (8) was then treated with NaBH (OAc) ₃ and acetic acid (AcOH) in THF for 15 hours, and after extraction work-up, the amine (8) was removed. (11) Correct “EtO” on page 172, second line to “Et ₂ O”. (12) Amino-guanidine in the third line from the bottom of page 173 is corrected to "amino-guanidine". (13) From the bottom of page 174, the 7th line to the 1st line of page 175, "4-Methyl ... Quenched" is corrected as follows. "4-Methylmorpholine (NMM) was added to carboxylic acid (2) (1.7 g, 4.9 mmol, 1.0 equiv), 4-hydroxyproline (3) (5.39 mmol, 1) in anhydrous DMF (10 mL). 0.1 eq.) And a solution of the BOP reagent (2.17 g, 4.9 mmol, 1.0 eq.) At room temperature The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and was treated with brine (50 mL) and ethyl acetate (100 mL). (14) The "1,0 equivalent" in the seventh row from the bottom of page 175 is corrected to "1.0 equivalent". (15) From the bottom of the page 179, the fifth to the last line, "commercially available ... cooled" is corrected as follows. "Commercially available glutaric acid monomethyl ester chloride (1) (20 mL, 0.144 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (THF) 40 mL and then cooled to -15 ° C." (16) p. 183, line 6 In addition, “hydroxylation... 1.68 mmol” in lines 8 to 8 is corrected to “lithium hydroxide monohydrate (1.1 equivalent, 7.05 mg, 1.68 mmol)”. (17) The correction of “human plasma... Added” on page 188, lines 15 to 19 is corrected as follows. "Human plasma (60 μL, collected in 3.8% sodium citrate, 9: 1 blood / anticoagulant) was added to microtiter wells (Falcon) containing 100 μL of various inhibitor dilutions. (18) The “IC value” in the bottom line on page 188 to the first line on page 189 is corrected to “IC ₅₀ value”.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/54 ＡＢＮＡ６１Ｋ 31/54 ＡＢＮＣ０７Ｄ 513/04 ３４５Ｃ０７Ｄ 513/04 ３４５３７５３７５３８１３８１３８３３８３ (31)優先権主張番号９５１０２６５．３ (32)優先日 1995年５月22日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９５１０２６６．１ (32)優先日 1995年５月22日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９５１０２６７．９ (32)優先日 1995年５月22日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シッジキ，エム，アルシャドカナダ国エイチ４アール２シー４ケベックサンローレンチメンブールバール 117−2700 (72)発明者ジラード，ジョンダブリュ. カナダ国エイチ９エックス２エス１ケベックベーデュルフェウエストチェスター 710 (72)発明者エスティー−デニス，イーベスカナダ国エイチ７エル３ズィー９ケベックモントリオールサンユベール 3727 (72)発明者ダラジ，ミッチェリンカナダ国エイチ４エヌ１ケイ９ケベックモントリオール 414 ボワデュブーローニュ 10250 (72)発明者プレビッレ，パトリスカナダ国ジェイ６イー７エイチ９ケベックサンシャルルボロメーサンジョルジュ 128 (72)発明者レベスケ，ソフィーカナダ国エイチ７ティー２ケイ５ケベックラバルショメデイ 301 ジャンピカール 1970 (72)発明者バカン，ブノワカナダ国エイチ１ズィー１イー９ケベックモントリオールシャンドレ 2008 (72)発明者エドマンズ，ジェレミィジョンアメリカ合衆国ミシガン 48197 イプシランチビーチドライブ 3957 (72)発明者ドハーティ，アンネットマリアンアメリカ合衆国ミシガン 48103 アンアルボールチューリップトリーコート 106──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/54 ABN A61K 31/54 ABN C07D 513/04 345 C07D 513/04 345 375 375 381 381 383 383 (31) Number 9510265.3 (32) Priority Date May 22, 1995 (33) Priority Country United Kingdom (GB) (31) Priority Number 9510266.1 (32) Priority Date May 22, 1995 (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (31) Priority claim number 9510267.9 (32) Priority date May 22, 1995 (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (81) Designated country EP (AT, BE) , CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, C) F, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), AL, AM, AT, AU, BB , BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TT, UA , UG, US, UZ, VN (72) Inventor Sidgki, M, Arshad Canada Canada H4R 2C4 Quebec Saint Lauren Timen Boulevard 117-2700 (72) Inventor Girard, John W. Canada H9X2S1 Quebec B Hurfe Westchester 710 (72) Inventor Estee-Dennis, Eves Canada H7el 3Z9 Quebec Montreal Sanjubert 3727 (72) Inventor Daraj, Mitchellin H4 Canada 1K9 Quebec Montreal 414 Bois Du Boulogne 10250 (72) Inventor Pleville, Patrice Canada J6E7H9 Québec-Saint-Charles-Boromet-Saint-Georges 128 (72) Inventor Levesque, Sophie H8 Canada 7H 2K5 Québec Laval Chamedy 301J Picard 1970 (72) Inventor Bacan, Benoit Canada H1 1 1 9 Quebec Montreal Chandelier 2008 (72) Inventor Edmunds, Jeremiy John Michigan 48197 Ip Siranch Beach Drive 3957 (7 2) Inventor Doherty, Annette Marian United States Michigan 48103 Ann Albor Tulip Tree Coat 106

Claims

