JPH1142092A - ヒト心臓／脳トロイド様タンパク質 - Google Patents
ヒト心臓／脳トロイド様タンパク質Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドおよびポリヌク
レオチド並びに前記ポリペプチドの組換え法による生産
方法を提供する。 【解決手段】 配列番号２のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列と全長において少なく
とも８０％同一であり、かつｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチ
ドの活性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列、またはこのヌクレオチド配列に対して相補的な
ヌクレオチド配列を含んでなるポリヌクレオチドを単離
する。 【効果】 ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドおよびポリヌク
レオチドは再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性心不全
（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立
腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠
症、肝硬変、および損傷治癒の際の異常（例えば、ケロ
イド）を含む機能障害または疾病の治療と、このような
症状の診断アッセイに有用である。
レオチド並びに前記ポリペプチドの組換え法による生産
方法を提供する。 【解決手段】 配列番号２のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列と全長において少なく
とも８０％同一であり、かつｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチ
ドの活性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列、またはこのヌクレオチド配列に対して相補的な
ヌクレオチド配列を含んでなるポリヌクレオチドを単離
する。 【効果】 ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドおよびポリヌク
レオチドは再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性心不全
（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立
腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠
症、肝硬変、および損傷治癒の際の異常（例えば、ケロ
イド）を含む機能障害または疾病の治療と、このような
症状の診断アッセイに有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリヌクレオチド、このポリヌクレオチドによりコード
されるポリペプチド、前記のポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドの使用、並びにその生産方法に関する。より
詳細には、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドはアスタシン(astacin) タンパク質ファミリーに関
し、以後これをヒト心臓／脳トロイド様タンパク質(hum
an cardiac/brain tolloid-like protein:ｈＣ／ＢＴＬ
Ｐ）と記す。本発明はまた、このようなポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの作用を阻害または活性化するこ
とに関する。
ポリヌクレオチド、このポリヌクレオチドによりコード
されるポリペプチド、前記のポリヌクレオチドおよびポ
リペプチドの使用、並びにその生産方法に関する。より
詳細には、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ドはアスタシン(astacin) タンパク質ファミリーに関
し、以後これをヒト心臓／脳トロイド様タンパク質(hum
an cardiac/brain tolloid-like protein:ｈＣ／ＢＴＬ
Ｐ）と記す。本発明はまた、このようなポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの作用を阻害または活性化するこ
とに関する。
【０００２】
【従来の技術】ｈＣ／ＢＴＬＰ遺伝子は骨誘導タンパク
質（ＢＭＰ）−１／プロコラーゲンＣ−プロテイナーゼ
（ＰＣＰ）タンパク質中に存在する重要なタンパク質ド
メインの全てを保有するようである。ＢＭＰ−１のよう
なメタロプロテイナーゼのアスタシンファミリーのメン
バーは、これまで、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの潜
在増殖因子の活性化において提唱された役割を介して、
発生中の細胞の分化およびパターン形成と関連づけられ
てきた。さらに、最近の知見から、ＢＭＰ−１はマトリ
ックス・コラーゲンの合成に関与するメタロプロテイナ
ーゼであるＰＣＰと同一であることが示された。この知
見からは、アスタシン・メタロプロテイナーゼと、増殖
因子と、発生中の細胞の分化およびパターン形成と、さ
らにはマトリックス・コラーゲンの蓄積により特徴づけ
られる繊維形成過程との間に機能的な結び付きが存在し
うることが示唆される。
質（ＢＭＰ）−１／プロコラーゲンＣ−プロテイナーゼ
（ＰＣＰ）タンパク質中に存在する重要なタンパク質ド
メインの全てを保有するようである。ＢＭＰ−１のよう
なメタロプロテイナーゼのアスタシンファミリーのメン
バーは、これまで、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの潜
在増殖因子の活性化において提唱された役割を介して、
発生中の細胞の分化およびパターン形成と関連づけられ
てきた。さらに、最近の知見から、ＢＭＰ−１はマトリ
ックス・コラーゲンの合成に関与するメタロプロテイナ
ーゼであるＰＣＰと同一であることが示された。この知
見からは、アスタシン・メタロプロテイナーゼと、増殖
因子と、発生中の細胞の分化およびパターン形成と、さ
らにはマトリックス・コラーゲンの蓄積により特徴づけ
られる繊維形成過程との間に機能的な結び付きが存在し
うることが示唆される。
【０００３】ヌクレオチド配列およびアミノ酸配列相同
体は、ＢＭＰ−１のようなｈＣ／ＢＴＬＰがＰＣＰ活性
をもつことを示唆する。ＰＣＰ活性は可溶性プロコラー
ゲンから不溶性コラーゲン繊維の細胞外生産に必要とさ
れる重要な酵素反応段階の一つである。しかしながら、
ｈＣ／ＢＴＬＰの最も密接に関連した相同体はマウス哺
乳類トロイド様タンパク質である。マウス哺乳類トロイ
ド様タンパク質とＢＭＰ−１は異なる組織分布を有する
別個の遺伝子産物である。交差種の比較に基づくと、ｈ
Ｃ／ＢＴＬＰの調節および分布はＢＭＰ−１とまったく
異なることが予測されるだろう。実際、マウス哺乳類ト
ロイド様タンパク質は、ＢＭＰ−１と比べたとき、ユニ
ークな組織分布を示す。かくして、マトリックス・コラ
ーゲンの蓄積を選択的に阻害することは、高度に限局化
された繊維症疾患、例えば神経外傷と関連した神経膠症
およびうっ血性心不全と関連した心室繊維症において重
要である。こうしたことは、アスタシンタンパク質ファ
ミリーに治療用ターゲットとしての確立され実証された
歴史があることを示している。
体は、ＢＭＰ−１のようなｈＣ／ＢＴＬＰがＰＣＰ活性
をもつことを示唆する。ＰＣＰ活性は可溶性プロコラー
ゲンから不溶性コラーゲン繊維の細胞外生産に必要とさ
れる重要な酵素反応段階の一つである。しかしながら、
ｈＣ／ＢＴＬＰの最も密接に関連した相同体はマウス哺
乳類トロイド様タンパク質である。マウス哺乳類トロイ
ド様タンパク質とＢＭＰ−１は異なる組織分布を有する
別個の遺伝子産物である。交差種の比較に基づくと、ｈ
Ｃ／ＢＴＬＰの調節および分布はＢＭＰ−１とまったく
異なることが予測されるだろう。実際、マウス哺乳類ト
ロイド様タンパク質は、ＢＭＰ−１と比べたとき、ユニ
ークな組織分布を示す。かくして、マトリックス・コラ
ーゲンの蓄積を選択的に阻害することは、高度に限局化
された繊維症疾患、例えば神経外傷と関連した神経膠症
およびうっ血性心不全と関連した心室繊維症において重
要である。こうしたことは、アスタシンタンパク質ファ
ミリーに治療用ターゲットとしての確立され実証された
歴史があることを示している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】明らかに、再狭窄、ア
テローム硬化症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞
性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎
炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、肝硬変、および損
傷治癒の際の異常（例えば、ケロイド）を含むがこれら
に限らない、機能障害または疾病を予防し、改善し、治
療する上で何らかの役割を果たすアスタシンタンパク質
ファミリーの新たなメンバーを同定して特性づける必要
性が存在している。本発明はかかるメンバーを提供する
ものである。
テローム硬化症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞
性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎
炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、肝硬変、および損
傷治癒の際の異常（例えば、ケロイド）を含むがこれら
に限らない、機能障害または疾病を予防し、改善し、治
療する上で何らかの役割を果たすアスタシンタンパク質
ファミリーの新たなメンバーを同定して特性づける必要
性が存在している。本発明はかかるメンバーを提供する
ものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一つの態様に
おいて、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドおよび組換え物
質、並びにその生産方法に関する。本発明のもう一つの
態様はｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドおよびポリヌクレオ
チドの使用方法に関する。こうした使用には、とりわ
け、再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性心不全（ＣＨ
Ｆ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥大
（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、肝
硬変、および損傷治癒の際の異常（例えば、ケロイド）
の治療が含まれる。他の態様では、本発明は、本発明に
より提供される物質を用いてアゴニストおよびアンタゴ
ニストを同定する方法、並びに同定された化合物を用い
てｈＣ／ＢＴＬＰの不均衡と関連した状態を治療するこ
とに関する。本発明のさらに他の態様は、不適当なｈＣ
／ＢＴＬＰ活性またはｈＣ／ＢＴＬＰレベルと関連した
疾病を検出するための診断アッセイに関する。
おいて、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドおよび組換え物
質、並びにその生産方法に関する。本発明のもう一つの
態様はｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドおよびポリヌクレオ
チドの使用方法に関する。こうした使用には、とりわ
け、再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性心不全（ＣＨ
Ｆ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥大
（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、肝
硬変、および損傷治癒の際の異常（例えば、ケロイド）
の治療が含まれる。他の態様では、本発明は、本発明に
より提供される物質を用いてアゴニストおよびアンタゴ
ニストを同定する方法、並びに同定された化合物を用い
てｈＣ／ＢＴＬＰの不均衡と関連した状態を治療するこ
とに関する。本発明のさらに他の態様は、不適当なｈＣ
／ＢＴＬＰ活性またはｈＣ／ＢＴＬＰレベルと関連した
疾病を検出するための診断アッセイに関する。
【０００６】定義 下記の定義は、本明細書中で頻繁に使用される用語を理
解しやすくするためのものである。「ｈＣ／ＢＴＬＰ」
とは、特に、一般的には配列番号２で表されるアミノ酸
配列を有するポリペプチドまたはそのアレリック変異体
を意味する。「ｈＣ／ＢＴＬＰ活性またはｈＣ／ＢＴＬ
Ｐポリペプチド活性」または「ｈＣ／ＢＴＬＰまたはｈ
Ｃ／ＢＴＬＰポリペプチドの生物学的活性」とは、類似
の活性、向上した活性、または望ましくない副作用が低
下したこれらの活性を含めて、ｈＣ／ＢＴＬＰの代謝的
または生理的機能を意味する。さらに、前記ｈＣ／ＢＴ
ＬＰの抗原的および免疫原的活性も含まれる。「ｈＣ／
ＢＴＬＰ遺伝子」とは、配列番号１で表されるヌクレオ
チド配列を有するポリヌクレオチドまたはそのアレリッ
ク変異体および／またはそれらの相補体を意味する。
解しやすくするためのものである。「ｈＣ／ＢＴＬＰ」
とは、特に、一般的には配列番号２で表されるアミノ酸
配列を有するポリペプチドまたはそのアレリック変異体
を意味する。「ｈＣ／ＢＴＬＰ活性またはｈＣ／ＢＴＬ
Ｐポリペプチド活性」または「ｈＣ／ＢＴＬＰまたはｈ
Ｃ／ＢＴＬＰポリペプチドの生物学的活性」とは、類似
の活性、向上した活性、または望ましくない副作用が低
下したこれらの活性を含めて、ｈＣ／ＢＴＬＰの代謝的
または生理的機能を意味する。さらに、前記ｈＣ／ＢＴ
ＬＰの抗原的および免疫原的活性も含まれる。「ｈＣ／
ＢＴＬＰ遺伝子」とは、配列番号１で表されるヌクレオ
チド配列を有するポリヌクレオチドまたはそのアレリッ
ク変異体および／またはそれらの相補体を意味する。
【０００７】本明細書中で用いる「抗体」には、ポリク
ローナルおよびモノクローナル抗体、キメラ抗体、一本
鎖抗体、ヒト化抗体、さらにＦａｂまたは他の免疫グロ
ブリン発現ライブラリーの産物を含むＦａｂフラグメン
トが含まれる。「単離された」とは、天然の状態から
「人間の手によって」改変されたことを意味する。「単
離された」組成物または物質が天然に存在するのであれ
ば、それはそのもとの環境から変化しているか移動して
おり、またはその両方である。例えば、生存している動
物の体内に自然界で存在するポリヌクレオチドまたはポ
リペプチドは「単離された」ものではないが、その天然
状態の共存物質から分離されたポリヌクレオチドまたは
ポリペプチドは、本明細書中で用いられるように、「単
離された」ものである。
ローナルおよびモノクローナル抗体、キメラ抗体、一本
鎖抗体、ヒト化抗体、さらにＦａｂまたは他の免疫グロ
ブリン発現ライブラリーの産物を含むＦａｂフラグメン
トが含まれる。「単離された」とは、天然の状態から
「人間の手によって」改変されたことを意味する。「単
離された」組成物または物質が天然に存在するのであれ
ば、それはそのもとの環境から変化しているか移動して
おり、またはその両方である。例えば、生存している動
物の体内に自然界で存在するポリヌクレオチドまたはポ
リペプチドは「単離された」ものではないが、その天然
状態の共存物質から分離されたポリヌクレオチドまたは
ポリペプチドは、本明細書中で用いられるように、「単
離された」ものである。
【０００８】「ポリヌクレオチド」とは、一般に任意の
ポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオ
チドをさし、これは修飾されていないＲＮＡもしくはＤ
ＮＡ、または修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであり得
る。「ポリヌクレオチド」には、制限するものではない
が、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖領域と二本鎖領
域が混じり合ったＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、
一本鎖領域と二本鎖領域が混じり合ったＲＮＡ、ＤＮＡ
とＲＮＡを含むハイブリッド分子（一本鎖でも、または
より典型的には二本鎖でもよく、一本鎖領域と二本鎖領
域が混じり合ったものでもよい）が含まれる。加えて、
「ポリヌクレオチド」はＲＮＡまたはＤＮＡまたはＲＮ
ＡとＤＮＡの両方からなる三重鎖領域を意味する。「ポ
リヌクレオチド」という用語はまた、１個以上の修飾塩
基を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、および安定性または
他の理由のために修飾された骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡも含む。「修飾」塩基としては、例えば、トリチ
ル化された塩基およびイノシンのような普通でない塩基
がある。ＤＮＡおよびＲＮＡに対してさまざまな修飾が
行われてきた。こうして、「ポリヌクレオチド」は、自
然界に一般的に存在するポリヌクレオチドの化学的、酵
素的または代謝的に修飾された形態、並びにウイルスお
よび細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を
包含する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオ
リゴヌクレオチドと称される比較的短いポリヌクレオチ
ドも包含する。
ポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオ
チドをさし、これは修飾されていないＲＮＡもしくはＤ
ＮＡ、または修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであり得
る。「ポリヌクレオチド」には、制限するものではない
が、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖領域と二本鎖領
域が混じり合ったＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、
一本鎖領域と二本鎖領域が混じり合ったＲＮＡ、ＤＮＡ
とＲＮＡを含むハイブリッド分子（一本鎖でも、または
より典型的には二本鎖でもよく、一本鎖領域と二本鎖領
域が混じり合ったものでもよい）が含まれる。加えて、
「ポリヌクレオチド」はＲＮＡまたはＤＮＡまたはＲＮ
ＡとＤＮＡの両方からなる三重鎖領域を意味する。「ポ
リヌクレオチド」という用語はまた、１個以上の修飾塩
基を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、および安定性または
他の理由のために修飾された骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡも含む。「修飾」塩基としては、例えば、トリチ
ル化された塩基およびイノシンのような普通でない塩基
がある。ＤＮＡおよびＲＮＡに対してさまざまな修飾が
行われてきた。こうして、「ポリヌクレオチド」は、自
然界に一般的に存在するポリヌクレオチドの化学的、酵
素的または代謝的に修飾された形態、並びにウイルスお
よび細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を
包含する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオ
リゴヌクレオチドと称される比較的短いポリヌクレオチ
ドも包含する。
【０００９】「ポリペプチド」とは、ペプチド結合また
は修飾されたペプチド結合（すなわち、ペプチドアイソ
スター）により連結された２個以上のアミノ酸を含む任
意のペプチドまたはタンパク質を意味する。「ポリペプ
チド」は短鎖（通常はペプチド、オリゴペプチドまたは
オリゴマーという）と長鎖（一般的にはタンパク質とい
う）の両方をさす。ポリペプチドは２０種類の遺伝子コ
ード化アミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。「ポリ
ペプチド」は、翻訳後プロセシングのような天然のプロ
セスで、または当技術分野で公知の化学的修飾法のいず
れかで修飾されたアミノ酸配列を含む。このような修飾
は基本的な教科書、より詳細な学術論文および研究文献
に詳述されている。修飾はペプチド骨格、アミノ酸側
鎖、アミノまたはカルボキシル末端を含めてポリペプチ
ドのどこでも行うことができる。同じタイプの修飾が所
定のポリペプチドのいくつかの部位に同程度でまたはさ
まざまに異なる程度で存在してもよい。また、所定のポ
リペプチドが多くのタイプの修飾を含んでいてもよい。
ポリペプチドはユビキチン化のために分枝していても、
分枝のある又はない環状であってもよい。環状の、分枝
した、または分枝した環状のポリペプチドは翻訳後の天
然プロセスから生じることがあり、また、合成法によっ
て製造することもできる。修飾としては、アセチル化、
アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの
共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌ
クレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の
共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架
橋、環化、ジスルフィド結合の形成、脱メチル化、共有
架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形
成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、
ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リ
ン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸
化、アルギニル化のようなタンパク質へのアミノ酸の転
移ＲＮＡ媒介付加、ユビキチン化などがある。例えば、
PROTEINS - STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd
Ed., T.E. Creighton, W.H. Freeman and Company, Ne
w York, 1993; POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICAT
ION OF PROTEINS, B.C. Johnson 編, Academic Press,
New York,1983中のWold, F., Posttranslational Prote
in Modifications: Perspectivesand Prospects, pgs.
