JPH11504618A

JPH11504618A - 新規なピリジンおよびピリダジン、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する製剤

Info

Publication number: JPH11504618A
Application number: JP8523993A
Authority: JP
Inventors: ツァクラキディス，クリストス; メルテンス，アルフレート; ツィメルマン，グレット; シェーファー，ボォルフガング; ドゥルゲ，リーゼル
Original assignee: ベーリンガーマンハイムゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 1999-04-27
Also published as: ES2137665T3; ZA961044B; DE19504367A1; EP0808306A1; EP0808306B1; DE59602622D1; WO1996024586A1; IL117083A0; US5786371A; CA2212336A1; ATE182886T1; GR3031544T3; DK0808306T3; AU4788696A; IL117083A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されていてもよいモノシクロまたはビシクロアリール、置換されていてもよいヘトアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは基：−ＯＲ²、−ＮＲ³Ｒ⁴の１つを表し、Ｗは窒素または≡ＣＲ⁵を表し、Ｘ、Ｙ、Ｚは互いに独立して窒素または≡ＣＨを表し、そしてＷが基≡ＣＲ⁵を表しかつＸが基≡ＣＨを表す場合、Ｙは≡ＣＨであることはできず、Ａは酸素、＝ＮＲ²または＝Ｎ−Ｐを表し、ｎは０〜５を表し、Ｐはアミンの保護基、例えば、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒ²は水素、低級アルキルまたはアリールアルキルを表し、Ｒ³、Ｒ⁴は互いに独立して水素または低級アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５または６員のヘテロサイクル環を形成し、Ｒ⁵は水素または基−ＯＲ²を表す）の化合物。本発明は、また、これらの製造方法、および血栓塞栓の症状に帰属される疾患を治療するそれらの化合物を含有する医薬に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規なピリジンおよびピリダジン、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する製剤塩基性基および酸性基を有する化合物は、その化合物中の塩基性基および酸性基が互いから非常に特定の距離で存在するとき、血小板の凝集を阻害できることが知られている（ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ１９（８）、７５７（１９９４））。血小板に対する抗凝集作用を有する化合物は、下記特許明細書に記載されている：ＷＯ９３／１４０７７号、ＥＰ０５３７９８０Ａ１号、ＥＰ０５４２３６３Ａ２号、ＷＯ９４／２２８３４号およびＷＯ９４／２２８３５号。本発明は、新規なピリジンおよびピリダジン誘導体、それらの製造方法ならびにこれらの物質を含有する製剤に関する。カルボン酸基をさらに有するピリジンおよびピリダジン誘導体は血小板の凝集を効果的に阻害し、したがって、血栓塞栓の事象、例えば、卒中、心筋梗塞または動脈閉塞性疾患ならびに炎症、オステオポロ−シスまたは腫瘍性疾患による広い範囲の疾患を治療するために使用できることが、今回、驚くべきことには見出された。本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されていてもよいモノシクロまたはビシクロアリール、置換されていてもよいヘトアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは基： −ＯＲ²、−ＮＲ³Ｒ⁴ の１つを表し、Ｗは窒素または≡ＣＲ⁵を表し、Ｘ、Ｙ、Ｚは互いに独立して窒素または≡ＣＨを表し、そしてＷが基≡ＣＲ⁵ を表しかつＸが基≡ＣＨを表す場合、Ｙは−ＣＨであることはできず、Ａは酸素、＝ＮＲ²または＝Ｎ−Ｐを表し、ｎは０〜５を表し、Ｐはアミンの保護基、例えば、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒ²は水素、低級アルキルまたはアリールアルキルを表し、Ｒ³、Ｒ⁴は互いに独立して水素または低級アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５または６員のヘテロサイクル環を形成し、Ｒ⁵は水素または基−ＯＲ²を表す）の化合物ならびにそれらの薬学上許容される塩に関する。すべての場合において、アルキルは直鎖状または分枝鎖状のＣ1 −Ｃ6 アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシル、特にメチル、エチル、プロピル、イソブチルおよびペンチルを表す。低級アルケニルは、３〜６個の炭素原子を有する不飽和残基、例えば、アリル、ブト−２−エニル、ヘキサ−２，４−ジエニルを表すが、なかでもアリルである。シクロアルキルは、置換されていてもよい３〜７員の環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環、特にシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル環を表す。これらのシクロアルキル残基は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル基により、ならびにヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはベンジルアミノ基により、または塩素または臭素により１回または２回置換されることができる。シクロアルケニルは、置換されていてもよいシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル環を表す。これらの環は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル基により、ならびに塩素または臭素により、またはヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはベンジルアミノ基により１回または２回置換されることができる。残基Ｒ³およびＲ⁴がそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロサイクル環を形成する場合、これは飽和もしくは不飽和の５〜６員の環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピロリン環である。カルボサイクルおよびヘテロサイクル環は、必要に応じてＣ₁−Ｃ₆アルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル基により、ならびに塩素または臭素により、またはヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはベンジルアミノ基により１回または２回置換されることができる。アリールは、通常、１回または数回置換されていてもよいフェニルを表す。ヘトアリールは、通常、１回または数回置換されたピリジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、フランまたはイミダゾール環を表す。ビシクロアリールは、通常、１回または数回置換されていてもよいインダンまたはナフタレン残基、好ましくはナフタレン残基を表す。アリール、ビシクロアリールおよびヘトアリール残基は、必要に応じてＣ₁− Ｃ₆アルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル基、ならびに塩素、臭素、フッ素またはヒドロキシ、アルコキシ、例えば、メトキシ、ベンジルオキシ、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノおよびアミジン基により１回または２回置換されることができる。アリールアルキルは、通常置換されていないか、または１回または数回置換されたベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチルまたはフェニルペンチル残基、好ましくはベンジル、フェネチルまたはフェニルペンチル残基を表す。置換基として、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル基、ならびに塩素、臭素、フッ素またはヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アセチルオキシ、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノおよびアミジノ基が考えられる。ｎは好ましくは０、１または２を表す。リジニルまたは１，４−ピペラゼニル環を表し、そして記号Ｚ、Ａ、Ｗ、ｎおよびＲ1 が前述の意味を有する化合物である。さらに、Ｗが＝ＣＨまたは＝Ｃ−ＯＨ残基を表し、そして他の記号が前述の意味を有する式（Ｉ）の化合物は好ましい。Ａが基＝ＮＨを表し、ｎが数０、１または２を表し、ル環を表し、そしてＷが≡ＣＨまたは≡Ｃ−ＯＨ残基を表し、そして前述の意味を有する式（Ｉ）の化合物は特に好ましい。一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を含有し、したがって一般式（Ｉ）の光学的に活性な化合物は、また、この出願の主題である。さらに、存在しうる一般式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、また、この出願の主題である。一般式（Ｉ）の化合物は、よく知られている方法に従い、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ¹、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前述の意味を有し、そしてＲ⁶はメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベンジル残基を表す）エステルを加水分解することによって製造される。一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、そしてよく知られている方法に従い、好ましくは下記のようにして製造される：ａ）Ｗが窒素を表す場合、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前述の意味を有する）の化合物を、一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ¹およびＲ⁶は前述の意味を有し、そしてＬは離脱基、例えば、ＨａｌまたはＯ−ＳＯ₂−Ｒ⁷を表し、ここでＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素であることができ、そしてＲ⁷はメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−ニトロフェニルであることができる）の化合物と反応させ、ｂ）Ｗが基ＣＲ⁵を表し、そしてＲ⁵が基ＯＲ²を表す場合、一般式（Ｖ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前述の意味を有する）のケトンを、一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ¹およびＲ⁶は前述の意味を有する）のカルボン酸エステルと反応させ、そして一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａおよびｎは前述の意味を有する）のこの方法において生成する２−ヒドロキシエステルのヒドロキシル基を、一般式（ＶＩＩＩ）Ｒ²−Ｌ（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ²およびＬは前述の意味を有する）のアルキル化剤で必要に応じてアルキル化するか、またはｃ）ＷがＣＨ基を表す場合、一般式（ＶＩ）の化合物を一般式（ＩＸ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌおよびｎは前述の意味を有する）の化合物でアルキル化するか、またはｄ）一般式（Ｘ）（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前述の意味を有する）の化合物のオレフィン二重結合を接触水素する。一般式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、そしてよく知られている方法に従い、好ましくは下記のようにして製造される：１）Ｘが窒素を表す場合、一般式（ＸＩ）（式中、Ｐは前述の意味を有する）の化合物を、一般式（ＸＩＩ）（式中、Ａ、Ｙ、Ｚおよびｎは前述の意味を有する）のアミンで還元的にアミン化し、引き続いて保護基Ｐを生成した生成物から除去するか、または２）Ｘ＝ＣＨである場合、一般式（ＸＩＩＩ）（式中、Ａ、Ｐ、Ｙおよびｎは前述の意味を有し、そしてｎが＞０である場合、Ａは原子価ダッシュであることはできない）の化合物を、一般式（ＸＩＶ）（式中、Ｚは前述の意味を有するまたはＺ＝Ｃ−Ｃｌであり、そしてＤはＬの意味を有するか、またはニトロ基を表す）の化合物と反応させる。一般式（ＩＶ）の化合物は下記の方法において製造される。Ｌ＝Ｈａｌである場合において、一般式（ＶＩ）の化合物を文献において知られている方法に従いハロゲン化するか、または式（ＩＶ）においてＬがＯ−ＳＯ₂−Ｒ⁷基を表す場合において、一般式（ＸＶ）（式中、Ｒ¹およびＲ⁶は前述の意味を有する）の化合物のヒドロキシル基を対応するスルホン酸エステルに変換する。一般式（Ｖ）の化合物は、通常、一般式（ＸＶＩ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前述の意味を有し、そしてｆ＝２、３である）の化合物のケタール基を切り放すことによって得られる。一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｌ＝Ｈａｌである場合、商業的に入手可能である；ＬがＯ−ＳＯ₂−Ｒ⁷基を表す場合、一般式（ＸＶＩＩ）Ｒ²−ＯＨ（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ²は前述の意味を有する）の商業的に入手可能なアルコールのヒドロキシル基を対応するスルホン酸エステルに変換する。ＬがＯ−ＳＯ₂−Ｒ⁷基を表す場合、一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前述の意味を有する）の化合物のヒドロキシル基を対応するスルホン酸エステルに変換することによって製造される；Ｌ＝Ｈａｌである場合、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を文献から知られている方法に従いハロゲンで求核的に置換する。一般式（Ｘ）の化合物は新規であり、そしてよく知られている方法に従い、一般式Ｖのケトンを一般式（ＸＩＸ）（式中、Ｒ¹およびＲ⁶は前述の意味を有し、そしてＡｒは前述のアリールの定義の意味の範囲内のアリールを表す）のホスホランとのウィッティッヒ反応に付すか、または式Ｖのケトンを一般式（ＸＸ）（式中、Ｒ¹およびＲ⁶は前述の意味を有する）のホスホノ酢酸エステルとのホルナー−エモンス反応付すことによって製造される。一般式（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能なピペリジン−４−オンをそれに応じてアシル化するのような方法において製造される。一般式（ＸＩＩ）の化合物は、下記のようにして製造される：ａ）一般式（ＸＸＩ）（式中、Ａ、Ｐ、Ｙおよびｎは前述の意味を有し、そして化合物（ＸＸＩ）の場合においてｎ＞０である場合、Ａは原子価ダッシュであることはできない）の化合物を一般式（ＸＩＶ）の化合物と反応させ、そしてＣｌ原子および保護基Ｐを生成する生成物から除去するか、またはｂ）一般式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｐ、ＹおよびＬは前述の意味を有し、そしてＹ＝Ｎである場合、ｎは＞０でなくてはならない）の化合物を、一般式（ＸＸＩＩＩ）（式中、ＡおよびＺは、原子価ダッシュを除外した、前述の意味を有する）の化合物と反応させるか、またはｃ）化合物（ＸＩＩ）においてＹ＝Ｎでありかつｎ＞０である場合、一般式（ＸＸＩＶ）（式中、Ｐは前述の意味を有する）のピペラジンを、一般式（ＸＸＶ）（式中、Ａ、Ｌ、Ｚおよびｎは前述の意味を有する）の化合物と反応させる。