BR112021011686A2

BR112021011686A2 - Papel prebiótico da arginina em bactérias orais benéficas

Info

Publication number: BR112021011686A2
Application number: BR112021011686-9A
Authority: BR
Inventors: Carlo DAEP; Ekta MAKWANA; Lynette Zaidel
Original assignee: Colgate-Palmolive Company
Priority date: 2018-12-26
Filing date: 2019-12-17
Publication date: 2021-09-08
Also published as: MX2021007608A; CN113271918A; AU2019417312B2; US20220040072A1; AU2019417312A1; EP3883538A2; WO2020139619A3; CA3123251A1; ZA202103181B; WO2020139619A2

Abstract

papel prebiótico da arginina em bactérias orais benéficas. são divulgados métodos para reduzir a carga total de bactérias orais patogênicas dentro da cavidade oral de um indivíduo. são divulgados métodos para promover seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas em uma população de bactérias que compreende bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas, tais como na cavidade oral de um indivíduo. também são divulgados métodos para promover seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas em biofilme que compreende bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas, incluindo biofilme na cavidade oral de um indivíduo. são divulgados métodos de identificação de um composto ou composição que potencializa a promoção seletiva de crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas por arginina e métodos de identificação de um composto ou composição que potencializa a promoção seletiva de crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas em biofilme por arginina.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “PAPEL PREBIÓTICO DA ARGININA EM BACTÉRIAS ORAIS BENÉFICAS”

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0001] Os estudos atuais dentro do microbioma intestinal refletiram os benefícios potenciais de bactérias benéficas para a saúde geral. Foi observado que promover o crescimento de bactérias selecionadas (por exemplo, Bifidobacteria e Lactobacilli sp) tem benefícios importantes na saúde gastrointestinal e no bem-estar geral de uma pessoa. Um ângulo que atualmente está sendo explorado no campo da microbiologia intestinal são os prebióticos. Os prebióticos são definidos como substâncias não digeríveis que induzem o crescimento ou bactérias que podem contribuir para melhorar a saúde do hospedeiro. Esses compostos servem como uma importante ferramenta nutricional seletiva que pode efetivamente alterar a composição do microbioma, melhorando o estado geral de saúde da microbiota intestinal e a saúde intestinal. Isso sugere que influenciar a comunidade microbiana dentro do hospedeiro pode ter implicações importantes na promoção de uma saúde melhor. Curiosamente, a abordagem ainda não foi aplicada ao microbioma oral para melhorar a saúde oral.

[0002] A comunidade microbiana oral é composta por aproximadamente 700 espécies microbianas diferentes, incluindo espécies de bactérias orais benéficas e espécies de bactérias orais patogênicas.

[0003] As bactérias benéficas dentro da microflora oral parecem desempenhar um papel importante na saúde, produzindo fatores que estão associados à saúde oral. As bactérias benéficas podem, pela sua presença ou atividade metabólica, causa em um ou mais dos seguintes efeitos: redução do número ou proporção de bactérias orais patogênicas; redução dos processos inflamatórios e inflamações; reduzir a atividade metabólica de espécies de bactérias orais patogênicas; reduzir a produção ou inibir fatores de virulência produzidos por espécies de bactérias orais patogênicas; reduzir ou inibir a formação de biofilme; ocupar um nicho que pode ser colonizado por patógenos; limitar a capacidade de um patógeno de aderir a superfícies orais; afetando a viabilidade, atividade metabólica ou crescimento de um patógeno; reduzir a capacidade de um patógeno de produzir fatores de virulência; degradar fatores de virulência produzidos pelo patógeno ou microbiota oral; e/ou atenuar a resposta do hospedeiro a patógenos. Certas espécies de bactérias orais podem ser benéficas para manter a saúde do periodonto. Sem se limitar por qualquer teoria, acredita-se que bactérias orais benéficas podem interferir com a colonização por bactérias orais patogênicas do epitélio oral e no biofilme na cavidade oral. Por exemplo, estudos mostraram que Streptococcus sanguinis, Streptococcus mitis e Streptococcus salivarius têm efeitos de inibição da colonização de células epiteliais in vitro por A. actinomycetemcomitans (W. Teughels et al., J Dent Res 86(7), 611-617, 2007). Também foi mostrado, usando um modelo canino, que a aplicação de bactérias benéficas em bolsas periodontais após atrasos no alisamento da raiz e reduz a recolonização das bolsas periodontais por bactérias patogênicas (W. Teughels, et al., J Dent Res, 86(11), 1078-1082, 2007). Também foi demonstrado que as bactérias benéficas S. sanguinis, S. mitis e S. salivarius inibem a produção induzida por Aggregatibacter actinomycetemcomitans da citocina inflamatória interleucina-8 (IL-8) pela linhagem celular de queratinócitos orais humanos HOK-18A, cuja resposta inflamatória está implicada na destruição de tecido relacionada à periodontite (I. Sliepen et al., J Dent Res 88(11), 1026-1030, 2009).

[0004] Espécies de bactérias patogênicas estão associadas a doenças e distúrbios. Algumas espécies de bactérias patogênicas orais (por exemplo, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia e A. actinomycetemcomitans) foram implicadas no desenvolvimento de doenças periodontais, tais como periodontite, gengivite, periodontite necrosante, gengivite necrosante e peri- implantite. Certas espécies de bactérias patogênicas orais foram implicadas na cárie dentária (por exemplo, Streptococcus mutans). O início de tais doenças e condições orais se deve, em grande parte, ao aumento populacional de bactérias patogênicas na superfície do dente (bactérias cariogênicas) ou dentro da subgengiva (patógenos periodontais).

[0005] As abordagens atuais para controlar tais doenças e condições orais são através da redução da placa dental para melhorar a saúde da gengiva ou o uso de agentes químicos (por exemplo, fluoreto) para facilitar a remineralização do esmalte e contornar os efeitos deletérios de bactérias cariogênicas. As composições e métodos que incluem o uso de agentes terapêuticos antibacterianos padrão são projetados para promover uma boa saúde oral através da eliminação de bactérias patogênicas. Uma vez que a comunidade microbiana na cavidade oral também abriga bactérias benéficas, bactérias benéficas também podem ser eliminadas pelo uso de agentes terapêuticos antibacterianos padrão. Portanto, uma abordagem não seletiva na redução da placa oral pode não ser uma abordagem ideal na promoção da saúde oral.

[0006] Promover seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas pode fornecer uma abordagem preventiva válida para a saúde oral, tal como, por exemplo, na prevenção de periodontite e/ou prevenção de cáries. Métodos para promover bactérias benéficas na cavidade oral alteram a composição da placa para um estado mais saudável com menos patógenos. Composições e métodos que promovem seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias patogênicas na cavidade oral, tais como, por exemplo, no biofilme na cavidade oral, podem reduzir a carga total de bactérias orais patogênicas dentro da cavidade oral. Composições e métodos que promovem seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias patogênicas na cavidade oral, tais como, por exemplo, no biofilme na cavidade oral, podem promover boa saúde oral e prevenir ou reduzir a gravidade de doenças e distúrbios causados por bactérias patogênicas. Além disso, métodos para identificar compostos e composições que promovem seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias patogênicas na cavidade oral, tais como, por exemplo, em biofilme na cavidade oral e métodos de identificação de composições que promovem a mudança da composição da placa para um estado mais saudável com menos patógenos são processos úteis para identificar compostos e composições que promovem boa saúde oral.

BREVE SUMÁRIO

[0007] Métodos de promoção seletiva de bactérias orais benéficas e redução da carga total de bactérias orais patogênicas dentro da cavidade oral de um indivíduo são úteis para alterar a composição da placa para um estado mais saudável com menos patógenos.

[0008] São fornecidos métodos para reduzir a carga total de bactérias orais patogênicas dentro da cavidade oral de um indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de aplicação de 1-50 mg de arginina na cavidade oral.

[0009] São fornecidos métodos para reduzir a carga total de bactérias orais patogênicas dentro da cavidade oral de um indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de aplicação na cavidade oral de uma quantidade de arginina suficiente para obter uma concentração de pelo menos 20-25 micromol/ml ou superior na cavidade oral.

[0010] Também são fornecidos métodos para promover seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas na cavidade oral de um indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de aplicação de 1-50 mg de arginina na cavidade oral.

[0011] Também são fornecidos métodos para promover seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme da cavidade oral de um indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de aplicação de 1-50 mg de arginina na cavidade oral.

[0012] Também são fornecidos métodos para promover seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas na cavidade oral de um indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de aplicação na cavidade oral de uma quantidade de arginina suficiente para obter uma concentração de pelo menos 20-25 micromol/ml ou superior na cavidade oral.

[0013] Também são fornecidos métodos para promover seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme da cavidade oral de um indivíduo. Os métodos compreendem a etapa de aplicação na cavidade oral de uma quantidade de arginina suficiente para obter uma concentração de pelo menos 20-25 micromol/ml ou superior na cavidade oral.

[0014] Também são fornecidos métodos para promover o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas em uma população de bactérias que compreende bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas. Os métodos compreendem a etapa de colocar a população de bactérias em contato com arginina em uma concentração de pelo menos 20-25 micromol/ml ou superior.

[0015] Também são fornecidos métodos para promover seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme que compreende bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas. Os métodos compreendem a etapa de colocar o biofilme que compreende bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas em contato com arginina em uma concentração de pelo menos 20-25 micromol/ml ou superior.

[0016] São fornecidos métodos para identificar um composto ou composição que potencializa a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas por arginina. Os métodos compreendem as etapas de: realização de: um ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas; um ensaio de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas;

um ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas; e um ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas.

O ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas compreende cultivar uma espécie de bactérias orais benéficas em meio que compreende arginina e um composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas.

O ensaio de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas compreende cultivar uma espécie de bactérias orais patogênicas em meio que compreende arginina e o composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais patogênicas nos ensaios de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas.

O ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas compreende cultivar uma espécie de bactérias orais benéficas em meio que compreende arginina livre do composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas.

O ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas compreende cultivar uma espécie de bactérias orais patogênicas em meio que compreende arginina livre do composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas.

A razão entre o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas e o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas é calculada e a razão entre o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas e o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas é calculada.

As razões são comparadas.

Uma razão entre o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas e o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas que é superior à razão entre o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas e o crescimento de bactérias orais patogênicas no controle de crescimento de bactérias orais patogênicas indica que o composto ou composição de teste potencializa a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas por arginina.

[0017] São fornecidos métodos para identificar um composto ou composição que potencializa a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme por arginina. Os métodos compreendem as etapas de realização de um ensaio de teste de biofilme de espécies duplas e um ensaio de controle de biofilme de espécies duplas. O ensaio de teste de biofilme de espécies duplas compreende: a co-cultura de uma espécie de bactérias orais benéficas e uma espécie de bactérias orais patogênicas em um biofilme de teste de espécies duplas que compreende arginina e um composto ou composição de teste, quantificar bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas; e comparar a quantidade de bactérias orais benéficas com a quantidade de bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas para determinar a carga de bactérias orais benéficas do biofilme de espécie dupla para bactérias orais patogênicas. O ensaio de controle de biofilme de espécies duplas compreende: co-cultivo de uma espécie de bactéria oral benéfica e uma espécie de bactéria oral patogênica em um biofilme de controle de espécie dupla que compreende arginina livre do composto ou composição de teste; quantificar bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas; e comparar a quantidade de bactérias orais benéficas com a quantidade de bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas para determinar a carga de bactérias orais benéficas do biofilme de espécies duplas para bactérias orais patogênicas. A carga de bactérias orais benéficas para bactérias orais patogênicas do biofilme de teste de espécies duplas é comparada à carga de bactérias orais benéficas para patogênicas do biofilme de controle de espécies duplas. Uma maior carga de bactérias orais benéficas para bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas em comparação com a carga de bactérias orais benéficas para bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas indica que o composto ou composição de teste aumenta a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme por arginina.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0018] A descrição a seguir das modalidades preferenciais é de natureza meramente exemplificativa e não se destina de maneira alguma a limitar a invenção, sua aplicação ou usos.

[0019] Conforme usado neste documento, a expressão "cavidade oral" inclui não apenas a própria cavidade, mas também a saliva, dentes, gengiva, bolsas periodontais, bochechas, língua, mucosa, amígdalas, quaisquer implantes e qualquer dispositivo ou estrutura que seja colocada na cavidade oral. As amígdalas fornecem um reservatório (pedras na amigdala) para o crescimento de bactérias anaeróbicas que podem gerar mau hálito.

[0020] Conforme usado neste documento, a frase "uma microbiota oral saudável" se refere à população microbiana da cavidade oral quando a cavidade oral está em um estado não doente (por exemplo, quando não há doença periodontal presente, por exemplo, gengivite, periodontite, cáries, peri-implantite, mucosite peri-implantar, gengivite necrosante, e/ou periodontite necrosante), ou seja, microbiota oral associada à saúde.

[0021] O termo "bactérias orais benéficas" engloba aquelas bactérias que estão presentes na cavidade oral em números ou proporções mais altos em uma cavidade oral saudável, mas que estão presentes em números ou proporções mais baixos em condições de doença oral (tais como, por exemplo, gengivite, periodontite, cáries, peri-implantite, mucosite peri-

implantar, gengivite necrosante e periodontite necrosante). Este termo também inclui bactérias de origens orais ou não orais que têm efeitos benéficos comprovados na saúde oral, através da prevenção ou tratamento de doenças orais, que podem já estar presentes na cavidade oral ou podem ser intencionalmente introduzidas na cavidade oral (por exemplo, como probióticos). As bactérias benéficas podem, pela sua presença ou atividade metabólica, resultar em: redução do número ou proporção de bactérias orais patogênicas; redução dos processos inflamatórios e inflamações; redução da atividade metabólica de espécies patogênicas; redução da produção ou inibição de fatores de virulência produzidos por bactérias patogênicas; redução ou inibição da formação de biofilme; ocupação de um nicho que poderia ser colonizado por patógenos; limitação da capacidade de um patógeno de aderir a superfícies orais; afetando a viabilidade, atividade metabólica ou crescimento de um patógeno; redução da capacidade de um patógeno de produzir fatores de virulência; degradação de fatores de virulência produzidos pelo patógeno ou microbiota oral; e/ou atenuação da resposta do hospedeiro a espécies patogênicas. Exemplos de bactérias orais benéficas incluem Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus, Streptococcus salivarius, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis, Streptococcus sanguinis, Veillonella parvula, Capnocytophaga sputigena e Actinomyces naeslundii.

[0022] Exemplos de bactérias orais patogênicas incluem Streptococcus mutans, Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Tannerella forsythia, Aggregatibacter actinomycetemcomitans e Streptococcus sobrinus.

[0023] Tal como utilizado neste documento, o termo "composição para higiene bucal" se refere a uma composição que é distribuída às superfícies orais. A composição pode ser um produto que, no curso normal do uso, não é intencionalmente ingerido para fins de administração sistêmica de agentes terapêuticos específicos, mas é, ao invés disso, retido na cavidade oral por um tempo suficiente para entrar em contato com substancialmente todas as superfícies dos dentes e/ou tecidos bucais para fins de atividade oral. Os exemplos de tais composições incluem, mas não estão limitados a creme dental ou um dentifrício, um enxaguante bucal ou um antisséptico bucal, um gel oral tópico, um limpador de dentadura, e similares.