1-12; Seifter ら, "Analysis for protein modificati
ons and nonprotein cofactors", Meth Enzymol (1990)
182:626-646; および Rattan ら, "Protein Synthesi
s: Posttranslational Modifications and Aging",Ann
NY Acad Sci (1992) 663:48-62を参照のこと。
は修飾されたペプチド結合（すなわち、ペプチドアイソ
スター）により連結された２個以上のアミノ酸を含む任
意のペプチドまたはタンパク質を意味する。「ポリペプ
チド」は短鎖（通常はペプチド、オリゴペプチドまたは
オリゴマーという）と長鎖（一般的にはタンパク質とい
う）の両方をさす。ポリペプチドは２０種類の遺伝子コ
ード化アミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。「ポリ
ペプチド」は、翻訳後プロセシングのような天然のプロ
セスで、または当技術分野で公知の化学的修飾法のいず
れかで修飾されたアミノ酸配列を含む。このような修飾
は基本的な教科書、より詳細な学術論文および研究文献
に詳述されている。修飾はペプチド骨格、アミノ酸側
鎖、アミノまたはカルボキシル末端を含めてポリペプチ
ドのどこでも行うことができる。同じタイプの修飾が所
定のポリペプチドのいくつかの部位に同程度でまたはさ
まざまに異なる程度で存在してもよい。また、所定のポ
リペプチドが多くのタイプの修飾を含んでいてもよい。
ポリペプチドはユビキチン化のために分枝していても、
分枝のある又はない環状であってもよい。環状の、分枝
した、または分枝した環状のポリペプチドは翻訳後の天
然プロセスから生じることがあり、また、合成法によっ
て製造することもできる。修飾としては、アセチル化、
アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの
共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌ
クレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の
共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架
橋、環化、ジスルフィド結合の形成、脱メチル化、共有
架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形
成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、
ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リ
ン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸
化、アルギニル化のようなタンパク質へのアミノ酸の転
移ＲＮＡ媒介付加、ユビキチン化などがある。例えば、
PROTEINS - STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd
Ed., T.E. Creighton, W.H. Freeman and Company, Ne
w York, 1993; POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICAT
ION OF PROTEINS, B.C. Johnson 編, Academic Press,
New York,1983中のWold, F., Posttranslational Prote
in Modifications: Perspectivesand Prospects, pgs.
1-12; Seifter ら, "Analysis for protein modificati
ons and nonprotein cofactors", Meth Enzymol (1990)
182:626-646; および Rattan ら, "Protein Synthesi
s: Posttranslational Modifications and Aging",Ann
NY Acad Sci (1992) 663:48-62を参照のこと。
【００１０】本明細書中で用いる「変異体」とは、基準
のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと異なるが、不
可欠な性質を保持しているポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドのことである。典型的なポリヌクレオチドの変
異体は基準ポリヌクレオチドとヌクレオチド配列の点で
相違する。この変異体のヌクレオチド配列の変化は、基
準ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド
のアミノ酸配列を変更しても、しなくてもよい。ヌクレ
オチドの変化は、以下で述べるように、基準配列により
コードされるポリペプチドにおいてアミノ酸の置換、付
加、欠失、融合および末端切断（トランケーション）を
生じさせることができる。典型的なポリペプチドの変異
体は基準ポリペプチドとアミノ酸配列の点で相違する。
一般的には、基準ポリペプチドの配列と変異体の配列が
全般的によく類似しており、多くの領域で同一となるよ
うな相違に限られる。変異体と基準ポリペプチドは任意
に組み合わせた１以上の置換、付加、欠失によりアミノ
酸配列が相違していてよい。置換または挿入されるアミ
ノ酸残基は遺伝子コードによりコードされるものであっ
ても、なくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドの変異体はアレリック変異体のように天然に存在す
るものでも、天然に存在することが知られていない変異
体であってもよい。天然に存在しないポリヌクレオチド
およびポリペプチドの変異体は、突然変異誘発法または
直接合成により調製することができる。
のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと異なるが、不
可欠な性質を保持しているポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドのことである。典型的なポリヌクレオチドの変
異体は基準ポリヌクレオチドとヌクレオチド配列の点で
相違する。この変異体のヌクレオチド配列の変化は、基
準ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド
のアミノ酸配列を変更しても、しなくてもよい。ヌクレ
オチドの変化は、以下で述べるように、基準配列により
コードされるポリペプチドにおいてアミノ酸の置換、付
加、欠失、融合および末端切断（トランケーション）を
生じさせることができる。典型的なポリペプチドの変異
体は基準ポリペプチドとアミノ酸配列の点で相違する。
一般的には、基準ポリペプチドの配列と変異体の配列が
全般的によく類似しており、多くの領域で同一となるよ
うな相違に限られる。変異体と基準ポリペプチドは任意
に組み合わせた１以上の置換、付加、欠失によりアミノ
酸配列が相違していてよい。置換または挿入されるアミ
ノ酸残基は遺伝子コードによりコードされるものであっ
ても、なくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドの変異体はアレリック変異体のように天然に存在す
るものでも、天然に存在することが知られていない変異
体であってもよい。天然に存在しないポリヌクレオチド
およびポリペプチドの変異体は、突然変異誘発法または
直接合成により調製することができる。
【００１１】「同一性」はヌクレオチド配列またはアミ
ノ酸配列の同一性の尺度である。一般に、最大級の整合
（一致）が得られるように配列を並べる。「同一性」そ
れ自体は当技術分野で認識された意味をもち、発表され
た技法を使って計算することができる。例えば、COMPUT
ATIONAL MOLECULAR BIOLOGY, Lesk, A.M. 編, OxfordUn
iversity Press, New York, 1988; BIOCOMPUTING: INFO
RMATICS AND GENOMEPROJECTS, Smith, D.W. 編, Academ
ic Press, New York, 1993; COMPUTER ANALYSIS OF SEQ
UENCE DATA, PART I, Griffin, A.M. and Griffin, H.
G. 編, HumanaPress, New Jersey, 1994; SEQUENCE ANA
LYSIS IN MOLECULAR BIOLOGY, von Heinje, G., Academ
ic Press, 1987; および SEQUENCE ANALYSIS PRIMER, G
ribskov, M. and Devereux, J.編, M Stockton Press,
New York, 1991を参照のこと。２つのポリヌクレオチド
またはポリペプチド配列間の同一性を決定する方法は多
数存在していると同時に、「同一性」なる用語は当業者
には公知である (Carillo, H. and Lipton, D., SIAM J
Applied Math (1988) 48:1073) 。２つの配列間の同一
性または類似性を決定するために汎用される方法として
は、Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop 編,
Academic Press, San Diego, 1994 およびCarillo, H.
and Lipton, D., SIAM J Applied Math (1988) 48:1073
に記載される方法があるが、これらに限らない。同一
性および類似性の決定方法はコンピュータプログラムに
集成されている。２つの配列間の同一性および類似性を
決定するための好適なコンピュータプログラム法として
は、GCS プログラムパッケージ (Devereux, J.ら, Nucl
eic Acids Research (1984) 12(1):387)、BLASTP、BLAS
TN、FASTA (Atschul, S.F.ら, J Molec Biol (1990) 21
5:403)があるが、これらに限らない。
ノ酸配列の同一性の尺度である。一般に、最大級の整合
（一致）が得られるように配列を並べる。「同一性」そ
れ自体は当技術分野で認識された意味をもち、発表され
た技法を使って計算することができる。例えば、COMPUT
ATIONAL MOLECULAR BIOLOGY, Lesk, A.M. 編, OxfordUn
iversity Press, New York, 1988; BIOCOMPUTING: INFO
RMATICS AND GENOMEPROJECTS, Smith, D.W. 編, Academ
ic Press, New York, 1993; COMPUTER ANALYSIS OF SEQ
UENCE DATA, PART I, Griffin, A.M. and Griffin, H.
G. 編, HumanaPress, New Jersey, 1994; SEQUENCE ANA
LYSIS IN MOLECULAR BIOLOGY, von Heinje, G., Academ
ic Press, 1987; および SEQUENCE ANALYSIS PRIMER, G
ribskov, M. and Devereux, J.編, M Stockton Press,
New York, 1991を参照のこと。２つのポリヌクレオチド
またはポリペプチド配列間の同一性を決定する方法は多
数存在していると同時に、「同一性」なる用語は当業者
には公知である (Carillo, H. and Lipton, D., SIAM J
Applied Math (1988) 48:1073) 。２つの配列間の同一
性または類似性を決定するために汎用される方法として
は、Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop 編,
Academic Press, San Diego, 1994 およびCarillo, H.