[Claims] 1. The following formula (I) (In the formula, A is (CH-R₈)_0-1, S, SO, SO_Two, O and NR₈Selected from Where R₈Is a hydrogen atom, a carbon atom optionally interrupted by one or two hetero atoms An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group having 6 to 16 carbon atoms, Represents 3 to 7 cycloalkyl groups or heterocyclic rings or hydrophobic groups; B is S, SO_Two, O, -N =, NH, -CH = and CR₆R₇Selected from Where R₆And R₇Is independently a hydrogen atom and an alkyl having 1 to 6 carbon atoms. , Where A is S, SO, SO_Two, O or NR₈When B is CR₆R₇Is; D is (CH-R₉)_0-2(Where R₉Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Alkyl group or -C (O) R₁And B is -N = or -CH = Selected from CH having a double bond to B when E is CH_TwoAnd -C (O) R₁Selected from the CHs substituted with And only one of D and E is -C (O) R₁Has been replaced by; X is O, N-R_FiveOr CH-R_FiveSelected from; Y is O, S, SO, SO_Two, NR_FiveAnd CH-R₈Selected from Where X is NR_FiveY is CH-R₈Or O and X is O When Y is CH-R₈Is; Z is O, S and H_TwoSelected from; R₁Is an arginyl moiety or optionally an amino acid, peptide or hetero Represents an analog or derivative thereof substituted with a ring; R_TwoIs H and optionally an aryl group having 6 carbon atoms, a 6-membered heterocyclic ring or Is 1 to 6 carbon atoms substituted by a cycloalkyl ring having 3 to 7 carbon atoms Selected from alkyl groups of R_ThreeIs H, NR₆R₇And an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And; R_FourAnd R_FiveIs independently H; NR₆R₇Optionally 1 to 6 carbon atoms An aryl group having 6 to 16 carbon atoms or a carbon atom substituted by an alkyl group A cycloalkyl group of the number 3 to 7; optionally, one or more hetero atoms or Interrupted by a carbonyl group and optionally OH, SH, NR₆R₇Or place Halogen atom, hydroxyl group, carbon atom A C6-C16 aryl group substituted with a C1-C6 alkyl group, Heterocycle or carbon atoms substituted by a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms 1-16 alkyl groups; amino acid side chains; and hydrophobic groups]. The compound represented. 2. R₁Is the following formula VIa to VId: (Where R₁₁Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; K represents a direct bond or -NH-; G is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; a cyano group;_Two; -CH_Two -NH_Two; -C (NH) -NH_Two; -NH-C (NH) -NH;_Two; -CH_Two-NH- C (NH) -NH_TwoA cyano group, -NH_Two, -CH_Two-NH_Two, -C (NH) -NH_Two , -NH-C (NH) -NH_TwoOr -CH_Two-NH-C (NH) -NH_TwoReplace with A cycloalkyl or aryl group having 6 carbon atoms; Ano group,- NH_Two, -CH_Two-NH_Two, -C (NH) -NH_Two, -NH-C (NH) -NH_TwoMa Or -CH_Two-NH-C (NH) -NH_Two5- or 6-membered saturated substituted with Represents an unsaturated heterocyclic ring; U is a cyano group, -NH_Two, -C (NH) -NH_TwoOr -NH-C (NH) -NH_TwoRepresents; P is a direct bond, -C (O)-or the following formula: Represents a divalent group; J may be OH, NH_TwoAnd alkyl having 1 to 6 carbon atoms And optionally interrupted by a heteroatom selected from O, S and N Represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms; n represents 0 or 1; and T is H, OH, an amino group, a peptide chain, an alkyl having 1 to 16 carbon atoms. Group, an alkoxy group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms. Represents an alkyl group or an optionally substituted heterocycle) 2. The compound according to claim 1, which represents one of the groups represented by: 3. The group where T is: (In the formula, X_Five, X_Ten, X₁₁And X₁₂Are independently N and C-X₇(Where X₇ Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 5 to 8 carbon atoms. Represents an aryl group). X₆And X₁₃Are independently C, O, N, S, NX₇And CH-X₇ Selected from the group consisting of: and R 'is a hydrogen atom, optionally a carboxyl-substituted C 1 -C 1 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic group Represents a heterocyclic ring) 3. The compound according to claim 2, which represents a heterocyclic ring selected from: 4. The group where T is: (Wherein R ′ is a hydrogen atom, optionally having 1 carbon atom substituted by carboxyl) Chair 16 alkyl group, carboxyl group, -alkyl having 0 to 16 carbon atoms -CO_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms. Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group, Represents an aromatic heterocyclic ring) The compound according to claim 3, which is selected from: 5. T is the following group: (Wherein R ′ is a hydrogen atom, optionally having 1 carbon atom substituted by carboxyl) Chair 16 alkyl group, carboxyl group, -alkyl having 0 to 16 carbon atoms -CO_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms. Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group, Represents an aromatic heterocyclic ring) The compound according to claim 4, which is selected from: 6. R_FourAnd R_FiveIs the number of carbon atoms optionally interrupted by a carbonyl group An alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms or carbon atom An alkynyl group having 2 to 20 atoms, an aryl group having 6 to 16 carbon atoms, carbon C3 to C7 cycloalkyl, C6 to C20 alkyl A cycloalkyl-substituted cycloalkyl-substituted C 1-20 carbon atom 20 alkyl groups, wherein the aliphatic moiety is optionally interrupted by a carbonyl group And the ring moiety is optionally substituted with an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms. And a hydrophobic group selected from hydrophobic amino acid side chains. Compound. 7. R_ThreeThe compound according to claim 6, wherein represents H. 8. 2. The compound according to claim 1, wherein Z represents O. 9. R_TwoThe compound according to claim 1, wherein represents H. 10. The following formula (VII): (Where R₁Is an arginyl moiety or optionally an amino acid, peptide or hetero Represents an analog or derivative thereof substituted with a ring; R_TwoRepresents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; R_ThreeIs H, NR₆R₇And an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And; R_FourAnd R_FiveIs independently H; NR₆R₇Optionally 1 to 6 carbon atoms An aryl group having 6 to 16 carbon atoms or a carbon atom substituted by an alkyl group A cycloalkyl group of the number 3 to 7; optionally, one or more hetero atoms or Interrupted by a carbonyl group and optionally OH, SH, NR₆R₇Or place Optionally a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms 6 substituted carbon atoms To 16 aryl groups, heterocycles or cycloalkyls having 3 to 7 carbon atoms An alkyl group having 1 to 16 carbon atoms substituted with an amino group; an amino acid side chain; Selected from aqueous groups). 11. R₁Is the following formula VIa to VId: (Where R₁₁Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; K represents a direct bond or -NH-; G is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; a cyano group;_Two; -CH_Two -NH_Two; -C (NH) -NH_Two; -NH-C (NH) -NH;_Two; -CH_Two-NH- C (NH) -NH_TwoA cyano group, -NH_Two, -CH_Two-NH_Two, -C (NH) -NH_Two , -NH-C (NH) -NH_TwoOr -CH_Two-NH-C (NH) -NH_TwoReplace with A cycloalkyl or aryl group having 6 carbon atoms; Ano group, -NH_Two, -CH_Two-NH_Two, -C (NH) -NH_Two, -NH-C (NH) -NH_TwoOr -CH_Two-NH-C (NH) -NH_TwoReplaced by Represents a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring; U is a cyano group, -NH_Two, -C (NH) -NH_TwoOr -NH-C (NH) -NH_TwoRepresents; P is a direct bond, -C (O)-or the following formula: Represents a divalent group; J may be OH, NH_TwoAnd alkyl having 1 to 6 carbon atoms And optionally interrupted by a heteroatom selected from O, S and N Represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms; n represents 0 or 1; and T is H, OH, an amino group, a peptide chain, an alkyl having 1 to 16 carbon atoms. Group, an alkoxy group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms. Represents an alkyl group or an optionally substituted heterocycle) The compound according to claim 10, which represents one of the groups represented by 12. The group where T is: (In the formula, X_Five, X_Ten, X₁₁And X₁₂Are independently N and C-X₇(Where X₇ Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 5 to 8 carbon atoms. Represents an aryl group). X₆And X₁₃Are independently C, O, N, S, NX₇And CH-X₇ Selected from the group consisting of: R 'is a hydrogen atom, optionally a carboxyl-substituted C 1 -C 1 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic group Represents a heterocyclic ring) The compound according to claim 11, which represents a heterocyclic ring selected from: 13. The group where T is: Selected from, and R 'is a hydrogen atom, and optionally 1 to 1 carbon atoms substituted by carboxyl. 