[0024] Tal como utilizado neste documento, o termo "dentifrício" significa formulações de pasta ou gel, a menos que especificado de outra forma. Em algumas modalidades, uma composição de dentifrício pode ser uma combinação de pastas, géis ou pasta e gel. Em algumas modalidades, uma composição de dentifrício pode ser uma combinação de pastas, géis ou pasta e gel.

[0025] As bactérias necessitam de certas substâncias para permitir que cresçam, se multipliquem, sejam metabolicamente ativas e colonizem. Certas substâncias podem ser usadas seletivamente por certos micro- organismos, como certas bactérias, para favorecer seu crescimento, atividade metabólica, multiplicação e colonização e, assim, suprimir direta ou indiretamente o crescimento de outros micro-organismos.

[0026] Foi constatado que a arginina tem um efeito maior, promovendo o crescimento de bactérias orais benéficas em relação às bactérias patogênicas, incluindo no que diz respeito ao crescimento bacteriano, formação de biofilme e crescimento competitivo no biofilme. A arginina pode ser usada em métodos de redução da carga total de bactérias orais patogênicas dentro da cavidade oral. A arginina pode ser usada em métodos de alteração da composição da placa para um estado mais saudável com menos patógenos.

[0027] Uma avaliação do impacto da arginina no crescimento de bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas demonstrou que, embora ambas as bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas podem metabolizar a arginina, a arginina estimulou o crescimento de bactérias orais benéficas a uma taxa aumentada de crescimento, enquanto nenhum efeito correspondente foi observado em bactérias orais patogênicas. Em algumas modalidades, a arginina presente em uma concentração de 20- 25 micromol/ml promove preferencialmente o crescimento de bactérias orais benéficas ao invés de bactérias orais patogênicas. A arginina presente em uma concentração de 20-25 micromol/ml é particularmente eficaz na promoção preferencial do crescimento de A. viscosus, S. sanguinis e S. gordonii.

[0028] Uma avaliação do impacto da arginina na formação de biofilme por bactérias orais benéficas e formação de biofilme por bactérias orais patogênicas demonstrou que a presença de arginina promoveu o crescimento total do biofilme por A. actinomycetemcomitans.

[0029] Estudos usando biofilmes de espécies duplas em que espécies bacterianas benéficas foram co-cultivadas com bactérias patogênicas demonstram que a presença de arginina resultou em um aumento de bactérias benéficas em relação às bactérias patogênicas em biofilmes. Em algumas modalidades, a arginina promove o crescimento de bactérias benéficas com uma redução concomitante no número de bactérias patogênicas, tais como P. gingivalis, P. intermedia, S. mutans e S. sobrinus.

[0030] A arginina como um nutriente seletivo tem um impacto importante na alteração da composição do microbioma oral, fornecendo uma vantagem competitiva para bactérias benéficas, ajudando-as a crescer mais que e competir com os micróbios patogênicos dentro da cavidade oral. A redução da carga total de patógenos dentro da cavidade oral poderia ter implicações importantes na saúde oral.

[0031] A arginina pode ser fornecida em composições para higiene bucal para melhorar a saúde oral geral. A arginina pode ser fornecida em composições para higiene bucal incluindo, mas não se limitando a, formulações de dentifrício e antisséptico bucal. As composições para higiene bucal que compreendem arginina podem ser usadas para promover seletivamente, em uma cavidade oral, a) o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas, b) formação de biofilme por bactérias orais benéficas em relação à formação de biofilme por bactérias orais patogênicas e c) crescimento de bactérias orais benéficas no biofilme em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme. As composições para higiene bucal que compreendem arginina podem ser usadas para manter e/ou restabelecer uma microbiota oral saudável.

[0032] São fornecidos métodos para reduzir a carga total de bactérias orais patogênicas dentro da cavidade oral. São fornecidos métodos que promovem seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas em uma população de bactérias que compreende bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas. Em algumas modalidades, tais métodos promovem seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas em tal população de bactérias na cavidade oral de um indivíduo. São fornecidos métodos que promovem seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme que compreende bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas. Em algumas modalidades, estes métodos promovem seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme da cavidade oral de um indivíduo. São fornecidos métodos que mantêm e/ou restabelecem uma microbiota oral saudável. São fornecidos métodos que promovem seletivamente, em uma cavidade oral, a formação de biofilme por bactérias orais benéficas em relação à formação de biofilme por bactérias orais patogênicas.

[0033] Os métodos podem compreender a etapa de tratamento ou suplementação da cavidade oral de um indivíduo através da aplicação ou contato da cavidade oral do indivíduo com uma quantidade eficaz de arginina, preferencialmente, uma composição para higiene bucal que compreende arginina, como, por exemplo, um dentifrício que compreende arginina, um creme dental que compreende arginina, um gel que compreende arginina, um pó para dente que compreende arginina, um enxaguante bucal que compreende arginina, um antisséptico bucal que compreende arginina, uma pastilha que pode ser solúvel ou mastigável e que compreende arginina, um comprimido que compreende arginina, um spray que compreende arginina, uma goma que compreende arginina, ou uma película que pode ser total ou parcialmente solúvel, ou indissolúvel e que compreende arginina. Em certas modalidades, o contato da cavidade oral com a composição para higiene bucal que compreende arginina compreende a etapa de aplicação da composição para higiene bucal à cavidade oral usando uma escova, lavando a cavidade oral com a composição para higiene bucal na forma de um enxaguante bucal, ou pulverizando a composição para higiene bucal na cavidade oral usando, por exemplo, um pulverizador. O indivíduo ou sujeito pode ser um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo ou sujeito é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo ou sujeito é um animal, por exemplo, um animal de companhia (por exemplo, um gato ou cão).

[0034] A cavidade oral do indivíduo é colocada em contato com uma quantidade eficaz de arginina. Uma quantidade eficaz de arginina promove seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas e/ou promove seletivamente a formação de biofilme por bactérias orais benéficas em relação à formação de biofilme por bactérias orais patogênicas e/ou promove seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas no biofilme em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme e/ou mantém e/ou reestabelece uma microbiota oral saudável.

[0035] Em algumas modalidades, a cavidade oral de um indivíduo é colocada em contato com arginina em uma quantidade suficiente para fornecer arginina na cavidade oral em uma concentração de pelo menos 5 micromol/ml, em algumas modalidades pelo menos 10 micromol/ml, em algumas modalidades pelo menos 20 micromol/ml, em algumas modalidades pelo menos 25 micromol/ml ou mais, em algumas modalidades cerca de 20- 25 micromol/ml, em algumas modalidades cerca de 0,05-0,1 mg/ml, em algumas modalidades cerca de 0,1-1,0 mg/ml ou mais, em algumas modalidades cerca de 1,0-5,0 mg/ml, em algumas modalidades cerca de 5- 10 mg/ml, em algumas modalidades cerca de 10-15 mg/ml, em algumas modalidades cerca de 1 mg/ml, cerca de 2 mg/ml, cerca de 3 mg/ml, cerca de 4 mg/ml, cerca de 5 mg/ml, cerca de 6 mg/ml, cerca de 7 mg/ml, cerca de 8 mg/ml, cerca de 9 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 11 mg/ml, cerca de 12 mg/ml, cerca de 13 mg/ml, cerca de 14 mg/ml ou cerca de 15 mg/ml.

[0036] Em algumas modalidades, a cavidade oral de um indivíduo é colocada em contato com 0,1-50 mg de arginina, em algumas modalidades 0,25-50 mg de arginina, em algumas modalidades 0,5-50 mg de arginina, em algumas modalidades 1-50 mg de arginina, em algumas modalidades 5-50 mg de arginina, em algumas modalidades 10-40 mg de arginina, em algumas modalidades 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg de, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, ou 50 mg de arginina.

[0037] Em algumas modalidades, as bactérias orais patogênicas incluem uma ou mais espécies de bactérias orais patogênicas selecionadas a partir do grupo que consiste em: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus.

[0038] Em algumas modalidades, as bactérias orais benéficas incluem uma ou mais espécies de bactérias orais benéficas selecionadas a partir do grupo que consiste em: Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus,

Streptococcus salivarius, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis.

[0039] Em algumas modalidades, uma ou mais espécies de bactérias orais patogênicas selecionadas a partir do grupo que consiste em: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus é identificada como estando presente na cavidade oral do indivíduo.

[0040] Em algumas modalidades, uma ou mais espécies de bactérias orais benéficas selecionadas a partir do grupo que consiste em: Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus, Streptococcus salivarius, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis é identificada como estando presente na cavidade oral do indivíduo.

[0041] Os métodos fornecidos neste documento podem ser úteis como métodos de prevenção de uma ou mais dentre gengivite, periodontite, peri- implantite, mucosite peri-implantar, gengivite necrosante, periodontite necrosante e cáries.

[0042] Em algumas modalidades, os métodos promovem seletivamente a formação de biofilme por bactérias orais benéficas, em relação à formação de biofilme por bactérias orais patogênicas, após 48 horas de incubação com as bactérias orais benéficas e as bactérias orais patogênicas.

[0043] Algumas modalidades fornecem métodos que compreendem aplicar à cavidade oral de um indivíduo uma quantidade eficaz de arginina. As composições orais que compreendem arginina são usadas para aplicar a arginina à cavidade oral. Em algumas modalidades, as composições orais compreendem arginina e uma fonte de íons zinco. Em algumas modalidades, as composições orais compreendem arginina, uma fonte de íons zinco e uma fonte de íons fluoreto. A fonte de íons zinco pode incluir partículas de óxido de zinco, tais como partículas de óxido de zinco que têm de 1 a 7 micra. A fonte de íons zinco pode ser selecionada dentre citrato de zinco, sulfato de zinco, silicato de zinco, lactato de zinco, fosfato de zinco, óxido de zinco ou uma combinação destes. A fonte de íons zinco pode ser uma combinação de óxido de zinco e citrato de zinco. A fonte de fluoreto pode ser fluoreto de estanho.

[0044] As composições para higiene bucal compreendem arginina ou um sal da mesma. Em algumas modalidades, a arginina é L-arginina ou um sal da mesma. Sais adequados incluem sais conhecidos na técnica como sendo sais farmaceuticamente aceitáveis são geralmente considerados como fisiologicamente aceitáveis nas quantidades e concentrações fornecidas. Sais fisiologicamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição ácidos formados por ácidos que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, sal de cloridrato ou brometo e sais de adição básicos formados por bases que formam um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, aqueles derivados de metais alcalinos como potássio e sódio ou metais alcalino-terrosos como cálcio e magnésio. Sais fisiologicamente aceitáveis podem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão conhecidos na técnica, por exemplo, pela reação de um composto suficientemente básico como uma amina com um ácido adequado, gerando um ânion fisiologicamente aceitável. Em algumas modalidades, a arginina em forma parcial ou totalmente de sal, tal como fosfato de arginina, cloridrato de arginina ou bicarbonato de arginina. Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade correspondente a 0,1% a 15%, por exemplo, 0,1% em peso a 10% em peso, por exemplo, 0,1 a 5% em peso, por exemplo, 0,5% em peso a 3% em peso do peso total da composição, cerca de, por exemplo, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5%, ou 8%, em que o peso da arginina é calculado como a forma livre. Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade correspondente a cerca de 0,5% em peso a cerca de 20% em peso do peso total da composição, cerca de 0,5% em peso a cerca de 10% em peso do peso total da composição, por exemplo, cerca de 1,5% em peso, cerca de 3,75% em peso, cerca de 5% em peso ou cerca de 7,5% em peso, em que o peso da arginina é calculado como forma livre. Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade de 0,5% em peso a 10% em peso ou de 0,5% em peso a 3% em peso ou de 1% em peso a 2,85% em peso ou de 1,17% em peso a 2,25% em peso, com base ou de 1,4% em peso a 1,6% em peso ou de 0,75% em peso a 2,9% em peso ou de 1,3% em peso a 2% em peso ou cerca de 1,5% em peso, com base no peso total da composição. Normalmente, a arginina está presente em uma quantidade de até 5% em peso, ainda opcionalmente de 0,5 a 5% em peso, ainda opcionalmente de 2,5 a 4,5% em peso, com base no peso total da composição para higiene bucal. Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade de 0,1% em peso - 6,0% em peso (por exemplo, cerca de 1,5% em peso) ou de cerca de 4,5% em peso - 8,5% em peso (por exemplo, 5,0%) ou de 3,5% em peso - 9% em peso ou 8,0% em peso. Em algumas modalidades, a arginina está presente em um dentifrício, por exemplo, cerca de 0,5-2% em peso, por exemplo, e cerca de 1% no caso de um enxaguante bucal.

[0045] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem arginina em combinação com ZnO. Estas composições para higiene bucal podem compreender adicionalmente uma fonte de fluoreto. Em algumas modalidades, as partículas de ZnO podem ter um tamanho médio de partícula de 1 a 7 micra. Em algumas modalidades, as partículas de ZnO têm um tamanho de partícula médio de 5 micra ou menos. Em algumas modalidades, além do óxido de zinco, a composição pode compreender outros óxidos metálicos, bem como óxido de estanho, óxido de titânio, óxido de cálcio, óxido de cobre e óxido de ferro ou uma mistura destes. Em algumas modalidades, as partículas de óxido de zinco adequadas para composições para higiene bucal têm, por exemplo, uma distribuição de tamanho de partícula de 3 a 4 micra ou, alternativamente, uma distribuição de tamanho de partícula de 5 a 7 micra, alternativamente, uma distribuição de tamanho de partícula de 3 a 5 micra, alternativamente, uma distribuição de tamanho de partícula de 2 a 5 micra ou, alternativamente, uma distribuição de tamanho de partícula de 2 a 4 micra.

O óxido de zinco pode ter um tamanho de partícula que é um tamanho de partícula médio.

As partículas adequadas podem ter, por exemplo, um tamanho de partícula médio de 8 micra ou menos, alternativamente, um tamanho de partícula médio de 3 a 4 micra, alternativamente, um tamanho de partícula médio de 5 a 7 micra, alternativamente, um tamanho de partícula médio de 3 a 5 micra, alternativamente, um tamanho de partícula médio de 2 a 5 micra ou, alternativamente, um tamanho de partícula médio de 2 a 4 micra.

Em outro aspecto, esse tamanho de partícula é um tamanho de partícula médio (mediano). Em uma modalidade, a partícula mediana compreende pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, ou pelo menos 40% do total de partículas de óxido metálico em uma composição para higiene bucal da invenção.

A partícula pode estar presente em uma quantidade de até 5% em peso, com base no peso total da composição para higiene bucal, por exemplo, em uma quantidade de 0,5 a 5% em peso, preferencialmente de até 2% em peso, mais preferencialmente de 0,5 a 2% em peso, mais preferencialmente de 1 a 2% em peso ou, em algumas modalidades, de 2,5 a 4,5% em peso, com base no peso total da composição para higiene bucal.

Em algumas modalidades, a fonte de partículas de óxido de zinco e/ou a forma em que podem ser incorporadas na composição para higiene bucal é selecionada entre um ou mais dentre um pó, uma solução ou suspensão de nanopartículas ou encapsulada em um polímero ou esfera.

As partículas de óxido de zinco podem ser selecionadas para obter oclusão de partículas de dentina.