and Lipton, D., SIAM J Applied Math (1988) 48:1073
に記載される方法があるが、これらに限らない。同一
性および類似性の決定方法はコンピュータプログラムに
集成されている。２つの配列間の同一性および類似性を
決定するための好適なコンピュータプログラム法として
は、GCS プログラムパッケージ (Devereux, J.ら, Nucl
eic Acids Research (1984) 12(1):387)、BLASTP、BLAS
TN、FASTA (Atschul, S.F.ら, J Molec Biol (1990) 21
5:403)があるが、これらに限らない。
【００１２】一例として、配列番号１の基準ヌクレオチ
ド配列に対して、例えば、少なくとも９５％の「同一
性」を有するヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチ
ドとは、このポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が配
列番号１の基準ヌクレオチド配列のそれぞれ１００ヌク
レオチドにつき最高で５つの点突然変異を含みうること
を除けば、基準配列と同一であることを意図している。
言い換えると、基準ヌクレオチド配列と少なくとも９５
％同一であるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチ
ドを得るには、基準配列中の５％までのヌクレオチドを
欠失させるか、他のヌクレオチドで置換するか、または
基準配列中の全ヌクレオチドの５％までのヌクレオチド
数を基準配列に挿入すればよい。基準配列のこれらの突
然変異は、基準ヌクレオチド配列の5'もしくは3'末端位
置、またはこれらの末端位置の間のどこかで起こり、基
準配列中のヌクレオチドの間に個々に、または基準配列
内に１以上の連続するグループとして配置することがで
きる。
ド配列に対して、例えば、少なくとも９５％の「同一
性」を有するヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチ
ドとは、このポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が配
列番号１の基準ヌクレオチド配列のそれぞれ１００ヌク
レオチドにつき最高で５つの点突然変異を含みうること
を除けば、基準配列と同一であることを意図している。
言い換えると、基準ヌクレオチド配列と少なくとも９５
％同一であるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチ
ドを得るには、基準配列中の５％までのヌクレオチドを
欠失させるか、他のヌクレオチドで置換するか、または
基準配列中の全ヌクレオチドの５％までのヌクレオチド
数を基準配列に挿入すればよい。基準配列のこれらの突
然変異は、基準ヌクレオチド配列の5'もしくは3'末端位
置、またはこれらの末端位置の間のどこかで起こり、基
準配列中のヌクレオチドの間に個々に、または基準配列
内に１以上の連続するグループとして配置することがで
きる。
【００１３】同様に、配列番号２の基準アミノ酸配列に
対して、例えば、少なくとも９５％の「同一性」を有す
るアミノ酸配列を有するポリペプチドとは、このポリペ
プチド配列が配列番号２の基準アミノ酸配列のそれぞれ
１００アミノ酸につき最高で５つのアミノ酸変更を含み
うることを除けば、基準配列と同一であることを意図し
ている。言い換えると、基準アミノ酸配列と少なくとも
９５％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを
得るには、基準配列中の５％までのアミノ酸残基を欠失
させるか、他のアミノ酸で置換するか、または基準配列
中の全アミノ酸残基の５％までのアミノ酸数を基準配列
に挿入すればよい。基準配列のこれらの変更は、基準ア
ミノ酸配列のアミノもしくはカルボキシ末端位置、また
はこれらの末端位置の間のどこかで起こり、基準配列中
のアミノ酸残基の間に個々に、または基準配列内に１以
上の連続するグループとして配置することができる。
対して、例えば、少なくとも９５％の「同一性」を有す
るアミノ酸配列を有するポリペプチドとは、このポリペ
プチド配列が配列番号２の基準アミノ酸配列のそれぞれ
１００アミノ酸につき最高で５つのアミノ酸変更を含み
うることを除けば、基準配列と同一であることを意図し
ている。言い換えると、基準アミノ酸配列と少なくとも
９５％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを
得るには、基準配列中の５％までのアミノ酸残基を欠失
させるか、他のアミノ酸で置換するか、または基準配列
中の全アミノ酸残基の５％までのアミノ酸数を基準配列
に挿入すればよい。基準配列のこれらの変更は、基準ア
ミノ酸配列のアミノもしくはカルボキシ末端位置、また
はこれらの末端位置の間のどこかで起こり、基準配列中
のアミノ酸残基の間に個々に、または基準配列内に１以
上の連続するグループとして配置することができる。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明のポリペプチド 一つの態様において、本発明はｈＣ／ＢＴＬＰポリペプ
チド（またはｈＣ／ＢＴＬＰタンパク質）に関する。こ
のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドには、配列番号２および
４のポリペプチドだけでなく、配列番号２のアミノ酸配
列を含むポリペプチド、その全長において配列番号２の
アミノ酸配列と少なくとも８０％、好ましくは少なくと
も９０％、より好ましくは少なくとも９５％同一である
アミノ酸配列を含むポリペプチドも含まれる。さらに、
少なくとも９７〜９９％同一であるものが特に好適であ
る。また、その全長において配列番号２のアミノ酸配列
を有するポリペプチドと少なくとも８０％、好ましくは
少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％同
一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドもｈＣ／Ｂ
ＴＬＰポリペプチドに含まれる。さらに、少なくとも９
７〜９９％同一であるものが特に好適である。ｈＣ／Ｂ
ＴＬＰポリペプチドはｈＣ／ＢＴＬＰの少なくとも１つ
の生物学的活性を示すことが好ましい。
チド（またはｈＣ／ＢＴＬＰタンパク質）に関する。こ
のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドには、配列番号２および
４のポリペプチドだけでなく、配列番号２のアミノ酸配
列を含むポリペプチド、その全長において配列番号２の
アミノ酸配列と少なくとも８０％、好ましくは少なくと
も９０％、より好ましくは少なくとも９５％同一である
アミノ酸配列を含むポリペプチドも含まれる。さらに、
少なくとも９７〜９９％同一であるものが特に好適であ
る。また、その全長において配列番号２のアミノ酸配列
を有するポリペプチドと少なくとも８０％、好ましくは
少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％同
一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドもｈＣ／Ｂ
ＴＬＰポリペプチドに含まれる。さらに、少なくとも９
７〜９９％同一であるものが特に好適である。ｈＣ／Ｂ
ＴＬＰポリペプチドはｈＣ／ＢＴＬＰの少なくとも１つ
の生物学的活性を示すことが好ましい。
【００１５】ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドは「成熟」タ
ンパク質の形であっても、融合タンパク質のような、よ
り大きいタンパク質の一部であってもよい。しばしば、
追加のアミノ酸配列を含めることが有利であり、このよ
うなアミノ酸配列としては、分泌すなわちリーダー配
列、プロ配列、多重ヒスチジン残基のような精製に役立
つ配列、または組換え生産の際の安定性を確保する付加
的配列などがある。
ンパク質の形であっても、融合タンパク質のような、よ
り大きいタンパク質の一部であってもよい。しばしば、
追加のアミノ酸配列を含めることが有利であり、このよ
うなアミノ酸配列としては、分泌すなわちリーダー配
列、プロ配列、多重ヒスチジン残基のような精製に役立
つ配列、または組換え生産の際の安定性を確保する付加
的配列などがある。
【００１６】また、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの断片
も本発明に含まれる。こうした断片は全体的に前記ｈＣ
／ＢＴＬＰポリペプチドのアミノ酸配列の一部と同一で
あるが、全部とは同一でないアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドである。ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドと同様
に、断片は「フリースタンディング」（それ自体で独
立）していても、より大きいポリペプチド内に含まれて
いてもよく、つまりその大きいポリペプチドの一部また
は一領域、最も好ましくは一つの連続領域、を断片が構
成していてもよい。本発明のポリペプチド断片の代表的
な例として、およその見当でアミノ酸番号１−２０、２
１−４０、４１−６０、６１−８０、８１−１００、お
よび１０１からｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの末端まで
の断片が挙げられる。ここで、「およそ」とは、上記の
範囲の一端または両端で数個、５個、４個、３個、２個
または１個のアミノ酸が増えたり減ったりした範囲を含
むものである。
も本発明に含まれる。こうした断片は全体的に前記ｈＣ
／ＢＴＬＰポリペプチドのアミノ酸配列の一部と同一で
あるが、全部とは同一でないアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドである。ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドと同様
に、断片は「フリースタンディング」（それ自体で独
立）していても、より大きいポリペプチド内に含まれて
いてもよく、つまりその大きいポリペプチドの一部また
は一領域、最も好ましくは一つの連続領域、を断片が構
成していてもよい。本発明のポリペプチド断片の代表的
な例として、およその見当でアミノ酸番号１−２０、２
１−４０、４１−６０、６１−８０、８１−１００、お
よび１０１からｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの末端まで
の断片が挙げられる。ここで、「およそ」とは、上記の
範囲の一端または両端で数個、５個、４個、３個、２個
または１個のアミノ酸が増えたり減ったりした範囲を含
むものである。
【００１７】好適な断片としては、例えば、アミノ末端
を含む一連の残基もしくはカルボキシル末端を含む一連
の残基の欠失、またはアミノ末端を含むものとカルボキ
シル末端を含むものとの二連の残基の欠失を除いた、ｈ
Ｃ／ＢＴＬＰポリペプチドのアミノ酸配列を有するトラ
ンケーション(truncation)ポリペプチドが含まれる。ま
た、αヘリックスとαヘリックス形成領域、βシートと
βシート形成領域、ターンとターン形成領域、コイルと
コイル形成領域、親水性領域、疎水性領域、α両親媒性
領域、β両親媒性領域、可変性領域、表面形成領域、基
質結合領域、および高抗原指数領域を含む断片のよう
な、構造的または機能的特性により特徴づけられる断片
も好適である。その他の好適な断片は生物学的に活性な
断片である。生物学的に活性な断片は、同様の活性をも
つ断片、その活性が向上した断片、または望ましくない
活性が減少した断片を含めて、ｈＣ／ＢＴＬＰ活性を媒
介するものである。さらに、動物、特にヒトにおいて抗
原性または免疫原性がある断片も含まれる。
を含む一連の残基もしくはカルボキシル末端を含む一連
の残基の欠失、またはアミノ末端を含むものとカルボキ
シル末端を含むものとの二連の残基の欠失を除いた、ｈ
Ｃ／ＢＴＬＰポリペプチドのアミノ酸配列を有するトラ
ンケーション(truncation)ポリペプチドが含まれる。ま
た、αヘリックスとαヘリックス形成領域、βシートと
βシート形成領域、ターンとターン形成領域、コイルと
コイル形成領域、親水性領域、疎水性領域、α両親媒性
領域、β両親媒性領域、可変性領域、表面形成領域、基
質結合領域、および高抗原指数領域を含む断片のよう
な、構造的または機能的特性により特徴づけられる断片
も好適である。その他の好適な断片は生物学的に活性な
断片である。生物学的に活性な断片は、同様の活性をも
つ断片、その活性が向上した断片、または望ましくない
活性が減少した断片を含めて、ｈＣ／ＢＴＬＰ活性を媒
介するものである。さらに、動物、特にヒトにおいて抗
原性または免疫原性がある断片も含まれる。
【００１８】これらのポリペプチド断片はどれも、抗原
活性を含めたｈＣ／ＢＴＬＰの生物学的活性を保持する
ことが好ましい。中でも、最も好ましい断片は配列番号
４のアミノ酸配列を有するものである。特定された配列
および断片の変異型も本発明の一部を構成する。好適な
変異型は同類アミノ酸置換により対象物と異なるもの、
すなわち、ある残基が同様の性質の他の残基で置換され
ているものである。典型的なこうした置換は、Ala, Va
l, Leu と Ileの間；Ser とThr の間；酸性残基AspとGl
u の間；Asn とGln の間；塩基性残基 LysとArg の間；
または芳香族残基 PheとTyr の間で起こる。特に、数
個、５〜１０個、１〜５個または１〜２個のアミノ酸が
任意の組合せで置換、欠失または付加されている変異型
が好適である。
活性を含めたｈＣ／ＢＴＬＰの生物学的活性を保持する
ことが好ましい。中でも、最も好ましい断片は配列番号
４のアミノ酸配列を有するものである。特定された配列
および断片の変異型も本発明の一部を構成する。好適な
変異型は同類アミノ酸置換により対象物と異なるもの、
すなわち、ある残基が同様の性質の他の残基で置換され
ているものである。典型的なこうした置換は、Ala, Va
l, Leu と Ileの間；Ser とThr の間；酸性残基AspとGl
u の間；Asn とGln の間；塩基性残基 LysとArg の間；
または芳香族残基 PheとTyr の間で起こる。特に、数
個、５〜１０個、１〜５個または１〜２個のアミノ酸が
任意の組合せで置換、欠失または付加されている変異型
が好適である。
【００１９】本発明のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドは任
意の適当な方法で製造することができる。このようなポ
リペプチドには、単離された天然に存在するポリペプチ
ド、組換え的に生産されたポリペプチド、合成的に製造
されたポリペプチド、またはこれらの方法の組合せによ
り製造されたポリペプチドが含まれる。このようなポリ
ペプチドの製造のための手段は当業界でよく理解されて
いる。
意の適当な方法で製造することができる。このようなポ
リペプチドには、単離された天然に存在するポリペプチ
ド、組換え的に生産されたポリペプチド、合成的に製造
されたポリペプチド、またはこれらの方法の組合せによ
り製造されたポリペプチドが含まれる。このようなポリ
ペプチドの製造のための手段は当業界でよく理解されて
いる。
【００２０】本発明のポリヌクレオチド 本発明のもう一つの態様はｈＣ／ＢＴＬＰポリヌクレオ
チドに関する。ｈＣ／ＢＴＬＰポリヌクレオチドには、
ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドおよび断片をコードする単
離されたポリヌクレオチド、並びにこれらと密接に関連
したポリヌクレオチドが含まれる。さらに特定すると、
本発明のｈＣ／ＢＴＬＰポリヌクレオチドとしては、配
列番号２のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドをコードする配
列番号１中に含まれるヌクレオチド配列を含むポリヌク
レオチド、および配列番号１および３の特定配列を有す
るポリヌクレオチドがある。さらに、ｈＣ／ＢＴＬＰポ
リヌクレオチドには、配列番号２のｈＣ／ＢＴＬＰポリ
ペプチドをコードするヌクレオチド配列と全長において
少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むポ
リヌクレオチド、および配列番号１のヌクレオチド配列
と全長において少なくとも８０％同一であるヌクレオチ
ド配列を含むポリヌクレオチドが含まれる。これに関連
して、少なくとも９０％同一であるポリヌクレオチドが
好適であり、特に少なくとも９５％同一であるものが好
適である。さらに、少なくとも９７％同一であるものが
より好ましく、少なくとも９８〜９９％同一であるもの
がより一層好ましく、少なくとも９９％同一であるもの
が最も好ましい。また、増幅反応に使用できる条件下、
またはプローブやマーカーとして使用できる条件下でハ
イブリダイズするのに十分な、配列番号１中に含まれる
ヌクレオチド配列との同一性を有するヌクレオチド配列
もｈＣ／ＢＴＬＰポリヌクレオチドに含まれる。本発明
はまた、このようなｈＣ／ＢＴＬＰポリヌクレオチドと
相補的なポリヌクレオチドを提供する。
チドに関する。ｈＣ／ＢＴＬＰポリヌクレオチドには、
ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドおよび断片をコードする単
離されたポリヌクレオチド、並びにこれらと密接に関連
したポリヌクレオチドが含まれる。さらに特定すると、
本発明のｈＣ／ＢＴＬＰポリヌクレオチドとしては、配
列番号２のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドをコードする配
列番号１中に含まれるヌクレオチド配列を含むポリヌク
レオチド、および配列番号１および３の特定配列を有す
るポリヌクレオチドがある。さらに、ｈＣ／ＢＴＬＰポ
リヌクレオチドには、配列番号２のｈＣ／ＢＴＬＰポリ
ペプチドをコードするヌクレオチド配列と全長において
少なくとも８０％同一であるヌクレオチド配列を含むポ
リヌクレオチド、および配列番号１のヌクレオチド配列
と全長において少なくとも８０％同一であるヌクレオチ
ド配列を含むポリヌクレオチドが含まれる。これに関連
して、少なくとも９０％同一であるポリヌクレオチドが
好適であり、特に少なくとも９５％同一であるものが好
適である。さらに、少なくとも９７％同一であるものが
より好ましく、少なくとも９８〜９９％同一であるもの
がより一層好ましく、少なくとも９９％同一であるもの
が最も好ましい。また、増幅反応に使用できる条件下、
またはプローブやマーカーとして使用できる条件下でハ
イブリダイズするのに十分な、配列番号１中に含まれる
ヌクレオチド配列との同一性を有するヌクレオチド配列
もｈＣ／ＢＴＬＰポリヌクレオチドに含まれる。本発明
はまた、このようなｈＣ／ＢＴＬＰポリヌクレオチドと
相補的なポリヌクレオチドを提供する。
【００２１】本発明のｈＣ／ＢＴＬＰは、ｈＣ／ＢＴＬ
ＰをコードするｃＤＮＡの配列決定の結果により示され
るように、アスタシンタンパク質ファミリーの他のタン
パク質と構造的に関連している。配列番号１のｃＤＮＡ
配列は配列番号２の１０１３個のアミノ酸からなるポリ
ペプチドをコードするオープンリーディングフレーム
（ヌクレオチド番号２５２−３２９３）を含んでいる。
表２のアミノ酸配列（配列番号２）は１０１２個のアミ
ノ酸残基のうち９４５個においてmus musculus（マウ
ス）哺乳類トロイド様タンパク質と同一（約９３．４
％）である (GenBankAccession #U34042)。表１のヌク
レオチド配列（配列番号１）は３０８９個のヌクレオチ
ド残基のうち２７３１個においてmus musculus哺乳類ト
ロイド様タンパク質と同一（約８８．４％）である (Bl
astN使用) (GenBank Accession #U34042) 。したがっ
て、本発明のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドおよびポリヌ
クレオチドは、とりわけ、それらの相同ポリペプチドお
よびポリヌクレオチドと同様の生物学的機能／特性をも
つことが予測され、それらの有用性は当業者には自明で
ある。
ＰをコードするｃＤＮＡの配列決定の結果により示され
るように、アスタシンタンパク質ファミリーの他のタン
パク質と構造的に関連している。配列番号１のｃＤＮＡ
配列は配列番号２の１０１３個のアミノ酸からなるポリ
ペプチドをコードするオープンリーディングフレーム
（ヌクレオチド番号２５２−３２９３）を含んでいる。
表２のアミノ酸配列（配列番号２）は１０１２個のアミ
ノ酸残基のうち９４５個においてmus musculus（マウ
ス）哺乳類トロイド様タンパク質と同一（約９３．４
％）である (GenBankAccession #U34042)。表１のヌク
レオチド配列（配列番号１）は３０８９個のヌクレオチ
ド残基のうち２７３１個においてmus musculus哺乳類ト
ロイド様タンパク質と同一（約８８．４％）である (Bl
astN使用) (GenBank Accession #U34042) 。したがっ
て、本発明のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドおよびポリヌ
クレオチドは、とりわけ、それらの相同ポリペプチドお
よびポリヌクレオチドと同様の生物学的機能／特性をも
つことが予測され、それらの有用性は当業者には自明で
ある。
【００２２】ｈＣ／ＢＴＬＰのヌクレオチド配列（配列
番号１）
番号１）
【表１】
【００２３】ｈＣ／ＢＴＬＰのアミノ酸配列（配列番号
２）
２）
【表２】
【００２４】ｈＣ／ＢＴＬＰをコードする本発明の一つ
のポリヌクレオチドは、標準的なクローニングおよびス
クリーニングにより、８週齢のヒト胚の細胞中のｍＲＮ
Ａから誘導されたｃＤＮＡライブラリーから、発現配列
タグ（expressed sequence tag: EST)分析 (Adams, M.
