KR100507740B1 - 치환된안트라퀴논의제조방법및레인제조에사용되는이들의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (II)의 1,4-나프토퀴논과 화학식 (III)의 비사이클 디엔과의 디즈-알더반응을 수행한 후에, 비누화반응, 방향족화반응 및 산화반응을 연속적으로 수행시켜 화학식 (I)의 치환된 안트라퀴논을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00009
화학식 II
Figure pct00010
화학식 III
Figure pct00011
상기 식에서,
R은 수소원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-5 알킬 그룹, 클로로메틸 그룹, -COCl 그룹, -COOR' 그룹 또는 -CH2OR' 그룹을 나타내고,
R1은 수소원자, 히드록시 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-5 알콕시 그룹, 또는 C1-5 아실옥시 그룹을 나타내고,
R2는 수소원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-5 알킬 그룹을 나타내며,
R3는 직쇄 또는 측쇄 C1-5 알킬 그룹 또는 알킬부분이 직쇄 또는 측쇄이면서 C1-5 아실 그룹을 나타내며,
R'은 수소원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-5 알킬 그룹을 나타내며,
X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다. 본 발명의 방법은 약제학적으로 유용한 레인을 제조하는데 적합하다.

Description

치환된 안트라퀴논의 제조 방법 및 레인 제조에 사용되는 이들의 용도{METHOD FOR PREPARING SUBSTITUTED ANTHRAQUINONES AND USE THEREOF FOR PREPARING RHEINS}
본 발명은 치환된 안트라퀴논을 1,4-나프토퀴논으로부터 제조하는 신규한 방법 및 치료학적으로 유용한 성질을 나타내는 레인(rhein) 합성시에 중간 생성물로서 수득되는 생성물의 용도에 관한 것이다.
디즈-알더 반응에 따라, 6-메톡시-4-메틸피론을 주글론과 같은 나프토퀴논에 첨가하여, 크리소판올과 같은 안트라퀴논을 제조하는 방법이 문헌[M.E. Jung et al., J.C.S. Chem. Comm., 95 (1978)]에 기술되어 있다. 그러나, 상기 방법은 다수의 단계를 필요로 한다. 즉, 첨가 단계, 다음으로는 고리를 방향족화시키기 위한 산화은과의 산화반응 단계, 및 탈메틸화 단계를 필요로 한다. 더욱이, 상기 반응은 공지된 단점을 지니는 디아조메탄을 사용한다.
시클로-디즈-알더 첨가 반응에 의한 안트라시클리논의 합성 경로는 문헌[M. Petrzilka and J.I. Grayson., Synthesis, 753 (1981)]에 또한 기술되어 있다. 퀴논과 디엔의 위치특이적 첨가 반응은 촉매로서 화합물 BF3O(C2H5)2로 구성된 루이스산을 사용하여 상기 문헌에 따라서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 단지 2 단계만으로 치환된 안트라퀴논을 1,4-나프토퀴논으로부터 제조하여 만족할 만한 정도의 수율을 얻는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 안트라퀴논은 하기 화학식 (I)의 화합물로 나타낼 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬기, 클로로메틸기, -COCl기, -COOR'기 또는 -CH2OR'기를 나타내고, 여기서, R'은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내며,
R1은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 5의 아실옥시기를 나타내며,
R2는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 방법에 따르면, 디즈-알더 반응은 화학식 (Ⅱ)의 1,4-나프토퀴논과 화학식 (Ⅲ)의 비고리 디엔 사이에서 수행되고, 비누화반응, 산화반응 및 방향 족화반응이 연속적으로 수행된다:
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 5의 아실옥시기를 나타내고,
X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
R은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬기, 클로로메틸기, -COCl기, -COOR'기 또는 -CH2OR'기를 나타내며, 여기서, R'은 수소원자 또는 탄소수 1내지 5의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타고,
R3는 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형이며 탄소수 1 내지 5의 아실기를 나타낸다.
출발 나프토퀴논을 나타내는 상기 화학식 (II)에서, R1은 바람직하게는 히드록시 또는 아세톡시기를 나타내고, X는 수소원자 또는 염소원자를 나타낸다. 비고리 디엔을 나타내는 화학식 (III)의 화합물에서, 바람직하게는 R이 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, R3이 메틸, 아세틸 또는 t-부틸카르보닐기를 나타낸다.
상기 기술된 반응에 사용되는 화학식 (III)의 비고리 디엔은 에스테르, 예를 들어 1-아세톡시-1,3-부타디엔 또는 1-아세톡시-3-메틸-1,3-부타디엔과 같은 부타디엔 유도체일 수 있다.