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic group 13. The compound according to claim 12, which represents a heterocyclic ring. 14． T is the following group: Selected from, and R 'is a hydrogen atom, and optionally 1 to 1 carbon atoms substituted by carboxyl; 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, carbon atoms 6 to 20 aralkyl groups, C3 to C7 cycloalkyl groups, a 14. The compound according to claim 13, which represents a reel group or an aromatic heterocycle. 15. R_TwoAnd R_ThreeRepresents H. 12. A compound according to claim 10, wherein 16. R_FourIs optionally interrupted by a heteroatom or a carbonyl group, and Re CF_ThreeOr an aromatic group having 6 to 16 carbon atoms substituted with an oxo group, Optionally substituted by a C3-C7 cycloalkyl group or a heterocyclic ring The compound according to claim 10, which represents an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms. 17． R_FiveRepresents H. 12. A compound according to claim 10, wherein 18. R_ThreeRepresents H; R_FourIs optionally interrupted by a heteroatom or a carbonyl group, and Re CF_ThreeOr an aromatic group having 6 to 16 carbon atoms substituted with an oxo group, Optionally substituted by a C3-C7 cycloalkyl group or a heterocyclic ring Represents an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms; R_FiveRepresents H A compound according to claim 12. 19.0085 6S-cyclohexylmethylhexahydro-5-oxo-5H -Thiazolo [3,2-a] pyridine-3R-carboxamide (propylcarbome Toxicoketoarginine); and 0105 6S-Cyclohexylmethylhexahydro -5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a] pyridine-3R-carboxamide The compound according to claim 10, which is selected from (α-benzothiazoloketoarginine). . 20. The following formula (VIII): (Where R₁Is an arginyl moiety or optionally an amino acid, peptide or hetero Represents an analog or derivative thereof substituted with a ring; R_TwoRepresents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; R_ThreeIs H, NR₆R₇And an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And; R_FourAnd R_FiveIs independently H; NR₆R₇Optionally 1 to 6 carbon atoms An aryl group having 6 to 16 carbon atoms or a carbon atom substituted by an alkyl group A cycloalkyl group of the number 3 to 7; optionally, one or more hetero atoms or Interrupted by a carbonyl group and optionally OH, SH, NR₆R₇Or place Optionally a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms 6 substituted carbon atoms To 16 aryl groups, heterocycles or cycloalkyls having 3 to 7 carbon atoms An alkyl group having 1 to 16 carbon atoms substituted with an amino group; an amino acid side chain; Selected from aqueous groups). 21. R₁Is the following formula VIa to VId: (Where R₁₁Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; K represents a direct bond or -NH-; G is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; a cyano group;_Two; -CH_Two -NH_Two; -C (NH) -NH_Two; -NH-C (NH) -NH;_Two; -CH_Two-NH- C (NH) -NH_TwoA cyano group, -NH_Two, -CH_Two-NH_Two, -C (NH) -NH_Two , -NH-C (NH) -NH_TwoOr -CH_Two-NH-C (NH) -NH_TwoReplace with A cycloalkyl or aryl group having 6 carbon atoms; Ano group,- NH_Two, -CH_Two-NH_Two, -C (NH) -NH_Two, -NH-C (NH) -NH_TwoMa Or -CH_Two-NH-C (NH) -NH_Two5- or 6-membered saturated substituted with Represents an unsaturated heterocyclic ring; U is a cyano group, -NH_Two, -C (NH) -NH_TwoOr -NH-C (NH) -NH_TwoRepresents; P is a direct bond, -C (O)-or the following formula: Represents a divalent group; J may be OH, NH_TwoAnd alkyl having 1 to 6 carbon atoms And optionally interrupted by a heteroatom selected from O, S and N Represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms; n represents 0 or 1; and T is H, OH, an amino group, a peptide chain, an alkyl having 1 to 16 carbon atoms. Group, an alkoxy group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms. Represents an alkyl group or an optionally substituted heterocycle) 21. The compound according to claim 20, which represents one of the groups represented by: 22. The group where T is: (In the formula, X_Five, X_Ten, X₁₁And X₁₂Are independently N and C-X₇(Where X₇ Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 5 to 8 carbon atoms. Represents an aryl group). X₆And X₁₃Are independently C, O, N, S, NX₇And CH-X₇ Selected from the group consisting of: R 'is a hydrogen atom, optionally a carboxyl-substituted C 1 -C 1 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic group Represents a heterocyclic ring) 22. The compound according to claim 21, which represents a heterocyclic ring selected from: 23. The group where T is: Selected from, and R 'is a hydrogen atom, and optionally 1 to 1 carbon atoms substituted by carboxyl; 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic group 23. The compound according to claim 22, which represents a heterocycle. 