JPH11507948A - 一酸化窒素を含有する薬剤学的組成物 - Google Patents
一酸化窒素を含有する薬剤学的組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一酸化窒素(NO)を含有する無菌の、注射可能で生理学的に適用可能な溶液の薬剤学的組成物、その製法及び生理学的存在NOの検出法に関する。本発明のNO−溶液を用いて、NOは、局所的に高い用量で、血管(例えば冠状血管)中で、その高い用量に基づく全身的な付随現象、例えば重大な血圧低下を起こすことなしに、目標とする局所的生物学的作用、例えば血管平滑筋の緩解、栓球等の付着の抑制等の作用を起こさせることができる。本発明による検査法で、ヒト/哺乳動物の完全血液で内皮機能障害の存在を確認することができる。
Description
【発明の詳細な説明】
一酸化窒素を含有する薬剤学的組成物
本発明は、一酸化窒素(NO)を含有する無菌の注射可能な生理学的に適用可
能な溶液の薬剤学的組成物、その製法及び生理学的な存在NOの検出法に関する
。
生理学的な存在一酸化窒素(NO)は、種々の生物学的機能により、動脈硬化
症の発生における重要な鍵プロセス、例えば血管平滑筋の緩解、栓球、顆粒球及
び単球の血管壁への付着の抑制、分泌性平滑筋細胞の増殖の阻止及び内皮物質交
換の直接的影響に影響することができる。
最近、内皮一酸化窒素(NO)が多くのメカニズムを介して物質交換にも血管
壁の機能にも影響することを明らかにすることができた:
1.これは可溶性グアニレートサイクラーゼの刺激を介して血管平滑筋の緩解を
もたらし、
2.それに伴い、これは、末梢血管抵抗及び動脈血圧の調節に関与し、
3.更に、これは、血管平滑筋細胞の有糸分裂及び増殖を抑制し、
4.これは、栓球、単球及び好中性顆粒球の血管壁への付着を低下させ、かつ
5.これは、例えば表面膜の所での付着分子の変更された発現により内皮細胞の
物質交換に直接影響する。
これに関する概要は、次の文献に存在する:
前記プロセスの全ては、動脈硬化症の際の病的血管壁変化の発生における鍵現
象である。内皮機能にも影響する動脈硬化症に認められている危険因子は、次の
ものである:動脈高血圧症、高脂肪蛋白血症、真性糖尿病、ニコチン消費及び場
合によっては年齢及び血族関係
しかしながら、内皮NO−合成の変更された活性の病理学的に重要な立証は、
現在までは、その中でNO又はその分解生成物の定量が可能であった、培養細胞
又は単離組織循環を有する実験評価でのみ成功してい
る。しかしながら、従来は、ヒトにおいては、種々の血流領域でのアセチルコリ
ン−誘発血流応答の変化に関する現象学的発見のみが内皮依存性血管拡張の間接
的マーカーとして記載できた。従来は、内皮機能不全の指数としてのヒトにおけ
る内皮本質的なNO−シンターゼの活性の正確な定量は不可能であった。
最後に、過去数十年に、動脈硬化性の血管壁変化、例えば冠状動脈心臓病の治
療のために種々の群のNO−供給源が有効に開発され、使用された(これに関す
る概要は次に記載されている:
NO−供給源は、循環の動脈部分中でも静脈部分ででも作用し、血管壁と血液
の微粒子成分(栓球、好中性顆粒球及び単球)との相互作用にもNO−依存的に
影響する。しかしながら、現在までには、NOを真のNO−溶液の形で直接ヒト
の循環系で使用することを可能にする治療的開発は存在しない。このことは、ヒ
ト循環系中でのNOの極めて迅速な代謝及び失活化の原因になり得、これは、一
方でヒトの循環系中へのNOを有効かつ合目的導入を阻止するが、他方で、全身
的な付随副作用を甘受する必要なしに、潜在的に局所
的に非常に高いNO−用量を得ることができる利点を提供する。殊に、最後の点
は、NOの前記の包括的な抗動脈硬化特性に関して、全体的な末梢及び冠状血管
での血管内処置(意図的な行動)のために極めて重要であると考えられている。
USA及びドイツのような高い文明を有する工業国では、現在、1年当たり3
70000以上の冠状動脈処置(PTCA等)が実施されている(Gleichmann、
U.,Mannebach,及びLichtlen,P.10.Bericht ueber Struktur und Leistungsz