A distribuição do tamanho de partícula pode ser medida usando um Analisador de Partícula Malvern, Modelo Mastersizer 2000 (ou modelo comparável) (Malvern Instruments, Inc., Southborough, Mass.), em que um feixe de laser de gás hélio-neon se projeta através de uma célula transparente que contém sílica, tal como, por exemplo, partículas de hidrogel de sílica suspensa em uma solução aquosa. Os raios de luz que atingem as partículas se dispersam por meio de ângulos que são inversamente proporcionais ao tamanho de partícula. O fotodetector completo mede a quantidade de luz em vários ângulos predeterminados. Os sinais elétricos proporcionais aos valores de fluxo de luz medidos são então processados por um sistema de microcomputador, contra um padrão de dispersão previsto a partir de partículas teóricas como definido pelos índices de refração da amostra e do dispersante aquoso para determinar a distribuição de tamanho de partícula do óxido metálico. Será entendido que outros métodos de medição tamanho da partícula são conhecidos na técnica, e com base na divulgação estabelecida neste documento, aquele versado na técnica entenderá como calcular o tamanho de partícula mediano, tamanho de partícula médio, e/ou distribuição de tamanho de partícula de partículas de óxido metálico.

[0046] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal que compreendem arginina em combinação com uma fonte de íon zinco é selecionada dentre óxido de zinco, citrato de zinco, lactato de zinco, cloreto de zinco, acetato de zinco, gluconato de zinco, glicinato de zinco, sulfato de zinco, citrato de zinco de sódio, silicato de zinco, fosfato de zinco e combinações destes. Estas composições para higiene bucal podem compreender adicionalmente uma fonte de fluoreto. Exemplos de uma quantidade eficaz de íons zinco é uma quantidade de zinco eficaz para inibir a erosão, por exemplo, de 0,005-5% de zinco, por exemplo, 0,01 - 0,05% para um enxaguante bucal ou 0,1 a 3% para um dentifrício, por exemplo, um dentifrício compreendendo 1-3% de citrato de zinco.

[0047] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem arginina em combinação com dois ou mais sais de zinco em que pelo menos um é óxido de zinco e pelo menos um é citrato de zinco. Estas composições para higiene bucal podem compreender adicionalmente uma fonte de fluoreto. Em algumas modalidades, a razão de peso entre óxido de zinco e citrato de zinco é 1,5:1 a 4,5:1, 1,5:1 a 4:1, 1,7:1 a 2,3:1, 1,9:1 a 2,1:1 ou cerca de 2:1. Além disso, as razões molares correspondentes com base nessas razões de peso podem ser usadas. Em algumas modalidades, a concentração total de sais de zinco na composição é de 0,2% em peso a 5% em peso ou de 0,5% em peso a 2,5% em peso ou de 0,8% em peso a 2% e peso ou cerca de 1,5% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a razão molar entre a arginina e os sais de zinco totais é de 0,05:1 a 10:1. Em algumas modalidades, a composição compreende óxido de zinco em uma quantidade de 0,5% em peso a 1,5% em peso e citrato de zinco em uma quantidade de 0,25% em peso a 0,75% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição pode compreender óxido de zinco em uma quantidade de 0,75% em peso a 1,25% em peso e citrato de zinco em uma quantidade de 0,4% em peso a 0,6% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição compreende óxido de zinco em uma quantidade de cerca de 1% em peso e citrato de zinco em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, o óxido de zinco pode estar presente em uma quantidade de 0,75 a 1,25% em peso (por exemplo, 1,0% em peso), o citrato de zinco está em uma quantidade de 0,25 a 1,0% em peso (por exemplo, 0,25 a 0,75% em peso ou 0,5% em peso) e com base no peso da composição para higiene bucal. Em algumas modalidades, o citrato de zinco está em cerca de 0,5% em peso. Em algumas modalidades, o óxido de zinco está em cerca de 1,0% em peso.

[0048] Uma ou mais fontes de íon fluoreto estão opcionalmente presentes em uma quantidade que fornece uma quantidade clinicamente eficaz de íon fluoreto solúvel para a composição para higiene bucal. Uma fonte de íon fluoreto é útil, por exemplo, como um agente anticáries. Qualquer fonte de íon fluoreto particulado oralmente aceitável pode ser usada, incluindo fluoreto de estanho, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de potássio, monofluorofosfato de sódio, monofluorofosfato de amônio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, tais como olaflur (N'-octadeciltrimetilendiamina- N,N,N'-tris(2-etanol)-di-hidrofluoreto), fluoreto de amônio, fluoreto de titânio hexafluorosulfato e combinações destes. O fluoreto, se estiver presente, pode estar presente em níveis de, por exemplo, cerca de 25 a cerca de

25.000 ppm, por exemplo, cerca de 50 a cerca de 5000 ppm, cerca de 750 a cerca de 2. 000 ppm para um produto de creme dental do consumidor (por exemplo, 1000-1500 ppm, por exemplo, cerca de 1000 ppm, por exemplo, cerca de 1450 ppm). Em algumas modalidades, o fluoreto está presente em cerca de 100 a cerca de 1000, cerca de 200 a cerca de 500 ou cerca de 250 ppm de íon fluoreto. 500 a 3000 ppm. Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é um íon fluoreto em uma quantidade de 50 a 25.000 ppm (por exemplo, 750-7000 ppm, por exemplo, 1000-5500 ppm, por exemplo, cerca de 500 ppm, cerca de 1000, cerca de 1100 ppm, cerca de 2800 ppm, cerca de 5000 ppm, cerca de 25000 ppm). Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de estanho. Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é um fluoreto de estanho que fornece fluoreto em uma quantidade de 750 - 7000 ppm (por exemplo, cerca de 1000 ppm, cerca de 1100 ppm, cerca de 2800 ppm, cerca de 5000 ppm). Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de estanho que fornece fluoreto em uma quantidade de cerca de 5000 ppm. Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio que fornece fluoreto em uma quantidade de cerca de 750 - 2000 ppm (por exemplo, cerca de 1450 ppm). Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é selecionada dentre fluoreto de sódio e monofluorofosfato de sódio e que fornece fluoreto numa quantidade de 1000 ppm - 1500 ppm. Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio ou monofluorofosfato de sódio e que fornece fluoreto em uma quantidade de cerca de 1450 ppm. Em algumas modalidades, o fluoreto de estanho é a única fonte de fluoreto. As fontes de íons fluoreto podem ser adicionadas às composições em um nível de cerca de 0,001% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, cerca de 0,003% em peso a cerca de 5% em peso, 0,01% em peso a cerca de 1% em peso ou cerca de 0,05% em peso. No entanto, deve ser entendido que os pesos dos sais de fluoreto para fornecer o nível adequado de íons fluoreto obviamente irão variar com base no peso do contraíon no sal, e uma pessoa versada na técnica poderá determinar facilmente essas quantidades. Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é um sal de fluoreto presente em uma quantidade de 0,1% em peso a 2% em peso (0,1% em peso - 0,6% em peso) do peso total da composição (por exemplo, fluoreto de sódio (por exemplo, cerca de 0,32% em peso) ou monofluorofosfato de sódio), por exemplo, 0,3-0,4%, por exemplo, cerca de 0,32% de fluoreto de sódio.

[0049] As composições para higiene bucal descritas neste documento podem compreender também um ou mais agentes adicionais tipicamente selecionados do grupo que consiste em: abrasivos, agente antiplaquetário, agente clareador, agente antibacteriano, agente de limpeza, aromatizante, edulcorante, agentes de adesão, surfactantes, moduladores de espuma, abrasivos, agentes modificadores de pH, umectantes, agentes gustativos, corantes, agente de controle do tártaro (anti-cálculo), polímeros, agente estimulador de saliva, nutrientes, modificador de viscosidade, agente dessensibilizante, antioxidade e suas combinações.

[0050] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um ou mais particulados abrasivos, tais como aqueles úteis, por exemplo, como um agente de polimento. Qualquer abrasivo oralmente aceitável pode ser usado, mas o tipo, a granulometria (tamanho de partícula) e quantidade de abrasivo devem ser selecionadas de modo que o esmalte dos dentes não seja excessivamente desgastado durante o uso normal da composição. Exemplos de particulados abrasivos que podem ser usados incluem abrasivos, tais como bicarbonato de sódio, fosfatos insolúveis (tais como ortofosfatos, polimetafosfatos e pirofosfatos, incluindo ortofosfato dicálcico di-hidratado, pirofosfato de cálcio, fosfato tricálcico, polimetafosfato de cálcio e polimetafosfato de sódio insolúvel), fosfato de cálcio (por exemplo, fosfato dicálcico di-hidratado), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio natural (CC), carbonato de cálcio precipitado (PCC), sílica (por exemplo, sílica hidratada ou géis de sílica ou na forma de sílica precipitada ou misturada com alumina), óxido de ferro, óxido de alumínio, silicato de alumínio, alumina calcinada, bentonita, outros materiais silicosos, perlite, partículas plásticas, por exemplo, polietileno e combinações destes.

O abrasivo de carbonato de cálcio natural é tipicamente um calcário finamente moído que pode opcionalmente ser refinado ou parcialmente refinado para remoção das impurezas.

Preferencialmente, o material tem um tamanho de partícula médio de menos do que 10 micra, por exemplo, 3-7 micra, por exemplo, cerca de 5,5 micra.

Por exemplo, uma sílica de partícula pequena pode ter um tamanho de partícula médio (D50) de 2,5 – 4,5 micra.

Como o carbonato de cálcio natural pode conter uma alta proporção de partículas relativamente grandes que não foram cuidadosamente controladas, o que pode aumentar de forma inaceitável a abrasividade, preferencialmente não mais do que 0,01%, preferencialmente não mais do que 0,004% em peso, de partículas que não passariam através de uma malha 325. O material tem uma forte estrutura de cristal e é, portanto, mais resistente e mais abrasivo do que o carbonato de cálcio precipitado.

A densidade compactada para o carbonato de cálcio natural é, por exemplo, entre 1 e 1,5 g/cm³, por exemplo, cerca de 1,2, por exemplo, cerca de 1,19 g/cm³. Existem polimorfos diferentes de carbonato de cálcio natural, por exemplo, calcita, aragonita e vaterita, com a calcita sendo preferida para os objetivos desta invenção.

Um exemplo de um produto comercialmente disponível adequado para uso na presente invenção inclui Vicron ® 25-11 FG da GMZ.

O carbonato de cálcio precipitado tem uma estrutura de cristal diferente da do carbonato de cálcio natural.

É geralmente mais friável e mais poroso, e assim tem uma abrasividade mais baixa e uma absorção mais elevada de água.

Para uso na presente invenção, as partículas são pequenas, por exemplo, tendo um tamanho de partícula médio de 1-5 mícrons, e, por exemplo, não mais que 0,1%, preferencialmente não mais que 0,05% em peso de partículas que não passariam através de uma malha 325. As partículas podem, por exemplo, ter um D50 de 3-6 micra, por exemplo, 3,8-4,9, por exemplo, cerca de 4,3; um D50 de 1-4 micra, por exemplo, 2,2-2,6 micra, por exemplo, cerca de 2,4 micra, e um D10 de 1-2 micra, por exemplo, 1,2-1,4, por exemplo, cerca de 1,3 micra.

As partículas têm absorção de água relativamente alta, por exemplo, pelo menos 25 g/100 g, por exemplo, 30-70 g/100 g.

Exemplos de produtos comercialmente disponíveis adequados para uso incluem, por exemplo, Carbolag® 15 Plus de Lagos Industria Quimica.

Em algumas modalidades, abrasivos adicionais contendo cálcio, por exemplo, abrasivo de fosfato de cálcio, por exemplo, fosfato tricálcico, hidroxiapatita ou fosfato dicálcico di-hidratado ou pirofosfato de cálcio e/ou abrasivos de sílica, metafosfato de sódio, metafosfato de potássio, silicato de alumínio, alumina calcinada, bentonita ou outros materiais silicosos ou suas combinações.

Exemplos de abrasivos de sílica incluem, mas não estão limitados a sílicas precipitadas ou hidratadas com um tamanho de partícula médio de até cerca de 20 micra (tal como Zeodent 105 e Zeodent 114 comercializadas por J.M.

Huber Chemicals Division, Havre de Grace, Md. 21078); Sylodent 783 (comercializada por Davison Chemical Division of W.R.

Grace & Company); ou Sorbosil AC 43 (da PQ Corporation). Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de um abrasivo de sílica é de cerca de 10-30%, por exemplo, cerca de 20%. Em algumas modalidades, o abrasivo de sílica ácido Sylodent está incluído em uma concentração de cerca de 2 a cerca de 35% em peso; cerca de 3 a cerca de 20% em peso, cerca de 3 a cerca de 15% em peso, cerca de 10 a cerca de 15% em peso.

Por exemplo, o abrasivo de sílica ácido pode estar presente em uma quantidade selecionada dentre 2% em peso, 3% em peso, 4% em peso, 5% em peso, 6% em peso, 7% em peso, 8% em peso, 9% em peso, 10% em peso, 11% em peso, 12% em peso, 13% em peso, 14% em peso, 15% em peso, 16% em peso, 17% em peso, 18% em peso, 19% em peso, 20% em peso. Sylodent 783 tem um pH de 3,4-4,2 quando medido como uma pasta fluida de 5% em peso em água e o material de sílica tem um tamanho de partícula médio inferior a 10 micra, por exemplo, 3-7 micra, por exemplo, cerca de 5,5 micra. Em algumas modalidades, a sílica é sílica sintética amorfa, por exemplo, 1% - 28% em peso, por exemplo, 8% - 25% em peso. Em algumas modalidades, os abrasivos de sílica são géis de sílica ou sílicas amorfas precipitadas, por exemplo, sílicas com um tamanho de partícula médio variando de 2,5 micra a 12 micra. Algumas modalidades compreendem ainda uma sílica de partícula pequena com um tamanho de partícula médio (d50) de 1- 5 micra (por exemplo, 3 - 4 micra) (por exemplo, cerca de 5% em peso de Sorbosil AC43 da PQ Corporation, Warrington, Reino Unido). A composição pode conter 5 a 20% em peso de sílica de partícula pequena ou, por exemplo, 10 – 15% em peso ou, por exemplo, 5% em peso, 10% em peso, 15% em peso ou 20% em peso de sílica de partícula pequena. Em algumas modalidades, 20 a 30% em peso da sílica total na composição é sílica de partícula pequena (por exemplo, com um tamanho de partícula mediano (d50) de 3 a 4 micra e em que a sílica de partícula pequena é cerca de 5% em peso da composição para higiene bucal. Em algumas modalidades, a sílica é usada como um agente espessante, por exemplo, sílica em partícula. Em algumas modalidades, a composição compreende carbonato de cálcio, tal como carbonato de cálcio precipitado de alta absorção (por exemplo, 20% a 30% em peso da composição ou 25% de carbonato de cálcio precipitado de alta absorção) ou carbonato de cálcio precipitado - leve (por exemplo, cerca de 10% de carbonato de cálcio precipitado - leve) ou cerca de 10% de carbonato de cálcio natural.