24. T is the following group: Selected from, and R 'is a hydrogen atom, and optionally 1 to 1 carbon atoms substituted by carboxyl; 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic group 24. The compound according to claim 23, which represents a heterocyclic ring. 25. R_TwoAnd R_Three21. A compound according to claim 20, wherein both represent H. 26. R_FourIs an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by H or COOH 21. The compound according to claim 20, which represents 27. R_Two, R_ThreeAnd R_FourRepresents H, and R_FiveMay be one or more And optionally interrupted by OH, SH, N R₆R₇Or optionally no halogen, hydroxyl or 1 carbon atom And a C 6 -C 16 aryl group substituted with a 6-alkyl group, a heterocyclic ring or the like. Or C 1 -C 7 substituted by C 3 -C 7 cycloalkyl 21. The compound according to claim 20, which represents 16 alkyl groups. 28. R_Two, R_ThreeAnd R_FourRepresents H, and R_FiveIs optionally separated by one or more heteroatoms or carbonyl groups. OH, SH, NR₆R₇Or optionally a halogen atom , A carbon atom substituted by a hydroxyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms An aryl group having 6 to 16 carbon atoms, a heterocyclic ring or a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms 23. An alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, which is substituted with an alkyl group. Listed compound. 29.0345 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahi Dropirolo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [4-guanidino-1- ( 5-methyl-thiazole-2-carbonyl) -butyl] amide; and 0340 4-oxo-2- (3-phenyl-propionyl) -octahydride Lopyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid [4-guanidino-1- (H 21. Azole-2-carbonyl) -butyl] amide. Compound. 30. The following formula (IX): (Where Y is O, S, SO, SO_Two, NR_FiveAnd CH-R₈Selected from; R₁Is an arginyl moiety or optionally an amino acid, peptide or hetero Represents an analog or derivative thereof substituted with a ring; R_TwoRepresents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; R_ThreeIs H, NR₆R₇And an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And; R_FourAnd R_FiveIs independently H; NR₆R₇Optionally 1 to 6 carbon atoms An aryl group having 6 to 16 carbon atoms or a carbon atom substituted by an alkyl group A cycloalkyl group of the number 3 to 7; optionally, one or more hetero atoms or Interrupted by a carbonyl group and optionally OH, SH, NR₆R₇Or place Optionally a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms A substituted C 6 -C 16 aryl group, heterocyclic ring or C 3 -carbon atom A C 1 -C 16 alkyl group substituted with a cycloalkyl group of 7; Selected from amino acid side chains; and a hydrophobic group; R₈Is the number of hydrogen atoms and, in some cases, the number of carbon atoms interrupted by one or two hetero atoms An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group having 6 to 16 carbon atoms, 3 carbon atoms From 7 to 7 cycloalkyl or heterocyclic or hydrophobic groups; and The compound according to claim 1, wherein n represents 1 or 2. 31. R₁Is the following formula VIa to VId: (Where R₁₁Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; K represents a direct bond or -NH-; G is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; a cyano group;_Two; -CH_Two -NH_Two; -C (NH) -NH_Two; -NH-C (NH) -NH;_Two; -CH_Two-NH- C (NH) -NH_TwoA cyano group, -NH_Two, -CH_Two-NH_Two, -C (NH) -NH_Two , -NH-C (NH) -NH_TwoOr -CH_Two-NH-C (NH) -NH_TwoReplace with A cycloalkyl or aryl group having 6 carbon atoms; Ano group, -NH_Two, -CH_Two-NH_Two, -C (NH) -NH_Two, -NH-C (NH) -NH_TwoOr -CH_Two-NH-C (NH) -NH_TwoReplaced by Represents a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring; U