ahlen der Herzkatheterlabors in der Bundesrepublik Deutschland.Z.K
ardiol 84:327 333,1995参照)。
最近の成功率は90%までになっているが、PTCAの10%では、早期の閉
鎖又は血栓形成をもたらす。更に、文献記載によれば、25〜50%では、この
処置の後最初の6ケ月に再狭窄の形成をもたらす。全世界的に実施されている血
管形成術の合計数は、2000年には百万を越えると見積もられており、このこ
とは、年間400000までの再狭窄が計算できることを意味している。この数
値は、PTCAの後の急性及び長期の再狭窄の低下のための緊急の処置の必要性
を強調している。カルシウム拮抗剤、有機硝酸塩及びACE−抑制剤を用いる系
統的な薬物学的処置研究は、現在までは再狭窄率への影響を示していない。種々
の機能的変更法(直接的じゅく腫切除術、レーザー血
管形成術、ステント−植え込み術、ロータブレーシヨン)も再狭窄率の包括的低
下をもたらさず、一定のニッチ指標で限られて残る。このことは、最近、新しい
LDD−システム(局所的薬剤拡散)、例えば被覆ステント−形成術の開発、カ
プラン−シンプソン−挿入カテーテル(スタンフォード大学)、マイクロ挿入カ
テーテル(Cordis)又は多孔性PTCA−バルーンカテーテル(ACS)の開発
をもたらした。これらのシステムを用いて、冠状動脈の血管壁内に局所的に高い
用量で薬剤を適用することが初めて可能になる。ところで、ヒト血液中のNOの
迅速な代謝に基づき、冠状動脈処置手段の間に冠状動脈中にNOを局所的に高い
用量で導入し、これにより、高い用量に基づく全身的な付随現象、例えば重大な
血圧低下をもたらすことなく、局所でのNOの先に記載の全ての生物学的作用、
例えば血管平滑筋の緩解、栓球、好中性単球の付着の抑制のために利用できるこ
とは極めて望ましく、かつ有意義であると思える。
先に記載のように、動脈性高血圧症、高脂蛋白血症及び真性糖尿病は、重大な
じゅく腫発生の危険因子である。動脈性高血圧症及びその心臓血管の後発病にと
ってのみ、疫学的データは、25%の総死亡率を示している(Strauer,B.E.Das
Hochdruckherz,Berlin,Heidelberg,New York:Springer Verlag,1991,pp.1〜
241参照)。
動脈硬化症の重要な進行原因として定義できた内皮機能不全は、現時点までは
、臨床的ルーチンパラメータにより測定可能ではない。従って、早期診断学及び
このような内皮機能不全の示差治療的影響の全体的観点で、心臓血管医療の分野
のための可能な検出法が望まれている。
従って、本発明の課題は、NOを含有する無菌の注射可能で生理学的に適用可
能な溶液の薬剤学的組成物、その製法及び生理学的な存在NOの検出法を提供す
ることである。
この課題は、後の説明及び請求項に示したようにして解決された。
この発明の1実施形によれば、この薬剤学的組成物は、NOで飽和された生理
学的0.9%塩化ナトリウム溶液より成る。
本発明の薬剤学的組成物では、0.9%塩化ナトリウム溶液中のNOの飽和濃
度は温度の上昇に伴い示差的に低下する。
0.9%塩化ナトリウム−溶液のNOでの飽和濃度の値は、0℃でNO 3.
26[μモル/l]、25℃で NO 1.85[μモル/l]、37℃で N
O 1.52[μモル/l]及び50℃で NO 1.26[μモル/l]である
。
この薬剤学的組成物は、本発明により、酸素遮断下に、無菌の注射可能な0.
9%塩化ナトリウム溶液に
、それぞれ残留酸素が除去されるまでアルゴンを導入し、引き続き、0.9%塩
化ナトリウム溶液中のNOの飽和濃度になるまでNOを導入することにより製造
される。
本発明によるNO−溶液は、この薬剤学的組成物の製造のための本発明のもう
一つの実施形によれば、哺乳動物における内皮機能障害の処置のために使用する
ことができる。
次の実施例1は、無菌の注射可能なNO−溶液の製造のための装置の構成及び
その製造を説明している。実施例1
a)装置の構成
この装置の構成を、第1図に記載する。ここで数値及び文字は次のものを意味
する:
1 NO 3.0−貯槽(AGA);
2 アルゴン 5.0−貯槽(Linde);
3 飽和KOH(w:v)中のピロガロール5%(Pyrogallol z.
