JPH11502196A - 口腔または中咽頭の扁平上皮癌の治療のためのケトロラックの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は口腔または中咽頭の原発性および再発性扁平上皮癌の予防および治療のための新規の方法を提供する。その方法は有効量のＮＳＡＩＤ、特に約０.０００１％から約０.２％までのケトロラックを含む組成物を単独でまたは外科および／または放射線治療の補助剤として口腔または中咽頭に局所適用することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 口腔または中咽頭の扁平上皮癌の治療のためのケトロラックの使用 技術分野 本発明は口腔または中咽頭の原発性および再発性扁平上皮癌の予防および治療 のための方法に関するものである。 背景技術 免疫系の主な役割の一つは異常細胞を破壊するための免疫学的監視であること は概ね公知である。腫瘍細胞をこの監視下から逃し、その後活性腫瘍にしてしま う免疫機能の欠陥を調べるために広く研究が行われている。全身的免疫抑制が原 因となって腫瘍が発生すると仮定されている。しかし全身的免疫抑制が起きる場 合は、或るタイプの悪性腫瘍疾患、例えばリンパ網内系を巻き込むような疾患、 のみが発生するのが普通である。プロスタグランジン類は局所的免疫反応の調節 並びに発癌物質活性化および腫瘍の始まりに重要な役割を演じることが示唆され ている。そのため、より最近の研究では局所的免疫抑制に焦点が当てられている 。実験的研究は、腫瘍の発生中に宿主マクロファージが高水準のプロスタグラン ジンＥ₂(ＰＧＥ₂)産生の引き金をひくことを示した。単球、リンパ球様細胞、お よび多くの腫瘍細胞も高水準のプロスタグランジンを産生することが示された。 ＰＧＥ₂の免疫抑制効果は次に示すことがらの阻止を含む：ＴおよびＢリンパ球 増殖、リンホカイン産生、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の細胞傷害性、Ｔ−細 胞、Ｂ−細胞およびマクロファージのエフェクター機能、および細胞傷害性Ｔ− リンパ球およびリンホカイン活性キラー（ＬＡＫ）細胞の生成。 プロスタグランジン合成阻止物質、例えば非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩ Ｄ）を用いる研究は、プロスタグランジンが免疫抑制を仲介する役割をもってい るという証拠をさらに提供した。ＮＳＡＩＤが化学抑制（chemoprevention）に 重要な役割を有することを示唆する証拠もかなりある。アスピリン、インドメタ シン、ピロキシカムおよびフルオルビプロフェンなどのＮＳＡＩＤの使用は腫瘍 増殖および骨転移を抑制または阻止するのに有効であることが証明された。 フォーク（Falk）らのＰＣＴ特許公報ＷＯ９３／１６７３２は、賦形薬（１− ５重量％）と薬剤を上皮、または疾患または症状のある露出組織の或る部位に輸 送するのに十分有効な量のヒアルロン酸（１−３重量％）を含んでなる局所適用 に適したゲルまたはクリームの形の組成物を教示している。賦形薬はジクロフェ ナック、インドメタシン、ナプロキセン、ケトプロラックの（＋／−）トロメタ ミン塩、イブプロフェン、ピロキシカム、プロピオン酸誘導体、アセチルサリチ ル酸、およびフラニキシンからなる群から選択された非ステロイド性抗炎症剤を 含む。その他の賦形薬としてはノバントロンおよ５−Ｆｕ（フルオロウラシル） からなる群から選択される抗癌剤を含める。この組成物は、少なくとも１種類の 基底細胞癌、紫外線角化症、真菌性病巣、“肝”斑、扁平上皮細胞癌、乳癌の皮 膚転移癌、皮膚の原発性および転移性メラノーマ、陰部疣贅、頸癌、ヒト子宮頸 部パピローマウィルス、乾せん、足のうおのめ、および妊娠女性の頭部の抜け毛 からなる群から選択される疾患および／または状態の治療に有効であると主張さ れている。 フォークらは、ＮＳＡＩＤの使用が、局所的抗腫瘍免疫反応においてマクロフ ァージおよびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞機能をブロックするプロスタグラン ジンの酵素産生を阻止すると仮定した。彼らは、ヒアルロン酸がプロスタグラン ジン合成阻止活性を高め、ＮＳＡＩＤ使用に関係する副作用を軽減することを示 唆している。ヒアルロン酸は細胞間を通って外傷部位および病変部に行き、それ に伴ってＮＳＡＩＤを運搬し、それによって細胞間隙を飽和せしめる。これによ って薬剤は外傷領域および／または病変部に長時間とどまることができる。