一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、よく知られている方法において、一般式（ＸＩ）のケトンを、一般式（ＸＸＶＩ）（式中、Ａ、Ｙおよびｎは前述の意味を有する）のアミンで還元的にアミン化することによって製造される。一般式（ＸＩＶ）の化合物の製造は、特許明細書ＤＥ４３０６５０６号およびＤＥ４３０６８７３号に記載されている。一般式（ＸＶ）の化合物は、文献から知られている方法に従い一般式（ＶＩ）の対応する化合物を酸化することによって得ることができる。一般式（ＸＶＩ）の化合物は、下記のようにして製造される：１．式（ＸＶＩ）においてＸ＝Ｎである場合、一般式（ＸＸＶＩＩ）（式中、ｆは前述の意味を有する）のケトンを、一般式（ＸＩＩ）のアミンでヒドロアミン化するか、または２．一般式（ＸＶＩ）においてＸ＝ＣＨでありかつＹ＝Ｎである場合、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、ｆは前述の意味を有する）のアミンを、一般式（ＸＸＶ）の化合物と反応させる。一般式（ＸＶＩＩ）のアルコールは商業的に入手可能である。一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、下記の方法において製造される：１．式（ＸＶＩＩＩ）においてＸ＝Ｎである場合、一般式（ＸＸＩＸ）の４−ヒドロキシ−シクロヘキサンを式（ＸＩＩ）のアミンで還元的にアミンするか、または２．一般式（ＸＶＩＩＩ）においてＸ＝ＣＨでありかつＹ＝Ｎである場合、一般式（ＸＸＸ）の化合物を、一般式（ＸＸＶ）の化合物と反応させる。一般式（ＸＩＸ）の化合物のあるものは商業的に入手可能であり（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｅＧｍｂＨａｎｄＣｏ．ＫＧ）そして特別の場合において、既知の方法に従い、一般式（ＩＶ）の２−ハロゲン酸誘導体を、一般式（ＸＸＸＩ）ＡＲ₃Ｐ（ＸＸＸＩ）（式中、Ａｒは前述の意味を有する）のトリアリールホスフィンと反応させることによって得られる。一般式（ＸＸ）の化合物のあるものは商業的に入手可能であり（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｅＧｍｂＨａｎｄＣｏ．ＫＧ）そして特別の場合において、既知の方法に従い、一般式（ＩＶ）の２−ハロゲンカルボン酸誘導体と、一般式（ＸＸＸＩＩ）（ＯＲ⁶）₃Ｐ（ＸＸＸＩＩ）（式中、Ｒ⁶は前述の意味を有する）のトリアルキルホスファイトとのアルブーゾフ反応により得られる。一般式（ＸＸＩ）の化合物は、下記のようにして製造される：１．Ｙ＝Ｎ、ｎ＞０でありかつＡが原子価ダッシュであることはできない場合、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）ＨＡ−（ＣＨ₂）n −Ｌ（ＸＸＸＩＩＩ）（式中、Ａ、Ｌおよびｎは前述の意味を有する）の化合物を、式（ＸＸＩＶ）のピペラジン誘導体と反応させるか、または２．Ｙ＝Ｎでありかつｎ＝０である場合、これらは一般式（ＸＸＩＶ）化合物または一般式（ＸＸＸＩＶ）のヒドラジンまたは一般式（ＸＸＸＶ）のヒドロキシルアミン、（式中、Ｐは前述の意味を有する）であり、これらは一般式（ＸＸＩＶ）の化合物から得るすることができるか、または３．Ｙ＝ＣＨである場合、一般式（ＸＸＶＩ）（式中、Ａ、Ｐおよびｎは前述の意味を有する）のカルボン酸誘導体を還元する。一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、下記のようにして製造される：１．Ｙ＝Ｎでありかつｎ＞０である場合、式（ＸＸＩＶ）のピペラジンを、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）Ｌ−（ＣＨ₂）n −Ｌ（ＸＸＸＶＩＩ）（式中、Ｌおよびｎは前述の意味を有する）の化合物でアルキル化するか、または２．Ｙ＝ＣＨである場合、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｐおよびｎは前述の意味を有する）のアルコールを対応するスルホン酸エステルに変換するか、またはヒドロキシル基を既知の方法に従いハロゲンで置換する。一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能である。一般式（ＸＸＩＶ）の化合物は商業的に入手可能である（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＧｍｂＨａｎｄＣｏ．ＫＧ）。一般式（ＸＸＶ）の化合物は、下記のようにして製造される。一般式（ＸＸＸＩＸ）（式中、Ａ、ｎおよびＺは前述の意味を有する）のアルコールを対応するスルホン酸エステルに変換するか、またはヒドロキシル基を既知の方法に従いハロゲンで置換する。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、既知の方法により、式（ＸＸＩ）の化合物から保護基Ｐの加水分解により製造される。一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である（Ａｌｄｒｉｃｈ −ＣｈｅｍｉｅＧｍｂＨａｎｄＣｏ．ＫＧ）。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、既知の方法に従い、式（ＸＸＸＸ）のケトンを、一般式（ＸＸＸＸＩ）ＯＨ−（ＣＨ₂）f −ＯＨ（ＸＸＸＸＩ）（式中、ｆは前述の意味を有する）のジオールでケタール化することによって得られる。式（ＸＸＩＸ）の４−ヒドロキシシクロヘキサノンは、一般式（ＸＸＸＸＩＩ）（式中、ｆは前述の意味を有する）の化合物のケタール基を適当に切り放すことによって得られる。一般式（ＸＸＸ）の化合物の製造は、特許明細書ＥＰ０５３７９８０Ａ１号に記載されている。式（ＸＸＸＩ）のトリアリールホスフィンおよび式（ＸＸＸＩＩ）のトリアルキルホスファイトは、商業的に入手可能である。ＬがＨａｌを表す場合、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であり、そしてＬがスルホン酸残基を表す場合、それらは一般式（ＸＸＸＩＩＩ）ＨＡ−（ＣＨ₂）n −ＯＨ（ＸＸＸＸＩＩＩ）（式中、Ａおよびｎは前述の意味を有する）の商業的に入手可能なアルコールをスルホン酸エステルに変換することによって得られる。一般式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＸＩＶ）（式中、Ｐは前述の意味を有する）のＮ−ニトロソ化合物を還元することによって製造される。一般式（ＸＸＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物を酸化することによって得られる。一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、既知の方法に従い、一般式（ＸＸＸＸＶ）（式中、Ａおよびｎは前述の意味を有する）を適当にアシル化することによって製造される。ＬがＨａｌを表す場合、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であり、そしてＬがスルホン酸残基を表す場合、商業的に入手可能な１−オメガジオールを適当にスルホン化する。一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ａが酸素を表す一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を還元することによって得られる。一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、一般式（ＸＩＶ）の化合物を一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させ、そして生成する生成物から塩素原子を除去することによって製造される。一般式（ＸＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸ）のアルコールを酸化することによって製造される。一般式（ＸＸＸＸＩ）のジオールは商業的に入手可能である。一般式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩＩ）のケトンを還元することによって得られる。一般式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物をニトロソ化することによって製造される。一般式（ＸＸＸＸＶ）の化合物のいくつかは商業的に入手可能であるか、または文献に記載されている（Ｉｓｈｉｈａｒａ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１、５２９（１９９３）；ＭｅｒｃｋａｎｄＣｏ．ＥＰ４７８３６２号）。一般式（ＩＩ）のエステルを、通常の方法に従い、水中で、または水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールまたはエタノールの混合物中で、好ましくは水／テトラヒドロフランの混合物中で、水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで、または酸、例えば、塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸で、室温と８０℃との間の温度において、好ましくは室温において処理することによって、一般式（Ｉ）の対応するカルボン酸に加水分解する。一般式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応、または式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応、または式（ＶＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応、または式（ＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）との反応、または式（ＸＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物との反応、または式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＶ）の化合物との反応、または式（ＸＸＸ）の化合物と式（ＸＸＶ）の化合物との反応、または式（ＸＸＩＶ）の化合物と式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物との反応、または式（ＸＸＩＶ）の化合物と式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物との反応は、通常、非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、塩基、例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムを使用して、室温と１８０℃との間の温度、好ましくは１２０℃において実施される。一般式（Ｖ）のケトンを一般式（ＶＩ）のエステルと、アルドール反応の条件下に、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば、ナトリウムメチラートまたはカリウムメチラート、ナトリウムエチラートまたはカリウムエチラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、好ましくは水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを使用して、−７８℃〜９０℃の温度において、しかしながら、好ましくは−７８℃〜室温において、反応させる。一般式（Ｘ）の化合物のオレフィン二重結合の接触水素化は、文献から知られている方法に従い実施される（Ａ．Ｎｏｓｅ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８、２０９７（１９９０）；ＴａｍｕｒａＭ．、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５３、５６１（１９８０）；ＬｉｕＨ．−Ｊ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５、９６５（１９８５）；ＣｈｉｄｏＮ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．９９４（１９９０）；ＢｃｈｉＧ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９、６７４５（１９６５）；ＥｒｎｓｔＩ．、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４、３３４１（１９５９）；ＪｏｈｎｓｏｎＷ．Ｓ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９、１９９５（１９７５）；ＭｕｃｈｏｗｓｋｉＪ．Ｍ．、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４７、８５７（１９６９））。式（ＩＸ）のケトンの式（ＸＩＩ）のアミンによる、または式（ＩＸ）のケトンの式（ＸＸＶＩ）のアミンによる、または式（ＸＸＶＩＩ）のケトンの式（ＸＩＩ）のアミンによる、または式（ＸＸＩＸ）のケトンの式（ＸＩＩ）のアミンによる、還元的アミン化は、文献から知られている方法に従い、ケトンとアミン成分とを溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中で、還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウムまたはアセトホウ水素化ナトリウムの存在において、ブレンステッド酸またはルイス酸、例えば、塩酸、酢酸、三塩化チタンまたはテトライソプロピレート添加しながら、０℃〜１００℃のにおいて、好ましくは室温において、水素化触媒、例えば、二酸化白金および水素雰囲気の存在において、反応させることによって実施される（ＢｏｃｈＲ．Ｆ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６、４９９（１９８８）；ＨｉｎｚｅｌｍａｎＲ．Ｖ．、Ｚ．Ｃｈｅｍ．８、２７０（１９６８）；ＭａｔｔｓｏｎＲ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、２５５２（１９９０）；ＢａｒｎｅｙＣ．Ｌ．、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒｓ３１、５５４７（１９９０）；ＨｕｔｃｈｉｎｓＲ．Ｏ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６、３５７１（１９８１））。一般式（ＸＩＶ）の化合物と、式（ＸＸＩＩ）の化合物または式（ＸＸＩ）の化合物または（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物との反応は、通常、溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン、好ましくは１，４−ジオキサン中で、第三級窒素塩基、例えば、トリエチルアミンまたはモルホリン、好ましくはトリエチルアミンの存在において、０℃〜１００℃の温度において、しかしながら、室温において実施される。塩素を含有するピリジンまたはピリダジン誘導体の塩素原子は、必要に応じて、接触水素化により除去することができる。この接触水素化は、触媒、例えば、二酸化白金または炭素担持パラジウム（５〜１０％）の存在において溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン、好ましくはメタノール中で、水素雰囲気において、塩基、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸カリウムを添加して、＋１０℃〜８０℃の温度において、しかしながら、室温において、１気圧〜２０気圧の間の反応器気圧において、好ましくは５気圧において、実施される。