JPH11506790A - 肺疾患の治療に有用なジヌクレオチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に受容可能なその塩が記載される。式（Ｉ）の化合物において；ｎは１から６であり；ｎは好ましくは２から４であり、そして最も好ましくは４であり、Ｘは−ＯＨ又は−ＳＨであり；そして好ましくは−ＯＨである。Ａ及びＢは、ＲがＨ若しくはＢｒである（ａ）及び（ｂ）からなる群からそれぞれ独立に選択される。その化合物はすい嚢胞性繊維症等の気道疾患の治療において有用である。更に記載されたものは、薬学的に受容可能なキャリアー（例えば、固体又は液体キャリアー）中の上記式（Ｉ）の化合物からなる薬学的に受容可能な製剤である。被験者の肺に上記式（Ｉ）の化合物を投与することからなる、かかる治療の必要な被験者の肺中の粘液分泌物を水和する方法もまた記載される。この投与段階は、好ましくは吸気により実施される。

Description

【発明の詳細な説明】 肺疾患の治療に有用なジヌクレオチド 発明の分野 本発明は一定のジヌクレオチド、それと同じものを含む薬学製剤、及び被験者 に対するジヌクレオチドの投与により被験者の肺から停留する粘液分泌物を除去 する方法に関する。 発明の背景 本発明はナショナル インスチテューツ オブ ヘルス（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ）により与えられた許可 Ｎｏ．Ｍ ＨＬＢＩＨＬ３４３２２の下、政府のサポートと共に行なわれた。政府は本発明 において一定の権利を有する。 すい嚢胞性繊維症において気道上皮の幾つかの機能が異常であり、Ｃｌ^-輸送 とＮａ⁺吸収の両方における欠乏が十分に立証される。Ｋｎｏｗｌｅｓ他のＳｃ ｉｅｎｃｅの２２１巻の１０６７頁（１９８３年）；Ｋｎｏｗｌｅｓ他のＪ．Ｃ ｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔの７１巻の１４１０頁（１９８３年）を参照。イオン輸送 の制御は、上皮のイオン輸送における異常、例えば、すい嚢胞性繊維症により特 徴付けられる肺疾患における潜在的な治療的利益を有する。 粘液中の水の含有量が変えられるすい嚢胞性繊維症及び他の肺の疾患における 一つの治療的目標は、分泌物がその後で肺から粘液線毛の働き又は単純な咳によ ってより容易に除去されるため、肺の粘液分泌物を水和することである。粘液分 泌物を水和するためのエアロゾル化されたアミロライドはアメリカ特許第４，５ ０１，７２９号に記載される。アミロライドは気道上皮細胞によるＮａ⁺の再吸 収をブロックすることが明らかであり、そのため粘液からの水吸収 を抑制する。 肺の粘液分泌物を水和するための異なる治療的アプローチは、気道上皮細胞か らの塩素分泌を刺激することが明らかな、ＡＴＰ又はＵＴＰの投与を含む技術に よって例証される。例えば、Ｂｏｕｃｈｅｒに対するアメリカ特許第５，２９２ ，４９８号を参照。 すい嚢胞性繊維症に苦しむ多数の人々を考えると、肺の粘液分泌物を水和し、 それにより肺の粘液の除去を促進する方法を提供するための新しい方法に対する 継続する要求がある。 発明の概要 本発明の第一の概要は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩であ る。： 式Ｉの化合物において： ｎは１から６である。ｎは好ましくは２から４であり、最も好ましくは４であ る。 Ｘは−ＯＨ又は−ＳＨであり、好ましくは−ＯＨである。 Ａ及びＢは： ここでＲはＨ又はＢｒである、 からなる群よりそれぞれ独立に選択される。 本発明の第二の様相は、薬学的に受容可能なキャリアー（例えば固体若しくは 液体キャリアー）中、肺の粘液分泌物を水和するのに効果的な量の上記の式（Ｉ ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩からなる。加えて、薬学的製剤は更に 、肺の粘液分泌物からの水の再吸収を抑制するのに効果的な量のアミロライド、 ベンザミル及びフェナミルからなる群から選択された化合物からなる。 本発明の第三の様相は、肺の粘液分泌物を水和するのに効果的な量の上記の式 （Ｉ）の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験者の肺に対して投与する ことからなる、かかる治療の必要な被験者の肺中の粘液分泌物を水和する方法で ある。 