組成 物はその後リンパ系を通って排除される。 世界的に口腔癌は最も普遍的癌の１つである。口腔および中咽頭の癌は米国で 毎年診断されるすべての癌の約３％にあたる。全口腔癌の約９５％が４０歳以上 の人々に発生し、男性では全身の癌の約４％、女性では約２％である。生存率は 約５０％で、口腔および中咽頭癌による死は男性では全癌関連死の約２％、女性 では１％であり、これは１から１０位までの最も一般的死因の１つである。口腔 癌の大部分は扁平上皮癌であり、最も一般的には舌、中咽頭および口腔底を唇、 歯肉、舌背と共に含む。口蓋は比較的稀な部位である。 外科および／または放射線療法は口腔癌、例えば扁平上皮癌などにとって、現 在すぐれた治療法である。化学療法剤、例えばメトトレキセート、ブレオマイシ ン、シスプラチン、および５−フルオロウラシルなどは、腫瘍の大きさを減らし 、転移を遅らせるが、このタイプの療法に関係する高い疾病率のために、これら の使用を唯一の治療法として正当化することはできない。そのため最新の化学療 法剤が主として進行癌における手術および／または放射線療法の補助治療として 使われている。 扁平上皮癌患者は細胞性および体液性免疫機能不全をもつことが多い。これら の患者に認められる免疫抑制は種々様々であるが、局所的および領域的レベルに おいて最大であり、いくつかの研究はこれらの患者からの腫瘍標本においてＰＧ Ｅ₂の顕著な増加を証明した。 ＮＳＡＩＤを単独で、または外科および／または放射線療法の補助剤として用 い、口腔および中咽頭の原発性および／または再発性扁平上皮癌の局所的予防お よび治療を提供することが本発明の目的である。 ケトロラック（ketorolac）を単独でまたは外科および／または放射線療法の 補助剤として使用する原発性および／または再発性扁平上皮癌の局所的予防およ び治療を提供することも本発明の目的である。 ケトロラックの全身（血中）濃度が最小になるような治療を提供することが本 発明のもう一つの目的である。 本明細書に用いたパーセンテージおよび比率は重量であらわされ、測定は、特 に記載がない限りすべて２５℃で行われた。 発明の概要 本発明は、有効量のＮＳＡＩＤを単独でまたは外科および／または放射線療法 の補助剤として口腔または中咽頭に局所的適用することからなる口腔または中咽 頭の原発性および／または再発性扁平上皮癌を予防または治療する新規の方法を 提供する。 本発明は、単独でまたは外科および／または放射線治療の補助剤として、約０ .００１％から約０.２重量％までのケトロラックを含む組成物を、口腔または中 咽頭に局所適用することからなる口腔または中咽頭の原発性および／または再発 性扁平上皮癌の予防または治療のための新規の方法および組成物をも提供する。 発明の詳細な説明 口腔または中咽頭の原発性および／または再発性扁平上皮癌の予防および治療 のためのこれらの新規の方法および組成物の目的に好適なＮＳＡＩＤはケトロラ ックであるが、経口使用に合う匹敵する抗炎症活性をもつその他のものも有用で ある。このようなＮＳＡＩＤ類にはアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン 、インドメタシン、ピロキシカム、フルオルビプロフェン、メクロフェナメート ナトリウム、ケトプロフェン、テニダップ、テブフェロン、などが含まれるが、 これらに制限されるものではない。 ここで用いる“安全で有効な量”とは、治療すべき病気の顕著な改善をもたら すために十分多く、だが健全な医学的判断の範囲内で重大な副作用を回避するた めに十分少ない物質量（合理的な利益／リスク比）を意味する。物質の安全で有 効な量は、治療すべき特定の病気、その病気のひどさ、治療期間、併用治療の性 質などの要因によって変動する。 ここで用いる“治療する”および“治療”とは、扱っている病気の症状の進行 を遅らすかまたは症状を逆転させる試みを意味する。 ここで用いる“有効な”および“効果”とは、扱っている不都合状態の進行の 緩徐化、停止または逆転に導く治療の成功を意味する。 ここで用いる“局所的経口担体”とは、局所的に口腔に適用し、或る期間そこ に留まり、その後呑み込むよりはむしろほとんど吐き出される組成物を形成する ＮＳＡＩＤの担体を指す。このような組成物としては、練り歯磨き、歯磨き用ゲ ル、歯磨き粉、口腔洗浄剤、口腔スプレー、予防用ペースト、歯科用液などがあ る。 ここで用いる“局所的適用”とは、口腔の露出面と口腔の露出面に投与するた めの組成物または化合物とが接触するように投与され、その際好適には口中でぶ くぶくと回したり、歯および／または口腔面にブラシで塗り付け、または口腔内 の内腔、例えば歯周囲ポケットに注入または特別に挿入するように投与すること を意味する。投与は扁平上皮癌に侵された口腔組織にこの組成物または化合物を スワブ、ガーゼ、スポンジまたは綿球で塗ることによって行ってもよい。組成物 または化合物はその後、内腔に注入または挿入した場合または扁平上皮癌に侵さ れた口腔組織上に綿棒で塗り付けた場合を除き、ほとんど吐き出すのが好適であ る。 ここで用いる“相容れる（compatible）”とは、組成物の各成分が、普通の使 用条件下ではその口腔組成物の効率を実質上低下させる相互作用がおきないよう な仕方で互いに混じり合うことができることを意味する。 ここで用いる“ケトロラック”は、１９７８年５月１６日にムコウスキー（Mu chowski）およびクルグ（Kluge）に与えられた米国特許第４,０８９,９６９号に 記載されているように、（±）−５（ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ− ピロリジン−１−カルボン酸、および薬物学的に容認されるその無毒性エステル 類および塩類である；この特許を参照としてここに引用する。ケトロラックの（ −）−Ｓエナンチオマー（enantiomer）が好適である。 ケトロラックの薬物学的に容認されるエステル類には、１ないし約１２の炭素 原子をもつ枝分かれ鎖または直鎖の炭化水素から誘導されるアルキルエステル類 が含まれる、だがこれに制限されるものではない。このようなエステル類の例は メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソアミル、 ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、イソデシル、６−メチ ルデシルおよびドデシルエステルである。 ケトロラックの薬物学的に容認される塩類は無機または有機塩基から誘導され る塩類を含める。無機塩基から誘導される塩類はナトリウム、カリウム、リチウ ム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、銅、マンガン、 アルミニウム、第二鉄、マンガンなどの塩である。特に好適なのはアンモニウム 、カリウム、ナトリウムおよびリチウム塩である。薬物学的に容認される有機性 無毒性塩基から誘導される塩類は、第一、第二、および第三アミンの塩、天然に あらわれる置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン 交換樹脂類、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、 トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミ ノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシ ルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラ バミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミ ン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン 、ポリアミン樹脂などの塩である。特に好適な有機性無毒性塩基類はイソプロピ ルア ミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、トロメタミン、ジシク ロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。 本発明の組成物および方法に使用するための、本発明の組成物に溶解する好適 ケトロラック塩はケトロラック トロメタミンの（＋）−Ｒおよび（−）−Ｓエ ナンチオマーのラセミ体であり、最も好適なのはその（−）−Ｓエナンチオマー 、（−）−５（ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カル ボン酸、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールで ある： 本発明の一面は、安全で有効な量、好適には約０.００１％ないし約５％、よ り好適には約０.００５％ないし約１％、さらに好適には０.０１％ないし約０. ５％、さらに好適には約０.０５％ないし０.２％のケトロラックと、薬物学的に 容認される局所的経口担体とを含む組成物である。 約０.１５％以下のケトロラックを含む組成物、約０.１％以下のケトロラック を含む組成物および約０.