保護基Ｐを有しかつこの特許明細書に記載されているか、またはその中に包含される化合物から、保護基を必要に応じて除去することができる。この除去は、保護基Ｐを有する化合物を、水性鉱酸または塩基、例えば、塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸または水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液で処理するか、またはそれを接触水素化、例えば、パラジウム／Ｃ／水素を使用する接触水素化に付すことによって実施される。一般式（ＶＩ）または一般式（ＸＶＩＩＩ）または一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）または一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、分子状ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、好ましくは臭素と反応させることによってハロゲン化される。このハロゲン化は、溶媒の非存在下において、または不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、好ましくは四塩化炭素中で、赤燐、三塩化リンまたは三臭化リンを添加して、室温と１００℃との間の温度において、好ましくは９０℃において実施される（Ｋ．Ｓｔｏｃｈ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４、２０７８（１９８６）；Ｈ．Ｊ．Ｚｉｅｇｌｅｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９６９、３９））。さらに、一般式（ＶＩ）の化合物は、リチウムアミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミドで非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、低温において、好ましくは−７８℃において金属化し、引き続いて金属化された一般式（ＸＶＩ）の化合物をα位において臭素、ヨウ素、四塩化炭素または四臭化炭素（Ｍ．Ｈｅｓｓｅ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ７２、８４７（１９８９）；Ｒ．Ｔ．Ａｒｎｏｌｄ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３、３６８７））またはＮ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミド（Ｗ．Ｏｐｐｏｌｚｅｒ、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２６、５０３７（１９８５））と反応させることによってハロゲン化することができる。一般式（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＸ）または（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を、通常の方法に従い、スルホン酸エステルに変換する。この変換反応は、例えば、塩化スルホニル、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたは塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、好ましくは塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルとの縮合により、不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、好ましくは塩化メチレン中で、補助塩基、例えば、トリメチルアミンまたはトリエチルアミンまたはピリジン、好ましくはトリエチルアミンを使用して、０℃と室温との間の温度において、実施される。一般式（ＸＶＩ）または一般式（ＸＸＸＸＩＩ）のケタールのケタールの切り放し、または一般式（ＸＸＸＸ）のケトンの式（ＸＸＸＸＩ）のジオールによるケタール化は、有機化学において標準的手法に従い実施される（ＯＲＧＡＮＩＫＵＭ；ＶＥＢ″ＤｅｕｔｓｃｈｅｒＶｅｒｌａｇｄｅｒＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ″、Ｂｅｒｌｎ１９７７、ｐ．４８６、４９０）。一般式（ＸＸＩＶ）のピペラジンは商業的に入手可能である（Ａｌｄｒｉｃｈ −ＣｈｅｍｉｅＧｍｂＨａｎｄＣｏ．ＫＧ）。一般式（Ｖ）のケトンと一般式（ＸＩＸ）のホスホランとのウィッティッヒ反応は、既知の方法に従い、反応成分を非プロトン性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシロール、好ましくはトルエン中で還流加熱することによって実施される。一般式（Ｖ）のケトンと一般式（ＸＸ）のホスホノ酢酸エステルとのホルナー −エモンス反応は、通常、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは１，４−ジオキサン、好ましくはジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジド、好ましくは水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを使用して、−７８℃〜１００℃の温度において、しかしながら、好ましくは−７８℃または室温において、実施される。一般式（ＶＩ）の化合物を酸化して一般式ＸＶの化合物を生成する反応は、通常、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミドを添加して、酸化剤、例えば、オキサジリジン誘導体、過酸化モリブデンまたは大気の酸素を使用して、−７８℃と室温との間の温度において、好ましくは５０℃ において実施される（Ｃ．Ｔａｍｍ、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２６、２０３（１９８５）：Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１、２４０２（１９８６）；Ｃ．Ｗｉｎｔｏａｉ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８、２１４１（１９８８））。一般式（ＩＶ）の化合物を一般式（ＸＸＸＩ）のトリアリールホスフィンと文献から知られている方法に類似する方法に従い反応させる（ＢｕｄｄｒａｓＪ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．８０、５３５（１９６８）；ＢｅｓｔｍａｎｎＨ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７７、６２０、６５１（１９６５）；ＷｉｔｔｉｇＧ．、Ｂｅｒ．Ｄｅｕｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．８８、１６５４（１９５５））。一般式（ＩＶ）の化合物は、通常、一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と、溶媒を使用しないで、室温と１５０℃との間の温度において、好ましくは１３０℃において、３０分〜３０時間、好ましくは１８時間反応させる。一般式（ＸＸＸＩＶ）のカルボン酸誘導体は、通常、溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムを使用して、０℃と使用する溶媒の還流温度との間の温度において、好ましくは４０℃において還元される。一般式（ＸＸＸＸＩＶ）のニトロソ化合物は、既知の方法に従い、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を溶媒、例えば、水、酢酸、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、好ましくは酢酸またはテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えば、元素状亜鉛、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ナトリウムアルミニウム、好ましくは元素状亜鉛または水素化リチウムアルミニウムと、室温と１２０℃との間の温度において、しかしながら、好ましくは７０℃において、反応させることによって還元される。一般式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物は、また、触媒、例えば、パラジウム／Ｃを使用する加水素分解により式（ＸＸＸＩＶ）の化合物に変換することができる（Ｈａｔｔ、Ｈ．Ｈ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２、２１１（１９４３）；ＳｃｈｌｅｒＦ．Ｗ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７３、４９９６（１９５１）；ＳｈｕｌｔｚＭ．、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３１６、３４７（１９７４）；ＳｍｉｔｈＧ．Ｗ．、Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．１、１１７（１９６２））。一般式（ＸＸＸＶ）のヒドロキシルアミンは、既知の方法に従い、一般式（ＸＸＩＶ）のアミンを、溶媒、例えば、アセトン、メタノール、水または塩化メチレン、好ましくはメタノールまたは塩化メチレン中で、酸化剤、例えば、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸を使用して、触媒、例えば、タングステン酸ナトリウムを添加して、０℃〜６０℃との間の温度において、好ましくは室温において、酸化することによって製造される（ＣｏｒｒｏｄＪ．Ｗ．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３１９、２６１（１９８６）；ＳｕｍｉｔｏｍｏＣｈｅｍ．Ｉｎｄ．ＫＫ、ＪＰ２２１２３６３号）。一般式（ＸＸＸＸＶ）の化合物は、通常、溶媒、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたはピリジン、好ましくは塩化メチレンまたはピリジン中で、アシル化剤、例えば、塩化アセチル、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートまたは塩化ベンジルオキシカルボニルを使用して、補助塩基、例えば、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンを添加して、−１０℃〜５０℃との間の温度において、好ましくは室温においてアシル化される。一般式（ＸＸＸ）のアルコールを、既知の方法、例えば、ジョーンズ酸化（ＪｏｎｅｓＥ．Ｒ．Ｈ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３６（１９４６））、スウェルン酸化（ＳｗｅｒｎＤ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３４、１６５１（１９７８）、デス−マーチン酸化（ＤｅｓｓＤ．Ｂ．、ＭａｒｔｉｎＪ．Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８、４１５５（１９８３）に従うか、またはブロモ− ウロトロピン錯体を酸化剤として使用して（ＹａｖａｒＩ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ）２７４（１９９４）を使用して、酸化して一般式（ＸＸＸＸ）のケトンを生成する。一般式（ＸＸＶＩＩ）のケトンを、通常、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、好ましくはメタノール中で、還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウムまたは水素化リチウムアルミニウム、好ましくはホウ水素化ナトリウムを使用して、−１０℃〜＋３０℃との間の温度において、好ましくは室温において還元する。一般式（ＸＸＩＶ）の化合物を、通常、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸イソメチルを使用して水またはエタノール中で、酸、例えば、塩酸または酢酸を添加して、−２０℃〜８０℃との間の温度において、好ましくは室温において、ニトロソ化して式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を生成する。アルカリ塩、アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を何よりも薬学上許容される塩として使用し、薬学上許容される塩は、通常、例えば、化合物を無機または有機の塩基、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、水性アンモニアまたはアミン、例えば、トリメチルアミンまたはトリエチルアミン、トリフルオロ酢酸または塩酸で滴定することによって製造される。塩は通常水／アセトンからの沈澱により精製される。本発明による式（Ｉ）の新規な物質およびそれらの塩は、液体または固体の形態で腸または非経口的に投与できる。これに関して、すべての通常の投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、糖剤、シロップ剤、溶液、懸濁液などが考えられる。水を好ましくは注射媒質として使用し、この媒質は注射溶液の通常の添加剤、例えば、安定剤、可溶化剤および緩衝剤を含有する。このような添加剤は、例えば、酒石酸塩およびクエン酸塩の緩衝剤、錯化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸およびその無毒の塩）、粘度を調節するための高分子量ポリマー（例えば、液状ポリエチレンオキシド）である。注射溶液の液状担体は無菌でなくてはならず、そして好ましくはアンプルの中に小出しされる。固体状担体は、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性脂肪、固体状高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）である；経口投与に適当な調製物は必要に応じて香味剤および甘味剤を含有することができる。投与量は種々の因子、例えば、投与方法、種、年令および／または健康の個々の状態に依存することがある。１日量は約１０〜１０００ｍｇ／ヒト、好ましくは１００〜５００ｍｇ／ヒトであり、そして１回または数回に分割することができる。本発明の意味の範囲内において、下記ピリジンおよびピリダジン誘導体は実施例に記載した化合物および請求の範囲に記載した置換基のすべての意味の組み合わせにより誘導される化合物に加えて好ましい：１．［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］−ビピリジニル−４−イル）−シクロヘキシル］−酢酸２．｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ−メチル）−ピペリジン−１− イル］−シクロヘキシル｝−酢酸３．（４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４．（４−｛４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸５．（４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ブチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸６．（４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸７．（４−｛１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸８．（４−｛１−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸９．（４−｛１−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ブチル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１０．