A.612,Merck)を有するガス洗浄瓶;
4 KOHz.A.5033,(Merck),20%を有するガス洗浄瓶;
5 ガス洗浄瓶、乾燥;
6 0.9%NaCl−溶液を含有する三頚丸底フラスコ(250ml)、それ
ぞれ組み込まれている3個のすりあわせ栓を有する;
a)活栓
b)ルア−ロック 三方コック
c)三方コック
7 水トラップとしての空のガス洗浄瓶;
8 水トラップとしてのKOHz.A.5033を有するガス洗浄瓶;
A それぞれ気密なガラスすり合わせを特徴とする;
B 気密な三方コック
C 気密なガラスすり合わせを特徴とする;
D 気密な三方コック
E それぞれのガス洗浄瓶と連結するための気密なガラスすり合わせ。
全ての装置部材は、気密なホース(Type Tygon R 3603)で
連結されている。パッキングとしてテフロンパッキングプラスチブランド(Br
and)を、かつフィルターとしてタイプ ミレックス(Millex)GS、0.2
μm(Millipore)のものを使用する。
b)無菌のNO−溶液の製造
ガラス容器全体を濃苛性ソーダ(NaOH)を用いて浄化し、それぞれ再蒸留
水及びHPLC−水を用いて10回後すすぎを行った。次いで、前後に接続され
たガス洗浄瓶(3)、(4)、(5)[この(3)中には、痕跡量の酸素を除去
するための飽和KOH中のピロガロール(5%)(w:v)が、(4)中には高
い一酸化窒素の除去のための20%−KOHが存在し、(5)は乾燥されている
]及びこれに連結されている、中にNaCl−溶液(0.9%)を有する三頚丸
底フラスコにアルゴンを45分間吹き込む。
立ち上がり管の中に存在するNaCl−溶液分を捨てる。無菌の気密な注射器
及びそれに属する導管系及びフィルターから、無菌の0.2μmフィルターを通
してアルゴンを用いて酸素を除去し、NO−溶液の希釈のために必要であるNa
Cl−量を、酸素不含の気密な注射器中に取り出す。最後に、この装置に45分
間一酸化窒素(NO)を吹き込む。
フィルター及び予め装入された希釈溶液を有する注射器に通じる導管系から、
改めて、アルゴンを用いて酸素を完全に除去する。立ち上がり管の中に存在する
NO−溶液分を捨て、その後、全ての導管系及び無菌フィルターにNO−溶液を
通してすすぐ。直ちに、NO−溶液の必要量を予め装入されたNaCl−溶液を
有して準備された気密な一次封入装置(これは、それぞれアンプル、バイアル、
注射器等であってよい)中に、三方コック(B)を経て無菌のフィルターを通し
て移す。
本発明のもう一つの実施形は、哺乳動物の内皮機能障害の定量的測定のための
検査法である。
従って、従来は、動脈性高血圧症、真性糖尿病及び/又は高脂蛋白血症を有す
る患者の内皮機能障害は、
経費のかかる診断学的方法によってのみ、例えばアセチルコリンの後続の局所的
適用を伴う動脈点及び血流領域中でのこの結果としての血流応答の血液動力学的
な定量を、年齢に相応する正常の補正と比較して確保することができた
更に、純粋に現象学的な評価を介しての縦断的研究で、例えばACE−抑制剤
を用いる血圧低下治療による動脈性高血圧症を有する患者における内皮機能障害
の可能な治療的影響を報告する試みがなされたが、これは試験評価の大きな方法
的分散幅に基づき、成功していない(Creager ,M.A.and Robby,M.A.Effect o
f captopril and enapril on endothelial function in hypertensive
patients.Hypertension 24:499-505,1994参照)。
更に、どの程度まで動脈硬化に限定された内皮機能障害が減少されたNO−合
成及び/又は増加されたNO−分解の原因となっているかを、変更されたアセチ
ルコリン−依存性血流応答の純粋に現象学的な評価によっては示差することがで
きない
本発明による検出法により、哺乳動物の完全血液中、殊にヒト完全血液中の亜
硝酸塩の含量の測定が可能であり、この際、亜硝酸塩は、ヒト循環系中の内皮本
質的なNO−合成の活性の特異的なマーカーである。