[0051] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um agente clareador, por exemplo, selecionado do grupo que consiste em peróxidos, cloretos de metal, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, hipocloritos, hidroxipatita e combinações destes. As composições para higiene bucal podem compreender peróxido de hidrogênio ou uma fonte de peróxido de hidrogênio, por exemplo, peróxido de ureia ou um sal ou complexo de peróxido (por exemplo, tal como peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxissilicato ou sais de persulfato; por exemplo, peroxifosfato de cálcio, perborato de sódio, peróxido de carbonato de sódio, peroxifosfato de sódio, e persulfato de potássio ou complexos poliméricos de peróxido de hidrogênio, tais como complexos poliméricos de pirrolidona de polivinil de peróxido de hidrogênio.

[0052] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem uma quantidade eficaz de um ou mais agentes antibacterianos, por exemplo, compreendendo um agente antibacteriano selecionado entre difenil éter halogenado (por exemplo, triclosan), monofosfato de triclosan, extratos de ervas e óleos essenciais (por exemplo, extrato de alecrim, extrato de chá, extrato de magnólia, timol, mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinoquitol, magonol, ácido ursólico, ácido úrsico, moringa, catecol, salicilato de metila, galato de epigalocatecina, epigalocatecina, ácido gálico, extrato de miswak, extrato de espinheiro marítimo), antissépticos com bisguanida (por exemplo, clorexidina, alexidina ou octenidina), compostos de amônio quartenário (por exemplo, cloreto de cetilpiridínio (CPC), cloreto de benzalcônio, cloreto de tetradecilpiridínio (TPC), cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio (TDEPC), antissépticos fenólicos, furanonas de hexetidina, bacteriocinas, arginato de etil-lauroíla, bicarbonato de arginina, extrato de Camélia, um favonoide, um flavano, difenil éter halogenado, creatina, sanguinarina, iodopovidona, delmopinol, salifluor, íons metálicos (por exemplo, sais de zinco, sais de estanho, sais de cobre, sais de ferro), própolis e agentes oxigenantes (por exemplo, peróxido de hidrogênio, peroxiborato de sódio tamponado ou peroxicarbonato), ácido ftálico e seus sais, ácido monopertálico e seus sais e ésteres, estearato de ascorbila, sarcosina de oleoíla, sulfato de alquila, sulfosuccinato de dioctila, salicilanilida, brometo de domifeno, demopinol, octapinol e outros derivados de piperidino, preparações de nisina, sais de clorito; parabenos, tais como metilparabeno ou propilparabeno e misturas dos itens supracitados. Um ou mais agentes antibacterianos ou conservantes adicionais podem estar opcionalmente presentes na composição em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 0,5% em peso, opcionalmente cerca de 0,05% em peso a cerca de 0,1% em peso ou cerca de 0,3% em peso por peso total da composição.

[0053] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal podem compreender pelo menos um sal de bicarbonato útil, por exemplo, para conferir uma "sensação de limpeza" aos dentes e gengivas devido à efervescência e liberação de dióxido de carbono. Qualquer bicarbonato oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitações os bicarbonatos de metais alcalinos, tais como bicarbonatos de sódio e potássio, bicarbonato de amônio e similares. Um ou mais sais de bicarbonato estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,1% em peso a cerca de 50% em peso, por exemplo, cerca de 1% em peso a 20% em peso por peso total da composição.

[0054] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal também compreendem pelo menos um aromatizante, útil, por exemplo, para realçar o sabor da composição. Um aromatizante natural ou sintético oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, entre outros, óleos essenciais e vários aldeídos aromatizantes, ésteres, álcoois e materiais similares, aromas de chá, vanilina, sálvia, manjerona, óleo de salsa, óleo de hortelã, óleo de canela, óleo de wintergreen (metilsalicilato), óleo de hortelã-pimenta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de anis, óleo de eucalipto, óleos cítricos, óleos de frutas sassafrás e essências incluindo aqueles derivados de limão, laranja, limão-galego, toranja, damasco, banana, uva, maçã, morango, cereja, abacaxi etc., aromas derivados de leguminosas e oleaginosas tais como café, cacau, cola, amendoim, amêndoa etc., aromatizantes adsorvidos e encapsulados e similares. Também são englobados entre os aromatizantes neste documento os ingredientes que fornecem a fragrância e/ou outro efeito sensorial na boca, incluindo efeitos de resfriamento ou aquecimento. Tais ingredientes incluem, ilustrativamente, mentol, carvona, mentil acetato, mentil lactato, cânfora, óleo de eucalipto, eucaliptol, anetol, eugenol, cassia, oxanona, α-irisona, propenil guaietol, timol, linalol, benzaldeído, cinamaldeído, N-etil-p-mentan-3-carboxamina, N,2,3-trimetil-2- isopropilbutanamida, 3-(1-mentoxi)-propano-1,2-diol, cinamaldeído-glicerol acetal (CGA), mentonoglicerol acetal (MGA) e similares. Um ou mais aromatizantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 5% em peso, por exemplo, cerca de 0,03% em peso a cerca de 2,5% em peso, opcionalmente cerca de 0,05% em peso a cerca de 1,5% em peso, ainda opcionalmente cerca de 0,1% em peso a cerca de 0,3% em peso e, em algumas modalidades, cerca de 0,01% em peso a cerca de 1% em peso, cerca de 0,05% em peso a cerca de 2%, cerca de 0,1% a cerca de 2,5% e cerca de 0,1% a cerca de 0,5% por peso total da composição.

[0055] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um adoçante, útil, por exemplo, para realçar o sabor da composição. Os agentes adoçantes entre aqueles úteis neste documento incluem dextrose, polidextrose, sacarose, maltose, dextrina, açúcar invertido seco, manose, xilose, ribose, frutose, levulose, galactose, xarope de milho, amido parcialmente hidrolisado, hidrolisado de amido hidrogenado, etanol, sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, isomalte, aspartame, neotame, sacarina e seus sais (por exemplo, sacarina sódica), sucralose, adoçantes intensos à base de dipeptídeos, ciclamatos, di-hidrocalconas, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicóis, Polímeros de Poloxômero, tais como POLOXOMER 407, PLURONIC F108, (ambos disponíveis pela BASF Corporation), alquil poliglicosídeo (APG), polissorbato, PEG40, óleo de rícino, mentol e misturas destes. Um ou mais adoçantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total, dependendo fortemente do(s) adoçantes(s) específico(s) selecionado(s), mas normalmente 0,005% em peso a 5% em peso do peso total da composição, opcionalmente 0,005% em peso a 0,2% em peso, ainda opcionalmente 0,05% em peso a 0,1% em peso do peso total da composição.

[0056] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem ainda um agente que interfere com ou impede a fixação bacteriana, por exemplo, etil lauroil arginiato (ELA), solbrol ou quitosana, bem como agentes dispersantes de placa, tais como enzimas (papaína, glicoamilase, etc.).

[0057] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal também compreendem pelo menos um surfactante. Pode ser usado qualquer surfactante oralmente aceitável, a maioria dos quais é aniônico, catiônico, zwiteriônico ou anfotérico e misturas destes. Os exemplos de surfactantes adequados incluem sais solúveis em água de monossulfatos monoglicerídeo de ácido graxo superior, tais como o sal de sódio de monoglicerídeo monossulfatado de ácidos graxos de óleo de coco hidrogenado; cocamidopropil betaína; sulfatos de alquil superior tal como laurilsulfato de sódio, sulfonato de monoglicerídeo de coco de sódio, lauril sarcosinato de sódio, lauril isoetionato de sódio, laureth carboxilato de sódio e dodecil benzenossulfonato de sódio; sulfonatos de alquil aril tais como dodecil benzeno sulfonato de sódio; um sulfoacetato de alquil superior, tais como lauril sulfoacetato de sódio; ésteres de ácido graxo superior de 1,2-di-hidroxi- propanossulfonato; e acilamidas alifáticas superiores substancialmente saturadas de compostos amino carboxílicos alifáticos inferiores tais como aqueles com 12-16 carbonos nos radicais ácido graxo, alquil ou acil; e similares. Os exemplos das amidas incluem N-lauroil sarcosina, e sais de etanolamina, de sódio e de potássio de N-lauril, N-miristoil ou N-palmitoil sarcosina. Exemplos de surfactantes catiônicos incluem derivados de compostos de amônio quaternário alifático com uma cadeia de alquil longa contendo 8 a 18 átomos de carbono, como cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de cetil piridínio, brometo de cetil trimetil amônio, cloreto de di-isobutil fenóxi etil dimetil benzilamônio, nitrito de coco alquil trimetil amônio, fluoreto de cetil piridínio e suas misturas.

Surfactantes não iônicos adequados incluem, mas não se limitam a poloxâmeros, ésteres de polioxietileno sorbitano, álcool graxo etoxilado, alquilfenol etoxilado, óxidos de amina terciária, óxidos de fosfina terciária, sulfóxidos de dialquil e similares.

Outros incluem, por exemplo, surfactantes de polioxietileno não aniônicos, tais como Polioxamer 407, Steareth 30, Polissorbato 20 e óleo de mamona; e surfactantes anfotéricos, tais como derivados de aminas secundárias e terciárias alifáticas com um grupo aniônico, tal como carboxilato, sulfato, sulfonato, fosfato ou fosfonato, tal como cocamidopropil betaína (tegobaína), e cocamidopropil betaína lauril glicosídeo; produtos de condensação de óxido de etileno com diversos compostos contendo hidrogênio que são reativos com os mesmos e têm cadeias hidrocarboneto longas (por exemplo, cadeias alifáticas de 12 a 20 átomos de carbono), em que os produtos de condensação (etoxâmeros) contêm porções de polioxietileno hidrofílico, tais como produtos de condensação de óxido de poli (etileno) com ácidos graxos, álcoois graxos, amidas graxas e outras porções graxas, e com óxido de propileno e óxidos de polipropileno.

Em algumas modalidades, a composição bucal inclui um sistema de surfactante que é lauril sulfato de sódio (SLS) e betaína de cocamidopropil.

Um ou mais surfactantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, cerca de 0,05% em peso a cerca de 5% em peso ou cerca de 0,1% em peso a cerca de 2% em peso, por exemplo, 1,5% em peso por peso total da composição.

Em algumas modalidades, a composição bucal inclui um surfactante aniônico, por exemplo, um surfactante selecionado entre lauril sulfato de sódio, lauriléter sulfato de sódio e suas misturas, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,3% a cerca de

4,5% em peso, por exemplo, 1-2% de lauril sulfato de sódio (SLS); e/ou um surfactante zwitteriônico, por exemplo, um surfactante de betaína, por exemplo, cocamidopropilbetaína, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, 0,5-2% de cocamidopropilbetaína. Algumas modalidades compreendem um surfactante não iônico em uma quantidade de 0,5-5%, por exemplo, 1-2%, selecionado entre poloxâmeros (por exemplo, poloxâmero 407), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 20), óleo de rícino hidrogenado de polioxil (por exemplo, óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40) e suas misturas. Em algumas modalidades, o surfactante não iônico do poloxâmero tem uma massa molecular de polioxipropileno de 3000 a 5000g/mol e um teor de polioxietileno de 60 a 80% em mol, por exemplo, o surfactante não iônico de poloxâmero compreende o poloxâmero 407. Qualquer uma das composições anteriores pode compreender ainda sorbitol, em que o sorbitol está em uma quantidade total de 10 - 40% (por exemplo, cerca de 23%).

[0058] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um modulador de espuma, útil, por exemplo, para aumentar a quantidade, espessura ou estabilidade da espuma gerada pela composição mediante agitação. Qualquer modulador de espuma oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, polietilenoglicóis (PEGs), também conhecidos como polioxietilenos. Os PEGs de alto peso molecular são adequados, incluindo aqueles com peso molecular médio de 200.000 a

7.000.000, por exemplo, 500.000 a 5.000.000 ou 1.000.000 a 2.500.000. Um ou mais PEGs estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, cerca de 0,2% em peso a cerca de 5% em peso ou cerca de 0,25% em peso a cerca de 2% em peso por peso total da composição.

[0059] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um agente modificador de pH. Tais agentes incluem agentes acidificantes para baixar o pH, agentes basificantes para elevar o pH e agentes tamponantes para controlar o pH dentro de um intervalo desejado. Por exemplo, um ou mais compostos selecionados dentre agentes acidificantes, basificantes e tamponantes podem ser incluídos para fornecer um pH de 2 a 10 ou, em várias modalidades ilustrativas, de 2 a 8, de 3 a 9, de 4 a 8, de 5 a 7, de 6 a 10, de 7 a 9 etc. Qualquer agente modificador de pH oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, sais ácidos de ácidos carboxílico, fosfórico e sulfônico, (por exemplo, citrato monossódico, citrato dissódico, malato monossódico, etc.), hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de sódio, carbonatos, tais como carbonato de sódio, bicarbonatos, tais como bicarbonato de sódio, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, bissulfatos, fosfatos (por exemplo, fosfato monossódico, fosfato trissódico, fosfato monopotássico, fosfato dipotássico, fosfato de sódio tribásico, tripolifosfato de sódio, ácido fosfórico), imidazol, tampão fosfato de sódio (por exemplo, fosfato de sódio monobásico e fosfato dissódico), citratos (por exemplo, ácido cítrico, citrato trissódico desidratado), pirofosfatos (sais de sódio e potássio) e similares e suas combinações. Um ou mais agentes modificadores de pH estão opcionalmente presentes em uma quantidade total e eficaz para manter a composição em um intervalo de pH oralmente aceitável. As composições podem ter um pH que é ácido ou básico, por exemplo, de pH 4 a pH 5,5 ou de pH 8 a pH 10. Em algumas modalidades, a quantidade de agente tamponante é suficiente para fornecer um pH de cerca de 5 a cerca de 9, preferencialmente de cerca de 6 a cerca de 8 e, mais preferencialmente, cerca de 7, quando a composição é dissolvida na água, uma base de antisséptico bucal ou uma base de creme dental. Quantidades típicas de agente tamponante são de cerca de 5% a cerca de 35%, em uma modalidade, cerca de 10% a cerca de 30%, em outra modalidade, cerca de 15% a cerca de 25% em peso da composição total.

[0060] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal também compreendem pelo menos um umectante. Qualquer umectante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, poliálcoois poli- hídricos como glicerina, sorbitol (opcionalmnente como 70% em peso de solução em água), propilenoglicol, xilitol ou polietilenoglicóis (PEGs) de baixo peso molecular e suas misturas. A maioria dos umectantes também funciona como adoçantes. Em algumas modalidades, as composições compreendem de 15% a 70% ou 30% a 65% em peso de umectante. Os umectantes apropriados incluem álcoois poli-hídricos comestíveis tais como glicerina, sorbitol, xilitol, propileno glicol assim como outros polióis e misturas destes umectantes. As misturas de glicerina e sorbitol podem ser utilizadas em certas modalidades como o componente umectante das composições neste documento. Um ou mais umectantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 1% em peso a cerca de 70% em peso, por exemplo, cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso, cerca de 2% em peso a cerca de 25% em peso ou cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso por peso total da composição. Em algumas modalidades, umectantes, tais como glicerina, estão presentes em uma quantidade que é pelo menos 20% >, por exemplo, 20-40%, por exemplo, 25-35%.