｛１−ヒドロキシ−４−［１−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１１．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）− エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１２．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）− プロピル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸、融点１２１− １２３℃ １３．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）− ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１４．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）− ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１５．［１−メトキシ−４−（４−ピペリジン−４−イル−ピペリジニル−１ −イル）−シクロヘキシル］−酢酸１６．［１−ベンジルオキシ−４−（４−ピペリジン−４−イル−ピペリジニル−１−イル）−シクロヘキシル］−酢酸１７．（１−メトキシ−４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１８．（１−メトキシ−４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）− 酢酸１９．｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペラジン−１−イル］ −ピペリジン−１−イル｝シクロヘキシル）−酢酸２０．｛１’−（ピリジン−４−イルオキシ）−［４，４’］ビピリジニル− １−イル｝−酢酸２１．｛１’−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−［４，４’ ］ビピリジニル−１−イル｝−酢酸２２．（４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸２３．アミノ−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−シクロヘキシル］−酢酸２４．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−シクロヘキシル）−酢酸２５．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−［１−ヒドロキシ−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−シクロヘキシル］−酢酸２６．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸２７．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−｛４−［４−（ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−酢酸２８．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−［１−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−酢酸２９．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−（４−｛４−［２− （ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸３０．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−４−｛４−［３−（ピリジン−４ −イルアミノ）プロピル］−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−酢酸３１．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−［１−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−酢酸３２．｛１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホニルアミノ−酢酸３３．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−｛１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸３４．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−（１−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸３５．メトキシ−［４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’ ］ビピリジニル−４−イル）−シクロヘキシル］−酢酸３６．フェノキシ−｛４−［４−（ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−酢酸３７．メトキシ−（４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸３８．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル） −メトキシ−酢酸３９．メトキシ−（４−｛４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４０．（±）−（１−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ブチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−メトキシ−酢酸４１．［４−（１−ピリダジン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−酢酸４２．（４−｛４−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４３．（４−｛４−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４４．（４−｛４−［４−（ピリダジン−４−イルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４５．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ） −エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４６．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−（１−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４７．メトキシ−（４−｛４−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４８．｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］ −シクロヘキシル］−酢酸４９．｛１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−メトキシ−酢酸５０．｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］ −シクロヘキシル｝−酢酸５１．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−｛１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸５２．｛４−［１−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−４−イル］ −シクロヘキシル｝−酢酸５３．｛１−ヒドロキシ−４−［１−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−４−イル］−シクロヘキシル｝−メトキシ−酢酸５４．｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペラジン−１−イル］ −シクロヘキシル｝−酢酸５５．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−｛１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸５６．｛４−［４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸５７．｛４−［４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸５８．｛１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−ピペラリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−メトキシ−酢酸５９．｛４−［１−（ピリダジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−４−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸６０．｛４−［４−（ピリダジン−４−イルアミノ）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸６１．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−｛１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリダジン−４−イルアミノ）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝− 酢酸６２．（４−｛３−［（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸、融点７９−８１℃ 下記の実施例は、本発明による化合物を合成するために使用できる、いくつかの変法を示す。しかしながら、これらの実施例は本発明の主題を限定しない。化合物の構造は、¹Ｈにより、そして必要に応じて¹³Ｃ−ＮＭＲ分光法ならびに質量分析により確立された。物質の純度は、Ｃ、Ｈ、Ｎ、および薄層クロマトグラフィーにより決定された。実施例１［４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル］−酢酸ａ）１１５ｇの４−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチルエステルを、１０ｍｌの１モルのナトリウムエチラート溶液と３５０ｍｌのエタノールとの混合物中で、１６０℃および２００バールにおいてラネーニッケルを使用して７２時間水素化する。この調製物を引き続いて蒸発させ、そして残留する油状物を高真空において蒸留する。７６．４ｇの４−ヒドロキシシクロヘキサン−酢酸エチルエステルが得られる、沸点１２０−１２１℃／２ｍｍＨｇ。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール９：１）、Ｒｆ＝０．８。ｂ）２０．６ｇのａ）からの化合物を１３０ｍｌの無水ジクロロメタンと混合し、引き続いて７６ｇのデス／マーチン酸化剤（トリアセトキシペリオジナン、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３、７２７７、１９９１）と混合した。この調製物を室温において、時々冷却しながら、４８時間撹拌した。引き続いて、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、それをよく混合しながら１時間撹拌した。沈澱した残留物を吸引濾過し、有機相を分離し、亜硫酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウム溶液とともに震盪した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、１６．５ｇの４−オキソシクロヘキサン−酢酸エチルエステルが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール９：１）、Ｒｆ＝０．９。ｃ）８．７ｇの１−ベンジル−４−アミノピペリジン、４．６ｇのトリエチルアミンおよび１０ｇの４−ニトロ−２，３，５，６−テトラクロロピリジンを１００ｍｌの無水ジオキサンに添加し、室温において５時間撹拌した。蒸留によりジオキサンを除去した後、残留物を塩化メチレン中に取り、２Ｎ塩酸と混合し、３０分間激しく撹拌した。沈澱物を分離し、少量の水中に取り、２Ｎアンモニアでアルカリ性とし、水溶液をジクロロメタンで数回抽出した。１３．９ｇのＮ− （１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−２，３，５，６−テトラクロロピリジンが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：トルエン／ジオキサン／水９：４．５：０．５）、Ｒｆ＝０．６。ｄ）１３．８ｇのｃ）から得られた化合物を、室温および４０ミリバールにおいて、１００ｍｌのメタノールと１００ｍｌのテトラヒドロフランとの混合物中で、１．５ｇの炭素担持パラジウム（１０％）を使用して、３９ｇの炭酸カリウムを添加して１８時間水素化した。引き続いて、吸引濾過により触媒をこの懸濁液から除去し、濾液を蒸発させた。引き続いて、残留する油状物を、室温および４バールにおいて、１１ｍｌの氷酢酸、９１ｍｌのメタノールおよび９１ｍｌのテトラヒドロフランの混合物中で、１．８ｇの炭素担持パラジウム（１０％）を使用して、４０時間水素化した。触媒を分離した後、この溶液を蒸発させ、残留物を希塩酸と混合し、この酸性溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離した後、水溶液をアンモニアでアルカリ性とし、それを蒸発により濃縮した。残留物をジクロロメタンと２時間沸騰させ、未溶解の沈澱物を分離し、有機相を乾燥し、蒸発させた。アセトンから結晶化させた後、４．２ｇのＮ−（ピペリジン−４−イル）−４−アミノピリジンが残留物から得られた。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．２。ｅ）０．８ｇのｂ）から得られた化合物、４−オキソシクロヘキサン−酢酸エチルエステルおよび０．９ｇのｄ）から得られた化合物を、室温において２５ｍｌのメタノール中で１．５ｍｌの１モルのエタノール性塩酸および０．２８ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを添加して、５日間撹拌した。引き続いて、メタンを蒸発により濃縮し、残留物をエーテルと混合し、有機相を重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥し、エーテル溶液を蒸発させた後、１．６ｇの［４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］ −シクロヘキシル］酢酸エチルエステルが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．８。ｆ）１．５ｇのｅ）から得られた化合物を、３０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの１モルのＮａＯＨ溶液中で、５０℃において３０分間撹拌した。引き続いて、メタノールを蒸発させ、残留物を水の混合後、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を分離した後、水性相をイオン交換体（Ｄｏｗｅｘ５０、酸型）に適用し、水ですすいだ後、所望の物質をアンモニア／水１：３で溶離することによって樹脂から洗浄した。