D. ら, Science (1991) 252:1651-1656; Adams, M.D.
ら, Nature (1992) 355:632-634; Adams, M.D.ら, Natu
re (1995) 377 Supp:3-174) を用いて得ることができ
る。また、本発明のポリヌクレオチドはゲノムＤＮＡラ
イブラリーのような天然源から得ることができ、商業的
に入手可能な公知の技法を用いて合成することもでき
る。
のポリヌクレオチドは、標準的なクローニングおよびス
クリーニングにより、８週齢のヒト胚の細胞中のｍＲＮ
Ａから誘導されたｃＤＮＡライブラリーから、発現配列
タグ（expressed sequence tag: EST)分析 (Adams, M.
D. ら, Science (1991) 252:1651-1656; Adams, M.D.
ら, Nature (1992) 355:632-634; Adams, M.D.ら, Natu
re (1995) 377 Supp:3-174) を用いて得ることができ
る。また、本発明のポリヌクレオチドはゲノムＤＮＡラ
イブラリーのような天然源から得ることができ、商業的
に入手可能な公知の技法を用いて合成することもでき
る。
【００２５】配列番号２のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド
をコードするヌクレオチド配列は、表１中に含まれるポ
リペプチドコード配列（配列番号１のヌクレオチド番号
２５２−３２９３）と同一であっても、遺伝子コードの
重複性（縮重）のため、やはり配列番号２のポリペプチ
ドをコードする配列であってもよい。
をコードするヌクレオチド配列は、表１中に含まれるポ
リペプチドコード配列（配列番号１のヌクレオチド番号
２５２−３２９３）と同一であっても、遺伝子コードの
重複性（縮重）のため、やはり配列番号２のポリペプチ
ドをコードする配列であってもよい。
【００２６】本発明のポリヌクレオチドをｈＣ／ＢＴＬ
Ｐポリペプチドの組換え生産のために用いる場合、その
ポリヌクレオチドには、成熟ポリペプチドのコード配列
またはその断片単独、他のコード配列（例えば、リーダ
ーもしくは分泌配列、プレ−、プロ−もしくはプレプロ
−タンパク質配列、または他の融合ペプチド部分をコー
ドするもの）と同じリーディングフレームにある成熟ポ
リペプチドのコード配列またはその断片が含まれる。例
えば、融合ポリペプチドの精製を容易にするマーカー配
列がコードされ得る。本発明のこの態様の好ましい具体
例として、マーカー配列は、ｐＱＥベクター(Qiagen, I
nc.)により提供されかつGentz ら, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA (1989) 86:821-824に記載されるようなヘキサ
−ヒスチジンペプチド、またはＨＡタグである。また、
このポリヌクレオチドは5'および3'非コード配列、例え
ば、転写されるが翻訳されない配列、スプライシングお
よびポリアデニル化シグナル、リボソーム結合部位、お
よびｍＲＮＡ安定化配列を含んでいてもよい。
Ｐポリペプチドの組換え生産のために用いる場合、その
ポリヌクレオチドには、成熟ポリペプチドのコード配列
またはその断片単独、他のコード配列（例えば、リーダ
ーもしくは分泌配列、プレ−、プロ−もしくはプレプロ
−タンパク質配列、または他の融合ペプチド部分をコー
ドするもの）と同じリーディングフレームにある成熟ポ
リペプチドのコード配列またはその断片が含まれる。例
えば、融合ポリペプチドの精製を容易にするマーカー配
列がコードされ得る。本発明のこの態様の好ましい具体
例として、マーカー配列は、ｐＱＥベクター(Qiagen, I
nc.)により提供されかつGentz ら, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA (1989) 86:821-824に記載されるようなヘキサ
−ヒスチジンペプチド、またはＨＡタグである。また、
このポリヌクレオチドは5'および3'非コード配列、例え
ば、転写されるが翻訳されない配列、スプライシングお
よびポリアデニル化シグナル、リボソーム結合部位、お
よびｍＲＮＡ安定化配列を含んでいてもよい。
【００２７】さらに好適な具体例は、数個、５〜１０
個、１〜５個、１〜３個、１〜２個、または１個のアミ
ノ酸残基が任意の組合せで置換、欠失または付加されて
いる、表２のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドのアミノ酸配
列（配列番号２）を含むｈＣ／ＢＴＬＰ変異型をコード
するポリヌクレオチドである。中でも、本発明の好まし
いポリヌクレオチドは表４のアミノ酸配列（配列番号
４）をコードする表３（配列番号３）中に含まれるポリ
ヌクレオチドである。
個、１〜５個、１〜３個、１〜２個、または１個のアミ
ノ酸残基が任意の組合せで置換、欠失または付加されて
いる、表２のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドのアミノ酸配
列（配列番号２）を含むｈＣ／ＢＴＬＰ変異型をコード
するポリヌクレオチドである。中でも、本発明の好まし
いポリヌクレオチドは表４のアミノ酸配列（配列番号
４）をコードする表３（配列番号３）中に含まれるポリ
ヌクレオチドである。
【００２８】ｈＣ／ＢＴＬＰの部分ヌクレオチド配列
（配列番号３）
（配列番号３）
【表３】
【００２９】ｈＣ／ＢＴＬＰの部分アミノ酸配列（配列
番号４）
番号４）
【表４】
【００３０】本発明はさらに、前記の配列とハイブリダ
イズするポリヌクレオチドに関する。これに関して、本
発明は特にストリンジェントな条件下で前記のポリヌク
レオチドとハイブリダイズするポリヌクレオチドに関す
る。本明細書中で用いる「ストリンジェントな条件」と
は、配列間に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも
９０％、より好ましくは少なくとも９５％、より一層好
ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性があるときだ
けハイブリダイゼーションが起こる条件を指す。
イズするポリヌクレオチドに関する。これに関して、本
発明は特にストリンジェントな条件下で前記のポリヌク
レオチドとハイブリダイズするポリヌクレオチドに関す
る。本明細書中で用いる「ストリンジェントな条件」と
は、配列間に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも
９０％、より好ましくは少なくとも９５％、より一層好
ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性があるときだ
けハイブリダイゼーションが起こる条件を指す。
【００３１】配列番号１中に含まれるヌクレオチド配列
またはその断片と同一であるか実質的に同一である本発
明のポリヌクレオチドは、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド
をコードする全長ｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離
するために、また、ｈＣ／ＢＴＬＰ遺伝子との配列類似
性が高い他の遺伝子（ヒト以外の種に由来する相同体お
よびオーソログ体(ortholog)をコードする遺伝子を含
む）のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離するため
に、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡのハイブリダイゼーシ
ョンプローブとして用いることができる。このようなハ
イブリダイゼーション技法は当業者には公知である。一
般的に、これらのヌクレオチド配列は対象物のヌクレオ
チド配列と８０％、好ましくは９０％、より好ましくは
９５％同一である。プローブはたいてい１５個以上のヌ
クレオチドを含み、好ましくは３０個以上を含み、５０
個以上のヌクレオチドを有していてもよい。特に好まし
いプローブは３０〜５０個の範囲のヌクレオチドを有す
るものである。
またはその断片と同一であるか実質的に同一である本発
明のポリヌクレオチドは、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド
をコードする全長ｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離
するために、また、ｈＣ／ＢＴＬＰ遺伝子との配列類似
性が高い他の遺伝子（ヒト以外の種に由来する相同体お
よびオーソログ体(ortholog)をコードする遺伝子を含
む）のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離するため
に、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡのハイブリダイゼーシ
ョンプローブとして用いることができる。このようなハ
イブリダイゼーション技法は当業者には公知である。一
般的に、これらのヌクレオチド配列は対象物のヌクレオ
チド配列と８０％、好ましくは９０％、より好ましくは
９５％同一である。プローブはたいてい１５個以上のヌ
クレオチドを含み、好ましくは３０個以上を含み、５０
個以上のヌクレオチドを有していてもよい。特に好まし
いプローブは３０〜５０個の範囲のヌクレオチドを有す
るものである。
【００３２】一実施態様において、ｈＣ／ＢＴＬＰポリ
ペプチド（ヒト以外の種に由来する相同体およびオーソ
ログ体を含む）をコードするポリヌクレオチドを得るこ
とは、配列番号１のヌクレオチド配列またはその断片を
有する標識プローブを用いて、ストリンジェントなハイ
ブリダイゼーション条件下で適当なライブラリーをスク
リーニングし、前記のポリヌクレオチド配列を含む全長
ｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離する各工程を含ん
でなる。かくして、もう一つの態様では、本発明のｈＣ
／ＢＴＬＰポリヌクレオチドはさらに、配列番号１のヌ
クレオチド配列またはその断片（配列番号３の断片を含
む）とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする
ヌクレオチド配列を含んでなるヌクレオチド配列を含む
ものである。ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドも、前記のハ
イブリダイゼーション条件により得られたヌクレオチド
配列によりコードされるアミノ酸配列を含んでなるポリ
ペプチドを含む。このようなハイブリダイゼーション技
法は当業者に公知である。ストリンジェントなハイブリ
ダイゼーション条件は上で定義したとおりであるか、ま
たは、50% ホルムアミド、５×SSC (150mM NaCl, 15mM
クエン酸三ナトリウム) 、50mMリン酸ナトリウム (pH7.
6)、５×Denhardt溶液、10% デキストラン硫酸および20
μg/mlの変性し剪断したサケ精子ＤＮＡを含有する溶液
中で４２℃で一夜インキュベートし、次いでフィルター
を 0.1×SSC 中約６５℃で洗浄する条件である。
ペプチド（ヒト以外の種に由来する相同体およびオーソ
ログ体を含む）をコードするポリヌクレオチドを得るこ
とは、配列番号１のヌクレオチド配列またはその断片を
有する標識プローブを用いて、ストリンジェントなハイ
ブリダイゼーション条件下で適当なライブラリーをスク
リーニングし、前記のポリヌクレオチド配列を含む全長
ｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離する各工程を含ん
でなる。かくして、もう一つの態様では、本発明のｈＣ
／ＢＴＬＰポリヌクレオチドはさらに、配列番号１のヌ
クレオチド配列またはその断片（配列番号３の断片を含
む）とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする
ヌクレオチド配列を含んでなるヌクレオチド配列を含む
ものである。ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドも、前記のハ
イブリダイゼーション条件により得られたヌクレオチド
配列によりコードされるアミノ酸配列を含んでなるポリ
ペプチドを含む。このようなハイブリダイゼーション技
法は当業者に公知である。ストリンジェントなハイブリ
ダイゼーション条件は上で定義したとおりであるか、ま
たは、50% ホルムアミド、５×SSC (150mM NaCl, 15mM
クエン酸三ナトリウム) 、50mMリン酸ナトリウム (pH7.
6)、５×Denhardt溶液、10% デキストラン硫酸および20
μg/mlの変性し剪断したサケ精子ＤＮＡを含有する溶液
中で４２℃で一夜インキュベートし、次いでフィルター
を 0.1×SSC 中約６５℃で洗浄する条件である。
【００３３】本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、動物およびヒトの疾病に対する治療薬および診
断薬を探索するための研究用の試薬および材料として利
用することができる。
チドは、動物およびヒトの疾病に対する治療薬および診
断薬を探索するための研究用の試薬および材料として利
用することができる。
【００３４】ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドを含有するベ
クター、このベクターにより遺伝子操作された宿主細
胞、および組換え法による本発明のポリペプチドの生産
に関する。本発明のＤＮＡ構築物から誘導されたＲＮＡ
を用いてこの種のタンパク質を生産するための無細胞翻
訳系も使用することができる。
クター、このベクターにより遺伝子操作された宿主細
胞、および組換え法による本発明のポリペプチドの生産
に関する。本発明のＤＮＡ構築物から誘導されたＲＮＡ
を用いてこの種のタンパク質を生産するための無細胞翻
訳系も使用することができる。
【００３５】組換え体生産に関しては、本発明のポリヌ
クレオチドの発現系またはその一部を組み入れるため
に、宿主細胞が遺伝子操作される。宿主細胞へのポリヌ
クレオチドの導入は、Davis ら, BASIC METHODS IN MOL
ECULAR BIOLOGY (1986) およびSambrook ら, MOLECULAR
CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd Ed., Cold Sprin
g Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.
Y. (1989) などの多くの標準的な実験室マニュアルに記
載される方法、例えば、リン酸カルシウムトランスフェ
クション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェク
ション、トランスベクション(transvection)、マイクロ
インジェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェク
ション、エレクトロポレーション、形質導入、スクレー
プローディング(scrape loading)、射出導入(ballistic
introduction)または感染により行うことができる。
クレオチドの発現系またはその一部を組み入れるため
に、宿主細胞が遺伝子操作される。宿主細胞へのポリヌ
クレオチドの導入は、Davis ら, BASIC METHODS IN MOL
ECULAR BIOLOGY (1986) およびSambrook ら, MOLECULAR
CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd Ed., Cold Sprin
g Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.