次に記載の実施例2で、この検査法を説明する。実施例2
ヒト完全血液中の亜硝酸塩測定法
血液1mlを、1モル/l濃度のNaOHから成る予め装入された停止溶液1
mlを有する注射器中に入れ、引き続き直ちに、得られる血液/NaOH−混合
物の中和のために、1モル/l濃度の燐酸(H3PO4)50μlを加える。この
混合物を、遠心分離器(Universal 30RF、Fa.Hettich)中で、10000gで5
分間遠心分離する。得られた上澄みを限外濾過管(Sartorius cut-off 10000
)中でデカントする。これを、改めて2000g(Eppendorfzentrifuge 540
2C,Fa.Eppendorf)で15分間遠心分離する。得られた水様澄明な限外濾過液を
、内容1.5mlの反応容器中に移し、HPLC−水で1:10の割合で希釈す
る。
次いで、直接、分析を続けるか、又は得られた生成物を、−80℃で1カ月貯
蔵する。薬物学的試験 1.cNOSの特異的診断剤としての亜硝酸塩
ヒト循環系中でのNOの代謝に関する特有の認識の基本になっていて、その上
に形成される亜硝酸塩を、内皮本質的なNO−シンターゼの活性の特異的マーカ
ーとして正確かつ有効に測定した。
この実施例2中に挙げられている、ヒト血液中の亜硝酸塩の硝酸塩への迅速な
変換を阻止することを可能にする特異的な停止溶液を使用し、これにより試料後
処理の間に亜硝酸塩が著しくロスすることなく、かつ後処理の後の亜硝酸塩の回
復及び引き続く試料の測定をする必要はなかった。更に、後に高感度の測定法が
開発され、これは、組み合わされた紫外線及び電気化学線検出を用いて、2チャ
ンネル−HPLC−装置(これはヒト完全血液又は哺乳動物の試料中の亜硝酸塩
及び硝酸塩の同時かつ高感度の定量を可能とする)中に集積される。次の結果が
、被験者(Proband)で得られた:
基本条件下に、動脈及び静脈内皮細胞中の種々異な
るNO−生産を示した実験での一致のために、ヒトにおいて、静脈血流領域から
の試料(1100±40nモル/l)に比べて動脈血液試料中で高い亜硝酸塩濃
度(1310±50nモル/l)が立証できた。これとは反対に、既に記載のよ
うに血清の硝酸塩値は、ヒト循環系の動脈部分からの試料でも、静脈部分からの
試料(n=5)でも、平均して42±6μモル/lであり、特異的に違いはなか
った。更に、ヒトの前腕循環の標本で、内皮−依存性拡張薬アセチルコリン及び
ブラデイキニンの上腕動脈(A.brachialis)中への局所的注射は用量依存的に、
血流静止時の4倍以上の上昇をもたらすことが明らかにできた(n=7)。この
血流増加の間に、用量依存的に、双方の医薬に関して特異的に肘静脈(Vena cu
bitalis)からの試料中の亜硝酸塩の血清濃度の上昇を報告することができた。
これに伴い、前腕の流動範囲内の血流の4倍以上の上昇にも関わらず、本質的な
内皮NO−シンターゼの双方の刺激剤の注射の後に、亜硝酸塩の血清濃度の特異
的上昇が起こった。このことは、亜硝酸塩が特異的かつ用量依存的にこの血流領
域中での上昇性内皮NO−生産を反映することを意味している。更に、双方の物
質に関して、血流増加と血清中の亜硝酸塩の濃度の上昇との間の高い有意性の関
係及び前腕血流領域上への放出速度も立証できた(第2図及び第3図参照)。更
に、対照実験で、内皮−非依存性の血管拡張剤パパベ
リンは、検出可能な亜硝酸塩の血清濃度の上昇をもたらすことなしに、血流の比
較可能な上昇を4倍ももたらすことを明らかにすることができた。更に、本質的
な内皮NO−シンターゼの立体特異的なインヒビターとしてのL−NMMAの同
時注入(6μモル/min)により、対照条件(n=3)に比べた血流応答及び
亜硝酸塩の血清濃度の40%減少が立証できた。まとめると、これらの試験は、
この開発された方法を用いて、血管系中の内皮本質的なNO−シンターゼの局所
的及び特異的活性を定量し、これにより内皮機能障害に関するその機能状態を診
断することが初めて可能になることを示している。2.哺乳動物の循環系、殊にヒト循環系における本発明による真のNO−溶液で の治療