화학식 (II)의 나프토퀴논 중에서, R1이 히드록시기인 화학식 (Ⅱ)의 주글론, 또는 X가 염소원자인 동일 화학식의 3-클로로주글론을 사용하는 것이 바람직하다. 주글론은, 예를 들어, 특허 SU-1,817,767호에 기술된 바와 같이 적당한 촉매의 존재하에 1,5-디히드록시나프탈렌을 산화시키거나, 문헌[G. Jesaitis et al., J. Chem. Ed., 49, 436 (1972)]에 기술된 방법에 따라 산화크롬으로 1,5-디히드록시나프탈렌을 산화시키거나, 또는 문헌[T. Wakamatsu et al., Synthetic Communications, 14, 1167 (1984)]에 기술된 방법에 따라 살코민(salcomine)과 같은 코발트-기재 촉매의 존재하의 대기 산소로 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (II)의 1,4-나프토퀴논과 화학식 (III)의 비사이클 디엔사이의 시클로-디즈-알더 첨가 반응은 바람직하게는 아세트산무수물의 존재하에, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 또는 메탄올과 같은 탄화수소 용매 및 알코올로부터 선택될 수 있는 용매중에서 수행된다. 아세트산무수물은 바람직하게는 과량으로 사용된다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 반응은 촉매량의 히드로퀴논의 존재하에 수행된다.
본 발명의 또 다른 수행 형태에 따르면, 반응은 바람직하게는 염화아연 및 염화제이철로부터 선택될 수 있는 루이스산의 존재하에서 수행된다.
첨가 반응은 실온에서 또는 20 내지 60℃의 온도에서 온화하게 가열시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 사용되는 용매에 따라 용매의 환류 온도, 예를 들어 약 60 내지 130℃의 온도에서 가열시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 통상의 반응식과 대조적으로 중간생성 화합물을 분리시킬 필요가 없으며 방향족화를 야기시키기 위한 산화은과 같은 화합물을 사용하지 않으면서 2 단계의 간단한 방식으로 안트라퀴논, 즉 방향족고리를 갖는 화합물을 수득하는 것이 가능하다는 점에서 특히 유리하다.
고리첨가반응은 조작 조건에 따라 다양한 비율의 두 이성질체의 혼합물 형태로 화학식 (I)의 안트라퀴논에 해당하는 테트라히드로안트라퀴논을 제공하며, 상기 화학식 (I)의 안트라퀴논에서, R기는 2 또는 3 위치에 존재하고 OR3기는 4 또는 1 위치에 존재한다. 이들 테트라히드로안트라퀴논은 비누화, 산화 및 방향족화에 의해, 예를 들어, N-브로모-숙신이미드 또는 이산화망간과 같은 산화제로의 처리에 의해 화학식 (I)의 안트라퀴논으로 용이하게 전환될 수 있다. 유리한 구체예에 따르면, 비누화-산화-방향족화 반응은 이성질체 테트라히드로안트라퀴논의 혼합물상에서 직접 수행되며, 이러한 반응은 처리를 용이하게 하고 전체 수율을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 치환된 안트라퀴논은 화학식 (IV)의 레인 제조시에 사용될 수 있는데, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (I)의 치환된 안트라퀴논을 아세틸화반응시킨 후에, 필요에 따라, 산화 및 정제하여 수득된다.
[화학식 IV]
Figure pct00004
상기 식에서, R5는 아세틸기를 나타내며 R6은 R'이 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬기인 -CO2R'기를 나타낸다.
이들 레인은 사람 및 수의학적인 치료에서 약제의 활성성분으로서, 특히 관절염 및 골관절염의 치료시에 비스테로이드성 소염제로서 유용하다.
하기 실시예들은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하는 것이며, 이로써 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
10ml 톨루엔중의 0.5g 주글론, 0.93g 1-아세톡시-3-메틸-1,3-부타디엔 및 0.9ml 아세트산무수물의 혼합물을 100ml 둥근바닥 플라스크에서 환류(약, 110℃)시키며, 촉매량의 히드로퀴논의 존재하에 48시간 동안 계속해서 환류시켰다.
반응 과정을 박막 크로마토그래피로 관측하였다. 주글론이 더 이상 검출되지 않을 때 반응을 종결시켰다.
감압하에서 증류하여 톨루엔을 제거하고, 수득된 조생성물을 실리카겔의 칼럼상에서 크로마토그래피하며, 이 때 용리는 시클로헥산/에틸 에테르(80/20) 혼합물로 수행하였다.
그 결과, 180mg의 혼합물을 수득하고, 수득된 혼합물은 65%의 1-아세톡시-8-히드록시-3-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논 및 35%의 4-아세톡시-8-히드록시-2-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논으로 구성된다.