０２５％以下のケトロラックを含む組成物も好適であ る。 さらに好適なのは、約０.１％以下のヒアルロン酸を含む組成物、約０.０１％ 以下のヒアルロン酸を含む組成物、および０.００％ヒアルロシ酸を含む組成物 がさらに好適である。 上記濃度のケトロラックを含む口腔洗浄剤および歯科用液を口腔に用いる場合 、口腔に接触するケトロラック溶液の有効濃度は上記の濃度と実質上同一である 、なぜならば口腔洗浄剤または歯科用液の唾液および水による希釈はごくわずか だからである。 他方、歯磨き剤は、口中に用いるときかなりの量の唾液および水と混じり合い 、希釈量は約３：１の唾液：歯磨き剤となる（１９８２年１１月９日発行のドュ ーク（Duke）の米国特許第４,３５８,４３７号、及び１９７６年５月１１日発行 の ディクター（Dichter）の米国特許第３,９５６,４８０号を参照されたい）。そ のため口腔と接触する口中のＮＳＡＩＤ溶液の有効濃度は、歯磨き剤を用いる場 合は、その歯磨き剤のＮＳＡＩＤ濃度の約４分の１である。そのため、歯磨き剤 中のＮＳＡＩＤの好適濃度は上記好適口腔洗浄剤濃度の約４倍である：０.００ １％ないし約５％ＮＳＡＩＤを投与するためには約０.００４％ないし約２０％ の濃度となる。より好適には約０.０２％ないし約４％、より好適には約０.０４ ％ないし約２％、さらにより好適には約０.２％ないし約０.８％濃度のＮＳＡＩ Ｄにより、それぞれ約０.００５％ないし約１％、約０.０１％ないし約０.５％ および約０.０５％ないし約０.２％のＮＳＡＩＤを投与する。約０.５％以下の ＮＳＡＩＤを含む歯磨き組成物、約０.４％以下のＮＳＡＩＤを含むもの、約０. １５％以下を含むもの、約０.１％以下のＮＳＡＩＤを含むものも好適であり、 これらによりそれぞれ約０.１５％以下、約０.１％以下、約０.０３７５％以下 そして約０.０２５％以下のＮＳＡＩＤが投与される。 ＰＨが測定できる本発明の組成物のｐＨは好適には約２ないし約９、より好適 には約４ないし約７、さらに好適には約５ないし約６である。 局所用口腔担体の成分はヒトまたはより下等の動物の口腔への適用に適し、相 互に、およびその他の成分と、特に本発明の組成物に用いられるＮＳＡＩＤとも 相容れる。こうして好適局所用担体は練り歯磨き、歯磨き用ゲル、歯磨き粉、口 腔洗浄剤、口腔スプレー、予防ペースト、歯科用液などに所望の特性を与える。 本発明の局所用口腔担体としては、熟練せる臨床医には公知の、このような組成 物に一般的に用いられる成分類がある。このような成分としては、抗カリエス剤 、抗歯垢剤（antiplaque agents）、抗歯石剤、歯研磨剤、表面活性剤、芳香剤 、甘味料、結合剤、湿潤剤、増粘剤、緩衝剤、保存料、着色料および色素、エタ ノールおよび水を含める。 水は本発明の組成物の局所用経口担体の任意成分である。市販の適切な組成物 の製造に用いる水は、低イオン量で、有機不純物を含まないことが好ましい。水 は本発明の組成物の約２％ないし約９９％、より好適には約２０％ないし約９５ ％であるのが好ましい。練り歯磨きの形で用いるとき、組成物は約２％ないし約 ４５％、より好適には約３０％ないし約４０％の水を含むのが好ましく、口腔洗 浄剤の場合は約４５％ないし約９５％、より好適には約７５％ないし約９０％の 水を含むのが好ましい。 本発明の組成物の局所用経口担体に有用な歯科用研磨剤は種々の異なる材料を 含む。選択する材料は関心とする組成物と相容れる、象牙質を過度には研磨しな いものでなければならない。適した研磨剤には例えばゲルおよび沈降物などのシ リカ、不溶性ポリメタ燐酸ナトリウム、アルミナ水和物、および樹脂性研磨物質 などが含まれる。 主題の組成物に使用するために好ましい研磨剤群は、１９６２年１２月２５日 にクーリー（Cooly）およびグラベンステッター（Grabenstetter）に与えられた 米国特許第３０７０５１０号に記載されている。適した樹脂としては例えばメラ ミン樹脂、フェノリックス、ユリア樹脂、メラミンユリア樹脂、メラミンホルム アルデヒド樹脂、ユリアホルムアルデヒド樹脂、メラミンユリアホルムアルデヒ ド樹脂、架橋エポキシド類、および架橋ポリエステル類が含まれる。 シリカ歯科用研磨材も本発明の組成物には好ましい。シリカ研磨材艶だし材は 概して約０.１ないし約３０ミクロン、より好適には５ないし１５ミクロンの平 均粒度をもつ。研磨材は、例えば１９７０年３月２日発行のペイダー（Pader） およびウィーズナー（Wiesner）の米国特許第３５３８２３０号および１９７５ 年１月２１日発行のジギリオ（Diguilio）の米国特許第３８６２３０７号に記載 されているシリカキセロゲルなどの、沈降シリカまたはシリカゲルでもよい。W. R.グレース社、デヴィソン化学部門からシロイドＲの商品名で市販されているシ リカキセロゲルが好ましい。好適沈降シリカ材料は J.M.ヒューバー社からゼオ デントＲ（ZeodentR）の商品名で市販されるもの、特に、ゼオデント１１９Ｒの 名称をもつシリカが好適である。これらのシリカ研磨材は１９８２年７月２９日 発行のウェイソン（Wason）の米国特許第４,３４０,５８３号に記載されている 。 研磨材混合物も使用できる。歯科用研磨材に関する上記特許はすべて参照とし てここに引用する。 本発明の歯磨き組成物中の研磨材の量は好適には約１０ないし約７０重量％の 範囲で、練り歯磨きは好適には約１０ないし約５０重量％の研磨材を含む。本発 明の溶液、マウススプレーおよび口腔洗浄剤組成物は少量―０％にもなる―の研 磨材を含んでもよい。 本発明の組成物の局所用経口担体中の芳香剤は、それらをより良い味にするた めに好ましい。典型的芳香剤としてはメントール、冬緑油、ペパーミント油、ス ペアミント油、サッサフラス油、およびチョウジ油を含める。芳香剤は、もし含 まれる場合は、主題の組成物中に約０.０４ないし２重量％含まれるのが一般的 である。 甘味料も本発明の組成物の局所用経口担体においてそれらをより良い味にする ために好ましい。典型的甘味料はサッカリン塩類、デキストロース、レブロース 、タウマチン、アスパルタム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン類、アセ スルファームおよびシクラメート塩類、特にシクラメート ナトリウムおよびサ ッカリンナトリウムを含める。甘味料は、もし含まれる場合は、主題の組成物中 に約０.０１ないし約５重量％含まれるのが普通である。 本発明の組成物の局所用経口担体のその他の任意成分は湿潤剤である。湿潤剤 は練り歯磨き組成物を空気にさらしたときに硬化しないようにし、口腔洗浄剤お よび練り歯磨き組成物に湿った口当たりを与えるのに役立つ。或る湿潤剤は口腔 洗浄剤および練り歯磨き組成物に所望の甘い香りを与えることもできる。湿潤剤 は、純粋湿潤剤ベースで、この組成物の約０ないし約７０重量％、好適には約２ ないし約５５重量％を占めるのが一般的である。本発明の組成物に使用するため に適した湿潤剤としては食べられる多価アルコール、例えばグリセリン、ソルビ トール、キシリトール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、 特にソルビトールおよびグリセリンなどが含まれる。 緩衝剤は本発明の組成物の局所用経口担体のもう一つの任意成分である。緩衝 剤は組成物のｐＨを好適範囲内に保持するのに役立つ。緩衝剤は概して、本発明 の組成物の約０ないし約１０重量％、好適には約０.２ないし約５重量％を構成 する。本発明の組成物に使用するために適した緩衝剤は可溶性燐酸塩を含む。 本発明の組成物の局所用経口担体のその他の任意の成分は保存料である。保存 料は組成物における微生物の増殖を阻止する。適した保存料はメチルパラベン、 プロピルパラベン、安息香酸塩およびエタノールである。保存料がエタノールで ある場合、それは本発明の組成物の０ないし約３５％、好適には約５ないし約１ ５％であるのが一般的である。その他の保存料は本発明の組成物の約０ないし約 ５重量％、好適には約０.１ないし約２重量％であるのが一般的である。 結合剤および増粘剤を本発明の組成物、特に練り歯磨き組成物の局所用経口担 体に用いることができる。好適結合剤および増粘剤には例えばカラゲーニン（例 えばトチャカ、ビスカリンＴＰ−５（これはイオータカラゲーニンである））、 セルロース誘導体（例えばヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセル ロース ナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロース ナトリウ ム）、カルボキシビニルポリマー類（カルボマー）、天然ゴム（例えばカラヤゴ ム、アラビアゴム、トラガントゴム）、多糖ゴム（例えばキサンタンゴム）、ヒ ュームドシリカ、およびコロイド状マグネシウムアルミニウムシリケートなどが ある。これらの結合剤および増粘剤は、もし含まれる場合は、本発明の組成物中 に概ね約０.１％ないし約５％量存在する。 本発明の組成物は表面活性剤も含むことができる。適した表面活性剤は、合理 的に安定で、好適には組成物のｐＨ範囲にわたって泡を形成するものである。泡 立つ物質として有用な表面活性剤は石鹸、およびアニオン性、非イオン性、カチ オン性、双極イオン性および両性有機合成洗剤およびそれらの相溶性混合物であ る。