所望の画分を蒸発させ、残留物をアセトンと均質化した後、得られた残留物を酢酸エチルで結晶化することができる。３６０ｍｇの標題化合物［４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン− １−イル］−シクロヘキシル］酢酸が得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．２。実施例２［４−［４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］ピペリジン−１− イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）３００ｍｌの無水エーテル中の３５．３ｇの４−ベンジルピペラジン−１ −アセトニトリルの溶液を、２００ｍｌの無水エーテル中の８．６ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下し、室温においてさらに５時間撹拌した。引き続いて、過剰の水素化リチウムアルミニウムを、氷上で冷却しながら、２５ｍｌの水で注意して分解する。沈澱物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、エーテル溶液を蒸発により濃縮する。残留する油状物を高真空中で蒸留する。１６ｇの２ −（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチルアミンが油状物として得られる、沸点１１８−１２１℃／０．０１ｍｍＨｇ。ｂ）２．６１ｇの４−ニトロ−２，３，５，６−テトラクロロニトロピリジン、２０ｍｌの無水ジオキサン、２．６ｇの実施例２ａ）において得られた化合物および１．２ｇのトリエチルアミンから、室温において３時間後、３．９ｇのＮ −［（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）エチル］−４−アミノ−２，３，５，６−テトラクロロ−ピリジンが実施例１ｃ）におけるようにが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：トルエン／ジオキサン／水９０：２０：０．２）、Ｒｆ＝０．６１。ｃ）５ｇの実施例２ｂ）から得られた化合物を、炭素担持パラジウム（１０％）を使用して、実施例１ｄ）におけるように水素化する。触媒を分離し、処理した後、３．５ｇのＮ−［（ピペラジン−１−イル）エチル］−４− アミノピリジンが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１２）、Ｒｆ＝０．１８。ｄ）５０ｍｌのメタノールおよび３ｍｌの１モルのエタノール性塩酸中の２．１ｇの実施例２ｃ）において得られた化合物、１．６２ｇの実施例１ｂ）において得られた化合物および０．５６ｇのシアノホウ水素化ナトリウムから、室温において３日間撹拌した後、１．６ｇの［４−［４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸エチルエステルが実施例１ｅ）におけるようにして得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．５８。ｅ）０．７５ｇの実施例２ｄ）において得られた化合物を、実施例１ｆ）におけるように、５０℃において１５ｍｌのメタノールおよび５ｍｌの１モルのＮａＯＨ溶液中の３０分以内に水素化する。イオン交換体上で精製し、濾液を蒸発した後、得られた残留物をトルエンとともに数回蒸留する。次いで得られる粘着性泡をメタノール均質化し、結晶化させることができる。３５０ｍｇの［４−［４ −［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸が得られる、融点２２０℃。実施例３［４［４［３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）４４ｇのベンジルピペラジン、２００ｍｌの無水ＴＨＦ、３９．４ｇの１ −クロロ−３−ブロモプロパンおよび７６ｇのトリエチルアミンを還流下に８時間加熱する。沈澱物を分離した後、テトラヒドロフランの蒸発により濃縮し、残留物を５００ｍｌのエーテル中に溶解し、炭素で２回処理し、引き続いて溶媒を蒸留により除去する。高真空中で蒸留した後、１−ベンジル−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンが得られる、沸点１４５−１４８℃／０．３ｍｍＨｇ。２２．７５ｇのこの蒸留物を２００ｍｌのエタノール中に溶解し、１５ｇのカリウムフタルイミドと混合し、それを還流下に５６時間加熱した。引き続いて、溶媒を蒸発させ、残留物を１５０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、有機相を５０ｍｌの２モルの水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄し、５０ｍｌの水で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し、蒸発させた。３０ｇの２−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル］イソインドル−１，３− ジオンが粘性油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ヘプタン／メチルエチルケトン／アンモニアの雰囲気２：１）、Ｒｆ＝０．３２。ｂ）２９．０４ｇの実施例３ａ）から得られた化合物を、１５０ｍｌのエタノール中の４．３ｍｌの９８％のヒドラジン水和物と、還流下に３時間加熱した。沈澱物を吸引濾過し、引き続いておだやかに加熱しながら１００ｍｌの２モルの塩酸とともに１５分間撹拌した。未溶解の成分を吸引濾過により除去し、塩酸溶液をアルカリ性とし、４０ｍｌのジクロロメタンとともに４回震盪した。また、調製からのエタノール性反応溶液を濃縮し、ジクロロメタン溶液と一緒にしする。乾燥および蒸発後、残留物を高真空中で蒸留する。１５．２ｇの３−（４− ベンジルピペラジン−１−イル）プロピルアミンが得られる、沸点１４４−１４６℃／０．０１ｍｍＨｇ。ｃ）２６．１ｇの４−ニトロ−２，３，５，６−テトラクロロピリジン、２８ｇの実施例３ｂ）から得られたアミン、１２．１４ｇのトリエチルアミンおよび２００の無水ジオキサンを、実施例１ｃ）におけるように処理した。３７．５ｇのＮ−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル］−４− アミノ−２，３，５，６−テトラクロロピリジンが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／メチルエチルケトン／氷酢酸／メタノール／水５０：１７：２４：３：５）、Ｒｆ＝０．８５。ｄ）３６ｇの前述の化合物（実施例２ｃ）を、実施例１ｄ）におけるように、炭素担持パラジウム（１０％）の存在において水素化し、処理する。１０．２ｇのＮ−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−４−アミノピリジンが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８０：２０）、Ｒｆ＝０．６２。ｅ）２．２ｇの前述の化合物（実施例２ｄ）、１．６２ｇの実施例１ｂ）から得られた化合物、０．５６ｇのシアノホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において３日間撹拌し、引き続いて実施例１ｅ）におけるように処理した。２．６ｇの［４−［４−［３− （ピリジン−４−イルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸エチルエステルが得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．４５。ｆ）１．５５ｇの前述の化合物（実施例２ｅ）を、実施例１ｆ）におけるように、３０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの１モルの水酸化ナトリウム溶液で鹸化し、処理した。イオン交換体上で精製し、残留物をトルエンとともに数回蒸留し、引き続いて少量の水中に溶解し、酢酸エチルとともに数回震盪し、水性相を蒸発乾固する。五酸化リン上で乾燥した後、０．６１ｇの［４−［４−［３−（ピリジン−４ −イルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸が泡状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．２３。実施例４［４−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］酢酸ａ）１．６６ｇの１−（４−ベンジル）ピペラジン、１．６２ｇの実施例１ｇ）から得られた化合物、０．５６ｇのシアノホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において５日間撹拌し、引き続いて実施例１ｅ）におけるように処理した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）により精製した後、１．６ｇの［４−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］酢酸エチルエステルが所望の画分の蒸発後に油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．５７。ｂ）１．６ｇの前述の化合物（実施例４ａ）を、実施例１ｆ）におけるように、３２ｍｌのメタノールおよび１１ｍｌの２モルの水酸化ナトリウム溶液で鹸化し、引き続いて処理した。イオン交換体上で精製した後、残留物をトルエンとともに数回蒸留し、得られた結晶をエタノールから２回から再結晶化させた。０．３１ｇの［４−［４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］酢酸が得られる、融点２２５−２２７℃。実施例５［１−ヒドロキシ−４−［４−ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）１．８ｇの実施例１ｂ）において得られた化合物、２．０ｇの１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（ＥＰ５３７９８０号におけるようにして製造した）、０．５６ｇのホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において３日間撹拌し、引き続いて実施例１ｅ）におけるように処理した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）により精製した後、０．６２ｇの［１−ヒドロキシ−４−［４ −（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル［シクロヘキシル］酢酸ｔ−ブチルエステルが所望の画分の蒸発後に白色泡状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．７９。ｂ）０．６２ｇの前述の化合物（実施例５ａ）を、室温において、１ｍｌの水および１０ｍｌのトリフルオロ酢酸と一緒に２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に溶解し、実施例１ｆ）におけるようにイオン交換体により精製した。所望の画分を蒸発した後、薄ベージュ色の泡状物がジエチルエーテルで粉砕後に結晶化した。０．４１ｇの［１− ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸が得られる、融点２６１℃。実施例６［１−ヒドロキシ−［４−［４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）２．１ｇの実施例２ｃ）において得られた化合物、２．０ｇの１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（ＥＰ５３７９８０号におけるようにして製造した）、０．５６ｇのホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において５日間撹拌し、引き続いて実施例１ｅ）におけるように処理した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）により精製した後、１．９６ｇの［１−ヒドロキシ−４−［４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］−ピペラジン −１−イル］シクロヘキシル］酢酸ｔ−ブチルエステルが所望の画分の蒸発後に白色泡状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．５４。ｂ）１．９ｇの前述の化合物（実施例６ａ）を、実施例５ｂ）におけるように、３ｍｌの水および３０ｍｌのトリフルオロ酢酸で加水分解し、処理した。イオン交換体により精製し、所望の画分を蒸発させた後、ベージュ色の泡状物が得られ、これをエタノールから再結晶化させることができる。１．２ｇの［１−ヒドロキシ−［４−［４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン −１−イル］シクロヘキシル］酢酸が白色結晶として得られる、融点２３８−２４０℃。実施例７［１−ヒドロキシ−［４−［４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）実施例１ｅ）におけるようにして、２．２ｇの実施例３ｄ）において得られた化合物、２．０ｇの１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（ＥＰ５３７９８０号におけるようにして製造した）、０．５６ｇのホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において５日間撹拌し、引き続いて処理した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）により精製し、所望の画分を蒸発させた後、１．５ｇの［１−ヒドロキシ−４ −［４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピル］−ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ｔ−ブチルエステルが無色の樹脂として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．６。ｂ）１．５ｇの前述の化合物（実施例７ａ）を、実施例５ｂ）におけるように、１．５ｍｌの水および１５ｍｌのトリフルオロ酢酸で加水分解し、引き続いて処理した。イオン交換体により精製し、所望の画分を蒸発させた後、これをエタノールから再結晶化させることができる。７５０ｍｌの［１−ヒドロキシ−［４ −［４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸が白色結晶として得られる、融点２４２℃。実施例８［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）１ｇの４−ニトロ−２，３，５，６−テトラクロロピリジン、０．６５ｇの４−アミノメチルピペリジンおよび２０ｍｌの無水ジオキサンを室温において１時間撹拌した。引き続いてジオキサンを蒸留により除去し、残留物を水と混合し、未溶解の物質から除去し、水性相をジクロロメタンで数回抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残留物を少量のジエチルエーテルから再結晶化させることができる。０．３ｇの４−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イルアミノメチル）ピリジンが無色の結晶として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：トルエン／ジオキサン／水９０：２０：０．２）、Ｒｆ＝０．８。ｂ）室温および４０ミリバールにおいて、５ｇの炭素担持パラジウム（１０％）の存在において、４００ｍｌのメタノールおよび４００ｍｌのテトラヒドロフラン中で、１６４ｇの炭酸カリウムを添加した後、４７ｇの前述の化合物（実施例９ａ）を１８時間以内に水素化した。触媒を分離した後、溶媒を蒸発により濃縮し、残留物を１５０ｍｌのエタノール中に溶解し、エーテル性塩酸の添加により沈澱させた。