本発明の第四の様相は、かかる治療の必要な被験者の肺中の粘液分泌物を水和 するための薬の製造のための上記の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に受容可 能な塩の使用である。 本発明の前記の及び他の目的並びに様相は以下に示された詳細な記載の中で詳 細に説明される。 図面の簡単な説明 図１は、ホルスコリンで前もって処理された気道上皮の管腔表面上のＣｌ^-分 泌に対するジヌクレオチドＡ₂Ｐ₄の効果を示す。図２は、ＵＴＰで前刺激された 気道上皮中のＣｌ^-分泌に対するＡ₂ Ｐ₄投与の効果を示す。 発明の詳細な説明 本発明の方法は、（限定はされないが）すい嚢胞性繊維症、慢性細気管支炎、 喘息、気管支拡張症、術後アテレクターゼ（手術後の停留された分泌物による気 道の詰まり）、及びカルタゲナー症候群等の気道疾患から生じる停留する分泌物 を含む、ある理由のためにかかる治療の必要な被験者の肺からの粘液分泌物の除 去を促進する（即ち、高める、急がせる、アシストする）ために使用可能である 。 本発明は第一に人被験者の治療に関するが、獣医学的目的のために犬及び猫用 の他の哺乳動物の被験体の治療に対しても使用されうる。 式Ｉの化合物及びその薬学的に受容可能な塩（即ち、活性化合物）はここに記 載される技術及び当業者に対して明らかなそれのバリエーションに従い製造され る。例として、ＵｐｐｐｐＵ（Ｕ₂Ｐ₄）の合成は、水に可溶なカルボイミド Ｅ ＤＣ（１−エチル−３−〔３−ジメチル−アンモニオ−プロピル〕−ルボイミド ハイドロクロライド）の縮合により実施される。Ｋ．Ｅ．Ｎｇ及びＬ．Ｅ．Ｏ ｒｇｅｌのＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈの１５（８）巻の３ ５７２−８０頁（１９８７年）を参照。 アミロライド及びその肺の粘液分泌物の水和における使用は知られ、Ｂｕｃｈ ｅｒ及びＫｎｏｗｌｅｓへのアメリカ特許第４，５０１，７２９号に記載される （ここで引用された全ての特許の例はそっくりそのままここで文献による援用が されるためのものである。）。ベンザミル（３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ −（ベンジルアミノアミノメチレン）ピラジンカルボキシアミド）としても知ら れる）及びフェナミン（３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（フェニルミノア ミノメチレン）ピラジンカルボキシアミド）としても知られる）は公知の化合物 でありＥ．Ｃｒａｇｏｅへのアメリカ 特許第３，３１３，８１３号中に開示される。ここで使用されるように、”ベン ザミン”、”フェナミン”、及び”アミロライド”の用語は、（限定はされない が）アミロライド ハイドロクロライド、ベンザミル ハイドロクロライド又は フェナミル ハイドロクロライド等の、それらの薬学的に受容可能な塩（即ち、 上記のような塩）を含む。 本発明の活性化合物は上記のように、薬学的に受容可能なそれの塩として調製 されうる。薬学的に受容可能な塩は親化合物の望みの生物学的活性を維持し、望 ましくない毒物学的効果を付与しない塩である。かかる塩の例は、（ａ）例えば 塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、硝酸等の無機酸と共に形成された酸付加塩； 及び、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グル コン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミ チン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホ ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸 等の有機酸と共に形成された塩；並びに（ｂ）塩素、臭素、及びヨウ素等の元素 アニオンから形成された塩である。 ここで記載された活性化合物は何れかの適当な手段により被験者の肺へ投与さ れうるが、被験者が吸い込む、活性化合物からなる呼吸可能な粒子のエアロゾル 懸濁液の投与により投与されることが望ましい。呼吸可能な粒子は液体又は固体 である。 活性化合物からなる液体粒子のエアロゾルは、圧力−駆動のエアロゾル噴霧器 等の何れかの適当な手段により作りだされる。