これらのタイプの表面活性剤は、引例によってここに挿入される１９７６年 ５月２５日発行のアグリコラ（Agricola）、ブライナー（Briner）、グランガー （Granger）およびウィダー（Widder）の米国特許第３９５９４５８号により詳 細に記載されている。このような表面活性剤は本発明の組成物中に概ね約０％な いし約１０％、好適には約０.２％ないし約５％濃度で存在するのが一般的であ る。表面活性剤は可溶化剤としても用いられ、溶解しにくい成分、例えば或る種 の芳香剤、を溶液として保持するのに役立つ。この目的のために適した表面活性 剤はポリソルベート類およびポロキサマー類を含める。 本発明の組成物は抗カリエス剤も含むことができる。好適抗カリエス剤は水溶 性フッ化物イオン源である。フッ化物イオン源の数は多く、ここに引例によって 挿入される１９７０年１０月２０日発行のブライナーおよびウィダーの米国特許 第３,５３５,４２１号に開示されているものを含む。好適フッ化物イオン源材料 は：フッ化ナトリウム、フッ化カリウムおよびモノフルオロ燐酸ナトリウムおよ びそれらの混合物を含む。フッ化ナトリウムは好適フッ化物源である。本発明の 経口組成物中のフッ化物イオン源の量は、もし存在するならば、組成物に約０. ００５％ないし約０.３５％、より好適には約０.０５ないし約０.３％のフッ素 化物イオンを提供するのに十分であることが好ましい。 抗微生物性抗歯垢剤も、それらがＮＳＡＩＤと相容れるという条件で、本発明 の経口組成物中に任意に存在することができる。このような作用物質には、メル クインデックス１０版（１９７６）、１３８１ページ；米国特許第３,５０６,７ ２０号；１９８８年、１月７日に公表されたビーチャム（Beecham）グループの 欧州特許出願第０,２５１,５９１号に記載されているトリクロサン、５−クロロ −２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール；クロロヘキシジン（メル ク インデックス、Ｎｏ.２０９０）、アレキシジン（メルク インデックス、Ｎ ｏ.２２２）、ヘキセチジン（メルク インデックスＮｏ.４６２４）；サンギナ リン（メルク インデックスＮｏ.８３２０）；塩化ベンザルコニウム（メルク インデックスＮｏ.１０６６）；サリチルアニリド（メルク インデックスＮｏ. ８２９９）；臭化ドミフェン（メルク インデックスＮｏ.３４１１）；塩化セチ ルピリジニウム（ＣＰＣ）（メルク インデックスＮｏ.２０２４）；塩化テトラ デシルピリジニウム（ＴＰＣ）；塩化Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウ ム（ＴＤＥＰＣ）；オクテニジン；デルモピノール、オクタピノール、およびそ の他のピリジノ誘導体；ニシン製剤（nicin preparations）；亜鉛／錫イオン剤 ；抗生物質、例えばオーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキ シサイクリン、ミノサイクリン、およびメトロニダゾール；および過酸化物、例 えば米国特許第４６７０２５２号に記載されているような過酸化cylium（セリウ ム）、過酸化水素、および magnesium monoperthalate（モノフタル酸マグネシ ウム）およびその同族体；および上記抗微生物、抗歯垢剤の同族体および塩類。 もし存在するならば、抗微生物抗歯垢剤は本発明の組成物の約０.１ないし約５ 重量％含まれるのが一般的である。 栄養剤も、それらがＮＳＡＩＤと相容れるという条件で本発明の経口組成物に 存在し得る。このような作用物質としては葉酸、レチノイド（ビタミンＡ）、ビ タミンＣ、ビタミンＥおよび亜鉛が含まれる。もし存在するならば、栄養剤は本 発明の組成物の約０.００１ないし約１０重量％含まれるのが一般的である。 本発明の組成物は１種類以上の抗結石剤も、それらがＮＳＡＩＤと相容れると いう条件で、含むことができる。本発明の組成物において有用な抗結石剤として は、ピロ燐酸塩またはポリ燐酸塩、例えば１９８６年５月２０日に発行されたパ ラン（Parran）およびサッカブ（Sakkab）の米国特許第４,５９０,０６６号に開 示されたようなもの；ポリアクリレートおよびその他のポリカルボキシレート類 、例えば１９６９年２月２５日に発行されたシェドロヴスキー（Shedlovsky）の 米国特許第３,４２９,９６３号および１９８１年１２月８日に発行されたチャン グ（Chang）の米国特許第４,３０４,７６６号に開示されたようなもの；および １９８７年４月２８日に発行されたベネジクト（Benedict）およびサンバーグ（ Sunberg）の米国特許第４,６６１,３４１号；ポリエポキシ琥珀酸塩、例えば１ ９８９年７月１１日に発行されたベネジクト、ブッシュ（Bush）＆サンバーグの 米国特許第４８４６６５０号に開示されたようなもの；１９３７年２月１５日付 けの英国特許第４９０,３８４号に開示されたようなエチレンジアミン四酢酸； １９７２年７月１８日に発行されたウィダーおよびブライナーの米国特許第３, ６７８,１５４号に開示されたようなニトリロトリ酢酸および関連化合物；１９ ７３年６月５日に発行されたフランシス（Francis）の米国特許第３,７３７,５ ３３号、１９７６年１０月２６日に発行されたプロジャー（Proger）、シュミッ ト（Schmidt）、ダンカー（Dunker）およびグローヒューバー（Gloxhuber）の米 国特許第３,９８８,４４３号および１９８９年１０月３１日発行のデゲンハルト （Degenhardt）およびコジコフスキー（Kozikowski）の米国特許第４,８７７,６ ０３号に開示されたポリホスフォネート；これら特許のすべてをここに参照とし て引用する。抗結石剤は、もし含まれる場合は、本発明の組成物の約０.２％な いし１３％、好適には約０.４％ないし約６％含まれるのが一般的である。 本発明の好適組成物は口腔洗浄剤、マウススプレー、歯科用液および練り歯磨 きである。このような口腔洗浄剤およびマウススプレーの成分としては水（約４ ５％ないし約９５％）、エタノール（約０％ないし約２５％）、湿潤剤（約０％ ないし約５０％）、表面活性剤（約０.０１％ないし約７％）、芳香剤（約０.０ ４％ないし約２％）、甘味料（約０.１％ないし約３％）および着色料（約０.０ ０１％ないし約０.５％）が含まれる。このような口腔洗浄剤およびマウススプ レーは抗カリエス剤（フッ素化物イオンとして約０.０５％ないし約０.３％）、 抗結石剤（約０.１％ないし約３％）、および抗歯垢剤（約０.１％ないし約５％ ）の１種類以上を含むことができる。このような歯科用液の成分としては概ね水 （約９０％ないし約９９％）、保存料（約０.０１％ないし約０.５％）、増粘剤 （約０％ないし約５％）、芳香剤（約０.０４％ないし約２％）、甘味料（約０. １％ないし約３％）、および表面活性剤（０％ないし約５％）が含まれる。この ような練り歯磨きの成分としては概ね歯科研磨剤（約１０％ないし約５０％）、 表面活性剤（約０.５％ないし約１０％）、増粘剤（約０.１％ないし約５％）、 湿潤剤（約１０％ないし５５％）、芳香剤（約０.０４％ないし約２％）、甘味 料（約０.１％ないし約３％）、着色料（約０.０１％ないし約０.５％）および 水（約２％ないし約４５％）が含まれる。このような練り歯磨きも、抗カリエス 剤（フッ化物イオンとして約０.０５％ないし約０.３％）、抗結石剤（約０.１ ％ないし約１３％）および抗歯垢剤（約０.１％ないし約５％）の１種類以上を 含む。 主題の発明は、口腔または中咽頭の原発性および／または再発性扁平上皮癌を 予防または治療する方法であって、安全かつ有効量のＮＳＡＩＤ、特にケトロラ ックを含む組成物を単独で、外科および／または放射線治療の補助剤として口腔 に局所適用することからなる方法に関する。このような組成物は口腔内で好適に は約０.００１％ないし約５％、より好適には約０.００１％ないし約１％、より 好適には約０.００１％ないし約０.２％、より好適には約０.０１％ないし約０. １５％、より好適には約０.０５ないし約０.１％、また好適には０.０２５％以 下のケトロラックを形成する。 本発明の方法から生ずる血中ケトロラック濃度は非常に低いことがわかった。 例えば０.０１−０.１％のリンス組成物を用いた場合、ケトロラックのバイオア ベイラビリティーを補正した相対的投与量は、１０ｍｇケトロラックカプセルの １３−１５％である。 本発明の局所適用法から生ずる低い全身ケトロラック濃度に対して、ＮＳＡＩ Ｄの経口投与の場合は投与されたＮＳＡＩＤが高い全身濃度をもたらすことが報 告された。ケトロラック組成物の局所適用から生じるこの予想外の利点は非常に 好ましい。なぜならばそれはＮＳＡＩＤの高い全身濃度による副作用を回避し、 その薬剤の連続的慢性投与を可能にするからである。ＮＳＡＩＤの経口使用およ び／または高全身濃度からおきる、考えられる副作用には吐き気、不消化、下痢 、および消化性潰瘍、並びにかなりひどい中毒性副作用があることは公知である (American Medical Association，Encyclopedia of Medicine，７３０（クレイ マン編、１９８９）を参照されたい；ロビンソン（D.R.Robinson）著、骨関節炎 、 Medicine １５：Ｘ（Scientific American、１９９１年９月）も参照されたい) 。 本発明の方法は本発明の組成物と扁平上皮癌に侵された口腔組織とを最低約１ ５秒、好適には約２０秒ないし約１０分、より好適には約３０秒ないし約６０秒 接触させることを含んでなるのが好ましい。一般的にはこれは歯のブラッシング 、口腔洗浄剤または歯科用液で口をすすぐなど従来の方法によって容易に達せら れる。組成物を口中に入れ、口中でぶくぶく回し、または歯および口腔面にブラ シですりつけ、大部分を吐き出す。本発明の組成物は口腔内の内腔、例えば歯周 ポケット、に注入または特別に挿入するように投与してもよい。扁平上皮癌に侵 された口腔組織にこの組成物をスワブ、ガーゼ、スポンジまたは綿球で塗るとい う方法によって投与してもよい。 実施例 下記の例は本発明の組成物および方法の説明として提供され、本発明の範囲を 制限するものではない。 例１および２ 本発明の練り歯磨き組成物の例を次に示す： 例３、４、５ 本発明の口腔洗浄剤組成物の例を次に示す： ＊着色溶液（１％）は、０.４６％ＦＤ＆Ｃイエロー＃５および０.５４％ＦＤ ＆Ｃブルー＃１で作った。 例６ 本発明の歯科用液の例を次ぎに示す： 例６ 成分 （重量％） 水 適宜 ケトロラック トロメタミン ０.１５ 芳香剤 ０.１０ ポリソルベート８０ ０.２５ サッカリン ナトリウム ０.０５ メチルパラベン ０.２０ プロピルパラベン ０.１０ 例７および８ 本発明の練り歯磨き組成物の例を次に示す： 本発明の特定の実施態様を記載したが、本発明の精神および範囲に逸脱するこ となく本発明の種々の変化および変更が行われ得ることは当業者には明らかであ る。上記の例においてここに記載のその他のＮＳＡＩＤ類、例えばアスピリン、 イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ピロキシカム、フルルビプロ フェン、メクロフェナメートナトリウム、ケトプロフェン、テニダップ、テブフ ェロンなどを、口腔または中咽喉に薬剤の安全かつ有効量を提供する濃度で、ケ トプロフェン トロメタミンの代わりに用いてもよい。同様に、ここに記載され る、本発明の群のなかの成分、例えば抗カリエス剤、抗歯垢剤、抗結石剤、歯科 研磨剤、表面活性剤、芳香剤、甘味料、結合剤、湿潤剤、増粘剤、緩衝剤、保存 料、着色剤及び色素、エタノール、および水を上記の例に詳細に列挙した群の成 分に代えて用いてもよい。添付の請求の範囲では、本発明の範囲内にあるこのよ うな変更のすべてを包含するものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 Ａ６１Ｋ 31/54 31/60 ＡＣＫ 31/60 ＡＣＫ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．口腔または中咽喉の原発性および再発性扁平上皮癌の治療のための局所用 組成物の製造のための、単独あるいは外科および／または放射線療法の補助剤と してのＮＳＡＩＤの使用。 ２．前記組成物が或る期間口腔内に保持され、その後呑み込まずに大部分が吐 き出される請求の範囲第１項に記載の使用。 ３．ＮＳＡＩＤが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタ シン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、メクロフェナメートナトリウム、ケ トプロフェン、テニダップ、テブフェロン、ケトロラック、およびこれらの混合 物からなる群から選択される請求の範囲第１項または第２項に記載の使用。 ４．ＮＳＡＩＤがケトロラックである請求の範囲第３項に記載の使用。 ５．前記組成物の局所適用が、単独あるいは外科および／または放射線療法の 補助剤として、ケトロラック０.００１重量％ないし０.２重量％を口腔または中 咽喉に提供する請求の範囲第４項に記載の使用。 ６．前記組成物の局所適用が、０.０１重量％ないし０.１５重量％のケトロラ ックを口腔または中咽喉に提供する請求の範囲第５項に記載の使用。 ７．ケトロラックがケトロラックトロメタミンである請求の範囲第４項、第５ 項または第６項に記載の使用。 ８．ケトロラックトロメタミンが実質上（−）−Ｓエナンチオマーからなる請 求の範囲第７項に記載の使用。 ９．前記組成物が、口腔洗浄剤、マウススプレー、歯科用液、または練り歯磨 きの形状である請求の範囲第８項に記載の使用。