JPH11502865A - 置換アントラキノン類の製造方法及びレイン類の製造への適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）： により表される置換アントラキノン類の製造方法であって、一般式（ＩＩ）： で表される１，４−ナフトキノン類と、一般式（ＩＩＩ）：ＣＨ₂＝ＣＲ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＲ₃で表される非環式ジエンと、の間でディールス−アルダー反応を実施した後、ケン化、芳香族化及び酸化反応をおこなって、一般式（Ｉ）で表される置換アントラキノン類を得ることによる、新規な製造方法に関する。得られた置換アントラキノン類の薬学的に有用なレイン類の製造への適用も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換アントラキノン類の製造方法及びレイン類の製造への適用 本発明は、１，４−ナフトキノン類から置換アントラキノン類を製造する新規 な方法、及び得られた生成物の治療学的に有用な性質を有するレイン類の合成中 間体としての適用に関する。 ジュグロン等のナフトキノン類に６−メトキシ−４−メチルピロンを添加して ディールス−アルダー反応によりクリソファノール等のアントラキノン類を製造 することは、Ｍ．Ｅ．Ｊｕｎｇ等、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．、９５（ １９７８）によって記載されている。しかしながら、この方法は、多数の段階、 即ち、付加後に酸化銀で酸化して環を芳香族化し、そして脱メチル化することが 必要である。さらに、反応には、ジアゾメタンを使用するが、これには周知の欠 点を伴う。 また、シクロ−ディールス−アルダー反応によるアントラキノン類への合成経 路は、Ｍ．Ｐｅｔｒｚｉｌｋａ及びＪ．Ｉ．Ｇｒａｙｓｏｎ〔Ｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ、７５３（１９８１）〕によっても記載されている。これらの著者によれば、 ジエンとキノンとの位置特異的付加反応を、化合物ＢＦ₃Ｏ（Ｃ₂Ｈ₅）₂からなる ルイス酸を触媒として使用することにより達成できる。 本発明の方法により、１，４−ナフトキノン類から置換アントラキノン類をた った２段階でしかも十分な収率で製造できる。 本発明による方法により製造できるアントラキノン類は、一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基、クロ ロメチル基、−ＣＯＣｌ基、−ＣＯＯＲ’基若しくは−ＣＨ₂ＯＲ’基（式 中、Ｒ’は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基を表す） を表し、Ｒ₁は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐 アルコキシ基又は炭素数１〜５のアシルオキシ基を表し、Ｒ₂は水素原子又は炭 素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基を表す〕により表すことができる。 本発明の方法によれば、ディールス−アルダー反応を、一般式（ＩＩ）： （式中、Ｒ₁は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐 アルコキシ基又は炭素数１〜５のアシルオキシ基を表し、Ｘは水素原子又はハロ ゲン原子を表す）で表される１，４−ナフトキノン類と、 式（ＩＩＩ）： ＣＨ₂＝ＣＲ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＲ₃ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基、クロ ロメチル基、−ＣＯＣｌ基、−ＣＯＯＲ’基若しくは−ＣＨ₂ＯＲ’基（式中、 Ｒ’は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基を表す）を表 し、Ｒ₃は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基又はアルキルの部分が 直鎖状若しくは分岐であって且つ炭素数が１〜５であるアシル基を表す〕で表さ れる非環式ジエンと、 の間で実施し、 ケン化、芳香族化及び酸化反応を続いておこなう。 出発物質であるナフトキノンを表す上記式（ＩＩ）において、Ｒ₁は好ましく はヒドロキシル又はアセトキシ基を表し、Ｘは水素原子又は塩素原子である。非 環式ジエンを表す一般式（ＩＩＩ）において、Ｒが水素原子又はメチル基を表し 、Ｒ₃がメチル、アセチル又はｔ−ブチルカルボニル基を表すことが好ましい。 上記に記載の反応に使用される式（ＩＩＩ）で表される非環式ジエンは、エス テル等のブタジエン誘導体、例えば、１−アセトキシ−１，３−ブタジエン又は １−アセトキシ−３−メチル−１，３−ブタジエンであることができる。 一般式（ＩＩ）で表されるナフトキノンのうち、式（ＩＩ）（式中、Ｒ₁がヒ ドロキシル基を表す）で表されるジュグロン、又は同式（式中、Ｘが塩素原子で ある）で表される３−クロロジュグロンを使用することが好ましい。ジュグロン は、例えば、特許ＳＵ−１，８１７，７６７に記載のようにして１，５−ジヒド ロキシナフタリンを適当な触媒の存在下又は酸化クロムにより酸化することによ るか、Ｇ．Ｊｅｓａｉｔｉｓ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．、４９、４３６（１９７ ２）の方法によるか、Ｔ．