例えば、アメリカ特許第４，５０ １，７２９号を参照。 噴霧器は、狭いベンチュリ管の口を通す通常は空気又は酸素である圧縮ガスの 加速手段により、又は超音波揺動の手段により、活性構成要素の溶液又は懸濁液 を治療用のエアロゾルの霧に変化させる購入により入手可能な装置である。噴霧 器中の使用に適した製剤は、 液体キャリアー中の活性構成要素からなり、活性構成要素はその製剤の４０％ｗ ／ｗまでを、しかし好ましくは２０％ｗ／ｗより少なく構成する。キャリアーは 典型的には、好ましくは例えば塩化ナトリウムの添加により体液と等張に作られ た、水（そして最も好ましくは無菌の、パイロジェンを含まない水）又は希釈さ れた水性アルコール溶液である。付加的な添加物は、製剤が無菌となるように作 られていない場合は例えばメチル ヒドロキシベンゾエートである防腐薬、抗酸 化剤、香料、揮発性の油、緩衝座及び界面活性剤を含む。 活性化合物からなる固体粒子のエアロゾルはいずれかの固体粒子医薬のエアロ ゾルの発生器を用いて同様に生成されうる。被験者に固体粒子医薬を投与するた めのエアロゾル発生器は、既に説明したように、呼吸可能な粒子を産出し、人の 投薬に適した速度で、事前に決められた計量された投薬量の医薬を含む体積のエ アロゾルを発生する。固体粒子エアロゾル発生器の一つの具体的なタイプは、注 入器（インスフレーター）である。吹送による薬剤投与に適する製剤は、注入器 により配送されるか又は鼻で吸う方法において鼻の穴の中に移される細かく粉砕 されたパウダーを含む。注入器において、パウダー（例えば、ここで記載された 処理を実施するのに効果的な量）は、正常な位置に穴を開けられ又は開口された 、典型的にはゼラチン又は樹脂から作られたカプセル又はカートリッジ中に含ま れ、パウダーは吸気に従い装置を通って引かれる空気又は手動操作のポンプによ り送達される。注入器中で使用されるパウダーは単一の活性構成要素又は活性構 成要素、ラクトース等の適当なパウダー希釈剤及び追加の界面活性剤からなる適 当なパウダーブレンドである。活性構成要素は典型的には製剤の０．１から１０ ０ｗ／ｗからなる。具体的なエアロゾル発生器の第二のタイプは計量された投薬 量の吸入器からなる。計量された投薬量の吸入器は、典型的には液化された噴射 剤中の活性構成要素の懸濁液又は溶液製剤を含む、加圧され たエアロゾルディスペンサーである。使用中これらの装置は、活性構成要素を含 む細かい粒子のスプレイを生成するために、典型的には１０から１５０μｌであ る計量された量を送達するのに適応されたバルブを通して製剤を放出する。適当 な噴射剤は一定のクロロフルオロ炭素化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタ ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン及びそれらの混 合物を含む。製剤は付加的に一又はそれ以上の、例えば、エタノールである共溶 媒、オレイン酸又はソルビタン トリオレート等の界面活性剤、抗酸化剤及び適 当な香料を含みうる。 固体又は液体の粒子の何れから形成されても、１分当たり約１０から１５０リ ットル、より好ましくは１分当たり約３０から１５０リットル、最も好ましくは １分当たり約６０から１５０リットル、の速度で、エアロゾルはエアロゾル発生 器により生成されうる。より多い量の医薬を含むエアロゾルはより素早く投与さ れうる。 式Ｉの化合物、又はそれの薬学的に受容可能な塩の投薬量は、処される条件及 び被験者の状態に依存して変化するが、一般に約１０^-7から約１０^-3モル／リッ トル、そして好ましくは約１０^-6から約３×１０^-4モル／リットルの被験者の気 道表面上の活性化合物の溶解濃度を達成するのに十分な量である。投与された活 性化合物の特定の製剤の溶解度に依存して、一日の投薬量は一又は複数回の単位 投薬量投与の中で分割されうる。重量による一日の投薬量は、被験者の年齢と状 態に依存し、約１から２０ミリグラムのヒト被験者に対して呼吸可能な粒子の範 囲である。式Ｉの化合物又はその塩に伴い同時に投与されたアミロライド、ベン ザミル又はフェナミルは、式Ｉの化合物又はその塩と同じ投薬量で与えられる。 本発明の活性薬剤を含む固体又は液体粒子の薬学的製剤は呼吸可能なサイズの 粒子、即ち、吸気に従い口及びこう頭を通過し、肺の気管支及び肺胞中に入るた めに十分に小さいサイズの粒子を含む必要がある。一般に、約１から５μのサイ ズの（より好ましくは、約 ４．７ミクロンサイズより小さい）範囲にある粒子が呼吸可能である。エアロゾ ル中に含まれる呼吸不能なサイズの粒子は、喉で沈積されて飲み込まれる傾向が あり、そしてエアロゾル中の呼吸不能な粒子の量は最少限度であることが好まし い。鼻の投与のためには、１０−５００μｍの範囲にある粒子サイズが鼻腔中の 維持を可能にするために好ましい。 本発明に従う製剤の製造において、活性薬剤又は薬学的に受容可能なその塩若 しくは遊離の塩基は典型的には、他のものの中で、受容可能なキャリアーと共に 混合される。キャリアーはもちろん、製剤中の他の構成要素と適合するという意 味で受容可能である必要があり、患者に対して有害であってはならない。キャリ アーは固体若しくは液体又は両方でありえて、単位投薬量の製剤、例えば、０． ５％から９９重量％の活性化合物を含むカプセルとして化合物を伴い製剤される ことが好ましい。一若しくはそれ以上の活性化合物が、構成要素の混合から本質 的に成る調剤の公知の技術の何れかにより製造されうる本発明の製剤中に取り入 れられうる。 活性化合物の乾燥粒子を含む合成物は乳鉢と乳棒を用いて活性化合物を粉砕し 、それから大きな団塊を粉砕し又は分別するために微粉化された合成物を４００ メッシュの篩に通る。 本発明のための合成物の製造のために使用されるアミロライド、ベンザミル又 はフェナミンは、代わりにベンザミル又はフェナミルの薬学的に受容可能な遊離 の塩基の形態でありうる。その化合物の遊離の塩基は塩にくらべて溶解しにくい ので、遊離の塩基合成物は肺に対してより持続されたベンザミル又はフェナミル の放出を提供するために使用される。溶液に入ってない粒子形態で肺に存在する アミロライド、ベンザミル又はフェナミンは、生理反応を引き起こすのに利用で きないが、徐々に溶液に入る生物学的に利用可能な薬剤のデポー剤として供給さ れる。 薬学的合成物は付加的に、エアロゾルの形成を促進するのに役立 つ分散剤を含有しうる。適当な分散剤はラクトースであり、いずれかの適当な比 率（例えば、重量による１対１の比）でベンザミル又はフェナミンとブレンドさ れうる。 本発明は以下の限定はしない例中でより詳細に説明される。 例１塩素（Ｃｌ^-）に対するジヌクレオチドＡ₂Ｐ₄の効果 正常の気道細胞が浸透性の支持体上で培養され、Ｃｌ^-分泌が、Ｍ．Ｊ．Ｓｔ ｕｔｔｓ他のＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．の２６７巻のＣ１４４２−Ｃ１４５１ 頁（１９９４年）中に以前記載ように分析された。Ｃｌ^-分泌はジヌクレオチド Ａ₂Ｐ₄（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，セントルイス、ＭＯ）の投与の後測 定された。アミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）が気道上皮のナトリウム吸収を ブロックするために添加された。Ａ₂Ｐ₄は気道上皮の組織標本の基底外則の表面 に晒された場合ほとんど効果を持たなかったが、管腔の表面上ではホルスコリン （ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）で処理された気道上皮中で追加のＣｌ^-分泌を刺激した 。この結果は図１中に示される。ホルスコリンは気道上皮のＣＦＴＲ媒介された ｃＡＭＰ制御されたＣｌ^-通行路を最大に活性化するため、この結果はＡ₂Ｐ₄が 管腔のプリゲニック（ｐｕｒｉｇｅｎｉｃ）Ｐ２Ｕレセプターを刺激することを 示す。 更に、Ａ₂Ｐ₄の投与は、非−ＣＦＴＲのＣｌ^-通行路を活性化することが知ら れるＵＴＲで事前刺激された気道上皮中のＣｌ^-分泌に対し効果を持たない。図 ２に示されたこれらの結果は、Ａ₂Ｐ₄による非−ＣＦＴＲのＣｌ^-通行路の調節 はプリゲニック レセプターにより制御されることを示し、更にＡ₂Ｐ₄はＵＴＰ がＰ２Ｕレセプターを通して活性化するのと同じ気道上皮のＣｌ^-通行路を刺激 することを示す。このレセプターの刺激は、すい嚢胞性繊維症を含む一定の肺疾 患に対して治療戦略となる。 前記の例は本発明の例証であり、それの限定として解釈されるためのものでは ない。