Y. (1989) などの多くの標準的な実験室マニュアルに記
載される方法、例えば、リン酸カルシウムトランスフェ
クション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェク
ション、トランスベクション(transvection)、マイクロ
インジェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェク
ション、エレクトロポレーション、形質導入、スクレー
プローディング(scrape loading)、射出導入(ballistic
introduction)または感染により行うことができる。
【００３６】適当な宿主の代表的な例として、細菌細胞
（例：ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、大腸
菌、ストレプトミセス、枯草菌）、真菌細胞（例：酵
母、アスペルギルス）、昆虫細胞（例：ドロソフィラＳ
２、スポドプテラＳｆ９）、動物細胞（例：ＣＨＯ、Ｃ
ＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ 127、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ 29
3、Bowes メラノーマ細胞）および植物細胞が挙げられ
る。
（例：ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、大腸
菌、ストレプトミセス、枯草菌）、真菌細胞（例：酵
母、アスペルギルス）、昆虫細胞（例：ドロソフィラＳ
２、スポドプテラＳｆ９）、動物細胞（例：ＣＨＯ、Ｃ
ＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ 127、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ 29
3、Bowes メラノーマ細胞）および植物細胞が挙げられ
る。
【００３７】多種多様な発現系を使用することができ
る。こうした発現系として、特に、染色体、エピソーム
およびウイルス由来の系、例えば、細菌プラスミド由
来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵
母エピソーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エ
レメント由来、ウイルス（例：バキュロウイルス、ＳＶ
４０のようなパポバウイルス、ワクシニアウイルス、ア
デノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、レ
トロウイルス）由来のベクター、およびこれらの組合せ
に由来するベクター、例えば、コスミドやファージミド
のようなプラスミドとバクテリオファージの遺伝的要素
に由来するものがある。この発現系は発現を起こさせる
だけでなく発現を調節する制御配列を含んでいてもよ
い。一般的に、宿主内でのポリペプチドの産生のために
ポリヌクレオチドを維持し、増やし、発現するのに適し
た系またはベクターはどれも使用することができる。Sa
mbrookら, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL
(前掲) に記載されるような、日常的に用いられる公知
の技法のいずれかにより、適当なヌクレオチド配列を発
現系に挿入することができる。
る。こうした発現系として、特に、染色体、エピソーム
およびウイルス由来の系、例えば、細菌プラスミド由
来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵
母エピソーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エ
レメント由来、ウイルス（例：バキュロウイルス、ＳＶ
４０のようなパポバウイルス、ワクシニアウイルス、ア
デノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、レ
トロウイルス）由来のベクター、およびこれらの組合せ
に由来するベクター、例えば、コスミドやファージミド
のようなプラスミドとバクテリオファージの遺伝的要素
に由来するものがある。この発現系は発現を起こさせる
だけでなく発現を調節する制御配列を含んでいてもよ
い。一般的に、宿主内でのポリペプチドの産生のために
ポリヌクレオチドを維持し、増やし、発現するのに適し
た系またはベクターはどれも使用することができる。Sa
mbrookら, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL
(前掲) に記載されるような、日常的に用いられる公知
の技法のいずれかにより、適当なヌクレオチド配列を発
現系に挿入することができる。
【００３８】翻訳されたタンパク質を小胞体の内腔に、
細胞周辺腔に、または細胞外の環境に分泌させるため
に、適当な分泌シグナルを目的のポリペプチドに組み込
むことができる。これらのシグナルは目的のポリペプチ
ドに対して内因性であっても、異種シグナルであっても
よい。
細胞周辺腔に、または細胞外の環境に分泌させるため
に、適当な分泌シグナルを目的のポリペプチドに組み込
むことができる。これらのシグナルは目的のポリペプチ
ドに対して内因性であっても、異種シグナルであっても
よい。
【００３９】スクリーニングアッセイで使用するためｈ
Ｃ／ＢＴＬＰポリペプチドを発現させようとする場合、
そのポリペプチドを細胞の表面に産生させることが好適
である。この場合は、スクリーニングアッセイでの使用
に先立って細胞を回収する。ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチ
ドが培地に分泌される場合は、そのポリペプチドを回収
し精製するために培地を回収する。細胞内に産生される
場合は、その細胞をまず溶解し、その後にポリペプチド
を回収する必要がある。
Ｃ／ＢＴＬＰポリペプチドを発現させようとする場合、
そのポリペプチドを細胞の表面に産生させることが好適
である。この場合は、スクリーニングアッセイでの使用
に先立って細胞を回収する。ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチ
ドが培地に分泌される場合は、そのポリペプチドを回収
し精製するために培地を回収する。細胞内に産生される
場合は、その細胞をまず溶解し、その後にポリペプチド
を回収する必要がある。
【００４０】組換え細胞培養物からｈＣ／ＢＴＬＰポリ
ペプチドを回収し精製するには、硫酸アンモニウムまた
はエタノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオン交
換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラ
フィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニ
ティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトク
ロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを
含めた公知の方法を用いることができる。最も好ましく
は、高速液体クロマトグラフィーが精製に用いられる。
ポリペプチドが単離および／または精製中に変性される
ときは、タンパク質を再生させるための公知の技法を用
いて、活性のあるコンフォメーションを復元することが
可能である。
ペプチドを回収し精製するには、硫酸アンモニウムまた
はエタノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオン交
換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラ
フィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニ
ティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトク
ロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを
含めた公知の方法を用いることができる。最も好ましく
は、高速液体クロマトグラフィーが精製に用いられる。
ポリペプチドが単離および／または精製中に変性される
ときは、タンパク質を再生させるための公知の技法を用
いて、活性のあるコンフォメーションを復元することが
可能である。
【００４１】診断アッセイ 本発明はまた、診断薬としてのｈＣ／ＢＴＬＰポリヌク
レオチドの使用に関する。機能障害と関連したｈＣ／Ｂ
ＴＬＰ遺伝子の変異型の検出は、ｈＣ／ＢＴＬＰの過少
発現、過剰発現または変化した発現により生ずる疾病ま
たはその罹病性の診断に追加しうる、またはその診断を
下しうる診断用ツールを提供するだろう。ｈＣ／ＢＴＬ
Ｐ遺伝子に変異がある個体を、さまざまな技法によりＤ
ＮＡレベルで見つけ出すことができる。
レオチドの使用に関する。機能障害と関連したｈＣ／Ｂ
ＴＬＰ遺伝子の変異型の検出は、ｈＣ／ＢＴＬＰの過少
発現、過剰発現または変化した発現により生ずる疾病ま
たはその罹病性の診断に追加しうる、またはその診断を
下しうる診断用ツールを提供するだろう。ｈＣ／ＢＴＬ
Ｐ遺伝子に変異がある個体を、さまざまな技法によりＤ
ＮＡレベルで見つけ出すことができる。
【００４２】診断用の核酸は、被験者の細胞、例えば血
液、尿、唾液、組織の生検または剖検材料から得ること
ができる。検出のためにゲノムＤＮＡを直接使用して
も、分析前にＰＣＲまたは他の増幅法を使って酵素的に
増幅してもよい。同様のやり方でＲＮＡまたはｃＤＮＡ
を使用することもできる。欠失および挿入変異は、正常
な遺伝子型と比較したときの増幅産物のサイズの変化に
より検出できる。点突然変異は増幅ＤＮＡを標識ｈＣ／
ＢＴＬＰヌクレオチド配列とハイブリダイズさせること
で同定できる。完全にマッチした配列とミスマッチの二
重鎖とはＲＮアーゼ消化により、または融解温度の差異
により区別できる。また、ＤＮＡ配列の差異は、変性剤
を用いたまたは用いないゲルでのＤＮＡ断片の電気泳動
の移動度の変化により、または直接ＤＮＡ配列決定によ
っても検出できる（例えば、Myersら, Science (1985)
230:1242 を参照のこと）。特定位置での配列変化はヌ
クレアーゼプロテクションアッセイ（例えば、ＲＮアー
ゼおよびＳ１プロテクション）または化学的開裂法によ
っても確認できる（Cottonら, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA (1985) 85:4397-4401を参照のこと）。別の実施態
様では、例えば、遺伝子変異の効率のよいスクリーニン
グを行うため、ｈＣ／ＢＴＬＰヌクレオチド配列または
その断片を含むオリゴヌクレオチドプローブのアレイを
構築することができる。アレイ技法は公知で、一般的な
適用可能性を有し、遺伝子発現、遺伝的連鎖および遺伝
的変異性を含めた分子遺伝学のさまざまな問題を解きあ
かすために用いられている（例えば、M. Chee ら, Scie
nce, Vol.274, pp.610-613 (1996) を参照のこと）。
液、尿、唾液、組織の生検または剖検材料から得ること
ができる。検出のためにゲノムＤＮＡを直接使用して
も、分析前にＰＣＲまたは他の増幅法を使って酵素的に
増幅してもよい。同様のやり方でＲＮＡまたはｃＤＮＡ
を使用することもできる。欠失および挿入変異は、正常
な遺伝子型と比較したときの増幅産物のサイズの変化に
より検出できる。点突然変異は増幅ＤＮＡを標識ｈＣ／
ＢＴＬＰヌクレオチド配列とハイブリダイズさせること
で同定できる。完全にマッチした配列とミスマッチの二
重鎖とはＲＮアーゼ消化により、または融解温度の差異
により区別できる。また、ＤＮＡ配列の差異は、変性剤
を用いたまたは用いないゲルでのＤＮＡ断片の電気泳動
の移動度の変化により、または直接ＤＮＡ配列決定によ
っても検出できる（例えば、Myersら, Science (1985)
230:1242 を参照のこと）。特定位置での配列変化はヌ
クレアーゼプロテクションアッセイ（例えば、ＲＮアー
ゼおよびＳ１プロテクション）または化学的開裂法によ
っても確認できる（Cottonら, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA (1985) 85:4397-4401を参照のこと）。別の実施態
様では、例えば、遺伝子変異の効率のよいスクリーニン
グを行うため、ｈＣ／ＢＴＬＰヌクレオチド配列または
その断片を含むオリゴヌクレオチドプローブのアレイを
構築することができる。アレイ技法は公知で、一般的な
適用可能性を有し、遺伝子発現、遺伝的連鎖および遺伝
的変異性を含めた分子遺伝学のさまざまな問題を解きあ
かすために用いられている（例えば、M. Chee ら, Scie
nce, Vol.274, pp.610-613 (1996) を参照のこと）。
【００４３】診断アッセイは、前記の方法によりｈＣ／
ＢＴＬＰ遺伝子の変異を検出することで、再狭窄、アテ
ローム硬化症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性
肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎
炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、肝硬変、および損
傷治癒の際の異常（例えば、ケロイド）への罹りやすさ
を診断または判定する方法を提供する。
ＢＴＬＰ遺伝子の変異を検出することで、再狭窄、アテ
ローム硬化症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性
肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎
炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、肝硬変、および損
傷治癒の際の異常（例えば、ケロイド）への罹りやすさ
を診断または判定する方法を提供する。
【００４４】さらに、被験者から得られたサンプルから
ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドまたはｈＣ／ＢＴＬＰｍＲ
ＮＡのレベルの異常な低下または増加を測定する方法に
より、再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性心不全（Ｃ
ＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥
大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、
肝硬変、および損傷治癒の際の異常（例えば、ケロイ
ド）の診断を下すことができる。発現の低下または増加
は、当技術分野で公知のポリヌクレオチド定量法のいず
れか、例えばＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼプロテ
クション、ノーザンブロット、その他のハイブリダイゼ
ーション法によりＲＮＡレベルで測定することができ
る。宿主から得られたサンプル中のｈＣ／ＢＴＬＰポリ
ペプチドのようなタンパク質のレベルを測定するための
アッセイ法は当業者によく知られている。こうしたアッ
セイ法として、ラジオイムノアッセイ、競合結合アッセ
イ、ウエスタンブロット分析、ＥＬＩＳＡアッセイなど
がある。
ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドまたはｈＣ／ＢＴＬＰｍＲ
ＮＡのレベルの異常な低下または増加を測定する方法に
より、再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性心不全（Ｃ
ＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥
大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、
肝硬変、および損傷治癒の際の異常（例えば、ケロイ
ド）の診断を下すことができる。発現の低下または増加
は、当技術分野で公知のポリヌクレオチド定量法のいず
れか、例えばＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼプロテ
クション、ノーザンブロット、その他のハイブリダイゼ
ーション法によりＲＮＡレベルで測定することができ
る。宿主から得られたサンプル中のｈＣ／ＢＴＬＰポリ
ペプチドのようなタンパク質のレベルを測定するための
アッセイ法は当業者によく知られている。こうしたアッ
セイ法として、ラジオイムノアッセイ、競合結合アッセ
イ、ウエスタンブロット分析、ＥＬＩＳＡアッセイなど
がある。
【００４５】かくして、もう一つの態様において、本発
明は、疾病、特に再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性
心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良
性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、
神経膠症、肝硬変、および損傷治癒の際の異常（例え
ば、ケロイド）または該疾病への罹りやすさを診断する
ためのキットに関し、このキットは、(a) ｈＣ／ＢＴＬ
Ｐポリヌクレオチド（好ましくは、配列番号１のヌクレ
オチド配列）またはその断片、(b) (a) のポリヌクレオ
チドに相補的なヌクレオチド配列、(c) ｈＣ／ＢＴＬＰ
ポリペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチ
ド）またはその断片、または(d) ｈＣ／ＢＴＬＰポリペ
プチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチド）に対
する抗体、を含んでなる。このようなキットにおいて、
(a) 、(b) 、(c) または (d)が実質的な構成成分である
ことが理解されよう。
明は、疾病、特に再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性
心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良
性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、
神経膠症、肝硬変、および損傷治癒の際の異常（例え
ば、ケロイド）または該疾病への罹りやすさを診断する