結晶を吸引濾過し、１００ｍｌの水中に溶解し、この溶液を濃アンモニアでアルカリ性とし、引き続いてジクロロメタンとともに数回震盪した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、９ｇの４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジンが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．２１。ｃ）実施例１ｅ）におけるようにして、１．９５ｇの実施例９ｂ）において得られた化合物、１．６２ｇの実施例１ｂ）において得られた化合物、０．５６ｇのシアノホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において５日間撹拌し、引き続いて処理した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）により精製した後、０．５ｇの［４−［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イルアミノメチル）シクロヘキシル］酢酸エチルエステルが所望の画分の蒸発後に得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．５８。ｄ）１ｇの前述の化合物（実施例９ｃ）を、実施例１ｆ）におけるように、３０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの２モルの水酸化ナトリウム溶液で鹸化し、引き続いて処理した。イオン交換体上で精製し、残留物をトルエンとともに数回蒸留し、残留物をエタノールから結晶化した。０．３８ｇの［４− ［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イルアミノメチル）シクロヘキシル］酢酸が得られる、融点２６０℃。実施例９［１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン −１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）実施例１ｅ）におけるようにして、１．９５ｇの実施例９ｂ）において得られた化合物、２．０ｇの１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（ＥＰ５３７９８０号におけるようにして製造した）、０．５６ｇのホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において５日間撹拌し、引き続いて処理した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）により精製し、所望の画分を蒸発させた後、０．５５ｇの［１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ｔ−ブチルエステルが白色泡状物して得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．４８。ｂ）０．５１ｇの前述の化合物（実施例１０ａ）を、実施例５ｂ）におけるように、１ｍｌの水および１０ｍｌのトリフルオロ酢酸で加水分解し、引き続いて処理した。イオン交換体により精製し、所望の画分を蒸発させた後、これをエタノールから白色泡状物として結晶化させることができる。０．３６ｇの［１−ヒドロキシ−４ −［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸が白色結晶として得られる、融点２６６℃。薬理学的試験アッセイ２μｇ／ｍｌの単離し活性化したＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターで、マイクロタイタープレートを一夜コーティングする。数回洗浄することによって非結合レセプターを除去した後、プレートの表面を１％のカゼインでブロックし、再び洗浄する。被験物質を要求される比率で添加し、プレートを震盪しながら１０分間インキュベートする。ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターの天然のリガンドであるフィブリノゲンを添加する。１時間インキュベートした後、結合しないフィブリノゲンを数回の洗浄により除去し、ペルオキシダーゼ接合抗フィブリノゲンモノクローナル抗体により、ＥＬＩＳＡ計装により４０５ｎｍにおける光学密度を測定して、結合したフィブリノゲンを決定する。フィブリノゲン−ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａの相互作用の阻害は、低い光学密度を生ずる。ＩＣ50を濃度−作用曲線に基づいて計算する。文献：ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ−フィブリノゲン−ＥＬＩＳＡは、下記の文献に記載されているアッセイの変更である：Ｎａｃｈｍａｎ、Ｒ．Ｌ．＆Ｌｅｕｎｇ、Ｌ．Ｌ．Ｋ．（１９８２）：ＣｏｍｐｌｅｘｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｐｌａｔｅｌｅｔｍｅｎｂｒａｎｅｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓＩＩｂａｎｄＩＩＩａｗｉｔｈｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６９：２６３−２６９。Ｗｒｉｇｈｔ、Ｐ．Ｓ．ｅｔａｌ．（１９９３）：ＡｎｅｃｈｉｓｔａｔｉｎＣ−ｔｅｒｍｉｎａｌｐｅｐｔｉｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄＧｐＩＩｂＩＩＩａｂｉｎｄｉｎｇｔｏｆｉｂｒｎｏｎｇｅｎ，ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ，ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｎｄｔｙｐｅＩＶ。Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９３：２６３−２６７。薬理学的データ比較実験化合物シス−１−ヒドロキシ−４−［４−（４−ピリジル）−ピペラジン−１ −イル］−酢酸は、参照物質として製造された。これは特許ＷＯ９４／２２８３５号の中に実施例１０２として含められている。この化合物は、上記アッセイにおいて２．５０μｍｏｌ／ｌのＩＣ₅₀値を有する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年４月７日【補正内容】２．｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ−メチル）−ピペリジン−１− イル］−シクロヘキシル｝−酢酸３．（４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４．（４−｛４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸５．（４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ブチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸６．（４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸７．（４−｛１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸８．（４−｛１−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸９．（４−｛１−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ブチル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１０．｛１−ヒドロキシ−４−［１−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−４−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１１．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）− エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１２．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）− プロピル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸、融点１２１− １２３℃ １３．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）− ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１４．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）− ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１７．（１−メトキシ−４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１８．（１−メトキシ−４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸１９．｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペラジン−１−イル］ −ピペリジン−１−イル｝シクロヘキシル）−酢酸２０．｛１’−（ピリジン−４−イルオキシ）−［４，４’］ビピリジニル− １−イル｝−酢酸２１．｛１’−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−［４，４’ ］ビピリジニル−１−イル｝−酢酸２２．（４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸３６．フェノキシ−｛４−［４−（ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−酢酸３７．メトキシ−（４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸３８．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−メトキシ−酢酸３９．メトキシ−（４−｛４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）− 酢酸４０．（±）−（１−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ブチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−メトキシ−酢酸４２．（４−｛４−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４３．（４−｛４−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４４．（４−｛４−［４−（ピリダジン−４−イルアミノ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４５．（１−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ） −エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４７．メトキシ−（４−｛４−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸４８．｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］ −シクロヘキシル］−酢酸４９．｛１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−メトキシ−酢酸５０．｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］ −シクロヘキシル｝−酢酸５２．｛４−［１−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−４−イル］ −シクロヘキシル｝−酢酸５３．｛１−ヒドロキシ−４−［１−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−４−イル］−シクロヘキシル｝−メトキシ−酢酸５４．｛４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペラジン−１−イル］ −シクロヘキシル｝−酢酸５６．｛４−［４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸５７．｛４−［４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸５８．｛１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリダジン−４−イルオキシ）−ピペラリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−メトキシ−酢酸５９．｛４−［１−（ピリダジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−４−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸６０．｛４−［４−（ピリダジン−４−イルアミノ）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸６１．（ブチル−１−スルホニルアミノ）−｛１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリダジン−４−イルアミノ）−ピペラジン−１−イル］−シクロヘキシル｝− 酢酸６２．（４−｛３−［（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−酢酸、融点７９−８１℃ 下記の実施例は、本発明による化合物を合成するために使用できる、いくつかの変法を示す。しかしながら、これらの実施例は本発明の主題を限定しない。化合物の構造は、¹Ｈにより、そして必要に応じて¹³Ｃ−ＮＭＲ分光法ならびに質量分析により確立された。物質の純度は、Ｃ、Ｈ、Ｎ、および薄層クロマトグラフィーにより決定された。実施例１［４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル］−酢酸ａ）１１５ｇの４−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチルエステルを、１０ｍｌの１モルのナトリウムエチラート溶液と３５０ｍｌのエタノールとの混合物中で、１６０℃および２００バールにおいてラネーニッケルを使用して７２時間水素化する。この調製物を引き続いて蒸発させ、そして残留する油状物を高真空において蒸留する。７６．４ｇの４−ヒドロキシシクロヘキサン−酢酸エチルエステルが得られる、沸点１２０−１２１℃／２ｍｍＨｇ。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール９：１）、Ｒｆ＝０．８。ｂ）２０．６ｇのａ）からの化合物を１３０ｍｌの無水ジクロロメタンと混合し、引き続いて７６ｇのデス／マーチン酸化剤（トリアセトキシペリオジナン、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３、７２７７、１９９１）と混合した。この調製物を室温において、時々冷却しながら、４８時間撹拌した。引き続いて、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、それをよく混合しながら１時間撹拌した。沈澱した残留物を吸引濾過し、有機相を分離し、亜硫酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウム溶液とともに震盪した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、１６．