Ｗａｋａｍａｔｓｕ等、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍ ｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１４、１１６７（１９８４）の方法によりサルコミン 等のコバルト系触媒の存在下で大気酸素による酸化により、製造できる。 一般式（ＩＩ）で表される１，４−ナフトキノンと一般式（ＩＩＩ）で表され る非環式ジエンとの間のシクロ−ディールス−アルダー付加反応は、好ましくは 炭化水素溶媒及びトルエン、キシレン、ベンゼン又はメタノール等のアルコール 類から選択できる溶媒中で、無水酢酸の存在下で実施するのが好ましい。無水酢 酸は、過剰に使用するのが好ましい。本発明の有利な実施態様によれば、反応は 、触媒量のヒドロキノンの存在下で実施される。 本発明に含まれる別の態様によれば、反応を、塩化亜鉛及び塩化第二鉄から好 ましく選択できるルイス酸の存在下で実施する。 付加反応は、室温で実施するか、２０〜６０℃の温度で穏やかに加熱すること により実施できる。また、反応は、溶媒の還流温度、例えば、使用溶媒に応じて 約６０〜１３０℃の温度で加熱することにより実施できる。 本発明による方法は、上記アントラキノン、即ち、芳香環を有する化合物を、 従来の反応スキームとは異なり、２段階の簡単な方法で、中間体化合物を単離す ることなく及び酸化銀等の化合物を使用することなく芳香族化して得ることがで きる点で特に有利である。 付加環化反応により、式（Ｉ）で表されるアントラ キノン類に相当するテトラヒドロアントラキノン類が２種の異性体の 混合物（Ｒ基がそれぞれ２位又は３位にあり、ＯＲ₃基が４位又は１位にあり、 割合が操作条件に依存して異なる）の形態で得られる。これらのテトラヒドロア ントラキノン類は、ケン化、酸化及び芳香族化、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイ ミド又は二酸化マンガン等の酸化剤による処理によって、式（Ｉ）で表されるア ントラキノン類に容易に転化できる。有利な実施態様によれば、ケン化−酸化− 芳香族化反応は、異性テトラヒドロアントラキノンの混合物について直接実施し て、処理を容易にし且つ総合収率を向上できる。 本発明による方法により得られる置換アントラキノンは、一般式（ＩＶ）： 〔式中、Ｒ₅はアセチル基を表し、Ｒ₆は−ＣＯ₂Ｒ’基（式中、Ｒ’は水素原子 又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基を表す）を表す〕で表される レイン類の製造に使用でき、この一般式（ＩＶ）で表されるレイン類は、一般式 （Ｉ）で表される置換アントラキノン類をアセチル化し、必要に応じてその後酸 化及び精製を実施することにより得られる。 これらのレイン類は、ヒト及び家畜の治療において、薬剤の有効成分として、 特に関節炎及び骨関節炎の治療における非ステロイド抗炎症薬として有用である 。 以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、これらの実施例は本発明 を限定するものではない。 実施例１ ジュグロン０．５ｇと、１−アセトキシ−３−メチル−１，３−ブタジエン０ ．９３ｇと、無水酢酸０．９ｍｌとをトルエン１０ｍｌに添加した混合物を、１ ００ｍｌ丸底フラスコ中で還流（約１１０℃）させ、触媒量のヒドロキノンの存 在下で４８時間還流状態を維持する。 反応の進行を、薄層クロマトグラフィーにより監視する。この反応は、ジュグ ロンがもはや検出されなくなったときに完了する。 減圧下でトルエンを留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーに附する（溶出はシクロヘキサン／エチルエーテル（８０／２０）混合 物により実施）。 このようにして、１−アセトキシ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１，１ａ， ４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン６５％と、４−アセトキシ−８−ヒドロ キシ−２−メチル−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン３５％と からなる混合物１８０ｍｇが得られる。 これら２種の異性体を、塩基性媒体（希薄炭酸ナトリウム）中で迅速にケン化 し、二酸化マグネシウム（ＩＶ）１５０ｍｇを用いて酸化及び芳香族化する。２ 種の異性体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離する。このよう にして得られたクリソファノール（収率９％）を、ＮＭＲスペクトルにより同定 する。 実施例２ トルエン中の無水酢酸の量を５．４ｍｌとすることと、還流下で２４時間加熱 すること以外は、実施例１の製造方法を実施する。 反応は、約２４時間後に完了する。トルエンを、減圧下で留去する。 このようにして、１−アセトキシ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１，１ａ， ４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン６５％と、４−アセトキシ−８−ヒドロ キシ−２−メチル−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン３５％と からなる混合物２００ｍｇが得られる。 実施例１に記載の方法によりケン化、酸化及び芳香族化した後、クリソファノ ールが得られる（収率１０％）。 実施例３ トルエンの代わりにキシレンを使用した以外は、実施例２の製造方法を実施す る。 