ためのキットに関し、このキットは、(a) ｈＣ／ＢＴＬ
Ｐポリヌクレオチド（好ましくは、配列番号１のヌクレ
オチド配列）またはその断片、(b) (a) のポリヌクレオ
チドに相補的なヌクレオチド配列、(c) ｈＣ／ＢＴＬＰ
ポリペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチ
ド）またはその断片、または(d) ｈＣ／ＢＴＬＰポリペ
プチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチド）に対
する抗体、を含んでなる。このようなキットにおいて、
(a) 、(b) 、(c) または (d)が実質的な構成成分である
ことが理解されよう。
【００４６】染色体アッセイ 本発明のヌクレオチド配列はまた、染色体の同定にも有
用である。この配列は個々のヒト染色体上の特定の位置
を標的指向し、その特定位置とハイブリダイズすること
ができる。本発明に従って関連配列の染色体地図を作成
することは、これらの配列と遺伝子関連疾患とを相関さ
せる上で重要な第一段階である。ひとたび配列が正確な
染色体位置にマッピングされたら、その染色体上のその
配列の物理的位置を遺伝地図データと相関させることが
できる。この種のデータは、例えば、V. McKusick, Men
delian Inheritance in Man (Johns Hopkins Universit
yWelch Medical Library からオンラインで入手可能)
中に見いだせる。その後、同一の染色体領域にマッピン
グされた遺伝子と疾患との関係を連鎖分析（物理的に隣
接した遺伝子の共遺伝）により同定する。患者と正常個
体とのｃＤＮＡまたはゲノム配列の差異も調べることが
できる。患者の一部または全部に変異が観察されて、ど
の正常個体にも観察されない場合は、その変異が疾病の
原因である可能性がある。
用である。この配列は個々のヒト染色体上の特定の位置
を標的指向し、その特定位置とハイブリダイズすること
ができる。本発明に従って関連配列の染色体地図を作成
することは、これらの配列と遺伝子関連疾患とを相関さ
せる上で重要な第一段階である。ひとたび配列が正確な
染色体位置にマッピングされたら、その染色体上のその
配列の物理的位置を遺伝地図データと相関させることが
できる。この種のデータは、例えば、V. McKusick, Men
delian Inheritance in Man (Johns Hopkins Universit
yWelch Medical Library からオンラインで入手可能)
中に見いだせる。その後、同一の染色体領域にマッピン
グされた遺伝子と疾患との関係を連鎖分析（物理的に隣
接した遺伝子の共遺伝）により同定する。患者と正常個
体とのｃＤＮＡまたはゲノム配列の差異も調べることが
できる。患者の一部または全部に変異が観察されて、ど
の正常個体にも観察されない場合は、その変異が疾病の
原因である可能性がある。
【００４７】抗体 本発明のポリペプチドまたはその断片もしくは類似体、
またはそれらを発現する細胞は、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペ
プチドに免疫特異的な抗体を産生するための免疫原とし
ても使用することができる。「免疫特異的」とは、その
抗体が従来技術における他の関連ポリペプチドに対する
その親和性よりも本発明のポリペプチドに対して実質的
に高い親和性を有することを意味する。
またはそれらを発現する細胞は、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペ
プチドに免疫特異的な抗体を産生するための免疫原とし
ても使用することができる。「免疫特異的」とは、その
抗体が従来技術における他の関連ポリペプチドに対する
その親和性よりも本発明のポリペプチドに対して実質的
に高い親和性を有することを意味する。
【００４８】ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドに対する抗体
は、慣用のプロトコールを用いて、動物（好ましくはヒ
ト以外）に該ポリペプチドまたはエピトープを含む断
片、類似体もしくは細胞を投与することにより得られ
る。モノクローナル抗体の調製には、連続細胞系の培養
物により産生される抗体をもたらす任意の技法を用いる
ことができる。例を挙げると、ハイブリドーマ技法 (Ko
hler, G.およびMilstein,C., Nature (1975) 256:495-4
97)、トリオーマ技法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技法
(Kozborら, Immunology Today (1983) 4:72) およびＥ
ＢＶ−ハイブリドーマ技法 (Coleら, MONOCLONAL ANTIB
ODIES AND CANCER THERAPY, pp.77-96, AlanR. Liss, I
nc., 1985) などがある。
は、慣用のプロトコールを用いて、動物（好ましくはヒ
ト以外）に該ポリペプチドまたはエピトープを含む断
片、類似体もしくは細胞を投与することにより得られ
る。モノクローナル抗体の調製には、連続細胞系の培養
物により産生される抗体をもたらす任意の技法を用いる
ことができる。例を挙げると、ハイブリドーマ技法 (Ko
hler, G.およびMilstein,C., Nature (1975) 256:495-4
97)、トリオーマ技法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技法
(Kozborら, Immunology Today (1983) 4:72) およびＥ
ＢＶ−ハイブリドーマ技法 (Coleら, MONOCLONAL ANTIB
ODIES AND CANCER THERAPY, pp.77-96, AlanR. Liss, I
nc., 1985) などがある。
【００４９】本発明のポリペプチドに対する一本鎖抗体
をつくるために、一本鎖抗体の調製法（米国特許第4,94
6,778 号）を適応させることができる。また、ヒト化抗
体を発現させるために、トランスジェニックマウスまた
は他の哺乳動物を含む他の生物を利用することができ
る。前記の抗体を用いて、そのポリペプチドを発現する
クローンを単離・同定したり、アフィニティークロマト
グラフィーでそのポリペプチドを精製することもでき
る。ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドに対する抗体は、とり
わけ、再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性心不全（Ｃ
ＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥
大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、
肝硬変、および損傷治癒の際の異常（例えば、ケロイ
ド）の治療に使用できる可能性がある。
をつくるために、一本鎖抗体の調製法（米国特許第4,94
6,778 号）を適応させることができる。また、ヒト化抗
体を発現させるために、トランスジェニックマウスまた
は他の哺乳動物を含む他の生物を利用することができ
る。前記の抗体を用いて、そのポリペプチドを発現する
クローンを単離・同定したり、アフィニティークロマト
グラフィーでそのポリペプチドを精製することもでき
る。ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドに対する抗体は、とり
わけ、再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性心不全（Ｃ
ＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥
大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、
肝硬変、および損傷治癒の際の異常（例えば、ケロイ
ド）の治療に使用できる可能性がある。
【００５０】ワクチン 本発明の別の態様は、哺乳動物において免疫学的応答を
引き出す方法に関し、この方法は、特に再狭窄、アテロ
ーム硬化症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺
疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、
繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、肝硬変、および損傷治
癒の際の異常（例えば、ケロイド）から前記動物を防御
するための抗体および／またはＴ細胞免疫応答を生ずる
のに十分なｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドまたはその断片
を哺乳動物に接種することを含んでなる。本発明のさら
に別の態様は、哺乳動物を疾病から防御する抗体を産生
させるような免疫学的応答を引き出すために、in vivo
でｈＣ／ＢＴＬＰポリヌクレオチドの発現を指令するベ
クターを介してｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを供給する
ことを含んでなる、哺乳動物において免疫学的応答を引
き出す方法に関する。
引き出す方法に関し、この方法は、特に再狭窄、アテロ
ーム硬化症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺
疾患（ＣＯＰＤ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、
繊維症、糸球体腎炎、神経膠症、肝硬変、および損傷治
癒の際の異常（例えば、ケロイド）から前記動物を防御
するための抗体および／またはＴ細胞免疫応答を生ずる
のに十分なｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドまたはその断片
を哺乳動物に接種することを含んでなる。本発明のさら
に別の態様は、哺乳動物を疾病から防御する抗体を産生
させるような免疫学的応答を引き出すために、in vivo
でｈＣ／ＢＴＬＰポリヌクレオチドの発現を指令するベ
クターを介してｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを供給する
ことを含んでなる、哺乳動物において免疫学的応答を引
き出す方法に関する。
【００５１】本発明の更なる態様は、哺乳動物宿主に導
入したとき、その哺乳動物においてｈＣ／ＢＴＬＰポリ
ペプチドに対する免疫学的応答を引き出す免疫学的／ワ
クチン製剤（組成物）に関し、この組成物はｈＣ／ＢＴ
ＬＰポリペプチドまたはｈＣ／ＢＴＬＰ遺伝子を含有す
る。ワクチン製剤は適当な担体をさらに含んでいてもよ
い。ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドは胃の中で分解されう
るので、非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、皮内等への
注射を含む）に投与することが好ましい。非経口投与に
適した製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤およ
びこの製剤を受容者の血液と等張にする溶質を含みうる
水性および非水性の無菌注射液、並びに懸濁化剤または
増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の無菌懸濁
液がある。こうした製剤は１回量容器または数回量容器
（例えば、密閉アンプルおよびバイアル）で提供するこ
とができ、また、使用直前に無菌の液状担体を添加する
だけでよい凍結乾燥状態で保管することもできる。ワク
チン製剤はこの製剤の免疫原性を増強するためのアジュ
バント系、例えば水中油型のアジュバント系や当技術分
野で公知の他のアジュバント系を含んでいてもよい。投
与量はワクチンの比活性で変化し、ルーチンな実験操作
により簡単に決定できる。
入したとき、その哺乳動物においてｈＣ／ＢＴＬＰポリ
ペプチドに対する免疫学的応答を引き出す免疫学的／ワ
クチン製剤（組成物）に関し、この組成物はｈＣ／ＢＴ
ＬＰポリペプチドまたはｈＣ／ＢＴＬＰ遺伝子を含有す
る。ワクチン製剤は適当な担体をさらに含んでいてもよ
い。ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドは胃の中で分解されう
るので、非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、皮内等への
注射を含む）に投与することが好ましい。非経口投与に
適した製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤およ
びこの製剤を受容者の血液と等張にする溶質を含みうる
水性および非水性の無菌注射液、並びに懸濁化剤または
増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の無菌懸濁
液がある。こうした製剤は１回量容器または数回量容器
（例えば、密閉アンプルおよびバイアル）で提供するこ
とができ、また、使用直前に無菌の液状担体を添加する
だけでよい凍結乾燥状態で保管することもできる。ワク
チン製剤はこの製剤の免疫原性を増強するためのアジュ
バント系、例えば水中油型のアジュバント系や当技術分
野で公知の他のアジュバント系を含んでいてもよい。投
与量はワクチンの比活性で変化し、ルーチンな実験操作
により簡単に決定できる。
【００５２】スクリーニングアッセイ 本発明のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドは、このポリペプ
チドを活性化する化合物（アゴニスト）またはその活性
を阻害する化合物（アンタゴニスト、または阻害剤とも
いう）のスクリーニング法において使用することができ
る。こうして、本発明のポリペプチドは、例えば、細
胞、無細胞調製物、化学物質ライブラリーおよび天然産
物の混合物からアゴニストまたはアンタゴニストを評価
し同定するためにも用いられる。これらのアゴニストま
たはアンタゴニストは、本発明のポリペプチドの、場合
によって、天然のまたは修飾された基質、リガンド、受
容体、酵素などであってよく、また、本発明のポリペプ
チドの構造的または機能的な模擬物であってもよい（Co
ligan ら, Current Protocols in Immunology 1(2):Cha
pter 5 (1991)を参照のこと）。
チドを活性化する化合物（アゴニスト）またはその活性
を阻害する化合物（アンタゴニスト、または阻害剤とも
いう）のスクリーニング法において使用することができ
る。こうして、本発明のポリペプチドは、例えば、細
胞、無細胞調製物、化学物質ライブラリーおよび天然産
物の混合物からアゴニストまたはアンタゴニストを評価
し同定するためにも用いられる。これらのアゴニストま
たはアンタゴニストは、本発明のポリペプチドの、場合
によって、天然のまたは修飾された基質、リガンド、受
容体、酵素などであってよく、また、本発明のポリペプ
チドの構造的または機能的な模擬物であってもよい（Co
ligan ら, Current Protocols in Immunology 1(2):Cha
pter 5 (1991)を参照のこと）。
【００５３】ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドは多くの病理
を含めて多数の生物学的機能に関与している。したがっ
て、一方ではｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを刺激し、他
方ではｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの機能を阻害し得る
化合物および薬物を見つけ出すことが望まれる。一般的
に、アゴニストは再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性
心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良
性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、
神経膠症、肝硬変、および損傷治癒の際の異常（例え
ば、ケロイド）のような症状の治療および予防目的で用
いられる。アンタゴニストは再狭窄、アテローム硬化
症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（Ｃ
ＯＰＤ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、
糸球体腎炎、神経膠症、肝硬変、および損傷治癒の際の
異常（例えば、ケロイド）のような症状のさまざまな治
療および予防目的で使用しうる。
を含めて多数の生物学的機能に関与している。したがっ
て、一方ではｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを刺激し、他
方ではｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの機能を阻害し得る
化合物および薬物を見つけ出すことが望まれる。一般的
に、アゴニストは再狭窄、アテローム硬化症、うっ血性
心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、良
性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、糸球体腎炎、
神経膠症、肝硬変、および損傷治癒の際の異常（例え
ば、ケロイド）のような症状の治療および予防目的で用
いられる。アンタゴニストは再狭窄、アテローム硬化
症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（Ｃ
ＯＰＤ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、
糸球体腎炎、神経膠症、肝硬変、および損傷治癒の際の
異常（例えば、ケロイド）のような症状のさまざまな治
療および予防目的で使用しうる。
【００５４】一般に、こうしたスクリーニング法はｈＣ
／ＢＴＬＰポリペプチドを発現する適当な細胞、または
ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドに応答する適当な細胞を用
いるものである。この種の細胞には哺乳動物、酵母、シ
ョウジョウバエ由来の細胞または大腸菌細胞が含まれ
る。次いで、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを発現する細