is a cyano group, -NH_Two, -C (NH) -NH_TwoOr -NH-C (NH) -NH_ThreeRepresents; P is a direct bond, -C (O)-or the following formula: Represents a divalent group; J may be OH, NH_TwoAnd alkyl having 1 to 6 carbon atoms And optionally interrupted by a heteroatom selected from O, S and N Represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms; n represents 0 or 1; and T is H, OH, an amino group, a peptide chain, an alkyl having 1 to 16 carbon atoms. Group, an alkoxy group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms. Represents an alkyl group or an optionally substituted heterocycle) 31. The compound according to claim 30, which represents one of the groups represented by: 32. The group where T is: (In the formula, X_Five, X_Ten, X₁₁And X₁₂Are independently N and C-X₇(Where X₇ Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 5 to 8 carbon atoms. Represents an aryl group). X₆And X₁₃Are independently C, O, N, S, NX₇And CH-X₇ Selected from the group consisting of: R 'is a hydrogen atom, optionally a carboxyl-substituted C 1 -C 1 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic group Represents a heterocyclic ring) 32. The compound according to claim 31, which represents a heterocyclic ring selected from: 33. The group where T is: Selected from, and R 'is a hydrogen atom, and optionally 1 to 1 carbon atoms substituted by carboxyl; 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic group The compound according to claim 32, which represents a heterocyclic ring. 34. T is the following group: Selected from, and R 'is a hydrogen atom, and optionally 1 to 1 carbon atoms substituted by carboxyl; 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, carbon atoms 6 to 20 aralkyl groups, C3 to C7 cycloalkyl groups, a 34. The compound according to claim 33, which represents a reel group or an aromatic heterocycle. 35. R_TwoAnd R_Three31. A compound according to claim 30, wherein both represent H. 36. R_FourIs H, NR₆R₇Or a group having 1 to 6 carbon atoms substituted with COOH 31. The compound according to claim 30, which represents an alkyl group. 37. R_FiveIs an aryl group having 6 to 16 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms Substituted by an aralkyl group or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms 31. The compound according to claim 30, which represents an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms. 38. n represents 1; R_Two, R_ThreeAnd R_FourRepresents H; and R_FiveIs an aryl group having 6 to 16 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms Substituted by an aralkyl group or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms 33. The compound according to claim 32, which represents an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms. 39.0890 3-Amino-4-oxo-2-phenyl-hexahydro-pyro B [2,1-b] [1,3] thiazine-6-carboxylic acid [1-benzothiazole -2-carbonyl) -4-guanidino-butyl] amide; 0895 3-amino -2-benzyl-4-oxo- Hexahydro-pyrrolo [2,1-b] [1,3] thiazine-6-carboxylic acid [1 -Benzothiazole-2-carbonyl) -4-guanidino-butyl] amide; And 0900 3-Amino-2-cyclohexyl-4-oxo-hexahydro- Pyrrolo [2,1-b] [1,3] thiazine-6-carboxylic acid [1-benzothiazo 2-carbonyl) -4-guanidino-butyl] amide Item 30. The compound according to Item 30, 40. The following equation (X): (Where B is O, S, -CH_Two-Or -NH-; R₁Is an arginyl moiety or optionally an amino acid, peptide or hetero Represents an analog or derivative thereof substituted with a ring; R_TwoRepresents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; R_ThreeIs H, NR₆R₇And an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And; R_FourAnd R_FiveIs independently H; NR₆R₇;In case C6 to C16 substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms An aryl group or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms; Is interrupted by a further heteroatom or carbonyl group and optionally OH , SH, NR₆R₇Or optionally halogen atoms, hydroxyl groups, carbon atoms An aryl group having 6 to 16 carbon atoms substituted with 1 to 6 alkyl groups, A carbon atom substituted by an elementary ring or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms Chair 16 selected from alkyl groups; amino acid side chains; and hydrophobic groups). The compound of claim 1 wherein 