反応は、同様に生じ、１−アセトキシ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１，１ ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン６５％と、４−アセトキシ−８ −ヒドロキシ−２−メチル−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン ３５％とからなる混合物２００ｍｇが得られる。 実施例１に記載の方法によりケン化、酸化及び芳香族化した後、クリソファノ ールが得られる（収率１０％）。 実施例４ ジュグロン０．５ｇと、１−アセトキシ−３−メチル−１，３−ブタジエン０ ．９３ｇと、塩化亜鉛１９５ｍｇとをトルエン１０ｍｌに添加した混合物を、１ ００ｍｌ丸底フラスコ中で還流させる。この混合物を、触媒量のヒドロキノンの 存在下で約９０分間還流状態を維持する。 ９０分後に、薄層クロマトグラフィーによりジュグロンがもはや検出されなく なる。 減圧下でトルエンを留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーに附する（溶出はシクロヘキサン／エチルエーテル（８０／２０）混合 物により実施）。 このようにして、１−アセトキシ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１，１ａ， ４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン７０％と、４−アセトキシ−８−ヒドロ キシ−２−メチル−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン３０％と からなる混合物２１０ｍｇが得られる。 実施例１に記載の方法によりケン化、酸化及び芳香族化した後、クリソファノ ールが得られる（収率１１％）。 実施例５ ジュグロン０．５ｇと１−アセトキシ−３−メチル−１，３−ブタジエン０． ９３ｇとを、１００ｍｌ丸底フラスコに入れたトルエン１０ｍｌに混合する。こ の混合物を、触媒量のヒドロキノンの存在下で、室温で攪拌しながら約１４時間 維持する。 １４時間後に、薄層クロマトグラフィーによりジュグロンがもはや検出されな くなる。 減圧下でトルエンを留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーに附する（溶出はシクロヘキサン／エチルエーテル（８０／２０） 混合物により実施）。 このようにして、１−アセトキシ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１，１ａ， ４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン８０％と、４−アセトキシ−８−ヒドロ キシ−２−メチル−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン２０％と からなる混合物６７０ｍｇが得られる。 実施例１に記載の方法によりケン化、酸化及び芳香族化した後、クリソファノ ールが得られる（収率４２％）。 実施例６ 塩化亜鉛の使用量が７８ｍｇであり、反応を、触媒量のヒドロキノンの存在下 で、室温で攪拌しながらおこなう以外は、実施例４の製造方法を実施する。 薄層クロマトグラフィーにより監視すると、ジュグロンが１４時間後に反応し 終わったことが分かる。 減圧下でトルエンを留去した後所望の生成物を集め、シリカゲルカラムクロマ トグラフィーに附する（溶出はシクロヘキサン／エチルエーテル（８０／２０） 混合物により実施）。 このようにして、１−アセトキシ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１，１ａ， ４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン７０％と、４−アセトキシ−８−ヒドロ キシ−２−メチル−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン３０％と からなる混合物７００ｍｇが得られる。 実施例１に記載の方法によりケン化、酸化及び芳香族化した後、クリソファノ ールが得られる（収率３８％）。 実施例７ 塩化亜鉛の代わりに塩化第二鉄９３ｍｇをトルエン１０ｍｌに添加して室温で 攪拌しながら行う以外は、実施例６の製造方法を実施する。 出発物質のジュグロンは、１４時間後には薄層クロマトグラフィーによっては もはや検出されない。 減圧下でトルエンを留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに附する（溶出はシクロヘキサン／エチルエーテル（８０／２０） 混合物により実施）。 このようにして、１−アセトキシ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１，１ａ， ４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン５５％と、４−アセトキシ−８−ヒドロ キシ−２−メチル−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン４５％と からなる混合物７１０ｍｇが得られる。 実施例１に記載の方法によりケン化、酸化及び芳香族化した後、クリソファノ ールが得られる（収率３０％）。 実施例８ ３−クロロジュグロン０．６ｇと１−アセトキシ−３−メチル−１，３−ブタ ジエン０．９３ｇとの混合物をトルエン１０ｍｌ中で反応させること以外は、実 施例５の製造方法を実施する。 １４時間後に、薄層クロマトグラフィーによりジュグロンがもはや検出されな くなり、反応が完了したことが分かる。 減圧下でトルエンを留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーに附する（溶出はシクロヘキサン／エチルエーテル（８０／２０）混合 物により実施）。 このようにして、１−アセトキシ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１，１ａ， ４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン９０％と、４−アセトキシ−８−ヒドロ キシ−２−メチル−１，１ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン１０％と からなる混合物６６０ｍｇが得られる。 実施例１に記載の方法によりケン化、酸化及び芳香族化した後、クリソファノ ールが得られる（収率４６％）。 実施例９ ジュグロン０．５ｇと１−アセトキシ−１，３−ブタジエン０．８３ｇとの混 合物をトルエン１０ｍｌ中で反応させること以外は、実施例５の製造方法を実施 する。 １２時間後に、薄層クロマトグラフィーによりジュグロンがもはや検出されな くなる。 減圧下でトルエンを留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーに附する（溶出はシクロヘキサン／エチルエーテル（８０／２０） 混合物により実施）。 このようにして、１−アセトキシ−８−ヒドロキシ−１，１ａ，４，４ａ−テ トラヒドロアントラキノン８０％と、４−アセトキシ−８−ヒドロキシ−１，１ ａ，４，４ａ−テトラヒドロアントラキノン２０％とからなる混合物６６０ｍｇ が得られる。 実施例１に記載の方法によりケン化、酸化及び芳香族化した後、１，８−ジヒ ドロキシアントラキノンが得られる（収率４１％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基、クロ ロメチル基、−ＣＯＣｌ基、−ＣＯＯＲ’基若しくは−ＣＨ₂ＯＲ’基（式中、 Ｒ’は〔脱落〕水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基を表 す）を表し、Ｒ₁は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖状若しくは 分岐アルコキシ基又は炭素数１〜５のアシルオキシ基を表し、Ｒ₂は水素原子又 は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基を表す〕により表される置換ア ントラキノン類の製造方法であって、 一般式（ＩＩ）： （式中、Ｒ₁は水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐 アルコキシ基又は炭素数１〜５のアシルオキシ基を表し、Ｘは水素原子又はハロ ゲン原子を表す）で表される１，４−ナフトキノン類と、 一般式（ＩＩＩ）： ＣＨ₂＝ＣＲ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＲ₃ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基、クロ ロメチル基、−ＣＯＣｌ基、−ＣＯＯＲ’基若しくは−ＣＨ₂ＯＲ’基（式中、 Ｒ’は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基を表す ）を表し、Ｒ₃は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基又はアルキルの 部分が直鎖状若しくは分岐であって且つ炭素数が１〜５であるアシル基を表す〕 で表される非環式ジエンと、 の間でディールス−アルダー反応を実施した後、 ケン化、芳香族化及び酸化反応をおこなって、 一般式（Ｉ）で表される置換アントラキノン得る、 ことを特徴とする方法。 ２．前記反応を、無水酢酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項１に 記載の方法。 ３．前記反応を、ルイス酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項１及 び２のいずれか１項に記載の方法。 ４．前記ルイス酸が、塩化亜鉛及び塩化第二鉄から選択されることを特徴とす る、請求項３に記載の方法。 ５．Ｒ₁はヒドロキシル基又はアセトキシ基を表し、Ｘは水素原子又は塩素原 子を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。 ６．Ｒは水素原子又はメチル基を表し、Ｒ₃はアセチル基を表すことを特徴と する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。 ７．式（ＩＩＩ）で表されるジエンは、１−アセトキシ−１，３−ブタジエン 又は１−アセトキシ−３−メチル−１，３−ブタジエンから選択されることを特 徴とする、請求項６に記載の方法。 ８．請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法により得られた置換アントラキ ノン類の、一般式（ＩＶ）： 〔式中、Ｒ₅はアセチル基を表し、Ｒ₆は−ＣＯ₂Ｒ’基（式中、Ｒ’は水素原子 又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐アルキル基を表す）を表す〕で表 されるレイン類の製造における使用であって、置換アントラキノン類のアセチル 化後に必要に応じて酸化を実施することを特徴とする使用。