ヒト循環系中でのNOの迅速な代謝に基づき、本発明による真のNO−溶液は
、同時の有害な(delitaere)全身性副作用を起こさせることなしに、局所的に非
常に高いNO作用濃度を得ることのできる治療剤として使用することができる。
前腕循環の標本を選択し、水性NO−標準を上昇性用量で被験者に局所的に適
用した。ヒト血液中でのNOの代謝に基づき、このためには連続的注入は好適で
はなく、ボーラス−法が実質的に有効である。選択された出発溶液の濃度及び適
用の反応速度論は、水性NO−溶液の明らかに限定性の(umschriebene)ボーラス
が、循環量及び適用した場所から抵抗動脈までの移行に相応して再現可能に目標
血流領域に到達するように選択すべきである。第4図及び第5図に記載のように
、このボーラス−法を用いて、NOは、仝身的に血圧の低下を検出可能にするこ
となしに、再現可能に、血流応答の曲線下で、最大でも、面積に渡っても、血流
の用量依存性増加をもたらすことができた。更に、付加的な毒物学的試験におい
て、使用量で、この試験の間のNO−適用下における被験者の血液中のメトヘモ
グロビン含量の変化の報告は得られないことが明らかにできた。付加的に、なお
前記の停止溶液の使用下に、この局部的な血流領域中で、肘静脈中の血清亜硝酸
塩濃度は111%±12%上昇したが、処置下では硝酸塩の血清濃度は有意に変
わらないことを示すことができた。ボーラス−法で適用された水性NO−標準上
での局所的血流応答は、個々の被験者の体表面積と高い有意に関連し、心拍数又
は全身的な動脈血圧の高さには無関係であった。3.第2図〜第5図の説明 第2図
上昇性用量でのアセチルコリンの局所的動脈内注射(Abb.1からのデータ
)の後の、前腕中の血流(FBF)及び亜硝酸塩の血清濃度(A)及び前腕循環
中のNO又は亜硝酸塩の放出率の変化の関係。この回帰線分析は、r=0.99
7及びP=0.003を示し
た。
第3図
上昇性用量でのブラデイキニンの局所的動脈内注射(Abb.2からのデータ
)の後の、前腕中の血流(FBF)及び亜硝酸塩の血清濃度(A)及び前腕循環
中へのNO又は亜硝酸塩の放出率の変化の関係。この回帰線分折は、r=0.9
85及びP−0.001を示した。
第4図
前腕循環中のNO−誘導血管拡張に関する用量応答曲線。NO−溶液の食塩標
準からのボーラス−法で適用したNOの用量に対する前腕中の血流(FBF)の
プレチスモグラフィック法で測定された血流の増加がプロットされている(n=
6、平均値±SEM)。第5図
前腕循環中のNO−誘導血管拡張に関する用量応答曲線。第4/5図における
と同じ患者に関するFBFの変化に関する曲線下に面積がプロットされている(
n=6、平均値±SEM)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.哺乳動物における内皮機能障害の治療用の血管内適用医薬品の製造のための 一酸化窒素(NO)の使用。 2.哺乳動物における血管内処置のアジュバント治療用の血管内適用医薬品の製 造のための一酸化窒素(NO)の使用。 3.冠状動脈での血管内処置を行う、請求項2に記載の一酸化窒素(NO)の使 用。 4.血管内処置は、経皮経管冠状動脈形成術(PTCA)である、請求項3に記 載の一酸化窒素(NO)の使用。 5.哺乳動物の内皮機能障害を定量的に測定するための検査法において、充分な 酸素排除下に完全血液の測定量を濃NaOH(1モル/l)からなる停止溶液の 同量中に入れ、濃燐酸(1モル/l)50μlを加え、引き続き10000gで 5分間遠心分離し、得られる上澄みを限外濾過管中でデカントし、改めて200 0gで15分間遠心分離し、引き続き、得られる限外濾過液をHPLC−水で1 :10の割合で希釈し、次いで、公知方法で亜硝酸塩の含量を測定することを特 徴とする、哺乳動物の内皮機能障害を定量的に測定する方法。
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