[0061] Agentes gustativos incluem materiais que conferem uma textura desejável ou outra sensação durante o uso da composição. Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um agente espessante, útil, por exemplo, para conferir uma consistência desejada e/ou sensação gustativa à composição. Qualquer agente espessante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, carbômeros, também conhecidos como polímeros de carboxivinila, carrageninas, também conhecidas como musgo irlandês e, mais particularmente, i-carragena (iota-carragena), polímeros celulósicos, tais como hidroxietilcelulose e sais solúveis em água de éteres de celulose (por exemplo, carboximetilcelulose de sódio e carboximetil hidroxietil celulose de sódio), carboximetilcelulose (CMC) e seus sais, por exemplo, CMC de sódio, gomas naturais, como karaya, xantana, goma arábica e tragacanto, silicato de alumínio e magnésio coloidal, sílica coloidal, amido, polivinilpirrolidona, hidroxietil propil celulose, hidroxibutil metil celulose, hidroxipropil metil celulose e hidroxietil celulose e sílicas amorfas e similares. Uma classe preferencial de agentes espessantes ou gelificantes inclui uma classe de homopolímeros de ácido acrílico reticulado com um alquil éter de pentaeritritol ou um alquil éter de sacarose ou carbômeros. Os carbômeros estão comercialmente disponíveis por B. F. Goodrich como a série Carbopol©. Carbopóis particularmente preferenciais incluem Carbopol 934, 940, 941, 956, 974P e suas misturas. Espessantes de sílica, tais como DT 267 (da PPG Industries) também podem ser usados. Um ou mais agentes espessantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a 15% em peso, por exemplo, cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso ou cerca de 0,2% em peso a cerca de 5% em peso por peso total da composição. Algumas modalidades compreendem carboximetilcelulose sódica (por exemplo, de 0,5% em peso - 1,5% em peso). Em certas modalidades, agentes espessantes em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5,0% em peso da composição total são utilizados. Os espessantes podem estar presente numa quantidade de 1% em peso a 15% em peso, de 3% em peso a 10% em peso, 4% em peso a 9% em peso, de 5% em peso a 8% em peso, por exemplo, 5% em peso, 6% em peso, 7% em peso, ou 8% em peso.

[0062] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um corante. Os corantes neste documento incluem pigmentos, tinturas, lacas e agentes que conferem um brilho específico ou refletividade, tal como agentes de perolização. Em várias modalidades, os corantes são operáveis para fornecer um revestimento branco ou de cor clara sobre uma superfície dental, atuar como um indicador de locais em uma superfície dentária que foram efetivamente contatados pela composição, e/ou modificar a aparência, em particular a cor e/ou a opacidade, da composição, com o objetivo de aumentar a atratividade para o consumidor. Pode ser usado qualquer corante oralmente aceitável, incluindo tintas e pigmentos FD&C, talco, mica, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, silicato de magnésio, silicato de alumínio e magnésio, sílica, dióxido de titânio, óxido de zinco, vermelho, amarelo, marrons e pretos de óxidos de ferro, ferrocianeto férrico de amônio, violeta de manganês, azul ultramarino, mica titaneada, oxicloreto de bismuto e misturas dos mesmos. Um ou mais corantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,001% em peso a cerca de 20%, por exemplo, de cerca de 0,01% a cerca de 10% ou cerca de 0,1% a cerca de 5% por peso total da composição

[0063] Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende ainda um agente anticálculo (controle de tártaro). Os agentes anticálculo incluem, entre outros: fosfatos e polifosfatos, ácido poliaminopropanossulfônico (AMPS), sulfonatos de poliolefina, fosfatos de poliolefina, difosfonatos tais como azacicloalcano-2,2-difosfonatos (por exemplo, ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfônico), ácido N-metil azaciclopentano-2,3-difosfônico, ácido etano-1-hidroxi-1,1-difosfônico (EHDP) e etano-1-amino-1,1-difosfonato e ácidos fosfonoalcano carboxílicos. Sais de fosfato e polifosfato inorgânico úteis incluem fosfatos de sódio monobásicos, dibásicos e tribásicos. Os pirofosfatos solúveis são agentes anticálculos úteis. Os sais de pirofosfato podem ser qualquer um dos sais de pirofosfato de metal alcalino. Em certas modalidades, os sais incluem pirofosfato de metal tetra alcalino, pirofosfato diácido de metal di-alcalino, pirofosfato monoácido de metal tri-alcalino e misturas dos mesmos, em que os metais alcalinos são sódio ou potássio. Os pirofosfatos também contribuem para a convervação das composições pela diminuição da atividade de água, pirofosfato tetrassódico (TSPP), pirofosfato tetrapotássico, tripolifosfato de sódio, tetrapolifosfato, trimetafosfato de sódio, hexametafosfato de sódio e suas misturas. Os sais são úteis em suas formas tanto hidratadas como não-hidratadas. Uma quantidade eficaz de sal pirofosfato útil na composição presente é geralmente suficiente para fornecer pelo menos 0,1% em peso de íons pirofosfato, por exemplo, 0,1 a 3% em peso, por exemplo, 0,1 a 2% em peso, por exemplo, 0,1 a 1% em peso, por exemplo, 0,2 a 0,5% em peso.

[0064] Outros agentes de controle de tártaro úteis incluem polímeros e copolímeros. Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal incluem um ou mais polímeros, tais como polietilenoglicóis, copolímeros de éter polivinilmetílico e ácido maleico, polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetilcelulose ou gomas de polissacarídeo, por exemplo, goma xantana ou goma carragenina). Polímeros ácidos, por exemplo, géis de poliacrilato, podem ser fornecidos na forma de seus ácidos livres, ou metal alcalino solúvel em água parcial ou totalmente neutralizado (por exemplo, potássio e sódio) ou sais de amônio. Certas modalidades incluem de 1:4 a 4:1 copolímeros de anidrido ou ácido maleico com outro monômero insaturado etilenicamente polimerizável, por exemplo, éter metil vinílico (metoxietileno) com um peso molecular (M.W.) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, copolímeros de éter polivinilnetílico/anidrido maleico (PVM/MA), tais como GANTREZ® (por exemplo, polímero GANTREZ® S-97). Em algumas modalidades, o copolímero de PVM/MA compreende um copolímero de éter metil vinílico/anidrido maleico, em que o anidrido é hidrolisado após copolimerização para fornecer o ácido correspondente. Em algumas modalidades, o copolímero de PVM/MA tem um peso molecular médio (Molecular Weight, M.W.) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, por exemplo, cerca de 300.000 a cerca de 800.000, por exemplo, em que o polímero aniônico é cerca de 1-5%, por exemplo, cerca de 2%, do peso da composição. Em algumas modalidades, o agente anticálculo está presente na composição em uma quantidade de 0,2% em peso a 0,8% em peso; 0,3% em peso a 0,7% em peso; 0,4% em peso a 0,6% em peso; ou cerca de 0,5% em peso, com base no peso total da composição. Os copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez por exemplo, AN 139 (M.W.

500.000), AN 1 19 (M.W. 250.000) e S-97 grau farmacêutico (M.W. 70.000), da GAF Chemicals Corporation. Outros polímeros operativos incluem aqueles, tais como os copolímeros de 1:1 de anidrido maleico com acrilato de etila, metacrilato de hidroxietila, N-vinil-2-pirrollidona, ou etileno, o último estando disponível, por exemplo, como Monsanto EMA nº 1 103, M.W.

10.000 e EMA Grau 61, e copolímeros de 1:1 de ácido acrílico com metil ou metacrilato de hidroxietila, acrilato de metila ou etila, isobutil vinil éter ou N- vinil-2-pirrolidona. Geralmente apropriados, estão ácidos carboxílicos insaturados olefínica ou etilenicamente polimerizados contendo uma ligação dupla olefínica de carbono a carbono ativada e pelo menos um grupo carboxila, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla olefínica que prontamente funciona na polimerização devido a sua presença na molécula de monômero, na posição alfa-beta em relação a um grupo carboxila ou como parte de um grupamento metileno terminal. Ilustrativos de tais ácidos são ácidos acrílicos, metacrílicos, etacrílicos, alfa-cloroacrílicos, crotônicos, beta-acrilóxi propiônicos, sórbicos, alfa-clorossórbicos, cinâmicos, beta- estirilacrílicos, mucônicos, itacônicos, citracônicos, mesacônicos, glutacônicos, aconíticos, alfa-fenilacrílicos, 2-benzil acrílicos, 2-ciclo- hexilacrílicos, angélicos, umbélicos, fumáricos, ácidos maleicos e anidridos. Outros monômeros olefínicos diferentes copolimerizáveis, com tais monômeros carboxílicos, incluem vinilacetato, cloreto de vinila, maleato dimetila e similares. Os copolímeros contêm grupos de sal carboxílico suficientes para solubilidade em água. Uma classe adicional de agentes poliméricos inclui uma composição contendo homopolímeros de acrilamidas substituídas e/ou homopolímeros de ácidos sulfônicos insaturados e sais dos mesmos, em particular onde os polímeros são baseados em ácidos sulfônicos insaturados selecionados de ácidos sulfônicos acrilamidoalcano tais como 2-acrilamida, ácido 2-metilpropano sulfônico, tendo um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 2.000.000. Outra classe útil de agentes poliméricos inclui poliaminoácidos, mais particularmente aqueles contendo proporções de aminoácidos ativos de superfície aniônicos como ácido aspártico, ácido glutâmico e fosfosserina.

[0065] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um agente estimulador de saliva útil, por exemplo, na melhora da boca seca. Qualquer agente estimulador de saliva oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, ácidos alimentícios como cítrico, láctico, málico, succínico, ascórbico, adípico, fumárico e ácidos tartárico e suas misturas. Um ou mais agentes de estimulação de saliva estão opcionalmente presentes na quantidade total eficaz de estimulação da saliva.

[0066] Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende um nutriente. Os nutrientes apropriados incluem vitaminas, minerais, aminoácidos e suas misturas. Vitaminas incluem as Vitaminas C e D, miamina, riboflavina, pantotenato de cálcio, niacina, ácido fólico, nicotinamida, piridoxina, cianocobalamina, ácido para-aminobenzóico, bioflavonoides e suas misturas. Os suplementos nutricionais incluem aminoácidos (como L-triptofano, L-lisina, metionina, treonina, levocarnitina e L-carnitina), lipotrópicos (tais como colina, inositol, betaína e ácido linoleico) e suas misturas.

[0067] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um modificador de viscosidade, útil, por exemplo, para ajudar a inibir a sedimentação ou separação de ingredientes ou para promover a redispersão após agitação de uma composição líquida. Qualquer modificador de viscosidade oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, entre outros, óleo mineral, petrolato, argilas e argilas organomodificadas, sílicas e similares. Um ou mais modificadores de viscosidade estão presentes, opcionalmente, em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, cerca de 0,1% em peso a cerca de 5% em peso por peso total da composição.

[0068] Em algumas modalidades, as composição para higiene bucal compreendem agentes dessensibilizantes, por exemplo, sais de potássio, tais como o nitrato de potássio, bicarbonato de potássio, cloreto de potássio, citrato do potássio e oxalato de potássio; capsaicina ; eugenol; sais de estrôncio; sais de cloreto e suas combinações. Tais agentes podem ser adicionados em quantidade eficazes, por exemplo, de cerca de 1% em peso a 20% em peso baseado no peso total da composição, dependendo do agente escolhido.

[0069] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um antioxidante. Qualquer antioxidante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), vitamina A, carotenoides , coenxima Q10, PQQ, Vitamina A, Vitamina C, Vitamina E, anetol-ditiotiona, flavonoides, polifenóis, ácido ascórbico, ervas antioxidantes, clorofila, melatonina e suas misturas.

[0070] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal consistem em um ou mais sais de fosfato alcalino, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio, por exemplo, selecionados dentre sais de fosfato dibásico alcalino e pirofosfato alcalino, por exemplo, sais de fosfato alcalino selecionados dentre fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato dicálcico di-hidratado, pirofosfato de cálcio, pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico, tripolifosfato de sódio, hidrogenortofosfato dissódico, fosfato monossódico, trifosfato pentapotássico e misturas de quaisquer dois ou mais desses, por exemplo, em uma quantidade de 0,01- 20%, por exemplo, 0,1-8%, por exemplo, 0,1 a 5%, por exemplo, 0,3 a 2%, por exemplo, 0,3 a 1%, por exemplo, cerca de 0,01%, cerca de 0,1%, cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 6% em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições compreendem pirofosfato tetrapotássico, hidrogenortofosfato dissódico, fosfato monossódico e trifosfato pentapotássico. Em algumas modalidades, as composições compreendem pirofosfato tetrassódico de 0,1 - 1,0% em peso (por exemplo, cerca de 0,5 % em peso).

[0071] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem ainda uma fonte de cálcio e fosfato selecionada entre (i) complexos de cálcio-vidro, por exemplo, fosfossilicatos de sódio e de cálcio e (ii) complexos de cálcio-proteína, por exemplo, caseína fosfopeptídeo- fosfato de cálcio amorfo. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo ainda um sal de cálcio solúvel, por exemplo, selecionado entre sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, nitrato de cálcio, acetato de cálcio, lactato de cálcio e suas combinações.

[0072] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um ingrediente adicional selecionado entre: álcool benzílico, Metilisotizolinona (“MIT”), bicarbonato de sódio, cocoil metil taurato de sódio (tauranol), álcool laurílico e polifosfato. Algumas modalidades compreendem álcool benzílico que está presente de 0,1 - 0,8% em peso ou 0,2 a 0,7% em peso ou de 0,3 a 0,6% em peso ou de 0,4 a 0,5% em peso, por exemplo, cerca de 0,1% em peso, cerca de 0,2% em peso, cerca de 0,3% em peso, cerca de 0,4% em peso, cerca de 0,5% em peso, cerca de 0,6% em peso, cerca de 0,7% em peso ou cerca de 0,8% em peso.

[0073] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem de 5% - 40%, por exemplo, 10% - 35%, por exemplo, cerca de 15%, 25%, 30% e 35% ou mais de água.

[0074] São fornecidos métodos para determinar o impacto de um composto ou composição em combinação com arginina no crescimento de bactérias orais benéficas e crescimento em bactérias orais patogênicas. Os métodos podem ser usados para identificar um composto ou composição que potencializa a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas por arginina. Em algumas modalidades, os métodos compreendem realizar um ou mais ensaios de teste de crescimento de bactérias orais benéficas, um ou mais ensaios de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas, um ou mais ensaios de controle de crescimento de bactérias orais benéficas e um ou mais ensaios de controle de crescimento de bactérias orais benéficas.

Um ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas compreende cultivar uma espécie de bactérias orais benéficas em meio que compreende arginina e um composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas.

Um ensaio de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas compreende cultivar uma espécie de bactérias orais patogênicas em meio que compreende arginina e o composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais patogênicas nos ensaios de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas.

Um ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas compreende cultivar uma espécie de bactérias orais benéficas em meio que compreende arginina livre do composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas.

Um ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas compreende cultivar uma espécie de bactérias orais patogênicas em meio que compreende arginina livre do composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas.

A razão entre o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas e o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas (a razão benéfica) é calculada e a razão entre o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas e o crescimento das bactérias orais patogênicas também é calculada.

A razão benéfica é então comparada à razão patogênica e uma razão benéfica mais elevada comparada à razão patogênica indica que o composto ou composição de teste aumenta a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas por arginina.