本発明は以下の請求の範囲により範囲が明らかにされ、請求の範囲と同等 物はそこに含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 19/20 Ｃ０７Ｈ 19/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ブーシェ，リチャード シー，ジュニア アメリカ合衆国，ノースカロライナ州 27514，チャペル・ヒル，ギムゴール・ロ ード 735番 (72)発明者 ラザロフスキー，エデュアルド アール アメリカ合衆国，ノースカロライナ州 27713，ダラム，オールド・フォックス・ トレイル 201番 (72)発明者 ゲアリ，キャラ エイ アメリカ合衆国，ノースカロライナ州 27514，チャペル・ヒル，ハウエル・スト リート 201番 ５Ｂ号 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ここで： ｎは１から６であり； Ｘは−ＯＨ又は−ＳＨであり； Ａ及びＢは ここでＲはＨ若しくはＢｒである； からなる群からそれぞれ独立に選択される、 の化合物又はその薬学的に受容可能な塩。 ２．ｎは４である請求項１記載の化合物。 ３．Ａ及びＢはウリジン及び５−ブロモウリジンからなる群から選択される請 求項１記載の化合物。 ４．Ａ及びＢはアデノシンである請求項１記載の化合物。 ５．Ｘは−ＯＨである請求項１記載の化合物。 ６．薬学的に受容可能なキャリアー中、肺の粘液分泌物を水和するのに効果的 な量の、式（Ｉ）： ここで： ｎは１から６であり； Ｘは−ＯＨ又は−ＳＨであり； Ａ及びＢは ここでＲはＨ若しくはＢｒである； からなる群からそれぞれ独立に選択される、 の化合物又はその薬学的に受容可能な塩からなる薬学的製剤。 ７．肺の粘液分泌物からの水の再吸収を抑制するのに効果的な量の該対象への アミロライド、ベンザミル及びフェナミルからなる群より選択された化合物から 更になる請求項６記載の薬学的製剤。 ８．該キャリアーは液体キャリアーである請求項６記載の薬学的製剤。 ９．該キャリアーは固体キャリアーである請求項６記載の薬学的製剤。 １０．肺の粘液分泌物を水和するのに効果的な量の以下の式Ｉの化合物、又は その薬学的に受容可能な塩を被験者の肺に投与することからなる、かかる治療の 必要な被験者の肺中の粘液分泌物を水和する方法： ここで： ｎは１から６であり； Ｘは−ＯＨ又は−ＳＨであり； Ａ及びＢは ここでＲはＨ若しくはＢｒである； からなる群からそれぞれ独立に選択される。 １１．該化合物は、該化合物からなる呼吸可能な粒子のエアロゾル懸濁液を該 被験者の肺へ投与することにより導出される、請求項１０記載の方法。 １２．該粒子は、固体粒子及び液体粒子からなる群より選択される請求項１１ 記載の方法。 １３．該エアロゾルは、約１から１０ミクロンの範囲内の粒子サイズを持つ粒 子からなる請求項１１記載の方法。 １４．該化合物は、約１０^-7から１０^-3モル／リットルである該被験者の気道 表面のそれの濃度を達成するのに十分な量で投与される請求項１０記載の方法。 １５．肺の粘液分泌物からの水の再吸収を抑制するのに効果的な量で該被験者 へアミロライド、ベンザミル及びフェナミルからなる群より選択された化合物を 同時に投与することから更になる請求項１０記載の方法。 １６．呼吸可能な粒子のエアロゾル懸濁液の吸気により該被験者の呼吸器系に 対し、該被験者の肺中の停留された肺粘液分泌物を水和するのに効果的な量の以 下の式Ｉの化合物、又は薬学的に受容可能なその塩 ここで： ｎは１から６であり； Ｘは−ＯＨ又は−ＳＨであり； Ａ及びＢは ここでＲはＨ若しくはＢｒである； からなる群からそれぞれ独立に選択される、 からなる該粒子を投与することからなり、停留された粘液分泌物は粘液線毛の働 きによってより容易に肺から輸送される、かかる治療の必要なヒト被験者のすい 嚢胞性繊維症を治療する方法。 １７．該化合物は該化合物からなる呼吸可能な粒子のエアロゾル懸濁液を該被 験者の肺に投与することにより導出される請求項１６記載の方法。 １８．該粒子は、固体粒子及び液体粒子からなる群より選択される請求項１７ 記載の方法。 １９．該エアロゾルは、約１から１０ミクロンの範囲内の粒子サイズを持つ粒 子からなる請求項１７記載の方法。 ２０．該化合物は、約１０^-7から１０^-3モル／リットルである該被験者の気道 表面のそれの濃度を達成するのに十分な量で投与され る請求項１６記載の方法。 ２１．肺の粘液分泌物からの水の再吸収を抑制するのに効果的な量で該被験者 へアミロライド、ベンザミル及びフェナミルからなる群より選択された化合物を 同時に投与することから更になる請求項１６記載の方法。