５ｇの４−オキソシクロヘキサン−酢酸エチルエステルが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール９：１）、Ｒｆ＝０．９。ｃ）８．７ｇの１−ベンジル−４−アミノピペリジン、４．６ｇのトリエチルアミンおよび１０ｇの４−ニトロ−２，３，５，６−テトラクロロピリジンを１００ｍｌの無水ジオキサンに添加し、室温において５時間撹拌した。蒸留によりジオキサンを除去した後、残留物を塩化メチレン中に取り、２Ｎ塩酸と混合し、３０分間激しく撹拌した。沈澱物を分離し、少量の水中に取り、２Ｎアンモニアでアルカリ性とし、水溶液をジクロロメタンで数回抽出した。１３．９ｇのＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−２，３，５，６−テトラクロロピリジンが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：トルエン／ジオキサン／水９：４．５：０．５）、Ｒｆ＝０．６。ｄ）１３．８ｇのｃ）から得られた化合物を、室温および４０ミリバールにおいて、１００ｍｌのメタノールと１００ｍｌのテトラヒドロフランとの混合物中で、１．５ｇの炭素担持パラジウム（１０％）を使用して、３９ｇの炭酸カリウムを添加して１８時間水素化した。引き続いて、吸引濾過により触媒をこの懸濁液から除去し、濾液を蒸発させた。引き続いて、残留する油状物を、室温および４バールにおいて、１１ｍｌの氷酢酸、９１ｍｌのメタノールおよび９１ｍｌのテトラヒドロフランの混合物中で、１．８ｇの炭素担持パラジウム（１０％）を使用して、４０時間水素化した。触媒を分離した後、この溶液を蒸発させ、残留物を希塩酸と混合し、この酸性溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離した後、水溶液をアンモニアでアルカリ性とし、それを蒸発により濃縮した。残留物をジクロロメタンと２時間沸騰させ、未溶解の沈澱物を分離し、有機相を乾燥し、蒸発させた。アセトンから結晶化させた後、４．２ｇのＮ−（ピペリジン −４−イル）−４−アミノピリジンが残留物から得られた。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．２。ｅ）０．８ｇのｂ）から得られた化合物、４−オキソシクロヘキサン−酢酸エチルエステルおよび０．９ｇのｄ）から得られた化合物を、室温において２５ｍｌのメタノール中で１．５ｍｌの１モルのエタノール性塩酸および０．２８ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを添加して、５日間撹拌した。引き続いて、メタンを蒸発により濃縮し、残留物をエーテルと混合し、有機相を重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥し、エーテル溶液を蒸発させた後、１．６ｇの［４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］ −シクロヘキシル］酢酸エチルエステルが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．８。ｆ）１．５ｇのｅ）から得られた化合物を、３０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの１モルのＮａＯＨ溶液中で、５０℃において３０分間撹拌した。引き続いて、メタノールを蒸発させ、残留物を水の混合後、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を分離した後、水性相をイオン交換体（Ｄｏｗｅｘ５０、酸型）に適用し、水ですすいだ後、所望の物質をアンモニア／水１：３で溶離することによって樹脂から洗浄した。所望の画分を蒸発させ、残留物をアセトンと均質化した後、得られた残留物を酢酸エチルで結晶化することができる。３６０ｍｇの標題化合物［４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］− シクロヘキシル］酢酸が得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．２。実施例２［４−［４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］ピペリジン−１− イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）３００ｍｌの無水エーテル中の３５．３ｇの４−ベンジルピペラジン−１ −アセトニトリルの溶液を、２００ｍｌの無水エーテル中の８．６ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下し、室温においてさらに５時間撹拌した。引き続いて、過剰の水素化リチウムアルミニウムを、氷上で冷却しながら、２５ｍｌの水で注意して分解する。沈澱物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、エーテル溶液を蒸発により濃縮する。残留する油状物を高真空中で蒸留する。１６ｇの２ −（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチルアミンが油状物として得られる、沸点１１８−１２１℃／０．０１ｍｍＨｇ。ｂ）２．６１ｇの４−ニトロ−２，３，５，６−テトラクロロニトロピリジン、２０ｍｌの無水ジオキサン、２．６ｇの実施例２ａ）において得られた化合物および１．２ｇのトリエチルアミンから、室温において３時間後、３．９ｇのＮ −［（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）エチル］−４−アミノ−２，３，５，６−テトラクロロ−ピリジンが実施例１ｃ）におけるようにが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：トルエン／ジオキサン／水９０：２０：０．２）、Ｒｆ＝０．６１。ｃ）５ｇの実施例２ｂ）から得られた化合物を、炭素担持パラジウム（１０％）を使用して、実施例１ｄ）におけるように水素化する。触媒を分離し、処理した後、３．５ｇのＮ−［（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−アミノピリジンが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１２）、Ｒｆ＝０．１８。ｄ）５０ｍｌのメタノールおよび３ｍｌの１モルのエタノール性塩酸中の２．１ｇの実施例２ｃ）において得られた化合物、１．６２ｇの実施例１ｂ）において得られた化合物および０．５６ｇのシアノホウ水素化ナトリウムから、室温において３日間撹拌した後、１．６ｇの［４−［４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸エチルエステルが実施例１ｅ）におけるようにして得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．５８。ｅ）０．７５ｇの実施例２ｄ）において得られた化合物を、実施例１ｆ）におけるように、５０℃において１５ｍｌのメタノールおよび５ｍｌの１モルのＮａＯＨ溶液中の３０分以内に水素化する。イオン交換体上で精製し、濾液を蒸発した後、得られた残留物をトルエンとともに数回蒸留する。次いで得られる粘着性泡をメタノール均質化し、結晶化させることができる。３５０ｍｇの［４−［４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸が得られる、融点２２０℃。実施例３［４［４［３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）４４ｇのベンジルピペラジン、２００ｍｌの無水ＴＨＦ、３９．４ｇの１ −クロロ−３−ブロモプロパンおよび７６ｇのトリエチルアミンを還流下に８時間加熱する。沈澱物を分離した後、テトラヒドロフランの蒸発により濃縮し、残留物を５００ｍｌのエーテル中に溶解し、炭素で２回処理し、引き続いて溶媒を蒸留により除去する。高真空中で蒸留した後、１−ベンジル−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンが得られる、沸点１４５−１４８℃／０．３ｍｍＨｇ。２２．７５ｇのこの蒸留物を２００ｍｌのエタノール中に溶解し、１５ｇのカリウムフタルイミドと混合し、それを還流下に５６時間加熱した。引き続いて、溶媒を蒸発させ、残留物を１５０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、有機相を５０ｍｌの２モルの水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄し、５０ｍｌの水で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し、蒸発させた。３０ｇの２−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル］イソインドル−１，３−ジオンが粘性油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ヘプタン／メチルエチルケトン／アンモニアの雰囲気２：１）、Ｒｆ＝０．３２。ｂ）２９．０４ｇの実施例３ａ）から得られた化合物を、１５０ｍｌのエタノール中の４．３ｍｌの９８％のヒドラジン水和物と、還流下に３時間加熱した。沈澱物を吸引濾過し、引き続いておだやかに加熱しながら１００ｍｌの２モルの塩酸とともに１５分間撹拌した。未溶解の成分を吸引濾過により除去し、塩酸溶液をアルカリ性とし、４０ｍｌのジクロロメタンとともに４回震盪した。また、調製からのエタノール性反応溶液を濃縮し、ジクロロメタン溶液と一緒にしする。乾燥および蒸発後、残留物を高真空中で蒸留する。１５．２ｇの３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピルアミンが得られる、沸点１４４−１４６ ℃／０．０１ｍｍＨｇ。ｃ）２６．１ｇの４−ニトロ−２，３，５，６−テトラクロロピリジン、２８ｇの実施例３ｂ）から得られたアミン、１２．１４ｇのトリエチルアミンおよび２００の無水ジオキサンを、実施例１ｃ）におけるように処理した。３７．５ｇのＮ−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル］−４−アミノ−２，３，５，６−テトラクロロピリジンが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／メチルエチルケトン／氷酢酸／メタノール／水５０：１７：２４：３：５）、Ｒｆ＝０．８５。ｄ）３６ｇの前述の化合物（実施例２ｃ）を、実施例１ｄ）におけるように、炭素担持パラジウム（１０％）の存在において水素化し、処理する。１０．２ｇのＮ−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−４−アミノピリジンが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８０：２０）、Ｒｆ＝０．６２。ｅ）２．２ｇの前述の化合物（実施例２ｄ）、１．６２ｇの実施例１ｂ）から得られた化合物、０．５６ｇのシアノホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において３日間撹拌し、引き続いて実施例１ｅ）におけるように処理した。２．６ｇの［４−［４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピル］ピペラジン −１−イル］シクロヘキシル］酢酸エチルエステルが得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．４５。実施例５［１−ヒドロキシ−４−［４−ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）１．８ｇの実施例１ｂ）において得られた化合物、２．０ｇの１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（ＥＰ５３７９８０号におけるようにして製造した）、０．５６ｇのホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において３日間撹拌し、引き続いて実施例１ｅ）におけるように処理した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）により精製した後、０．６２ｇの［１−ヒドロキシ−４−［４ −（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル［シクロヘキシル］酢酸ｔ−ブチルエステルが所望の画分の蒸発後に白色泡状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．７９。ｂ）０．６２ｇの前述の化合物（実施例５ａ）を、室温において、１ｍｌの水および１０ｍｌのトリフルオロ酢酸と一緒に２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に溶解し、実施例１ｆ）におけるようにイオン交換体により精製した。所望の画分を蒸発した後、薄ベージュ色の泡状物がジエチルエーテルで粉砕後に結晶化した。０．４１ｇの［１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸が得られる、融点２６１℃。実施例６［１−ヒドロキシ−［４−［４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）２．１ｇの実施例２ｃ）において得られた化合物、２．０ｇの１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（ＥＰ５３７９８０号におけるようにして製造した）、０．５６ｇのホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において５日間撹拌し、引き続いて実施例１ｅ）におけるように処理した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）により精製した後、１．９６ｇの［１−ヒドロキシ−４− ［４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］−ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ｔ−ブチルエステルが所望の画分の蒸発後に白色泡状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．５４。ｂ）１．９ｇの前述の化合物（実施例６ａ）を、実施例５ｂ）におけるように、３ｍｌの水および３０ｍｌのトリフルオロ酢酸で加水分解し、処理した。イオン交換体により精製し、所望の画分を蒸発させた後、ベージュ色の泡状物が得られ、これをエタノールから再結晶化させることができる。１．２ｇの［１−ヒドロキシ−［４−［４−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン −１−イル］シクロヘキシル］酢酸が白色結晶として得られる、融点２３８−２４０℃。実施例７［１−ヒドロキシ−［４−［４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）実施例１ｅ）におけるようにして、２．２ｇの実施例３ｄ）において得られた化合物、２．０ｇの１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（ＥＰ５３７９８０号におけるようにして製造した）、０．５６ｇのホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において５日間撹拌し、引き続いて処理した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）により精製し、所望の画分を蒸発させた後、１．５ｇの［１−ヒドロキシ−４−［４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピル］−ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ｔ−ブチルエステルが無色の樹脂として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．