Alternativamente, a razão entre o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de crescimento de bactérias orais benéficas e o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de crescimento de bactérias orais patogênicas (a razão de teste) é calculada e a razão entre o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas para o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de controle de bactérias orais patogênicas (a) é calculada. A razão de teste é então comparada à razão de controle e uma razão de teste mais alta comparada à razão de controle indica que o composto de teste ou composição aumenta a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas por arginina.

[0075] Em algumas modalidades, ensaios de teste (ensaios de teste de crescimento de bactérias orais benéficas e ensaios de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas) incluem uma série de tais ensaios de teste usando o meio suplementado com 5, 10, 20 e 25 micromol/ml de arginina. Em algumas modalidades, ensaios de teste (ensaios de teste de crescimento de bactérias orais benéficas e ensaios de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas) use e meio suplementado com pelo menos 5 micromol/ml, pelo menos 10 micromol/ml, pelo menos 20 micromol/ml, pelo menos 25 micromol/ml, cerca de 0,05-0. 1 mg/ml, cerca de 0,1-1,0 mg/ml, cerca de 1 mg/ml, cerca de 2 mg/ml, cerca de 3 mg/ml, cerca de 4 mg/ml, cerca de 5 mg/ml, cerca de 6 mg/ml, cerca de 7 mg/ml, cerca de 8 mg/ml, cerca de 9 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 11 mg/ml, cerca de 12 mg/ml, cerca de 13 mg/ml, cerca de 14 mg/ml e/ou cerca de 15 mg/ml ou arginina. Em algumas modalidades, tais ensaios de teste incluem uma série de tais ensaios de teste usando o meio suplementado com um composto de teste ou composição presente em concentrações diferentes. Em algumas modalidades, os ensaios de teste são realizados usando uma placa de microtitulação de poliestireno de 96 poços. As culturas bacterianas são incubadas sob condições para promover o crescimento.

Em algumas modalidades, as culturas bacterianas são incubadas sob condições anaeróbicas ou um ambiente contendo 5% de dióxido de carbono.

Em algumas modalidades, o crescimento bacteriano é monitorado em um ou mais pontos de tempo, tais como, por exemplo, diariamente por 1-4 dias (ou seja, em 24, 48, 72 e 96 horas). O crescimento pode ser medido usando vários métodos conhecidos, tais como qPCR ou densidade óptica em um comprimento de onda de 630 nm.

Em algumas modalidades, ensaios de controle (ensaios de controle de crescimento de bactérias orais benéficas e ensaios de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas) estão incluídos.

Tais ensaios de controle são ensaios que são iguais aos ensaios de teste correspondentes realizados, exceto em ensaios de controle, nenhum composto de teste ou composição está incluído.

Os resultados de crescimento de bactérias nos ensaios de teste são comparados com os resultados de crescimento de bactérias nos ensaios de controle.

Em algumas modalidades, em vez de realizar ensaios de controle, os resultados de crescimento de bactérias no ensaio de teste são comparados aos resultados de referência de taxas de crescimento conhecidas para ensaios de controle.

Em algumas modalidades, as bactérias orais benéficas usadas podem ser selecionadas dentre Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus, Streptococcus salivarius, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis.

Em algumas modalidades, as bactérias orais patogênicas usadas podem ser selecionadas dentre P Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus.

Os métodos são úteis para identificar compostos e composições que podem ser usados em combinação com arginina para reduzir a carga patogênica na cavidade oral e alterar a composição da placa em direção a um estado mais saudável com bactérias menos patogênicas, produzindo, assim, uma placa menos prejudicial.

Os métodos são úteis para identificar compostos e composições que podem ser usados em combinação com arginina para prevenir uma ou mais dentre gengivite, periodontite, peri-implantite, mucosite peri-implante, gengivite necrosante, periodontite necrosante e cáries.

[0076] São fornecidos métodos para determinar o impacto de um composto ou composição em combinação com arginina no crescimento seletivo de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme. Os métodos podem ser usados para identificar um composto ou composição que potencializa a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas em biofilme por arginina. Os métodos compreendem realizar um ensaio de teste de biofilme de espécies duplas, realizar um ensaio de controle de biofilme de espécies duplas e comparar a carga de bactérias orais benéficas para bactérias orais patogênicas do biofilme de teste de espécies duplas com a carga de bactérias orais benéficas para bactérias orais patogênicas do biofilme de controle de espécies duplas. O ensaio de teste de biofilme de espécies duplas compreende a co-cultura de uma espécie de bactérias orais benéficas e uma espécie de bactérias orais patogênicas em um biofilme de teste de espécies duplas que compreende arginina e um composto ou composição de teste, quantificar bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas; e comparar a quantidade de bactérias orais benéficas com a quantidade de bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas para determinar a carga de bactérias orais benéficas do biofilme de espécie dupla para bactérias orais patogênicas. O ensaio de controle de biofilme de espécies duplas compreende co-cultivo de uma espécie de bactéria oral benéfica e uma espécie de bactéria oral patogênica em um biofilme de controle de espécie dupla que compreende arginina livre do composto ou composição de teste, quantificar bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas; e comparar a quantidade de bactérias orais benéficas com a quantidade de bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas para determinar a carga de bactérias orais benéficas do biofilme de espécies duplas para bactérias orais patogênicas. A carga de bactérias orais benéficas para bactérias orais patogênicas do biofilme de teste de espécies duplas é então comparada à carga de bactérias orais benéficas para patogênicas do biofilme de controle de espécies duplas. Uma maior carga de bactérias orais benéficas para bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas em comparação com a carga de bactérias orais benéficas para bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas indica que o composto ou composição de teste aumenta a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme por arginina.

[0077] Em algumas modalidades, o ensaio de teste de biofilme de espécies duplas inclui uma série de tais ensaios de teste usando o meio suplementado com 5, 10, 20 e 25 micromol/ml de arginina. Em algumas modalidades, ensaios de teste de biofilme de espécies duplas usam meios suplementados com pelo menos 5 micromol/ml, pelo menos 10 micromol/ml, pelo menos 20 micromol/ml, pelo menos 25 micromol/ml, cerca de 0,05-0,1 mg/ml, cerca de 0,1-1,0 mg/ml, cerca de 1 mg/ml, cerca de 2 mg/ml, cerca de 3 mg/ml, cerca de 4 mg/ml, cerca de 5 mg/ml, cerca de 6 mg/ml, cerca de 7 mg/ml, cerca de 8 mg/ml, cerca de 9 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 11 mg/ml, cerca de 12 mg/ml, cerca de 13 mg/ml, cerca de 14 mg/ml e/ou cerca de 15 mg/ml de arginina. Em algumas modalidades, tais ensaios de teste incluem uma série de tais ensaios de teste usando o meio suplementado com um composto de teste ou composição presente em concentrações diferentes. As culturas bacterianas são incubadas sob condições para promover o crescimento. Em algumas modalidades, as culturas bacterianas são incubadas sob condições anaeróbicas ou um ambiente contendo 5% de dióxido de carbono. Em algumas modalidades, a quantidade de bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas e a quantidade de bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas é determinada em um ou mais pontos de tempo, tais como, por exemplo, diariamente por 1-4 dias (isto é, em 24, 48, 72 e 96 horas). Em algumas modalidades, a quantidade de bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas e a quantidade de bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas é determinada por qPCR. Em algumas modalidades, em vez de realizar ensaios de biofilme de controle de espécies duplas, os resultados de crescimento de bactérias no ensaio de biofilme de teste de espécies duplas são comparados aos resultados de referência de taxas de crescimento conhecidas para ensaios de controle. Em algumas modalidades, as bactérias orais benéficas usadas podem ser selecionadas dentre Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus, Streptococcus salivarius, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis. Em algumas modalidades, as bactérias orais patogênicas usadas podem ser selecionadas dentre P Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus. Os métodos são úteis para identificar compostos e composições que podem ser usados com arginina para reduzir a carga patogênica na cavidade oral e alterar a composição da placa em direção a um estado mais saudável com menos bactérias patogênicas, produzindo, assim, menos placa prejudicial. Os métodos são úteis para identificar compostos e composições que podem ser usados em combinação com arginina para prevenir uma ou mais dentre gengivite, periodontite, peri-implantite, mucosite peri-implante, gengivite necrosante, periodontite necrosante e cáries.

[0078] Outros métodos compreendem determinar o impacto de um composto ou composição em combinação com arginina no crescimento do biofilme produzido por bactérias orais benéficas e crescimento do biofilme produzido por bactérias orais patogênicas. Os métodos compreendem a realização de um ou mais ensaios de teste de crescimento de biofilme de bactérias orais benéficas, um ou mais ensaios de teste de crescimento de biofilme de bactérias orais patogênicas, um ou mais ensaios de controle de crescimento de biofilme de bactérias orais benéficas e um ou mais ensaios de controle de crescimento de biofilme de bactérias orais benéficas. Um ensaio de teste de crescimento de biofilme de bactérias orais benéficas compreende cultivar uma espécie de bactéria oral benéfica em meio que compreende arginina e um composto ou composição de teste e medir o crescimento do biofilme produzido por bactérias orais benéficas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas. Um ensaio de teste de crescimento de biofilme de bactérias orais patogênicas compreende cultivar uma espécie de bactéria oral patogênica em meio que compreende arginina e o composto ou composição de teste e medir o crescimento do biofilme produzido pelas bactérias orais patogênicas nos ensaios de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas. Um ensaio de controle de crescimento de biofilme de bactérias orais benéficas compreende cultivar uma espécie de bactéria oral benéfica em meio que compreende arginina livre do composto ou composição de teste e medir o crescimento do biofilme produzido pelas bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas. Um ensaio de controle de crescimento de biofilme de bactérias orais patogênicas compreende cultivar uma espécie de bactéria oral patogênica em meio que compreende arginina livre do composto ou composição de teste e medir o crescimento do biofilme produzido pelas bactérias orais patogênicas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas. O crescimento total do biofilme em cada ensaio é avaliado usando coloração violeta cristalina. As razões são calculadas como nos ensaios de crescimento de bactérias orais benéficas e patogênicas acima.

[0079] Em algumas modalidades, ensaios de teste de crescimento de biofilme de bactérias orais benéficas e ensaios de teste de crescimento de biofilme de bactérias orais patogênicas incluem uma série de tais ensaios de teste usando o meio suplementado com 5, 10, 20 e 25 micromol/ml de arginina. Em algumas modalidades, ensaios de teste usam meios suplementados com pelo menos 5 micromol/ml, pelo menos 10 micromol/ml, pelo menos 20 micromol/ml, pelo menos 25 micromol/ml, cerca de 0,05-0,1 mg/ml, cerca de 0,1-1,0 mg/ml, cerca de 1 mg/ml, cerca de 2 mg/ml, cerca de 3 mg/ml, cerca de 4 mg/ml, cerca de 5 mg/ml, cerca de 6 mg/ml, cerca de 7 mg/ml, cerca de 8 mg/ml, cerca de 9 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 11 mg/ml, cerca de 12 mg/ml, cerca de 13 mg/ml, cerca de 14 mg/ml e/ou cerca de 15 mg/ml de arginina. Em algumas modalidades, tais ensaios de teste incluem uma série de tais ensaios de teste usando o meio suplementado com um composto de teste ou composição presente em concentrações diferentes. As culturas bacterianas são incubadas sob condições em que promovem o crescimento do biofilme. Em algumas modalidades, as culturas bacterianas são incubadas sob condições anaeróbicas ou um ambiente contendo 5% de dióxido de carbono. Em algumas modalidades, o crescimento total do biofilme é determinado em um ou mais pontos de tempo, tais como, por exemplo, diariamente por 1-4 dias (isto é, em 24, 48, 72 e 96 horas). Em algumas modalidades, as bactérias orais benéficas usadas podem ser selecionadas dentre Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus, Streptococcus salivarius, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis. Em algumas modalidades, as bactérias orais patogênicas usadas podem ser selecionadas dentre Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus.

EXEMPLOS Exemplo 1

[0080] Para avaliar o impacto do aminoácido arginina sobre bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas, espécies bacterianas representativas foram cultivadas em meio suplementado com 5, 10, 20 e 25 micromol/ml de arginina usando uma placa de microtitulação de poliestireno de 96 poços. As culturas bacterianas foram incubadas sob condições anaeróbicas ou um ambiente contendo 5% de dióxido de carbono, monitorando o crescimento em 24 e 48 horas através de densidade óptica em um comprimento de onda de 630 nm.

[0081] Embora as bactérias patogênicas e benéficas tenham a capacidade de metabolizar a arginina, o aminoácido parece ter uma atividade seletiva, promovendo preferencialmente o crescimento de bactérias benéficas sobre patógenos (Tabela 1). Tabela 1. Aumento do número de bactérias benéficas e patogênicas quando cultivadas com concentração crescente de arginina, conforme determinado por qPCR. estimulação do crescimento estimulação de biofilme Composto [μmol/ml] patógeno benéfico patógeno benéfico Soralis Soralis Smitis Ssob Ssob Sgord Ssang Smitis Sgord Ssang Avisc Avisc Ssal Ssal Aa Aa Fn Fn L-arginina 1,2 1,4 1,6 1,8 >2,0 1,45 3,45 5,45 7,45 >9,45 *Crescimento de espécies únicas e formação de biofilme estimulada pela arginina em comparação com o controle de referência que foi definido para um valor de 1 (p<0,05). Os valores de corte foram definidos como um fator de 1,2 para crescimento (5% superior de todos os dados) e 1,45 para formação de biofilme ( 20% superior de todos os dados). Aa: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fn: Fusobacterium nucleatum, Ssob: Streptococcus sobrinus, Avisc: Actinomyces viscosus, Ssal: Streptococcus salivarius, Smitis: Streptococcus mitis, Ssang: Streptococcus sanguinis, Sgord: Streptococcus gordonii, Soralis: Streptococcus oralis.

Sob as condições descritas, o crescimento de micróbios benéficos (por exemplo, A. viscosus, S. sanguinis e S. gordonii) foi estimulado com 10-25 micromol/ml de arginina em aumento de 1,2-1,3 vezes. Curiosamente, não foi observado aumento significativo do crescimento de bactérias patogênicas. Exemplo 2

[0082] O crescimento total do biofilme na presença de arginina foi avaliado através de coloração violeta cristalina. Um aumento de 1,2 vez ou maior sobre o controle sem substrato foi considerado significativo, conforme calculado usando um teste t de Student (p < 0,05).

[0083] A avaliação de biofilmes formados mostrou que, embora um aumento nos biofilmes de A. actinomycetemcomitans tenha sido observado, nenhum aumento significativo na formação de biofilme foi observado para micróbios patogênicos e benéficos. Exemplo 3

[0084] O impacto da arginina em um biofilme de espécies duplas foi avaliado pela co-cultura de uma espécie bacteriana benéfica com micróbio patogênico em meio contendo 25 micromol/ml de arginina. A carga total benéfica para patógeno nos biofilmes de resultados foi determinada através de qPCR usando sondas de DNA.