두 개의 이성질체를 염기성 매질(묽은 탄산나트륨)중에서 150mg의 이산화망간(IV)을 사용하여 신속하게 비누화시키고, 산화반응시켜, 방향족화시킨다. 실리카겔의 칼럼상에서 크로마토그래피하여 두 가지의 이성질체를 분리하였다. NMR 스펙트럼을 사용하여, 9%의 수율로 수득된 크리소판올을 확인하였다.
실시예 2
톨로엔중의 5.4ml의 아세트산무수물을 사용하고 24시간 동안 환류시키면서 가열시킨다는 부분만을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
약 24시간이 경과한 후에 반응을 종결시킨다. 감압하에서 증류하여 톨루엔을 제거한다.
그 결과, 200mg의 혼합물이 수득되며, 수득된 혼합물은 65%의 1-아세톡시-8-히드록시-3-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논 및 35%의 4-아세톡시-8-히드록시-2-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논으로 조성된다.
실시예 1에 기술된 기술에 따라 비누화반응, 산화반응 및 방향족화 반응을 수행하여, 10% 수율의 크로소판올을 수득하였다.
실시예 3
톨루엔을 크실렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
반응을 동일한 방식으로 발생시키고, 200mg의 혼합물을 수득하고, 수득된 혼합물은 65%의 1-아세톡시-8-히드록시-3-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논 및 35%의 4-아세톡시-8-히드록시-2-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논으로 조성된다.
실시예 1에 기술된 기술에 따라, 비누화반응, 산화반응 및 방향족화반응을 수행하여, 10% 수율의 크로소판올을 수득하였다.
실시예 4
10ml의 톨루엔중의 0.5g 주글론, 0.93g 1-아세톡시-3-메틸-1,3-부타디엔 및 195mg 염화아연을 100ml 둥근바닥 플라스크에서 환류시켰다. 혼합물을 촉매량의 히드로퀴논의 존재하에 90분 동안 계속해서 환류시켰다.
90분이 경과한 후 주글론은 박막 크로마토그래피로 더 이상 검출되지 않았다.
감압하에서 증류시켜 톨루엔을 제거하고, 수득된 조생성물을 실리카겔의 칼럼상에서 크로마토그래피하고, 이 때, 용리는 시클로헥산/에틸 에테르(80/20) 혼합물로 수행하였다.
그 결과, 210mg의 혼합물을 수득하였으며, 수득된 혼합물은 70%의 1-아세톡시-8-히드록시-3-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논 및 30%의 4-아세톡시-8-히드록시-2-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논으로 조성된다.
실시예 1에 기술된 기술에 따라, 비누화반응, 산화반응 및 방향족화반응을 수행하여, 11% 수율의 크로소판올을 수득하였다.
실시예 5
0.5g의 주글론과 0.93g의 1-아세톡시-3-메틸-1,3-부타디엔을 100ml 둥근바닥 플라스크내 10ml 톨루엔 중에서 혼합시켰다. 촉매량의 히드로퀴논의 존재하에 상기 혼합물을 약 14시간 동안 교반하면서 실온에 유지시켰다.
14시간이 경과한 후에는 박막 크로마토그래피로 주글론이 더 이상 검출되지 않았다.
감압하에서 증류시켜 톨루엔을 제거하고, 실리카겔의 칼럼상에서 수득된 조생성물에 크로마토그래피를 수행하고, 이때 용리는 시클로헥산/에틸 에테르(80/20) 혼합물로 수행하였다.
그 결과, 670mg의 혼합물을 수득하였으며, 수득된 혼합물은 80%의 1-아세톡시-8-히드록시-3-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논과 20%의 4-아세톡시-8-히드록시-2-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논으로 조성된다.
실시예 1에 기술된 기술에 따라 비누화반응, 산화반응 및 방향족화반응을 수행하여, 42% 수율의 크로소판올을 수득하였다.
실시예 6
촉매량의 히드로퀴논의 존재하에, 교반시키면서, 반응을 실온에서 수행한다는 것을 제외하고, 78g의 염화아연을 사용하여 실시예 4에서와 같이 수행하였다.
박막 크로마토그래피에 의해 주글론이 14시간 후에 반응한다는 것을 알 수 있었다.
감압하에서 톨루엔을 증류시켜서 제거하고, 실리카겔의 칼럼상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 수집하고, 이 때 용리는 시클로헥산/에틸 에테르(80/20) 혼합물로 수행하였다.
그 결과, 700mg의 혼합물이 수득되었으며, 수득된 혼합물은 70%의 1-아세톡시-8-히드록시-3-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논과 30%의 4-아세톡시-8-히드록시-2-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논으로 조성된다.
실시예 1에 기술된 기술에 따라 비누화반응, 산화반응 및 방향족화반응을 수행시키게 되면, 38% 수율의 크로소판올이 수득된다.
실시예 7
교반시키면서 실온에서 10ml의 톨루엔중의 93mg의 염화제이철로 염화아연을 대체한다는 것을 제외하고는 실시예 6에서와 같이 제조하였다.
출발 주글론은 14시간 후에 박막 크로마토그패피에 의해 더 이상 검출되지 않는다.
감압하에서 톨루엔을 증류시켜 제거한 후에, 조생성물을 실리카겔의 칼럼상에서 크로마토그래피하며, 이 때 용리는 시클로헥산/에틸 에테르(80/20) 혼합물로 수행하였다.
그 결과, 710mg의 혼합물이 수득되었으며, 수득된 혼합물은 55%의 1-아세톡시-8-히드록시-3-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논과 45%의 4-아세톡시-8-히드록시-2-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논으로 조성된다.
실시예 1에 기술된 기술에 따라 비누화반응, 산화반응 및 방향족화반응을 수행하여, 30% 수율의 크로소판올을 수득하였다.
실시예 8
10ml의 톨루엔 중의 0.6g 3-클로로주글론과 0.93g 1-아세톡시-3-메틸-1,3-부타디엔과의 혼합물을 반응시켜서 실시예 5에서와 같이 제조하였다.
주글론은 14시간 후에 박막 크로마토그래피에 의해 더 이상 검출되지 않았으며, 이는 반응이 종결됨을 보여준다.
감압상태에서 증류하여 톨루엔을 제거하고, 수득된 조생성물을 실리카겔의 칼럼상에서 크래마토그래피하며, 이 때 용리는 시클로헥산/에틸 에테르(80/20) 혼합물로 수행하였다.
그 결과, 660mg의 혼합물이 수득되었으며, 수득된 혼합물은 90%의 1-아세톡시-8-히드록시-3-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논과 10%의 4-아세톡시-8-히드록시-2-메틸-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논으로 조성된다.
실시예 1에 기술된 기술에 따라 비누화반응, 산화반응 및 방향족화반응을 수행하여, 46% 수율의 크로소판올을 수득하였다.
실시예 9
10ml의 톨루엔중의 0.5g 주글론과 0.83g 1-아세톡시-1,3-부타디엔과의 혼합물을 반응시켜서 실시예 5에서와 같이 제조한다.
주글론은 12시간 후에 박막 크로마토그래피에 의해 더 이상 검출되지 않았다.
감압상태에서 증류시켜서 톨루엔을 제거하고, 수득된 조생성물을 실리카겔의 칼럼상에서 크래마토그래피하며, 이 때 용리는 시클로헥산/에틸 에테르(80/20) 혼합물로 수행하였다.
그 결과, 660mg의 혼합물이 수득되었으며, 수득된 혼합물은 80%의 1-아세톡시-8-히드록시-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논과 20%의 4-아세톡시-8-히드록시-1,1a,4,4a-테트라히드로안트라퀴논으로 조성된다.
실시예 1에 기술된 기술에 따라 비누화반응, 산화반응 및 방향족화반응을 수행하여, 41% 수율의 1,8-디히드록시안트라퀴논을 수득하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 (II)의 1,4-나프토퀴논과 하기 화학식 (III)의 비고리 디엔과의 디즈-알더 반응을 촉매량의 히드로퀴논의 존재하에 수행한 후에, 비누화반응, 산화반응 및 방향족화반응을 수행하여 하기 화학식 (I)의 치환된 안트라퀴논을 제조한 후, 수득된 치환된 안트라퀴논을 아세틸화시킨 후에, 요구되는 경우, 산화시키는 것을 특징으로 하여, 하기 화학식 (Ⅳ)의 레인(rhein)을 제조하는 방법:
    화학식 (I)
    Figure pct00005
    화학식 (II)
    Figure pct00006
    화학식 (III)
    Figure pct00007
    화학식 (Ⅳ)
    Figure pct00008
    상기 식에서,
    R은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬기, 클로로메틸기, -COCl기, -COOR'기 또는 -CH2OR'기를 나타내고, 여기서, R'은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내며,
    R1은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알콕시기, 또는 탄소수 1 내지 5의 아실옥시기를 나타내며,
    R2는 수소원자를 나타내며,
    R3는 아세틸을 나타내며,
    R5는 아세틸기를 나타내고,
    R6는 -CO2R'기를 나타내며,
    R'은 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타내며,
    X는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 디즈-알더 반응이 아세트산무수물의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 디즈-알더 반응이 루이스산의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 루이스산이 염화아연 및 염화제이철로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, R1이 히드록시 또는 아세톡시기이고, X가 수소원자 또는 염소원자임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, R이 수소원자 또는 메틸기이고, R3이 아세틸기임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 화학식 (III)의 디엔이 1-아세톡시-1,3-부타디엔 또는 1-아세톡시-3-메틸-1,3-부타디엔으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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