６。ｂ）１．５ｇの前述の化合物（実施例７ａ）を、実施例５ｂ）におけるように、１．５ｍｌの水および１５ｍｌのトリフルオロ酢酸で加水分解し、引き続いて処理した。イオン交換体により精製し、所望の画分を蒸発させた後、これをエタノールから再結晶化させることができる。７５０ｍｌの［１−ヒドロキシ−［４ −［４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸が白色結晶として得られる、融点２４２℃。実施例８［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）１ｇの４−ニトロ−２，３，５，６−テトラクロロピリジン、０．６５ｇの４−アミノメチルピペリジンおよび２０ｍｌの無水ジオキサンを室温において１時間撹拌した。引き続いてジオキサンを蒸留により除去し、残留物を水と混合し、未溶解の物質から除去し、水性相をジクロロメタンで数回抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残留物を少量のジエチルエーテルから再結晶化させることができる。０．３ｇの４−（２，３，５，６−テトラクロロピリジン−４−イルアミノメチル）ピリジンが無色の結晶として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：トルエン／ジオキサン／水９０：２０：０．２）、Ｒｆ＝０．８。ｂ）室温および４０ミリバールにおいて、５ｇの炭素担持パラジウム（１０％）の存在において、４００ｍｌのメタノールおよび４００ｍｌのテトラヒドロフラン中で、１６４ｇの炭酸カリウムを添加した後、４７ｇの前述の化合物（実施例９ａ）を１８時間以内に水素化した。触媒を分離した後、溶媒を蒸発により濃縮し、残留物を１５０ｍｌのエタノール中に溶解し、エーテル性塩酸の添加により沈澱させた。結晶を吸引濾過し、１００ｍｌの水中に溶解し、この溶液を濃アンモニアでアルカリ性とし、引き続いてジクロロメタンとともに数回震盪した。乾燥し、溶媒を蒸発させた後、９ｇの４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジンが油状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．２１。ｃ）実施例１ｅ）におけるようにして、１．９５ｇの実施例９ｂ）において得られた化合物、１．６２ｇの実施例１ｂ）において得られた化合物、０．５６ｇのシアノホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において５日間撹拌し、引き続いて処理した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）により精製した後、０．５ｇの［４−［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イルアミノメチル）シクロヘキシル］酢酸エチルエステルが所望の画分の蒸発後に得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：ジクロロメタン／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．５８。ｄ）１ｇの前述の化合物（実施例９ｃ）を、実施例１ｆ）におけるように、３０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの２モルの水酸化ナトリウム溶液で鹸化し、引き続いて処理した。イオン交換体上で精製し、残留物をトルエンとともに数回蒸留し、残留物をエタノールから結晶化した。０．３８ｇの［４−［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イルアミノメチル）シクロヘキシル］酢酸が得られる、融点２６０℃。実施例９［１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン −１−イル］シクロヘキシル］酢酸ａ）実施例１ｅ）におけるようにして、１．９５ｇの実施例９ｂ）において得られた化合物、２．０ｇの１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（ＥＰ５３７９８０号におけるようにして製造した）、０．５６ｇのホウ水素化ナトリウム、３ｍｌの１モルのメタノール性塩酸および５０ｍｌのメタノールを室温において５日間撹拌し、引き続いて処理した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）により精製し、所望の画分を蒸発させた後、０．５５ｇの［１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸ｔ−ブチルエステルが白色泡状物して得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：酢酸エチル／アンモニアで飽和したメタノール８５：１５）、Ｒｆ＝０．４８。ｂ）０．５１ｇの前述の化合物（実施例１０ａ）を、実施例５ｂ）におけるように、１ｍｌの水および１０ｍｌのトリフルオロ酢酸で加水分解し、引き続いて処理した。イオン交換体により精製し、所望の画分を蒸発させた後、これをエタノールから白色泡状物として結晶化させることができる。０．３６ｇの［１−ヒドロキシ−４−［４−（ピリジン−４−イルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸が白色結晶として得られる、融点２６６℃。薬理学的試験アッセイ２μｇ／ｍｌの単離し活性化したＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターで、マイクロタイタープレートを一夜コーティングする。数回洗浄することによって非結合レセプターを除去した後、プレートの表面を１％のカゼインでブロックし、再び洗浄する。被験物質を要求される比率で添加し、プレートを震盪しながら１０分間インキュベートする。ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターの天然のリガンドであるフィブリノゲンを添加する。１時間インキュベートした後、結合しないフィブリノゲンを数回の洗浄により除去し、ペルオキシダーゼ接合抗フィブリノゲンモノクローナル抗体により、ＥＬＩＳＡ計装により４０５ｎｍにおける光学密度を測定して、結合したフィブリノゲンを決定する。フィブリノゲン−ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａの相互作用の阻害は、低い光学密度を生ずる。ＩＣ50を濃度−作用曲線に基づいて計算する。文献：ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ−フィブリノゲン−ＥＬＩＳＡは、下記の文献に記載されているアッセイの変更である：Ｎａｃｈｍａｎ、Ｒ．Ｌ．＆Ｌｅｕｎｇ、Ｌ．Ｌ．Ｋ．（１９８２）：ＣｏｍｐｌｅｘｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｐｌａｔｅｌｅｔｍｅｎｂｒａｎｅｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓＩＩｂａｎｄＩＩＩａｗｉｔｈｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６９：２６３−２６９。Ｗｒｉｇｈｔ、Ｐ．Ｓ．ｅｔａｌ．（１９９３）：ＡｎｅｃｈｉｓｔａｔｉｎＣ−ｔｅｒｍｉｎａｌｐｅｐｔｉｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄＧｐＩＩｂＩＩＩａｂｉｎｄｉｎｇｔｏｆｉｂｒｎｏｎｇｅｎ，ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ，ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｎｄｔｙｐｅＩＶ。Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９３：２６３−２６７。薬理学的データ比較実験化合物シス−１−ヒドロキシ−４−［４−（４−ピリジル）−ピペラジン−１ −イル］−酢酸は、参照物質として製造された。これは特許ＷＯ９４／２２８３５号の中に実施例１０２として含められている。この化合物は、上記アッセイにおいて２．５０μｍｏｌ／ｌのＩＣ₅₀値を有する。請求の範囲１．式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されていてもよいモノシクロまたはビシクロアリール、置換されていてもよいヘトアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは基： −ＯＲ²、−ＮＲ³Ｒ⁴ の１つを表し、Ｗは窒素または−ＣＲ⁵を表し、Ｘ、Ｙ、Ｚは互いに独立して窒素または−ＣＨを表し、そしてＷが基−ＣＲ⁵ を表しかつＸが基−ＣＨを表す場合、Ｙは−ＣＨであることはできず、Ａは酸素、ＮＲ²またはＮ−Ｐを表し、ｎは０〜５を表し、Ｐはアミンの保護基、例えば、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアリールアルキルを表し、Ｒ³、Ｒ⁴は互いに独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５または６員のヘテロサイクル環を形成し、Ｒ⁵は水素または基−ＯＲ²を表す）の化合物又はそれらの光学的異性体又は薬学上許容される塩。２．式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されていてもよいモノシクロまたはビシクロアリール、置換されていてもよいヘトアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは基： −ＯＲ²、−ＮＲ³Ｒ⁴ の１つを表し、Ｗは窒素または−ＣＲ⁵を表し、Ｘ、Ｙ、Ｚは互いに独立して窒素または−ＣＨを表し、そしてＷが基−ＣＲ⁵ を表しかつＸが基−ＣＨを表す場合、Ｙは−ＣＨであることはできず、Ａは酸素、ＮＲ²またはＮ−Ｐを表し、ｎは０〜５を表し、【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年４月２８日【補正内容】ｆ）１．５５ｇの前述の化合物（実施例２ｅ）を、実施例１ｆ）におけるように、３０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの１モルの水酸化ナトリウム溶液で鹸化し、処理した。イオン交換体上で精製し、残留物をトルエンとともに数回蒸留し、引き続いて少量の水中に溶解し、酢酸エチルとともに数回震盪し、水性相を蒸発乾固する。五酸化リン上で乾燥した後、０．６１ｇの［４−［４−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピル］ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル］酢酸が泡状物として得られる。ＴＬＣ（移動溶媒：イソプロパノール／酢酸ブチル／水／濃アンモニア５０：３０：１５：５）、Ｒｆ＝０．２３。請求の範囲Ｐはアミンの保護基、例えば、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒ²は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアリールアルキルを表し、Ｒ³、Ｒ⁴は互いに独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５または６員のヘテロサイクル環を形成し、Ｒ⁵は水素または基−ＯＲ²を表す）の化合物又はそれらの光学的異性体又は薬学上許容される塩を製造する方法であって、式（ＩＩ）（式中、Ｒ¹、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前述の意味を有し、そしてＲ⁶はメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベンジル残基を表す）の化合物をよく知られている方法において加水分解し、そして得られた化合物を必要に応じてそれらの光学的異性体に変換し、そして必要に応じて、得られた式（Ｉ）の所望の化合物を薬学上許容される塩に変換する、前記方法。３．請求項１に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、慣用の担体および補助物質とを含んでなる製剤。４．血栓塞栓の事象の結果である疾患を治療するための製剤を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者メルテンス，アルフレートドイツ連邦共和国，デー−69198 シュリーシェイム，ベートーベンシュトラーセ 20 (72)発明者ツィメルマン，グレットドイツ連邦共和国，デー−68309 マンハイム，ドーンハイマーリンク４ (72)発明者シェーファー，ボォルフガングドイツ連邦共和国，デー−68199 マンハイム，タンホイザーリング 190 (72)発明者ドゥルゲ，リーゼルドイツ連邦共和国，デー−68259 マンハイム，アムシェルメンブケル 50

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されていてもよいモノシクロまたはビシクロアリール、置換されていてもよいヘトアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは基： −ＯＲ²、−ＮＲ³Ｒ⁴ の１つを表し、Ｗは窒素または≡ＣＲ⁵を表し、Ｘ、Ｙ、Ｚは互いに独立して窒素または≡ＣＨを表し、そしてＷが基≡ＣＲ⁵ を表しかつＸが基≡ＣＨを表す場合、Ｙは≡ＣＨであることはできず、Ａは酸素、＝ＮＲ²または＝Ｎ−Ｐを表し、ｎは０〜５を表し、Ｐはアミンの保護基、例えば、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒ²は水素、低級アルキルまたはアリールアルキルを表し、Ｒ³、Ｒ⁴は互いに独立して水素または低級アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５または６員のヘテロサイクル環を形成し、Ｒ⁵は水素または基−ＯＲ²を表す）の化合物およびそれらの光学的異性体および薬学上許容される塩。２．式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されていてもよいモノシクロまたはビシクロアリール、置換されていてもよいヘトアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは基： −ＯＲ²、−ＮＲ³Ｒ⁴ の１つを表し、Ｗは窒素または≡ＣＲ⁵を表し、Ｘ、Ｙ、Ｚは互いに独立して窒素または≡ＣＨを表し、そしてＷが基≡ＣＲ⁵ を表しかつＸが基≡ＣＨを表す場合、Ｙは≡ＣＨであることはできず、Ａは酸素、＝ＮＲ²または＝Ｎ−Ｐを表し、ｎは０〜５を表し、Ｐはアミンの保護基、例えば、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、Ｒ²は水素、低級アルキルまたはアリールアルキルを表し、Ｒ³、Ｒ⁴は互いに独立して水素または低級アルキルを表すか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５または６員のヘテロサイクル環を形成し、Ｒ⁵は水素または基−ＯＲ²を表す）の化合物およびそれらの光学的異性体および薬学上許容される塩を製造する方法であって、式（ＩＩ）（式中、Ｒ¹、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前述の意味を有し、そしてＲ⁶はメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベンジル残基を表す）の化合物をよく知られている方法において加水分解し、そして得られた化合物を必要に応じてそれらの光学的異性体に変換し、そして必要に応じて、得られた式（Ｉ）の所望の化合物を薬学上許容される塩に変換する、前記方法。３．請求項１に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、慣用の担体および補助物質とを含んでなる製剤。４．血栓塞栓の事象の結果である疾患を治療するための製剤を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。