[0085] Usando um ensaio de biofilme competitivo, o papel da arginina como um nutriente seletivo foi avaliado usando um modelo de biofilme de espécies duplas (Tabela 2). Tabela 2. Redução proporcional de espécies patogênicas em um biofilme de espécies duplas após tratamento com arginina Patógenos Aggregatibacter Fusobacterium Porfiromonas Prevotella Streptococcus Streptococcus actinomycetemcomitans nucleatum gengivais intermedia mutans sobrinus Streptococcus gordonii 100,61% 474,12% -52,94% -98,29% -87,64% -50,33% Actinomyces viscosus -25,66% 13,35% -97,78% -99,99% -23,93% -7,87% Streptococcus salivarius -35,38% -28,32% 90,75% 81,56% -15,19% -1,33% Streptococcus oralis 268,65% 101,73% -79,23% -73,78% -3,47% -15,77% Bactérias Streptococcus mitis 73,94% 209,31% -96,62% -52,64% -0,72% 49,29% benéficas Streptococcus sanguinis 233,40% 112,11% -85,49% -99,35% -19,30% -40,73% * A % de redução foi calculada com base nos CFUs benéficos vs. patógenos recuperados após o tratamento de biofilmes com 25 μmol/ml de arginina. A redução de bactérias patogênicas é representada por um valor negativo expresso em porcentagem. A avaliação de biofilmes cultivados com arginina indicou um aumento no crescimento de bactérias benéficas enquanto uma redução simultânea no número de bactérias patogênicas específicas foi observada, em particular P. gingivalis e P. intermedia (bactérias associadas com doença da goma) e S. mutans e S. sobrinus (bactérias associadas com cáries). Exemplo 4

[0086] As composições bucais que compreendem arginina são divulgadas em WO/2011/123123, que corresponde a US 8.652,495, que é incorporado a este documento por referência. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende um veículo oralmente aceitável; partículas de óxido de zinco; e arginina. Em algumas dessas modalidades, as partículas de óxido de zinco têm um tamanho de partícula mediano de 1 a 7 mícrons; em algumas dessas modalidades, as partículas de óxido de zinco têm uma distribuição de tamanho de partícula de 3 a 4 mícrons, uma distribuição de tamanho de partícula de 5 a 7 mícrons, uma distribuição de tamanho de partícula de 3 a 5 mícrons, uma distribuição de tamanho de partícula de 2 a 5 mícrons ou uma distribuição de tamanho de partícula de 2 a 4 mícrons. Em algumas dessas modalidades descritas de forma variada, as partículas de óxido de zinco estão presentes em uma quantidade de até 5% em peso, tal como de 0,5 a 2% em peso com base no peso total da composição para higiene bucal. Em algumas dessas modalidades descritas de forma variada, as partículas de óxido de zinco da fonte de partículas de óxido de zinco são selecionadas entre um pó, uma solução de nanopartículas; uma suspensão de nanopartículas; uma cápsula; e um grânulo. Em algumas dessas modalidades descritas de forma variada, a composição para higiene bucal compreende ainda pelo menos um óxido de metal adicional selecionado entre óxido de estanho, óxido de titânio, óxido de cálcio, óxido de cobre e óxido de ferro ou uma mistura destes. Em algumas dessas modalidades descritas de forma variada, a arginina é L- arginina.

Em algumas dessas modalidades descritas de forma variada, a arginina está presente em uma quantidade de até 5% em peso, tal como de 0,5 a 5% em peso, tal como 2,5 a 4,5% em peso com base no peso total da composição para higiene bucal.

Em algumas das várias modalidades, a composição bucal compreende ainda, além da arginina, pelo menos um ou mais aminoácidos que são selecionados entre cisteína, leucina, isoleucina, lisina, L-lisina, alanina, asparagina, aspartato, fenilalanina, glutamato, ácido glutâmico, treonina, glutamina, triptofano, glicina, valina, prolina, serina, tirosina e histidina e uma combinação de dois ou mais destes.

Em algumas dessas modalidades descritas de forma variada, a composição para higiene bucal compreende ainda um material aderente polimérico.

Em algumas dessas modalidades descritas de forma variada, a fonte de partículas de óxido de zinco é uma cápsula, e a cápsula compreende um material aderente polimérico e, em algumas dessas modalidades, o material aderente polimérico compreende um ou mais polímeros de celulose, tal como modalidades em que pelo menos um dos referidos um ou mais polímeros de celulose é um polímero de hidroxialquil celulose selecionado entre hidroxipropilmetil celulose (HPMC), hidroxietilpropil celulose (HEPC), hidroxibutilmetil celulose (HBMC), e carboximetil celulose (CMC). Em algumas dessas modalidades descritas de forma variada, o material aderente polimérico compreende uma mistura de dois polímeros de hidroxialquil celulose com pesos moleculares diferentes e o óxido de zinco que é encapsulado na mistura de dois polímeros de hidroxialquil celulose.

Em algumas dessas modalidades descritas de forma diversa, o material aderente polimérico compreende um ou mais polímeros selecionados entre um copolímero de poli (óxido de etileno), polivinilpirrolidona (PVP), copolímero polietilenoglicol (PEG)/polipropilenoglicol (PPG), copolímeros de bloco de óxido de etileno (EO) - óxido de propileno (PO), goma de éster, goma-laca, adesivos de silicone sensíveis à pressão, metacrilatos ou suas misturas.

Em algumas dessas modalidades descritas de forma variada, a composição para higiene bucal é uma composição de dentifrício, tal como, por exemplo, um creme dental ou um gel. Em algumas dessas modalidades descritas de forma variada, a composição para higiene bucal é formulada em uma forma selecionada entre um enxaguante bucal, uma goma, uma pastilha dissolvível e uma película dissolvível. Exemplo 5

[0087] As composições bucais que compreendem arginina são divulgadas em WO 2014/088572, que corresponde a US 2015/0313813, que é incorporado a este documento por referência. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende: cerca de 0,05 a cerca de 5% em peso de uma fonte de íons de zinco; uma fonte de íons fluoreto em uma quantidade eficaz para distribuir cerca de 500 a cerca de 5.000 ppm de fluoreto e cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso de arginina. Em algumas dessas modalidades, a fonte de íon de zinco é selecionada entre citrato de zinco, sulfato de zinco, silicato de zinco, lactato de zinco, fosfato de zinco, óxido de zinco e suas combinações, por exemplo, em uma quantidade eficaz para inibir a erosão. Em algumas dessas modalidades, a composição bucal está na forma de um dentifrício compreendendo um abrasivo. Em algumas dessas modalidades, a quantidade de zinco é 0,5 a 4% em peso. Em algumas dessas modalidades, as composições podem compreender ainda um ou mais abrasivos, um ou mais umectantes e um ou mais surfactantes. Em algumas dessas modalidades, as composições podem compreender ainda uma quantidade eficaz de um ou mais sais de fosfato alcalino e/ou uma quantidade eficaz de um ou mais agentes antibacterianos e/ou um agente clareador. Em algumas dessas modalidades, a composição compreende fosfato de zinco e uma ou mais outras fontes de íon de zinco. Em algumas dessas modalidades, o pH da composição é básico. Em algumas dessas modalidades, a composição pode compreender, em uma base de dentifrício abrasivo de sílica: 1 a 3% de citrato de zinco; 1 a 8% de arginina; 700 a 2000 ppm de fluoreto; e 2 a 8% de sais de fosfato alcalino selecionados entre fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato dicálcico di- hidratado, pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico, pirofosfato de cálcio, tripolifosfato de sódio e uma combinação de dois ou mais destes. Exemplo 6

[0088] As composições bucais que compreendem arginina são divulgadas em WO 2015/094849, que corresponde a US 2016/0338921, que é incorporado a este documento por referência. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende: arginina, na forma livre ou de sal; e óxido de zinco e citrato de zinco. Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade de 0,5% em peso a 3% em peso, tal como 1% em peso a 2,85% em peso, tal como 1,17% em peso a 2,25% em peso, tal como 1,4% em peso a 1,6% em peso, tal como cerca de 1,5% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades mencionadas acima, a concentração total de sais zinco na composição é de 0,2% em peso a 5% em peso, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades mencionadas acima, a razão molar entre a arginina e os sais de zinco totais é de 0,05:1 a 10:1. Em algumas modalidades mencionadas acima, a composição compreende óxido de zinco em uma quantidade de 0,5% em peso a 1,5% em peso, tal como 1% em peso, e citrato de zinco em uma quantidade de 0,25% em peso a 0,75% em peso, tal como 0,5% em peso, com base no peso total da composição. Em quaisquer modalidades mencionadas acima, a razão de peso entre óxido de zinco e citrato de zinco é 1,5:1 a 4,5:1, opcionalmente 1,5:1 a 4:1, 1,7:1 a 2,3:1, 1,9:1 a 2,1:1 ou cerca de 2:1. Exemplo 7

[0089] As composições bucais que compreendem arginina são divulgadas em WO 2017/003844, que corresponde a US 2018/0021234, que é incorporado a este documento por referência. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende: arginina, óxido de zinco e citrato de zinco e uma fonte de fluoreto.

Em algumas modalidades, a arginina tem a configuração L.

Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade correspondente a 0,1% a 15% ou 0,1% a 8% ou cerca de 5,0% em peso ou cerca de 8,0% em peso ou cerca de 1,5% em peso, com base no peso total da composição, em que o peso do ácido de arginina é calculado como forma livre.

Em algumas modalidades, a arginina está na forma livre ou na forma parcial ou total de sal.

Em algumas modalidades mencionadas acima, a razão entre a quantidade de óxido de zinco (% em peso) e citrato de zinco (% em peso) é 2:1, 2,5:1, 3:1, 3,5:1 ou 4:1, em que a razão é em peso da composição geral.

Em algumas modalidades, o citrato de zinco está em uma quantidade de 0,25 a 1,0% em peso e o óxido de zinco pode estar presente em uma quantidade de 0,75 a 1,25% em peso ou o citrato de zinco está em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso e o óxido de zinco está presente em uma quantidade de cerca de 1,0%, com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades mencionadas acima, a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio ou monofluorofosfato de sódio.

Em algumas dessas modalidades, o fluoreto de sódio ou monofluorofosfato de sódio é de 0,1% em peso a 2% em peso com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades, o fluoreto de sódio ou monofluorofosfato de sódio é um sal de fluoreto solúvel que fornece fluoreto solúvel em quantidade de 50 a 25.000 ppm de fluoreto, tal como em uma quantidade de cerca de 1000 ppm-1500 ppm, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 1450 ppm.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio em uma quantidade de cerca de 0,32% em peso, com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de estanho.

Algumas modalidades mencionadas acima compreendem ainda um conservante selecionado entre: álcool benzílico, Metilisotizolinona (“MIT”), bicarbonato de sódio, cocoil metil taurato de sódio (tauranol), álcool laurílico e polifosfato.

Algumas modalidades mencionadas acima compreendem ainda álcool benzílico em uma quantidade de 0,1-0,8%

em peso ou 0,3-0,5% em peso ou cerca de 0,4% em peso com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 1,5% de L-arginina, cerca de 1450 ppm de fluoreto de sódio e, opcionalmente, cerca de 0,1% em peso de álcool benzílico e/ou cerca de 5% de sílica de partícula pequena (por exemplo, AC43), com base no peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 5% de L-arginina, cerca de 1450 ppm de fluoreto de sódio e, opcionalmente, cerca de 0,1% em peso de álcool benzílico e/ou cerca de 5% de sílica de partícula pequena (por exemplo, AC43), com base no peso total da composição. Em algumas modalidades mencionadas acima, a composição para higiene bucal pode compreender cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 1,5% de L-arginina, cerca de 0,22%-0,32% de fluoreto de sódio, cerca de 0,5% de pirofosfato tetrassódico e, opcionalmente, cerca de 0,1% em peso de álcool benzílico, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades mencionadas acima, a composição para higiene bucal pode ser qualquer uma das seguintes composições para higiene bucal selecionadas a partir do grupo que consiste em: um creme dental ou um dentifrício, um enxaguante bucal ou um antisséptico bucal, um gel bucal tópico e um limpador de dentadura. Exemplo 8

[0090] As composições bucais que compreendem arginina são divulgadas em WO 2017/003856, que é incorporado a este documento por referência. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende: arginina na forma livre ou de sal, óxido de zinco e citrato de zinco e uma fonte de fluoreto compreendendo fluoreto de estanho. Em algumas modalidades, a arginina tem a configuração L. Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade correspondente a 0,1% a 15% ou 0,1% a 8% ou cerca de 5,0% em peso ou cerca de 8,0% em peso ou cerca de 1,5% em peso, com base no peso total da composição, em que o peso do ácido de arginina é calculado como forma livre.

Em algumas modalidades, a arginina está na forma livre ou parcialmente ou totalmente na forma de sal.

Em algumas modalidades mencionadas acima, o citrato de zinco está em uma quantidade de 0,25 a 1,0% em peso e o óxido de zinco pode estar presente em uma quantidade de 0,75 a 1,25% em peso ou o citrato de zinco está em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso e o óxido de zinco está presente em uma quantidade de cerca de 1,0% em peso, com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades mencionadas acima, a fonte de fluoreto compreende ainda pelo menos um membro selecionado a partir do grupo de: fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina (por exemplo, N'-octadeciltrimetilendiamina- Ν,Ν,Ν'-tris(2-etanol)-difluoridrato), fluoreto de amônio, fluoreto de titânio, hexafluorossulfato e suas combinações.

Em algumas modalidades mencionadas acima, o fluoreto de estanho está presente em uma quantidade de 0,1% em peso a 2% em peso com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades mencionadas acima, o fluoreto de estanho é um sal fluoreto solúvel que fornece fluoreto solúvel em quantidade de 50 a 25.000 ppm de fluoreto ou cerca de 750-7000 ppm ou cerca de 1000-5500 ppm ou cerca de 5000 ppm.

Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 1,5% de L-arginina, cerca de 750-7000 ppm de fluoreto; e, opcionalmente, cerca de 5% de sílica de partícula pequena (por exemplo, AC43), com base no peso total da composição.

Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 750 - 7000 ppm de fluoreto de estanho; e, opcionalmente, cerca de 39,2% de glicerina com base no peso total da composição. Em algumas modalidades mencionadas acima, a composição para higiene bucal pode compreender cerca de 1,0% de óxido de zinco, cerca de 0,5% de citrato de zinco, cerca de 1,5% de L-arginina, fluoreto de estanho e, opcionalmente, 0,1% em peso de álcool benzílico, com base no peso total da composição. Em algumas modalidades mencionadas acima, a composição para higiene bucal pode ser qualquer uma das seguintes composições bucais selecionadas a partir do grupo que consiste em: um creme dental ou um dentifrício, um enxaguante bucal ou um antisséptico bucal, um gel bucal tópico e um limpador de dentadura. Exemplo 9

[0091] Uma composição de dentifrício com a fórmula da Tabela A foi preparada. As composições tinham quantidades variáveis de óxido de zinco (variando de 0 a 2% em peso) e de aminoácido (variando de 0 a 5% em peso). Um exemplo de uma composição de dentifrício composta de 1% em peso de pó de óxido de zinco, em que o ZnO está encapsulado, em uma carga de 50% em peso, em uma película polimérica, em particular em uma película polimérica compreendendo uma combinação de dois materiais de HPMC de pesos moleculares diferentes, compreendendo Methocel E5 e Methocel E50. O óxido de zinco/película polimérica combinados compreendeu 1% em peso de ZnO e 1% em peso de película polimérica, em que cada peso se baseia no peso total da composição. O exemplo da composição de dentifrício era composto de 4,3% em peso de L-arginina. Tabela A Ingrediente p/p% Sorbitol Q.S. Q.S. Água 11,994 11,994 Silica - Zeodent 105 10,000 10,000 Silica – Zeodent 114 10,00 10,00 Polietilenoglicol 600 3,00 3,00 Silica – Zeodent 165 2,75 2,75 ZnO 0-2 1* Laurilsulfato de sódio 1,500 1,500 Cocamidopropil betaína 1,250 1,250

Aromatizante 1,150 1,150 Dióxido de Titânio 0,750 0,750 CMC de Sódio - Tipo 7 MF 0,065 0,065 Arginina 0-5 4,3 Sacarina Sódica 0,270 0,270 Fluoreto de Sódio 0,243 0,243 *ZnO em forma polimérica - 50% em peso de carregamento na película polimérica compreendendo Methocel E5 e Methocel E50 (ZnO 1%/polímero combinado – 1%) Exemplo 10

[0092] Os dentifrícios de teste que compreendem 1% e 2% de citrato de zinco em combinação com 5% de arginina, 1450 ppm de fluoreto e fosfatos são preparados conforme mostrado na Tabela B: Tabela B Ingrediente Zinco 1% Zinco 2% PEG600 3,00 3,00 CMC-7 0,65 0,65 Goma xantana 0,20 0,20 Sorbitol 28,4 27,4 Glicerina 20,0 20,0 Sacarina 0,30 0,30 TSPP 0,50 0,50 Fosfato de cob 0,25 0,25 Fosfato dibásico 3,50 3,50 Fluoreto de Na 0,32 0,32 Água QS QS TiO2 0,50 0,50 Sílica abrasiva 8,00 8,00 Sílica espessante 8,00 8,00 L-Arginina 5,00 5,00 SLS 1,50 1,50 Brighter Flavor K91-5661 1,20 1,20 Citrato de Zinco 1,00 2,00 Exemplo 11

[0093] Os dentifrícios de teste que compreendem arginina, óxido de zinco, citrato de zinco e uma fonte de fluoreto foram preparados conforme mostrado nas Tabelas C-G: Tabela C Ingrediente Composto I Umectantes 20,0-25,0 Surfactante Não Iônico 1,0-2,0 Surfactante Anfotérico 3,0-4,0 Agente Aromatizante/Fragrância/Corante 2,0-3,0 Polímeros 10,0-15,0 Agentes de ajuste de pH 1,5-3,0 Carbonato de cálcio precipitado 35 Citrato de zinco tri-hidratado 0,5

Óxido de zinco 1,0 Fluoreto de Sódio - USP, EP 0,32 Bicarbonato de arginina 13,86 Água desmineralizada QS

Tabela D Ingrediente Composto A Composto B Composto C Composto D Umectantes 25,0-40,0 25,0-40,0 25,0-40,0 25,0-40,0 Surfactante aniônico 1,0-3,0 1,0-3,0 1,0-3,0 1,0-3,0 Agente Aromatizante/Fragrância/Corante 2,5-4,0 2,5-4,0 2,5-4,0 2,5-4,0 Polímeros 4,0-6,0 4,0-6,0 4,0-6,0 4,0-6,0 Agentes de ajuste de pH 5,0-6,0 5,0-6,0 5,0-6,0 5,0-6,0 Sílica precipitada amorfa sintética 16,00 21,37 17,92 7,81 Alumina 0,02 0,01 0,01 0,01 Sílica - - - 15,0 Álcool laurílico 0,02 0,02 0,02 0,02 Citrato de zinco 0,5 0,5 0,5 0,5 Óxido de zinco 1,0 1,0 1,0 1,0 Fluoreto de sódio – USP, EP 0,32 0,32 0,32 0,32 Bicarbonato de L-arginina 5,0 5,0 5,0 5,0 Água desmineralizada QS QS QS QS

Tabela E Ingrediente Composto E Composto F Composto G Umectantes 25,0-40,0 25,0-40,0 25,0-40,0 Surfactante aniônico 1,0-3,0 1,0-3,0 1,0-3,0 Surfactante Não Iônico 0,1-1,0 0,1-1,0 0,1-1,0 Surfactante Anfotérico 0,1-1,0 0,1-1,0 0,1-1,0 Agente Aromatizante/Fragrância/Corante 4,0-6,0 4,0-6,0 4,0-6,0 Polímeros 0,1-2,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Agentes de ajuste de pH 5,0-6,0 5,0-6,0 5,0-6,0 Espessante 6,0 6,5 7,0 Alumina 0,1 0,1 0,1 Sílica precipitada amorfa sintética 17,6 8,8 22,4 Sílica - 15,0 - Álcool benzílico 0,1 0,1 0,1 Sílica amorfa sintética 5,0 5,0 5,0 Citrato de zinco 0,5 0,5 0,5 Óxido de zinco 1,0 1,0 1,0 Fluoreto de sódio – USP, EP 0,32 0,32 0,32 Bicarbonato de L-arginina 1,5 1,5 1,5 Água desmineralizada QS QS QS

Tabela F Ingrediente Composto H Composto I Umectantes 45,0-55,0 35,0-45,0 Abrasivos 14,0-16,0 9,0-11,0 Surfactante aniônico 1,0-3,0 1,0-3,0 Surfactante Não Iônico 0,1-1,0 - Surfactante Anfotérico 1,0-2,0 - Agente Aromatizante/Fragrância/Corante 1,0-3,0 2,0-4,0 Polímeros 0,1-2,0 3,0-8,0 Agentes de ajuste de pH 0,1-2,0 4,0-8,0 Espessante de sílica 5,0 5,0-10,0 Álcool benzílico 0,1 - Citrato de zinco tri-hidratado 0,5 0,5

Óxido de zinco 1,0 1,0 Fluoreto de sódio – USP, EP 0,32 0,32 L-Arginina 1,5 5,0 Água desmineralizada QS QS Tabela G Ingrediente Composto J Composto K Composto L Umectantes 20,0-50,0 20,0-50,0 20,0-50,0 Abrasivos 5,0-20,0 5,0-20,0 5,0-20,0 Surfactante aniônico 1,0-3,0 1,0-3,0 1,0-3,0 Surfactante Não Iônico 0,1-1,0 0,1-1,0 0,1-1,0 Surfactante Anfotérico 0,1-2,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Agente Aromatizante/Fragrância/Corante 1,0-5,0 1,0-5,0 1,0-5,0 Polímeros 0,1-2,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Agentes de ajuste de pH 0,1-2,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Espessante 6,0 6,5 7,0 Sílica do tipo dental - - 15,0 Sílica de alta limpeza - 15,0 - Abrasivos sintéticos 10,0 - - Sílica amorfa sintética 5,0 5,0 5,0 Álcool benzílico 0,4 0,4 0,4 Citrato de zinco tri-hidratado 0,5 0,5 0,5 Óxido de zinco 1,0 1,0 1,0 Fluoreto de sódio – USP, EP 0,32 0,32 0,32 L-Arginina 1,5 1,5 1,5 Água desmineralizada QS QS QS Exemplo 12

[0094] Os dentifrícios de teste que compreendem arginina, óxido de zinco, citrato de zinco e fluoreto de estanho foram preparados conforme mostrado na Tabela H: Tabela H Ingrediente Umectantes 20,0-60,0 20,0-50,0 20,0-50,0 Abrasivos 10.0-40.0 5,0-20,0 5,0-20,0 Surfactante aniônico 1,0-3,0 1,0-3,0 1,0-3,0 Surfactante Anfotérico 0,5-1,5 0,1-2,0 0,1-2,0 Agente Aromatizante/Fragrância/Corante 0,5-5,0 1,0-5,0 1,0-5,0 Polímeros 1,0-10,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Agentes de ajuste de pH 1,0-10,0 0,1-2,0 0,1-2,0 Citrato de zinco 0,25-1,0 0,5 0,5 Óxido de zinco 0,75-1,25 1,0 1,0 Fluoreto Estanoso 0,1-1,0 0,32 0,32 L-Arginina 0,1-10,0 1,5 1,5 Água desmineralizada QS QS QS

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para reduzir a carga total de bactérias orais patogênicas dentro da cavidade oral de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: aplicar 1-50 mg de arginina à cavidade oral.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as bactérias orais patogênicas dentro da cavidade oral do indivíduo incluem uma ou mais espécies de bactérias orais patogênicas selecionadas a partir do grupo consistindo em: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as bactérias orais benéficas dentro da cavidade oral do indivíduo incluem uma ou mais espécies bacterianas orais benéficas selecionadas a partir do grupo consistindo em: Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus, Streptococcus salivarius, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que a arginina é aplicada à cavidade oral usando uma composição para higiene bucal que compreende arginina.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que a arginina é aplicada à cavidade oral usando uma composição para higiene bucal que compreende arginina, em que a composição para higiene bucal é selecionada a partir do grupo que consiste em: pasta de dente contendo arginina e um antisséptico oral contendo arginina.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de suplementação da cavidade oral com uma quantidade de arginina suficiente para obter uma concentração de pelo menos 20-25 micromol/ml em biofilme na cavidade oral.

7. Método de promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas na cavidade oral de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: aplicar 1-50 mg de arginina à cavidade oral.

8. Método para promover seletivamente o crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas em biofilme na cavidade oral de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: aplicar 1-50 mg de arginina à cavidade oral.

9. Método, de acordo com a reivindicação 7-8, caracterizado pelo fato de que as bactérias orais patogênicas incluem uma ou mais espécies de bactérias orais patogênicas selecionadas a partir do grupo consistindo em: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-9, caracterizado pelo fato de que as bactérias orais benéficas incluem uma ou mais espécies bacterianas orais benéficas selecionadas a partir do grupo consistindo em: Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus, Streptococcus salivarius, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-10, caracterizado pelo fato de que a arginina é aplicada à cavidade oral usando uma composição para higiene bucal que compreende arginina.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-10, caracterizado pelo fato de que a arginina é aplicada à cavidade oral usando uma composição para higiene bucal que compreende arginina, em que a composição para higiene bucal é selecionada a partir do grupo que consiste em pasta de dente contendo arginina e um antisséptico oral contendo arginina.

13. Método de promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas em uma população de bactérias que compreende bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: contato da população de bactérias com arginina em uma concentração de pelo menos 20-25 micromol/ml ou maior.

14. Método de promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas em biofilme que compreende bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: entrar em contato com o biofilme que compreende bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas com arginina em uma concentração de pelo menos 20-25 micromol/ml ou maior.

15. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a população de bactérias é colocada em contato com a arginina em uma concentração de pelo menos 0,05-0,1 mg/ml ou maior.

16. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a população de bactérias é colocada em contato com a arginina em uma concentração de pelo menos 0,1-1,0 mg/ml ou maior.

17. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a população de bactérias é colocada em contato com a arginina em uma concentração de pelo menos 1-15 mg/ml ou maior.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-17, caracterizado pelo fato de que as bactérias orais patogênicas incluem uma ou mais espécies de bactérias orais patogênicas selecionadas a partir do grupo consistindo em: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-18, caracterizado pelo fato de que as bactérias orais benéficas incluem uma ou mais espécies bacterianas orais benéficas selecionadas a partir do grupo consistindo em: Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus, Streptococcus salivarius, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis.

20. Método de identificação de um composto ou composição que potencializa a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas por arginina, o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) realizar um ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas que compreende cultivar uma espécie de bactérias orais benéficas em meio que compreende arginina e um composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas; b) realizar um ensaio de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas que compreende cultivar uma espécie de bactérias orais patogênicas em meio que compreende arginina e o composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas; c) realizar um ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas que compreende cultivar uma espécie de bactérias orais benéficas em meio que compreende arginina livre do composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas; d) realizar um ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas que compreende cultivar uma espécie de bactérias orais patogênicas em meio que compreende arginina livre do composto ou composição de teste e medir o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas; e) calcular a razão entre o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de crescimento de bactérias orais benéficas e o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais benéficas; f) calcular a razão entre o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de crescimento de bactérias orais patogênicas e o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas; g) comparar a razão em e) à razão em f); em que uma razão maior em e) em relação à razão em f) indica que o composto ou composição de teste aumenta a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas por arginina.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o meio compreende 20-25 micromol/ml de arginina.

22. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas, o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas, o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas é medido em 24 horas.

23. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas, o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas, o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas é medido em 48 horas.

24. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais benéficas, o crescimento das bactérias orais patogênicas no ensaio de teste de crescimento de bactérias orais patogênicas, o crescimento das bactérias orais benéficas no ensaio de controle de crescimento de bactérias orais patogênicas é medido pela densidade óptica em um comprimento de onda de 630 nm.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-24, caracterizado pelo fato de que as bactérias orais patogênicas são selecionadas a partir do grupo consistindo em: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-25, caracterizado pelo fato de que as bactérias orais benéficas são selecionadas a partir do grupo que consiste em: Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus, Streptococcus salivarius, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis.

27. Método de identificação de um composto ou composição que potencializa a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas em biofilme por arginina, o método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) realizar um ensaio de teste de biofilme de espécies duplas compreendendo i) cultivo concomitante de uma espécie de bactéria oral benéfica e uma espécie de bactéria oral patogênica em um biofilme de teste de espécie dupla que compreende arginina e um composto ou composição de teste, ii) quantificar bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas; e iii) comparar a quantidade de bactérias orais benéficas com a quantidade de bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas para determinar a carga de bactérias orais benéficas do biofilme de espécie dupla para bactérias orais patogênicas; b) realizar um ensaio de controle de biofilme de espécies duplas compreendendo i) cultivo concomitante de uma espécie de bactéria oral benéfica e uma espécie de bactéria oral patogênica em um biofilme de controle de espécie dupla que compreende arginina livre do composto ou composição de teste, ii) quantificar bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas; e iii) comparar a quantidade de bactérias orais benéficas com a quantidade de bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas para determinar a carga de bactérias orais benéficas do biofilme de espécies duplas para bactérias orais patogênicas; c) comparar a carga de bactérias orais benéficas para patogênicas do biofilme de teste de espécies duplas com a carga de bactérias orais benéficas para patogênicas do biofilme de controle de espécies duplas; em que uma maior carga de bactérias orais benéficas para bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécie dupla em comparação com a carga de bactérias orais benéficas para bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécie dupla indica que o composto ou composição de teste aumenta a promoção seletiva do crescimento de bactérias orais benéficas em relação ao crescimento de bactérias orais patogênicas no biofilme por arginina.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o biofilme de teste de espécies duplas compreende 20-25 micromol/ml de arginina e o biofilme de controle de espécies duplas compreende 20-25 micromol/ml de arginina.

29. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a quantidade de bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas e a quantidade de bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas é determinada em 24 horas.

30. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a quantidade de bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas e a quantidade de bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas é determinada em 48 horas.

31. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a quantidade de bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de teste de espécies duplas e a quantidade de bactérias orais benéficas e bactérias orais patogênicas no biofilme de controle de espécies duplas é determinada por qPCR.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-31, caracterizado pelo fato de que as bactérias orais patogênicas são selecionadas a partir do grupo consistindo em: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Streptococcus mutans e Streptococcus sobrinus.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27-32, caracterizado pelo fato de que as bactérias orais benéficas são selecionadas a partir do grupo que consiste em: Streptococcus gordonii, Actinomyces viscosus, Streptococcus salivarius, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis.