JPH11507279A - 生体吸収性心臓弁支持体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は生体吸収可能な材料で形成された生体補綴性心臓弁ステントに関する。かかるステントは弁状移植片の形状にそった輪郭をした鞘または枠として構成されることができる。これらステントは結局は患者により吸収されて、ステントつき弁体内移植物に比較して改善された血流力学的特性を有する作動性の「ステントなし」弁が残る。

Description

【発明の詳細な説明】 生体吸収性心臓弁支持体発明の分野 本発明はステントつきの弁とステントなしの弁の利点を組み合わせる生体補綴 性心臓弁に関する。より詳しくは、本発明は体内移植に続いて患者により吸収さ れる生体適合性心臓弁ステントに関する。発明の背景 補綴性心臓弁はヒト患者の疾病のある生れつきの心臓弁にとって代わるのに使 用できる。機械的な心臓弁は代表的には、熱分解炭素のような血液適合性物質で 被覆された剛性のヒンジつき小葉および剛性オリフィス環を有する。ボールおよ びケージ組み立て物のような他の構成もかかる機械的な弁に使用されてきている 。 機械的な心臓弁と対照的に、生体補綴性心臓弁は生物学的材料から形成された 弁小葉を有する。多くの生体補綴性弁には小葉を支えるためおよび弁の解剖学的 構造を維持するための支持体構造物、またはステント、が包含される。ステント つき生体補綴性弁は一般に２種の方法の一つで製造される。第１の製造法では、 完全な弁は死亡したヒトまたは屠殺されたブタまたは他の哺乳類のいずれかから 得られる。ヒト患者に体内移植されたヒトの弁または弁構成分はここでは「同種 移植片」と呼ばれ、一方相当する動物の弁または弁構成分はここでは「異種移植 片」と呼ばれる。同種移植片の場合、回収した弁は代表的には抗生物質で処置さ れそして次に栄養培地（例えばRPMI）、ウシ胎児血清および10%DMSO の溶液中で 凍結保存される。異種移植片の場合、回収した弁は余分なものを切り取って大動 脈根を除去し、そして弁を代表的にはグルタルアルデヒド溶液中で化学的に架橋 させる。架橋した弁を次にステントに取り付ける。このステントが弁に対する構 造上の支持体を提供し、そして縫合カフス(sewing cuff)を用い、縫合による患 者への弁の取り付けを容易にする。第２の製造法では、個々の弁小葉はドナー弁 から取り出されるかまたは生物学的材料の他の供給源、例えばウシ心膜、から形 成される。次に弁小葉を相互におよびステントに縫合することによりそれぞれの 小葉を組み立てる。ウシ心膜が用いられる場合は、弁（三小葉または二小葉）は 心膜の一片から形成される。次にこの物質をステント上に覆って「心臓弁膜尖」 を形成する。 ステントの主要な機能の一つは、弁取り付けのためのおよび弁をヒト患者の適 正な位置に縫合するための枠組みとして役立つことである。その目的に向かって 、ステントはしばしば縫い合わせることのできる織物で被覆され、そして布地縫 いまたは縫合カフス、代表的にはそれらに結合された環状縫い輪を有する。この 環状縫い輪は患者に弁を結合させる縫合にとっての錨として役立つ。弁の体内移 植をより単純でより効率的なものとなすための連続的な努力の中で種々のステン ト設計が実行されている。しかしながら必然的に、ステントは大動脈壁力学との 相互作用に限界を与えそして本来の弁の運動を阻害する傾向がある。これが手術 後の経弁勾配をもたらし、結果として心臓にさらなる作業重荷を負わせることと なる。さらに、ステントは特定の位置に置くことのできる生体補綴性弁の寸法の 低下を引き起こす、なぜならステントと縫いカフスはさもなければ血流に利用で きるであろう空間を占領するからである。 ステントなしの弁はステントのある弁より良好な血流力学的機能を示している 。これはステントなしの弁は縫いカフスのような余分の構造物を必要とすること なく宿主組織中に直接縫合されるからである。かかる余分の構造物は必然的に血 流力学に危険を及ぼす。ステントなしの弁はそれらの外観および機能が本来の弁 に密接に類似し、通常はステントにより提供される構造的支持体の供給を患者の 組織に頼っている。ステントなしの弁に対する主たる欠点はそれらの体内移植が 困難なことにあった。ステントなしの弁は流入および流出縫い線の両方を必要と し、そしてステントつき弁を体内移植する資格のある臨床家はステントなしの弁 の体内移植に必要な外科的訓練および経験に欠けうる。 生体補綴性弁製造者の幾人かはホルダー、異なる縫合技術または縫合補助を含 むステントなしの弁の体内移植を容易にする方法および材料の開発を試みている 。これらの方法のいずれも弁性能に不利に影響することなく体内移植時間を有意 に短縮できていない。 生体補綴性心臓弁のためのステントは金属およびポリマーを含む種々の非吸収 性材料から形成されている。非吸収性材料では、その材料の長期間疲労特性が決 定的に重要である。ステント材料の異常に短いかまたは不均一な磨耗により弁の 早期かつ望ましからぬ取り替えを必要とする可能性がある。選択された材料はま た生体適合性でかつ所望される応力／歪み特性を有していなければならない。 種々の生分解性材料が脈管性のまたは非脈管性の体内移植物との使用を示唆ま たは提案されている。例えば、Goldbergらの米国特許No.5,085,629号は尿管閉塞 症の治療に使用するための生分解性注入ステントを開示している。StacK らの米 国特許No.5,306,286号は冠血管形成術中に血管内に置くための吸収性ステントを 開示している。Duran の米国特許No.5,376,112号は心臓に体内移植されて生来の 心臓弁と一緒に機能させるための環形成用環を開示している。Duran は環形成用 環が吸収性の材料で形成出来ようことをさらなる苦労を伴うことなく示唆（カラ ム６、第６−８行）している。 従来法ステントは主に選択された期間、流体流れ開存を維持するよう設計され る。これらステントは弁装置のような二次的な機能のある組織を支持するように は設計されていない。従って、従来法はそれらの特定の構成および応力／歪み要 件を伴う心臓ステントが生体吸収性材料から形成できようことを教示も示唆もし ていない。発明の要約 本発明は生体適合性の、吸収可能な心臓弁ステントに固定された弁状の組織移 植片を包含する生体補綴性心臓弁に関する。このステントは生体補綴性心臓弁と 心臓患者の弁受容性心組織との外科的結合を促進する。重要なことは、このステ ントは前記弁受容性心組織を有する前記心臓弁が実質的に完全に治癒されたのち 患者によって操作可能に吸収される。すなわち、ステントの材料が分解されそし てステントが体内移植された生体補綴物の構造または機能に最早実質的に寄与し ない程度にまで患者の身体により吸収または代謝される。 この生体補綴性心臓弁の弁状の組織移植片は心臓の大動脈弁、僧帽弁、三尖弁 または肺動脈弁位置で作動するよう適合させることができる。さらに、本発明の ステントはいずれにしても前記弁状の組織移植片の形状にそった輪郭をした、一 般的に環状の構成をした鞘−型または枠−型ステント構造物を包含しうる。 前記鞘または枠は、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、ゼラチン、ゼ ラチン誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ〔Ｎ−（２ −ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド〕、ポリグリコール、ポリエステル、 ポリ（オルトエステル）、ポリ（エステル−アミド）およびポリ無水物を包含す るがそれらに限定されない生体適合性の吸収性ポリマーを包含しうる。ポリエス テルは、それらに限定されるわけではないが、ポリ（ヒドロキシ酸）およびその コポリマー、ポリ（〔エプシロン〕−カプロラクトン）、ポリ（ジメチルグリコ ール酸）およびポリ（ヒドロキシブチレート）を包含しうる。より好ましくはポ リマーはD,L-ポリ乳酸、L-ポリ乳酸またはグリコール酸、またはD,L-ポリ乳酸、 L-ポリ乳酸およびグリコール酸のコポリマーを包含しうる。 本発明の鞘−型または枠−型ステントは、個々の弁状移植片の構造的および機 能的特性に適合すべく不均一な剛性を有するように製造できる。さらに、本発明 の吸収性ステントのポリマー材料は１種またはそれ以上の生物学的応答改変剤で 被覆されていることができる。この生物学的応答改変剤には、それらに限定され るわけではないが、細胞付着分子、増殖因子および分化因子が包含されうる。 本発明はさらに、前記生体補綴性心臓弁を用意し、そしてこの心臓弁を患者の 心臓に外科的に体内移植することによる、大動脈弁欠陥のある患者の治療法をも 包含する。本発明は心臓の大動脈弁、僧帽弁、三尖弁または肺動脈弁位置で機能 するのに適合した生体補綴性心臓弁の体内移植を必要とする患者に適用できる。図面の簡単な説明 図１はブタの弁状移植片および本発明の吸収性鞘−型ステントを包含する生体 補綴性心臓弁の透視図である。 図２は弁状移植片組織から分離して見た本発明の吸収性鞘−型ステントの透視 図である。 図３は本発明の枠−型ステントを示す。詳細な説明 本発明の補綴性心臓弁のための吸収可能なステントはステントのある弁とステ ントなしの弁の利点を合わせた新しい種類の体内移植できる心臓弁を創出するも のである。外科医は本発明のステントおよび心臓弁を使用して、ステントつき弁 に使用されるそれに匹敵する比較的簡単な操作を用いて生体補綴性弁を体内移植 することができる。時が過ぎると、ステントは吸収され、それにより現在ステン トなしの弁で観察される血流力学的利点を生ずる。患者は外科手術中の交差鉗子 およびバイパス時間の減少から付加的な利益を得、並びに血流力学の改善から生 ずる生活の質の改善からも利益を得る。 本発明の吸収可能なステントは生体補綴性弁を支持する働きをし、そして弁と 隣接する宿主構造物との密接な近似を提供し、それにより迅速な組織の内方成長 および宿主による効果的な組織改造が可能となる。吸収性ステントは、弁流出量 の観点で最小限の縫合での体内移植を容易にする機械的足場を提供する。これに より脱出または周囲の漏出を伴うことなく比較的自然な弁小葉の開口および閉鎖 が提供される。好ましくはステントは構築に使用される個々の吸収性材料により 許容される可能な最小限度の厚みを有し、それにより体内移植物に使用すべき可 能な最大の生体補綴性弁が可能となる。 吸収性ステントは体内移植中および体内移植後の治癒期間中に弁を支持する一 方で隣接する構造物例えば大動脈の機能を保持せしめるに充分な機械的強度を有 する。ステントは隣接する宿主構造物（例えば大動脈）および弁交連の生来のコ ンプライアンスの有意の低下を招かないに充分な可撓性を有するのが好ましい。 好ましくは、ステントの生体吸収性材料は、体内移植後に、良好な組織取り込 みが可能な速度であるがしかしまた通常の手術後期間内、約４−６か月内、に充 分な吸収を生ずる速度で分解する。種々の吸収可能な生体適合性材料、例えばポ リマー、が本発明のステントの製造に使用できる。ここに参考文献としてとりこ まれる米国特許No.5,412,068号に開示されたそれのようなホモポリマーおよびコ ポリマーが本発明の吸収性ステントに好適である。他のポリマーには、それらに 限定されるわけではないが、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、ゼラチ ン、ゼラチン誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ〔Ｎ −（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド〕、ポリグリコール、ポリエス テル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エステル−アミド）およびポリ無水物が 包含される。好ましくは本発明のステントはポリ（ヒドロキシ酸）およびそのコ ポリマー、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ジメチルグリコール酸）または ポリ（ヒドロキシブチレート）のようなポリエステルから形成される。 最も好ましくは、ステントはD,L-ポリ乳酸、L-ポリ乳酸、またはグリコール酸 のポリマー、またはD,L-ポリ乳酸、L-ポリ乳酸およびグリコール酸のコポリマー （２種または３種）から製造される。かかるポリマーは例えばここに参考文献と してとりこまれる米国特許No.5,133,755号に開示されるようにして製造および形 造られうる。 平均的な技量のある技術者にとって、個々の生体吸収性材料が個々の患者の要 求に適合するように選択されうることは明白であろう。例えば、ポリマーは前記 に言及した通常の４−６か月間以内に吸収されるように選択されうるが、しかし 他のポリマーはそれより短期間内または長期間内に吸収されるように選択されう る。選択された吸収時間内の変動は、例えば、患者の全体的な健康、体内移植物 に対する患者の予想される免疫反応の変動、体内移植の位置、および当業者に明 白な他の臨床的兆候の如何によるであろう。 好ましくは組み立てられた吸収性ステントは迅速な凝血塊安定化および続く組 織内方成長を可能にする開放的な相互関連した多孔性を有する。多孔質の吸収性 ステントはレプラミンフォーム(replamineform)方法、ポジティブ複製方法また は通常の織物方法を含む平均的な当業者に知られた種々の方法のいずれかを用い て組み立てることができる。 レプラミンフォーム方法は、多孔質の無機構造物（代表的には炭酸カルシウム ）をワックスで浸潤し、炭酸カルシウムを溶解させ、適当なモノマーまたはモノ マー混合物を添加し、モノマーを重合させ、そして最後に温度を高めてワックス を取り去ることを包含する。例えば、ここに文献として取り込まれるHiratzkaら のArch．Surgery 114：698-702（1979）を参照されたい。この方法により多孔質 の無機構造物のポジティブコピーが生成する。多孔質の無機構造物のネガティブ コピーまたは鋳型は細孔を選択されたポリマーで充填し、次に最終工程として無 機マトリックス（例えば炭酸カルシウム）を溶解させることにより造ることがで きる。レプラミンフォーム方法のポジティブまたはネガティブ鋳型工程のいずれ かの完結に続いて残存するものは特定された多孔度を有するポリマーである。 ポジティブ複製方法は例えば、ここに参考文献として取り込まれるJamshidiら 、Resorbable Structured Porous Materials in the Healing Process of Hard Ti ssue Defects，ASAIO 34：755-60（1988）に開示されている。原則として、ポジ ティブ複製方法はレプラミンフォーム方法に非常に類似している。 他の代替の態様においては、多孔性はまたポリマーを特定の範囲の寸法（例え ば直径20-300ミクロン）の粒子と混合し、次に組み立て工程の最終段階中これら 粒子を溶解させることによっても導入できる。例えば、溶解されたポリマーの溶 液中に塩の結晶を添加することにより、塩化ナトリウム結晶をポリマーまたはコ ポリマー中に取り込むことができる。溶媒を蒸発させ、加熱によりポリマーまた はコポリマーをアニールし、そして制御された速度で冷却したのち、塩化ナトリ ウム結晶を水を用いて浸出できる。これにより多孔質ポリマーマトリックスが残 る。多孔度および細孔寸法は結晶の濃度および寸法を変動させることにより制御 できる。例えば、Hubbell and LangerのChem．& Engineering News，March 13， 1995，p.47-50を参照されたい。 前記した吸収性ステントの開放多孔性により細胞性内方成長のための足場が提 供される。体内移植の前または後の宿主または他の細胞の内方成長を促進するた めに、種々の生物学的応答改変剤を吸収性ステントの構造中に取り込むことがで きる。生物学的応答改変剤分子は吸収性ステントの多孔性を定める種々の内部お よび外部表面に共有または非共有により結合されうるし、または例えば重合工程 期間中に吸収性材料中に直接取り込むこともできる。後者の場合、生物学的応答 改変剤はステントが吸収されるとともに徐々に放出される。 適当な生物学的応答改変剤には、例えば、細胞接着分子、増殖因子を含むサイ トカインおよび分化因子が包含される。本発明の吸収性ステントを植えつけるの に有用なまたは必要な細胞種類を含む哺乳動物細胞は足場依存性である。すなわ ち、かかる細胞はその上で移動、増殖および分化するための基質を必要とする。 細胞接着分子(CAM)は正常な細胞機能にとって決定的に重要である細胞接着を 刺激せんがために吸収性ステント内に取り込むことができる。取り込みに有用な 種々のCAM には、それらに限定されるわけではないが、フィブロネクチン、ビト ロネクチン(vitronectin)、フィブリノーゲン、コラーゲンおよびラミニンが包 含される。例えばBeckらのJ．FASEB 4: 148-160(1990); Ruoslahti らのScienc e 238: 491-97(1987)を参照されたい。細胞接着活性は特異的なアミノ酸配列（ ここでは標準的な一文字コードを用いて表される）に単離されており、例えばフ ィブロネクチン、フィブリノーゲン、コラーゲン、オステオポンチン(osteopont in)その他の場合にはRGD であり、フィブロネクチンからREDVそしてラミニンか らYIGSR である。Hubbell ら、Bio/Technology 9: 586-72(1991); Humphriesら のJ．Cell Biol．103: 2637-47(1986); Graf らのCell 48: 989-96(1987)。他の 細胞接着ドメインの例には、フィブロネクチンのヘパリン結合ドメイン、フィブ リノーゲンのKQAGDVおよびGPRP含有ペプチドおよびフィブロネクチンのEILDV 含 有ペプチドが包含される。Hynes らのCell 69: 11-25(1992); LoikeらのProc．N atl．Acad．Sci．USA 88:1044-48(1991)。従って、吸収性ステント上に播種され るかまたはステント内に移動する細胞にとってCAM として作用する細胞接着ペプ チドを含有するすべての分子を組み立て中または組み立て後にステント構造物中 に取り込むことができる。 生体吸収性のステントはまた、体内移植後に安定化された凝血塊の形成を助け る構造を有するように組み立てることもできる。これらには、それらに限定され るわけではないが、比較的高い多孔度すなわち比較的高い内部表面積を有するス テントが包含される。あるいはまた、安定化された凝血塊は前記したようにステ ント構造物中に化学薬品、例えば凝固剤を包含せしめることによりその形成を誘 導することもできる。体内移植に際して表面上に安定化された凝血塊層の形成を 誘導することは細胞の内方成長および治癒を促進し、凝血塊層が通常の血管修復 中に起こるそれに匹敵する治癒のための暫定的なマトリックスとして機能する。 例えばVan Der Lei らのInt．Angiol．10: 202-08(1991)は一般に拡張されたポ リテトラフルオロエチレン補綴物の治癒が劣ることを報告したが、しかしまた体 内移植に際して移植片表面上に凝血塊層の形成を誘導することによる有望な完全 な治癒の成功をも報告した。 細胞性内方成長は増殖因子の使用によりさらに促進されうる。増殖因子には、 それらに限定されるわけではないが、酸性(1)、塩基性(2)およびFGF 3-9 を含む 繊維芽細胞増殖因子、PDGF，PDGF-AA，PDGF-BBおよびPDGF-AB を含む血小板由来 増殖因子、形質転換増殖因子（β１−β５）、ヘパリン結合性EGF を含む表皮 増殖因子、表皮増殖因子ファミリーの形質転換増殖因子αおよび他の構成員、イ ンスリン様増殖因子ＩおよびII、血小板由来内皮細胞増殖因子および血管内皮増 殖因子が包含される。これらの因子は細胞移動（適当な細胞集団をステントに誘 引するのに有用）、増殖（細胞複製）およびタンパク質合成（新たに内在する細 胞はステントの吸収性構造を改造するので、細胞外マトリックスの生産に必要） を刺激することが示されている。個々の増殖因子の有効性を増大させるためにア ルブミンを添加できる。Murrayら、Cancer Drug Delivery 1: 119(1984)。 本発明の吸収性ステントに取り込まれうる他の生物学的応答改変剤には、それ らに限定されるわけではないが、多糖類、ムコ多糖類、糖タンパク質、およびグ リコサミノグリカン例えばヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン４− スルフェート、デルマタン(dermatan)スルフェート、ケラチンスルフェート、ヘ パリン、ヘパランスルフェート、アルギネート、ポリ−Ｄ−リジン、ラミニンお よびＩ、IIIおよびIV型コラーゲンが包含される。個々の種類の細胞、ステント 材料、ステント構成、体内移植の部位および患者の要求に適合するためにそれぞ れの生物学的応答改変剤または生物学的応答改変剤の組み合わせを変動できるこ とは平均的な当業者にとって明白であろう。 ここで図面に言及すると、吸収性ステントを有する生体補綴性心臓弁はSt．Ju de Medical，Inc.，St．Paul，Minnesota，により販売されている現在のToront David らのJ．Heart Valve Dis．1: 244-48(1992)を参照されたい。しかしなが ら、本発明のステントがステントつき構成に適合されたかまたは適合できるすべ ての心臓弁に応用できることは当業者には認識されよう。 図１および図２に示されるように、弁10は大動脈位置における体内移植に適合 した吸収性ステント12および弁状移植片14を包含する。代表的には、この移植片 は架橋したブタ異種移植片を構成しよう。しかしながら、このステントは他の種 からの移植片を支持するのに使用でき、そして適当な場合は同種移植片のための 支持をも提供できる。 移植片14は交連22に沿って会合する３種の小葉16、18および20を有する。吸収 性ステント12は図１に示されるように弁状移植片の外部表面にそった輪郭をした 鞘を包含しうる。この構成においては、ステント12は一般的に環状の土台24およ び軸方向に突き出たかつアーチ型に連結する部分32によりそれらの間隔をつけた 下方末端で伝達する円周方向に間隔をつけた交連支持体26、28および30の３つ組 からなる。 ステント12の吸収性材料は好ましくは可撓性で、交連支持体26、28、30の内方 および外方への曲げならびに土台24の限られた変形能を可能にするものである。 好ましくはステント12の可撓性は弁状の移植片およびその本来の支持構造のそれ に近似するよう選択および製造される。所望の場合は、ステントの剛性（可撓性 の反映）はステント上のポイント毎に変動しよう、すなわちステントは不均一な 剛性を有することができる。例えば、ステントは土台24が交連支持体26、28、30 より剛性が高いかまたは低いように吸収性材料で製造できる。あるいはまた、吸 収性重合性ステント材料の剛性はステントのある領域から他の領域まで連続的に 変動できるし、またはある領域から他の領域に多段階的に増大しながら変動する こともできる。 生体吸収性の鞘−型ステント12は非吸収性ポリエステルクロスを現在のToront 状移植片14に取り付けられるのが好ましい。図１に言及すると、ステント12の弁 状移植片14への充分な取り付けを確保するために縫合線34が弁10の全流入へり36 および流出へり38に沿って見られる。非縫合技術を含む他の技術を鞘−型ステン トの弁状移植片への取り付けに適合できる。これらには、それらに限定されるわ けではないが、吸収性ステントの弁状移植片へのレーザー誘起溶接が包含される 。 図３に示される代替の態様では、本発明は枠−型ステント40を包含する。この 枠は弁状移植片の形状に適合する輪郭をしている。図３に示される態様では、こ に適合する。しかしながら、枠−型ステント40は任意の選択された弁状移植片構 成に適合するための広い範囲の形状を有しうることは当業者には認識されよう。 図３に示されるようにステント40は全体的に一般に環状の構成をした長い可撓 性の枠構成員42を包含する。枠構成員42は横断面が一般に環状であるか、または 横断面が卵形または平坦であることもできる。枠構成員42は軸方向に突き出たか つ円周方向に間隔をつけた交連支持体44、46および48の３つ組を限定するように 形成される。図３に示されるように、各交連支持体は一般にＵ字型構成をしてお り、アーチ型に連結する部分52を有するそれらの間隔をつけた下方末端で円滑に 曲がる脚50を有する。 枠構成員42の吸収性材料は好ましくは可撓性で、交連支持体44、46、48の内方 および外方への曲げを可能にしならびに全体として枠−型ステント40の限られた 変形能を可能にするものである。好ましくは枠構成員42の可撓性は弁状の移植片 およびその本来の支持構造のそれに近似するよう選択および製造される。所望の 場合は、枠−型ステント40の剛性（可撓性の反映）はステント上のポイント毎に 変動しうる、すなわちステント40は不均一な剛性を有することができる。例えば 、ステントはアーチ型に連結する部分52が脚50より剛性が高いかまたは低いよう に吸収性重合体で製造できる。あるいはまた、吸収性重合性ステント材料の剛性 はステント40のある領域から他の領域まで連続的に変動できるし、またはある領 域から他の領域に多段階的に増大しながら変動することもできる。 生体吸収性の枠−型ステントは枠の周囲に巻き縫合線を用い、縫合線が各巻き で弁状移植片の組織を通るようにして弁状移植片に取り付けられるのが好ましい 。鞘−型吸収性ステントでそうであるように枠−型ステントは、レーザー誘起溶 接が包含されるがそれらに限定されない他の操作を用いて弁状移植片に取り付け ることができる。 本発明の鞘−型および枠−型ステントの両方の場合に、弁状移植片および患者 への取り付けに使用されるすべての縫合線は生体吸収性であることができる。縫 合線の吸収速度はステントのそれと同様であるのが好ましい。 本発明の吸収性ステントを有する生体補綴性心臓弁は、弁状組織およびステン トの構成にとっておよび体内移植の部位にとって適切な種々の外科的技術を用い て体内移植できる。これらの外科的操作は当業者には明白であろうし、そしてフ リーハンド同種移植片弁の体内移植技術に使用されるそれと同様の冠状下体内移 植技術が包含されうるがそれに限定されない。かかる技術は例えばR.A．Hopkins ， Cardiac Reconstructions with Allograft Valves，Springer-Verlag(1989)，p ．97-122 に開示されている。一般的に、一連の中断された縫合線が組織環の周 りに置かれる。次に弁をパラシュートで縫合線に落下させそして正しい位置に結 び付ける。これに続いて、支え縫合線を交連においてそれらを隣接宿主組織、例 えば大動脈壁内に安定化させる。次に心臓血管切開（例えば大動脈切開術）を閉 じて心臓を再開始させる。 本発明の生体補綴性心臓弁および吸収性ステントを用いると、体内移植のため の交差−鉗子時間はステントが非吸収性材料からなる現在のステントつき弁で必 要とされるそれに近似しよう。これは、さもなければより外科的技術を要求する 代表的なステントなし弁を取り扱うための技術的熟練技を有していないかも知れ ないより技術の劣る外科医にとっての「ステントなし」弁操作を開くものである 。従って、さらなる患者が「ステントなし」弁体内移植片の血流力学的利益を受 ける。 前記した詳細な記載は本発明のよりよき理解のためのみに提供されるものであ って、何ら不必要な限定がそこから理解されるべきでない、というのは当業者に とって添付した請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなくいくつかの変 更が明白であろうからである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 キャンプベル，トッド，ディー. アメリカ合衆国 55110 ミネソタ州 ホ ワイト ベアー レイク，バーチ レイク サークル 4951 (72)発明者 ワード，ブルース，ディー. アメリカ合衆国 55125 ミネソタ州 ウ ッドバリー，サマセット ロード 7722

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．生体適合性の、吸収可能な心臓弁ステント(stent)に固定された弁状の組織 移植片を包含する生体補綴性心臓弁であって、前記ステントは前記生体補綴性心 臓弁と心臓患者の弁受容性心組織との外科的結合を促進するものであり、ここで 前記ステントは前記弁受容性心組織を有する前記心臓弁が実質的に完全に治癒さ れたのち前記患者によって操作可能に吸収されるものである、生体補綴性心臓弁 。 ２．前記弁状の組織移植片が心臓の大動脈弁位置で機能するのに適合した、請求 の範囲１記載の生体補綴性心臓弁。 ３．前記弁状の組織移植片が心臓の僧帽弁位置で作動するのに適合した、請求の 範囲１記載の生体補綴性心臓弁。 ４．前記弁状の組織移植片が心臓の三尖弁位置で作動するのに適合した、請求の 範囲１記載の生体補綴性心臓弁。 ５．前記弁状の組織移植片が心臓の肺動脈位置で作動するのに適合した、請求の 範囲１記載の生体補綴性心臓弁。 ６．前記ステントが前記弁状の組織移植片の形状にそった輪郭をした鞘を包含す る、請求の範囲１記載の生体補綴性心臓弁。 ７．前記鞘が生体適合性の、吸収可能なポリマーを包含する、請求の範囲６記載 の生体補綴性心臓弁。 ８．前記ポリマーが、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、ゼラチン、ゼ ラチン誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ〔Ｎ−（２ −ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド〕、ポリグリコール、ポリエステル、 ポリ（オルトエステル）、ポリ（エステル−アミド）およびポリ無水物からなる 群から選択される、請求の範囲７記載の生体補綴性心臓弁。 ９．前記ポリエステルが、ポリ（ヒドロキシ酸）およびそのコポリマー、ポリ（ 〔エプシロン〕−カプロラクトン）、ポリ（ジメチルグリコール酸）およびポリ （ヒドロキシブチレート）からなる群から選択される、請求の範囲８記載の生体 補綴性心臓弁。 １０．前記ポリマーがD,L-ポリ乳酸、L-ポリ乳酸、グリコール酸、およびD,L-ポ リ乳酸、L-ポリ乳酸およびグリコール酸のコポリマー、からなる群から選択され る、請求の範囲７記載の生体補綴性心臓弁。 １１．前記ステントが前記弁状の組織移植片の形状にそった輪郭をした環状枠を 包含する、請求の範囲１記載の生体補綴性心臓弁。 １２．前記枠が生体適合性の、吸収可能なポリマーを包含する、請求の範囲11記 載の生体補綴性心臓弁。 １３．前記ポリマーがデキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、ゼラチン、ゼ ラチンの誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ〔Ｎ−（ ２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド〕、ポリグリコール、ポリエステル 、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エステル−アミド）およびポリ無水物からな る群から選択される、請求の範囲12記載の生体補綴性心臓弁。 １４．前記ポリエステルがポリ（ヒドロキシ酸）およびそのコポリマー、ポリ（ 〔エプシロン〕−カプロラクトン）、ポリ（ジメチルグリコール酸）およびポリ （ヒドロキシブチレート）からなる群から選択される、請求の範囲13記載の生体 補綴性心臓弁。 １５．前記ポリマーがD,L-ポリ乳酸、L-ポリ乳酸、グリコール酸、およびD,L-ポ リ乳酸、L-ポリ乳酸およびグリコール酸のコポリマー、からなる群から選択され る、請求の範囲12記載の生体補綴性心臓弁。 １６．前記鞘が不均一な剛性を有する、請求の範囲７記載の生体補綴性心臓弁。 １７．前記枠が不均一な剛性を有する、請求の範囲12記載の生体補綴性心臓弁。 １８．前記ポリマーが１種またはそれ以上の生物学的応答改変剤で被覆されてい る、請求の範囲７または12記載の生体補綴性心臓弁。 １９．前記１種またはそれ以上の生物学的応答改変剤が、細胞接着分子、増殖因 子および分化因子からなる群から選択される、請求の範囲18記載の生体補綴性心 臓弁。 ２０．弁状の組織移植片に固定されて生体補綴性心臓弁を形成するのに適合した 、生体適合性の吸収可能な心臓弁ステントであって、前記ステントは前記生体補 綴性心臓弁と心臓患者の弁受容性心組織との外科的結合を促進し、ここで前記ス テ ントは前記弁受容性心組織を有する前記心臓弁が実質的に完全に治癒されたのち 前記患者によって操作可能に吸収されるものである、心臓弁ステント。 ２１．前記ステントが前記弁状の組織移植片の形状にそった輪郭をした鞘を包含 する、請求の範囲20記載のステント。 ２２．前記鞘が生体適合性の、吸収可能なポリマーを包含する、請求の範囲21記 載のステント。 ２３．前記ポリマーが、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、ゼラチン、 ゼラチン誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ〔Ｎ−（ ２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド〕、ポリグリコール、ポリエステル 、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エステル−アミド）およびポリ無水物からな る群から選択される、請求の範囲22記載のステント。 ２４．前記ポリエステルが、ポリ（ヒドロキシ酸）およびそのコポリマー、ポリ （〔エプシロン〕−カプロラクトン）、ポリ（ジメチルグリコール酸）およびポ リ（ヒドロキシブチレート）からなる群から選択される、請求の範囲23記載のス テント。 ２５．前記ポリマーがD,L-ポリ乳酸、L-ポリ乳酸、グリコール酸、およびD,L-ポ リ乳酸、L-ポリ乳酸およびグリコール酸のコポリマー、からなる群から選択され る、請求の範囲23記載のステント。 ２６．前記ステントが前記弁状の組織移植片の形状にそった輪郭をした環状枠を 包含する、請求の範囲20記載のステント。 ２７．前記枠が生体適合性の、吸収可能なポリマーを包含する、請求の範囲26記 載のステント。 ２８．前記ポリマーが、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、ゼラチン、 ゼラチン誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ〔Ｎ−（ ２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド〕、ポリグリコール、ポリエステル 、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エステル−アミド）およびポリ無水物からな る群から選択される、請求の範囲27記載のステント。 ２９．前記ポリエステルがポリ（ヒドロキシ酸）およびそのコポリマー、ポリ（ 〔エプシロン〕−カプロラクトン）、ポリ（ジメチルグリコール酸）およびポ リ（ヒドロキシブチレート）からなる群から選択される、請求の範囲28記載のス テント。 ３０．前記ポリマーがD,L-ポリ乳酸、L-ポリ乳酸、グリコール酸、およびD,L-ポ リ乳酸、L-ポリ乳酸およびグリコール酸のコポリマー、からなる群から選択され る、請求の範囲27記載のステント。 ３１．前記鞘が不均一な剛性を有する、請求の範囲21記載のステント。 ３２．前記枠が不均一な剛性を有する、請求の範囲26記載の生体補綴性心臓弁。 ３３．前記ポリマーが１種またはそれ以上の生物学的応答改変剤で被覆されてい る、請求の範囲21または26記載の生体補綴性心臓弁。 ３４．前記１種またはそれ以上の生物学的応答改変剤が、細胞接着分子、増殖因 子および分化因子からなる群から選択される、請求の範囲33記載の生体補綴性心 臓弁。 ３５．心臓弁欠陥のある患者を治療するにあたり、 a)請求の範囲１記載の生体補綴性心臓弁を用意し；そして b)前記生体補綴性心臓弁を前記患者の心臓に外科的に体内移植する、 ことを包含する方法。