41. R₁Is the following formula VIa to VId: (Where R₁₁Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; K represents a direct bond or -NH-; G is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; Group; -NH_Two; -CH_Two-NH_Two; -C (NH) -NH_Two; -NH-C (NH) -N H_Two; -CH_Two-NH-C (NH) -NH_TwoA cyano group, -NH_Two, -CH_Two-NH_Two , -C (NH) -NH_Two, -NH-C (NH) -NH_TwoOr -CH_Two-NH-C (NH) -NH_TwoC6 cycloalkyl or aryl substituted with Group; or optionally a cyano group, -NH_Two, -CH_Two-NH_Two, -C (NH) -N H_Two, -NH-C (NH) -NH_TwoOr -CH_Two-NH-C (NH) -NH_TwoPut in Represents an substituted 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocycle; U is a cyano group, -NH_Two, -C (NH) -NH_TwoOr -NH-C (NH) -NH_TwoRepresents; P is a direct bond, -C (O)-or the following formula: Represents a divalent group; J may be OH, NH_TwoAnd alkyl having 1 to 6 carbon atoms And optionally interrupted by a heteroatom selected from O, S and N Represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms; n represents 0 or 1; and T is H, OH, an amino group, a peptide chain, an alkyl having 1 to 16 carbon atoms. 1 to 16 carbon atoms An alkoxy group, an aralkyl group having 6 to 20 carbon atoms, or optionally Represents a substituted heterocycle) 41. The compound according to claim 40, which represents one of the groups represented by: 42. The group where T is: (In the formula, X_Five, X_Ten, X₁₁And X₁₂Are independently N and C-X₇(Where X₇ Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 5 to 8 carbon atoms. Represents an aryl group). X₆And X₁₃Are independently C, O, N, S, NX₇And CH-X₇ Selected from the group consisting of: R 'is a hydrogen atom, optionally a carboxyl-substituted C 1 -C 1 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic group Represents a heterocyclic ring) 42. The compound according to claim 41, which represents a heterocyclic ring selected from: 43. The group where T is: Selected from, and R 'is a hydrogen atom, and optionally 1 to 1 carbon atoms substituted by carboxyl; 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic group 43. The compound according to claim 42, which represents a heterocycle. 44. T is the following group: Selected from, and R 'is a hydrogen atom, and optionally 1 to 1 carbon atoms substituted by carboxyl; 16 alkyl groups, carboxyl group, -C1-C16alkyl-C O_TwoAn alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms Alkyl group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aryl group or aromatic group 44. The compound according to claim 43, which represents a heterocycle. 45. R_TwoAnd R_Three41. The compound of claim 40, wherein both represent H. 46. R_FourIs a carbon atom optionally substituted by an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms C 6 -C 16 aryl-substituted C 1 -C 16 alkyl 41. The compound of claim 40 which represents 47. R_Five41. The compound according to claim 40, wherein represents H. 48. B represents S; R_Two, R_ThreeAnd R_FourRepresents H; and R_FourIs a carbon atom optionally substituted by an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms C 1 -C 16 alkyl substituted with C 6 -C 16 aryl 43. The compound according to claim 42, which represents a benzyl group. 49.925 7-benzyl-6-oxo-octahydro -Pyrido [2,1-c] [1,4] thiazine-4-carboxylic acid [4-guanidino -1- (thiazole-2-carbonyl) butyl] amide; and 940 6-oxo-7-phenethyl-octahydro-pyrido [2,1-c ] [1,4] thiazine-4-carboxylic acid [4-guanidino-1- (thiazole- 41. A compound according to claim 40 selected from 2-carbonyl) -butyl] amide. 50. Administering to a mammal an effective amount of the compound of claim 1; A method for treating or preventing a thrombotic disorder in an animal. 51. 51. The method of claim 50, wherein said thrombotic disorder is venous thrombosis. 52. 51. The method of claim 50, wherein said thrombotic disorder is pulmonary embolism. 53. 51. The method of claim 50, wherein said thrombotic disorder is arterial thrombosis. 54. 51. The method of claim 50, wherein said thrombotic disorder is a myocardial infarction. 55. 51. The method of claim 50, wherein said thrombotic disorder is cerebral infarction. 56. A method for producing the compound according to claim 1. 57. A compound according to any one of claims 10, 20, 30, or 40 is produced. how to.