胞（もしくは発現されたポリペプチドを含む細胞膜）ま
たはｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドに応答する細胞を試験
化合物と接触させて、その結合または機能的応答の刺激
もしくは阻害を観察する。候補化合物と接触させた細胞
の能力を、接触させなかった同一細胞とｈＣ／ＢＴＬＰ
活性に関して比較する。
／ＢＴＬＰポリペプチドを発現する適当な細胞、または
ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドに応答する適当な細胞を用
いるものである。この種の細胞には哺乳動物、酵母、シ
ョウジョウバエ由来の細胞または大腸菌細胞が含まれ
る。次いで、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを発現する細
胞（もしくは発現されたポリペプチドを含む細胞膜）ま
たはｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドに応答する細胞を試験
化合物と接触させて、その結合または機能的応答の刺激
もしくは阻害を観察する。候補化合物と接触させた細胞
の能力を、接触させなかった同一細胞とｈＣ／ＢＴＬＰ
活性に関して比較する。
【００５５】これらのアッセイでは候補化合物の結合を
簡単に試験することができ、そこでは候補化合物と直接
または間接に結合された標識により、または標識した競
合物質との競合を用いるアッセイにより、ｈＣ／ＢＴＬ
Ｐポリペプチドを担持する細胞への付着が検出される。
さらに、これらのアッセイでは、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペ
プチドを担持する細胞に適した検出系を用いて、候補化
合物がｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの活性化により生ず
るシグナルを結果的にもたらすか否かを試験することが
できる。一般的に、活性化の阻害剤は既知のアゴニスト
の存在下でアッセイされ、そして候補化合物の存在がア
ゴニストによる活性化に与える影響が調べられる。
簡単に試験することができ、そこでは候補化合物と直接
または間接に結合された標識により、または標識した競
合物質との競合を用いるアッセイにより、ｈＣ／ＢＴＬ
Ｐポリペプチドを担持する細胞への付着が検出される。
さらに、これらのアッセイでは、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペ
プチドを担持する細胞に適した検出系を用いて、候補化
合物がｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの活性化により生ず
るシグナルを結果的にもたらすか否かを試験することが
できる。一般的に、活性化の阻害剤は既知のアゴニスト
の存在下でアッセイされ、そして候補化合物の存在がア
ゴニストによる活性化に与える影響が調べられる。
【００５６】さらに、これらのアッセイは、候補化合物
とｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを含む溶液とを混ぜ合わ
せて混合物をつくり、この混合物中のｈＣ／ＢＴＬＰ活
性を測定し、そしてこの混合物のｈＣ／ＢＴＬＰ活性を
標準と比較する各ステップを単に含むだけでよい。
とｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを含む溶液とを混ぜ合わ
せて混合物をつくり、この混合物中のｈＣ／ＢＴＬＰ活
性を測定し、そしてこの混合物のｈＣ／ＢＴＬＰ活性を
標準と比較する各ステップを単に含むだけでよい。
【００５７】また、ｈＣ／ＢＴＬＰのｃＤＮＡ、タンパ
ク質またはこのタンパク質に対する抗体を用いて、細胞
内でのｈＣ／ＢＴＬＰｍＲＮＡまたはタンパク質の生産
に及ぼす添加化合物の作用を検出するためのアッセイを
組み立てることができる。例えば、当技術分野で公知の
標準方法によりモノクローナルまたはポリクローナル抗
体を用いて、ｈＣ／ＢＴＬＰタンパク質の分泌レベルま
たは細胞結合レベルを測定するためのＥＬＩＳＡを構築
することができ、これは適切に操作された細胞または組
織からのｈＣ／ＢＴＬＰの生産を抑制または増強する物
質（それぞれアンタゴニストまたはアゴニストともい
う）の探索に用いることができる。
ク質またはこのタンパク質に対する抗体を用いて、細胞
内でのｈＣ／ＢＴＬＰｍＲＮＡまたはタンパク質の生産
に及ぼす添加化合物の作用を検出するためのアッセイを
組み立てることができる。例えば、当技術分野で公知の
標準方法によりモノクローナルまたはポリクローナル抗
体を用いて、ｈＣ／ＢＴＬＰタンパク質の分泌レベルま
たは細胞結合レベルを測定するためのＥＬＩＳＡを構築
することができ、これは適切に操作された細胞または組
織からのｈＣ／ＢＴＬＰの生産を抑制または増強する物
質（それぞれアンタゴニストまたはアゴニストともい
う）の探索に用いることができる。
【００５８】膜結合受容体または可溶性受容体が存在す
るのであれば、当技術分野で公知の標準的な受容体結合
法によりこの種の受容体を同定するためにｈＣ／ＢＴＬ
Ｐタンパク質を用いることができる。こうした受容体結
合法には、限定するものではないが、リガンド結合およ
び架橋アッセイがあり、このアッセイでは、ｈＣ／ＢＴ
ＬＰを放射性アイソトープ（例：125I）で標識するか、
化学的に修飾（例：ビオチン化）するか、または検出や
精製に適したペプチド配列に融合させ、そして推定上の
受容体源（細胞、細胞膜、細胞上清、組織抽出物、体液
など）とインキュベートする。その他の方法としては、
表面プラズモン共鳴および分光学のような生物物理的方
法がある。受容体の精製およびクローニングに用いるこ
とに加えて、これらの結合アッセイは、もし存在するの
であれば、ｈＣ／ＢＴＬＰのその受容体への結合と競合
するｈＣ／ＢＴＬＰのアゴニストまたはアンタゴニスト
を同定するために用いることもできる。スクリーニング
アッセイを行うための標準的な方法は当技術分野でよく
理解されている。
るのであれば、当技術分野で公知の標準的な受容体結合
法によりこの種の受容体を同定するためにｈＣ／ＢＴＬ
Ｐタンパク質を用いることができる。こうした受容体結
合法には、限定するものではないが、リガンド結合およ
び架橋アッセイがあり、このアッセイでは、ｈＣ／ＢＴ
ＬＰを放射性アイソトープ（例：125I）で標識するか、
化学的に修飾（例：ビオチン化）するか、または検出や
精製に適したペプチド配列に融合させ、そして推定上の
受容体源（細胞、細胞膜、細胞上清、組織抽出物、体液
など）とインキュベートする。その他の方法としては、
表面プラズモン共鳴および分光学のような生物物理的方
法がある。受容体の精製およびクローニングに用いるこ
とに加えて、これらの結合アッセイは、もし存在するの
であれば、ｈＣ／ＢＴＬＰのその受容体への結合と競合
するｈＣ／ＢＴＬＰのアゴニストまたはアンタゴニスト
を同定するために用いることもできる。スクリーニング
アッセイを行うための標準的な方法は当技術分野でよく
理解されている。
【００５９】ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの潜在的なア
ンタゴニストの例としては、抗体、ある場合には、ｈＣ
／ＢＴＬＰポリペプチドの、場合により、リガンド、基
質、受容体、酵素などと密接な関係があるオリゴヌクレ
オチドもしくはタンパク質（例えば、リガンド、基質、
受容体、酵素などの断片）、または本発明のポリペプチ
ドと結合するが応答を誘導しない（それゆえポリペプチ
ドの活性を妨げる）小分子などがある。
ンタゴニストの例としては、抗体、ある場合には、ｈＣ
／ＢＴＬＰポリペプチドの、場合により、リガンド、基
質、受容体、酵素などと密接な関係があるオリゴヌクレ
オチドもしくはタンパク質（例えば、リガンド、基質、
受容体、酵素などの断片）、または本発明のポリペプチ
ドと結合するが応答を誘導しない（それゆえポリペプチ
ドの活性を妨げる）小分子などがある。
【００６０】かくして、他の態様において、本発明は、
ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドのアゴニスト、アンタゴニ
スト、リガンド、受容体、基質、酵素など、またはｈＣ
／ＢＴＬＰポリペプチドの生産を低下または増加させる
化合物を同定するためのスクリーニングキットに関し、
このキットは、(a) ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド（好ま
しくは、配列番号２のポリペプチド）(b) ｈＣ／ＢＴＬ
Ｐポリペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチ
ド）を発現する組換え細胞、(c) ｈＣ／ＢＴＬＰポリペ
プチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチド）を発
現する細胞膜、または(d) ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド
（好ましくは、配列番号２のポリペプチド）に対する抗
体、を含んでなる。このようなキットにおいて、(a) 、
(b) 、(c) または (d)が実質的な構成成分であることが
理解されよう。
ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドのアゴニスト、アンタゴニ
スト、リガンド、受容体、基質、酵素など、またはｈＣ
／ＢＴＬＰポリペプチドの生産を低下または増加させる
化合物を同定するためのスクリーニングキットに関し、
このキットは、(a) ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド（好ま
しくは、配列番号２のポリペプチド）(b) ｈＣ／ＢＴＬ
Ｐポリペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチ
ド）を発現する組換え細胞、(c) ｈＣ／ＢＴＬＰポリペ
プチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチド）を発
現する細胞膜、または(d) ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド
（好ましくは、配列番号２のポリペプチド）に対する抗
体、を含んでなる。このようなキットにおいて、(a) 、
(b) 、(c) または (d)が実質的な構成成分であることが
理解されよう。
【００６１】予防および治療法 本発明は、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド活性の過剰量と
不足量のどちらにも関係した再狭窄、アテローム硬化
症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（Ｃ
ＯＰＤ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、
糸球体腎炎、神経膠症、肝硬変、および損傷治癒の際の
異常（例えば、ケロイド）などの異常な状態の治療法を
提供する。
不足量のどちらにも関係した再狭窄、アテローム硬化
症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（Ｃ
ＯＰＤ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、腎炎、繊維症、
糸球体腎炎、神経膠症、肝硬変、および損傷治癒の際の
異常（例えば、ケロイド）などの異常な状態の治療法を
提供する。
【００６２】ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの活性が過剰
である場合は、いくつかのアプローチが利用可能であ
る。一つのアプローチは、例えば、リガンド、基質、受
容体、酵素などの結合をブロックすることにより、また
は第２のシグナルを抑制することで異常な状態を軽減す
ることにより、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの機能を阻
害するのに有効な量で、前記の阻害剤化合物（アンタゴ
ニスト）を製剤学上許容される担体とともに患者に投与
することを含んでなる。もう一つのアプローチでは、内
因性のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドとの競合状態でリガ
ンド、基質、酵素、受容体などと結合する能力がまだあ
る可溶性形態のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを投与する
ことができる。このような競合剤の典型的な例はｈＣ／
ＢＴＬＰポリペプチドの断片である。
である場合は、いくつかのアプローチが利用可能であ
る。一つのアプローチは、例えば、リガンド、基質、受
容体、酵素などの結合をブロックすることにより、また
は第２のシグナルを抑制することで異常な状態を軽減す
ることにより、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの機能を阻
害するのに有効な量で、前記の阻害剤化合物（アンタゴ
ニスト）を製剤学上許容される担体とともに患者に投与
することを含んでなる。もう一つのアプローチでは、内
因性のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドとの競合状態でリガ
ンド、基質、酵素、受容体などと結合する能力がまだあ
る可溶性形態のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを投与する
ことができる。このような競合剤の典型的な例はｈＣ／
ＢＴＬＰポリペプチドの断片である。
【００６３】別のアプローチでは、内因性のｈＣ／ＢＴ
ＬＰポリペプチドとの競合状態でリガンドと結合する能
力がまだある可溶性形態のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド
を投与することができる。このような競合剤の典型的な
例はｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの断片である。
ＬＰポリペプチドとの競合状態でリガンドと結合する能
力がまだある可溶性形態のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド
を投与することができる。このような競合剤の典型的な
例はｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの断片である。
【００６４】さらに別のアプローチでは、発現阻止法を
使って内因性ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドをコードする
遺伝子の発現を抑制することができる。こうした公知技
術は、体内で生成されるか別個に投与されるアンチセン
ス配列の使用を必要とする。例えば、Oligodeoxynucleo
tides as Antisense Inhibitors of Gene Expression,
CRC Press, Boca Raton, FL (1988)中のO'Connor, J Ne
urochem (1991) 56:560 を参照のこと。あるいはまた、
この遺伝子と共に三重らせんを形成するオリゴヌクレオ
チドを供給することもできる。例えば、Lee ら, Nuclei
c Acids Res (1979) 6:3073; Cooney ら, Science (198
8) 241:456; Dervanら, Science (1991)251:1360 を参
照のこと。これらのオリゴマーはそれ自体を投与するこ
ともできるし、関連オリゴマーをin vivo で発現させる
こともできる。
使って内因性ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドをコードする
遺伝子の発現を抑制することができる。こうした公知技
術は、体内で生成されるか別個に投与されるアンチセン
ス配列の使用を必要とする。例えば、Oligodeoxynucleo
tides as Antisense Inhibitors of Gene Expression,
CRC Press, Boca Raton, FL (1988)中のO'Connor, J Ne
urochem (1991) 56:560 を参照のこと。あるいはまた、
この遺伝子と共に三重らせんを形成するオリゴヌクレオ
チドを供給することもできる。例えば、Lee ら, Nuclei
c Acids Res (1979) 6:3073; Cooney ら, Science (198
8) 241:456; Dervanら, Science (1991)251:1360 を参
照のこと。これらのオリゴマーはそれ自体を投与するこ
ともできるし、関連オリゴマーをin vivo で発現させる
こともできる。
【００６５】ｈＣ／ＢＴＬＰおよびその活性の過少発現
に関係した異常な状態を治療する場合も、いくつかのア
プローチを取ることができる。一つのアプローチは、治
療上有効な量のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを活性化す
る化合物（すなわち、前記のアゴニスト）を製剤学上許
容される担体とともに患者に投与して、異常な状態を緩
和することを含んでなる。別法として、患者の関連細胞
においてｈＣ／ＢＴＬＰを内因的に産生させるために遺
伝子治療を用いることができる。例えば、上で述べたよ
うな複製欠損レトロウイルスベクターによる発現のため
に本発明のポリヌクレオチドを遺伝子操作する。次にレ
トロウイルス発現構築物を単離し、本発明のポリペプチ
ドをコードするＲＮＡを含有するレトロウイルスプラス
ミドベクターで形質導入されたパッケージング細胞に導
入する。その結果、パッケージング細胞は対象の遺伝子
を含有する感染性のウイルス粒子を産生するようにな
る。in vivo での細胞処理およびin vivo でのポリペプ
チド発現のために、これらの産生細胞を患者に投与す
る。遺伝子治療の概論に関しては、Human Molecular Ge
netics, T Strachanand A P Read, BIOS Scientific Pu
blishers Ltd (1996) 中のChapter 20, Gene Therapy a
nd other Molecular Genetic-based TherapeuticApproa
ches(およびその中の引用文献) を参照のこと。もう一
つのアプローチは治療量のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド
を適当な製剤学上の担体とともに投与することである。
に関係した異常な状態を治療する場合も、いくつかのア
プローチを取ることができる。一つのアプローチは、治
療上有効な量のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを活性化す
る化合物（すなわち、前記のアゴニスト）を製剤学上許
容される担体とともに患者に投与して、異常な状態を緩
和することを含んでなる。別法として、患者の関連細胞
においてｈＣ／ＢＴＬＰを内因的に産生させるために遺
伝子治療を用いることができる。例えば、上で述べたよ
うな複製欠損レトロウイルスベクターによる発現のため
に本発明のポリヌクレオチドを遺伝子操作する。次にレ
トロウイルス発現構築物を単離し、本発明のポリペプチ
ドをコードするＲＮＡを含有するレトロウイルスプラス
ミドベクターで形質導入されたパッケージング細胞に導
入する。その結果、パッケージング細胞は対象の遺伝子
を含有する感染性のウイルス粒子を産生するようにな
る。in vivo での細胞処理およびin vivo でのポリペプ
チド発現のために、これらの産生細胞を患者に投与す
る。遺伝子治療の概論に関しては、Human Molecular Ge
netics, T Strachanand A P Read, BIOS Scientific Pu
blishers Ltd (1996) 中のChapter 20, Gene Therapy a
nd other Molecular Genetic-based TherapeuticApproa
ches(およびその中の引用文献) を参照のこと。もう一
つのアプローチは治療量のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド
を適当な製剤学上の担体とともに投与することである。
【００６６】製剤および投与 可溶性形態のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドのようなペプ
チド、アゴニストおよびアンタゴニストペプチド、また
は小型の分子は適当な製剤学上の担体と組み合わせて製
剤化することができる。このような製剤は治療上有効な
量のポリペプチドまたは化合物と、製剤学上許容される
担体または賦形剤を含有する。この種の担体としては、
食塩水、生理食塩水、デキストロース、水、グリセロー
ル、エタノール、およびこれらの組合せがあるが、これ
らに限らない。製剤は投与様式に適合させるべきであ
り、これは当技術分野の技量の範囲内である。本発明は
さらに、前記の本発明組成物の１以上の成分を充填した
１以上の容器を含んでなる医薬用パックおよびキットに
関する。本発明のポリペプチドおよび他の化合物は単独
で使用しても、他の化合物例えば治療用化合物と一緒に
使用してもよい。
チド、アゴニストおよびアンタゴニストペプチド、また
は小型の分子は適当な製剤学上の担体と組み合わせて製
剤化することができる。このような製剤は治療上有効な
量のポリペプチドまたは化合物と、製剤学上許容される
担体または賦形剤を含有する。この種の担体としては、
食塩水、生理食塩水、デキストロース、水、グリセロー
ル、エタノール、およびこれらの組合せがあるが、これ
らに限らない。製剤は投与様式に適合させるべきであ
り、これは当技術分野の技量の範囲内である。本発明は
さらに、前記の本発明組成物の１以上の成分を充填した
１以上の容器を含んでなる医薬用パックおよびキットに
関する。本発明のポリペプチドおよび他の化合物は単独
で使用しても、他の化合物例えば治療用化合物と一緒に
使用してもよい。
【００６７】医薬組成物を全身投与するときの好ましい
形は、注入（注射）、典型的には静注である。皮下、筋
肉内または腹腔内のような他の注入経路も使用できる。
全身投与の別の手段は、胆汁酸塩、フシジン酸、その他
の界面活性剤などの浸透剤を用いた経粘膜および経皮投
与である。さらに、腸溶剤またはカプセル剤として適切
に製剤化されているのであれば、経口投与も可能であ
る。これらの化合物は軟膏、ペースト、ゲルなどの剤形
で局所に投与しても、かつ／または局在化させてもよ
い。
形は、注入（注射）、典型的には静注である。皮下、筋
肉内または腹腔内のような他の注入経路も使用できる。
全身投与の別の手段は、胆汁酸塩、フシジン酸、その他
の界面活性剤などの浸透剤を用いた経粘膜および経皮投
与である。さらに、腸溶剤またはカプセル剤として適切
に製剤化されているのであれば、経口投与も可能であ
る。これらの化合物は軟膏、ペースト、ゲルなどの剤形
で局所に投与しても、かつ／または局在化させてもよ
い。
【００６８】必要な投与量範囲はペプチドの選択、投与
経路、製剤の性質、患者の状態、そして医師の判断に左
右される。しかし、適当な投与量は患者の体重１kgあた
り0.1 〜100 μg の範囲である。利用可能な化合物が多
種多様であり、それぞれの投与経路の効率も異なるた
め、必要とされる投与量は広範に変動することを予想す
べきである。例えば、経口投与は静注による投与よりも
高い投与量を必要とすることが予想される。こうした投
与量レベルの変動は、当技術分野でよく理解されている
ような、標準的経験的な最適化手順を用いて調整するこ
とができる。
経路、製剤の性質、患者の状態、そして医師の判断に左
右される。しかし、適当な投与量は患者の体重１kgあた
り0.1 〜100 μg の範囲である。利用可能な化合物が多
種多様であり、それぞれの投与経路の効率も異なるた
め、必要とされる投与量は広範に変動することを予想す
べきである。例えば、経口投与は静注による投与よりも
高い投与量を必要とすることが予想される。こうした投
与量レベルの変動は、当技術分野でよく理解されている
ような、標準的経験的な最適化手順を用いて調整するこ
とができる。
【００６９】治療に用いるポリペプチドは、上述したよ
うな「遺伝子治療」と称する治療法において、患者の体
内で産生させることもできる。例えば、患者由来の細胞
を、ex vivo でポリペプチドをコードするＤＮＡまたは
ＲＮＡのようなポリヌクレオチドにより、例えばレトロ
ウイルスプラスミドベクターを用いて、遺伝子工学的に
操作する。その後、この細胞を患者に導入する。
うな「遺伝子治療」と称する治療法において、患者の体
内で産生させることもできる。例えば、患者由来の細胞
を、ex vivo でポリペプチドをコードするＤＮＡまたは
ＲＮＡのようなポリヌクレオチドにより、例えばレトロ
ウイルスプラスミドベクターを用いて、遺伝子工学的に
操作する。その後、この細胞を患者に導入する。
【００７０】本明細書中に引用された、特許および特許
出願明細書を含めた全ての刊行物は、あたかも各刊行物
が明確にかつ個々に示されているかのように、その全体
を参考としてここに組み入れるものとする。
出願明細書を含めた全ての刊行物は、あたかも各刊行物
が明確にかつ個々に示されているかのように、その全体
を参考としてここに組み入れるものとする。
【００７１】
【配列表】配列番号：１ 配列の長さ：５１４５ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ｃＤＮＡ 配列 CTTACCTGCC CTCCGCCCAC CCGTGGGCCC CTAGCCAACT TCTCCCTGCG ACTGGGGGTA 60 ACAGGCAGTG CTTGCCCTCT CTACTGTCCC GGCGGCATCC ACATGTTTCC GGACACCTGA 120 GCACCCCGGT CCCGCCGAGG AGCCTCCGGG TGGGGAGAAG AGCACCGGTG CCCCTAGCCC 180 CGCACATCAG CGCGGACCGC GGCTGCCTAA CTTCTGGGTC CCGTCCCTTC CTTTTCCTCC 240 GGGGGAGGAG GATGGGGTTG GGAACGCTTT CCCCGAGGAT GCTCGTGTGG CTGGTGGCCT 300 CGGGGATTGT TTTCTACGGG GAGCTATGGG TCTGCGCTGG CCTCGATTAT GATTACACTT 360 TTGATGGGAA CGAAGAGGAT AAAACAGAGA CTATAGATTA CAAGGACCCG TGTAAAGCCG 420 CTGTATTTTG GGGCGATATT GCCTTAGATG ATGAAGACTT AAATATCTTT CAAATAGATA 480 GGACAATTGA CCTTACGCAG AACCCCTTTG GAAACCTTGG ACATACCACA GGTGGACTTG 540 GAGACCATGC TATGTCAAAG AAGCGAGGGG CCCTCTACCA ACTTATAGAC AGGATAAGAA 600 GAATTGGCTT TGGCTTGGAG CAAAACAACA CAGTTAAGGG AAAAGTACCT CTACAATTCT 660 CAGGGCAAAA TGAGAAAAAT CGAGTTCCCA GAGCCGCTAC ATCAAGAACG GAAAGAGTAT 720 GGCCTGGAGG CGTTATTCCT TATGTTATAG GAGGAAACTT CACTGGCAGC CAGAGAGCCA 780 TGTTCAAGCA GGCCATGAGG CACTGGGAAA AGCACACATG TGTGACTTTC ATAGAAAGAA 840 GTGATGAAGA GAGTTACATT GTATTCACCT ATAGGCCTTG TGGATGCTGC TCCTATGTAG 900 GTCGGCGAGG AAGTGGACCT CAGGCAATCT CTATCGGCAA GAACTGTGAT AAATTTGGGA 960 TTGTTGTTCA TGAATTGGGT CATGTGATAG GCTTTTGGCA TGAACACACA AGACCAGATC 1020 GAGATAACCA CGTAACTATC ATAAGAGAAA ACATCCAGCC AGGTCAAGAG TACAATTTTC 1080 TGAAGATGGA GCCTGGAGAA GCAAACTCAC TTGGAGAAAG ATATGATTTC GACAGTATCA 1140 TGCACTATGC CAGGAACACC TTCTCAAGGG GGATGTTTCT GGATACCATT CTCCCCTCCC 1200 GTGATGATAA TGGCATACGT CCTGCAATTG GTCAGCGAAC CCGTCTAAGC AAAGGAGATA 1260 TCGCACAGGC AAGAAAGCTG TATAGATGTC CAGCATGTGG AGAAACTCTA CAAGAATCCA 1320 ATGGCAACCT TTCCTCTCCA GGATTTCCCA ATGGCTACCC TTCTTACACA CACTGCATCT 1380 GGAGAGTTTC TGTGACCCCA GGGGAGAAGA TTGTTTTAAA TTTTACAACG ATGGATCTAT 1440 ACAAGAGTAG TTTGTGCTGG TATGACTATA TTGAAGTAAG AGACGGGTAC TGGAGAAAAT 1500 CACCTCTCCT TGGTAGATTC TGTGGGGACA AATTGCCTGA AGTTCTTACT TCTACAGACA 1560 GCAGAATGTG GATTGAGTTT CGTAGCAGCA GTAATTGGGT AGGAAAAGGC TTTGCAGCTG 1620 TCTATGAAGC GATCTGTGGA GGTGAGATAC GTAAAAATGA AGGACAGATT CAGTCTCCCA 1680 ATTATCCTGA TGACTATCGC CCGATGAAGG AATGTGTGTG GAAAATAACA GTGTCTGAGA 1740 GCTACCACGT CGGGCTGACC TTTCAGTCCT TTGAGATTGA AAGACATGAC AATTGTGCTT 1800 ATGACTACCT GGAAGTTAGA GATGGAACCA GTGAAAATAG CCCTTTGATA GGGCGTTTCT 1860 GTGGTTATGA CAAACCTGAA GACATAAGAT CTACCTCCAA TACTTTGTGG ATGAAGTTTG 1920 TTTCTGACGG AACTGTGAAC AAAGCAGGGT TTGCTGCTAA CTTTTTTAAA GAGGAAGATG 1980 AGTGTGCCAA ACCTGACCGT GGAGGCTGTG AGCAGCGATG TCTGAACACT CTGGGCAGTT 2040 ACCAGTGTGC CTGTGAGCCT GGCTATGAGC TGGGCCCAGA CAGAAGGAGC TGTGAAGCTG 2100 CTTGTGGTGG ACTTCTTACC AAACTTAACG GCACCATAAC CACCCCTGGC TGGCCCAAGG 2160 AGTACCCTCC TAATAAGAAC TGTGTGTGGC AAGTGGTTGC ACCAACCCAG TACAGAATTT 2220 CTGTGAAGTT TGAGTTTTTT GAATTGGAAG GCAATGAGGT TTGCAAATAT GATTATGTGG 2280 AGATCTGGAG TGGTCTTTCC TCTGAGTCTA AACTGCATGG CAAATTCTGT GGCGCTGAAG 2340 TGCCTGAAGT GATCACATCC CAGTTCAACA ATATGAGAAT TGAATTCAAA TCTGACAATA 2400 CTGTATCCAA GAAGGGCTTC AAAGCACATT TTTTCTCAGA CAAAGATGAA TGCTCTAAGG 2460 ATAATGGTGG ATGTCAGCAC GAATGTGTCA ACACGATGGG GAGCTACATG TGTCAATGCC 2520 GTAATGGATT TGTGCTACAT GACAATAAAC ATGATTGCAA GGAAGCTGAG TGTGAACAGA 2580 AGATCCACAG TCCAAGTGGC CTCATCACCA GTCCCAACTG GCCAGACAAG TACCCAAGCA 2640 GGAAAGAATG CACTTGGGAA ATCAGCGCCA CTCCTGGCCA CCGAATCAAA TTAGCCTTTA 2700 GTGAATTTGA GATTGAGCAG CATCAAGAAT GTGCTTATGA CCACTTAGAA GTATTTGATG 2760 GAGAAACAGA AAAGTCACCG ATTCTTGGAC GACTATGTGG CAACAAGATA CCAGATCCCC 2820 TTGTGGCTAC TGGAAATAAA ATGTTTGTTC GGTTTGTTTC TGATGCATCT GTTCAAAGAA 2880 AAGGCTTTCA AGCCACACAT TCTACAGAGT GTGGCGGACG ATTGAAAGCA GAATCAAAAC 2940 CAAGAGATCT GTACTCACAT GCTCAGTTTG GTGATAACAA CTACCCAGGA CAGGTTGACT 3000 GTGAATGGCT ATTAGTATCA GAACGGGGCT CTCGACTTGA ATTATCCTTC CAGACATTTG 3060 AAGTGGAGGA AGAAGCGGAC TGTGGCTATG ACTATGTGGA GCTCTTTGAT GGTCTTGATT 3120 CAACAGCTGT GGGGCTTGGT CGATTCTGTG GATCCGGGCC ACCAGAAGAG ATTTATTCAA 3180 TTGGAGATTC AGTTTTAATT CATTTCCACA CTGATGACAC AATCAACAAG AAGGGATTTC 3240 ATATAAGATA CAAAAGCATA AGATATCCAG ATACCACACA TACCAAAAAA TAACACCAAA 3300 ACCTCTGTCA GAACACAAAG GAATGTGCAT AATGGAGAGA AGACATATTT TTTTTAAAAC 3360 TGAAGATATT GGCACAAATG TTTTATACAA AGAGTTTGAA CAAAAAATCC CTGTAAGACC 3420 AGAATTATCT TTGTACTAAA AGAGAAGTTT CCAGCAAAAC CCTCATCAGC ATTACAAGGA 3480 TATTTGAACT CCATGCTTGA TGGTATTAAT AAAGCTGGTG AAAGGGCATC ATATACTTCA 3540 AGGAAGACTC TACAAGCTTT TGTTCACAGC TTGAAATAGA TGCCTCACAA TTCAGACAGT 3600 TTAATTCAGG AACTGTGACC CTGAAGTGTT CTTTTTGACA ATTTGTCAAG ATTTAGGGAC 3660 ATAAAATGAT CTTGCAGGTC GTAAACTGGA AAACAGTATT TTGGTTGTCT TAGGATAATT 3720 GCTGACTTTG TATCTTGGAT ACAGTGTAAA CCAGATCCAT ATAAGGTGAA TGTGAAATGG 3780 GAGTCTTCTG AGGGTGATTT GTACTTTCCA TGTGTATGTG TGTGTCTGGT GTTTGGAAAC 3840 TGGGATATTT CAGCTTCATT ATTTCCACTT GCAGGCCAGC TTAACCTCTG AAACACAAAT 3900 GATCTTGAGA CCACTTTAGT GTACTTACAT TTAGATGAGT TTGAAATCTC AATGGTGTCT 3960 AATTATTGCA GTTAAATTCT AGACATCAGT TCTTTAAGTC TCAGAAAACG CCCAGTGAAT 4020 TGGTAAACTT AGTTCTTTTT TTTGGAAGTG CTGCCTTTTC ACACCAAATC CAAGAAGCCT 4080 GTGATGTCTT ATGAACCTTA TGAGAAAACT CCGAAGAGGT GTGAGCAGGA TTCTTCTGAA 4140 TGACTGTCTG GATGGTTCAT TACTCAAGTT ACTGCTGCTG CTATTGTCTT TCCTTTGTTG 4200 TCGATCTGTT ATTGTTGTAT TATTATTGTT GATGTTGTCA TGGTTAATCT ATTTTTTAAA 4260 ATTGAAATGA AGCAGAAGTA GGCCTTGTGA GAACTGAAAG GTCTCTTTCA TTTTTCTCTT 4320 CCTGGGATTC ATTTTTTCAA AACACAATGC TGGAAAAAAA AGATTTGTTT CTGAAAGACT 4380 TCTTATGGTG CTATTCCATA AACTTTTTTT CAAACAAGTT TTTGACCTTT GAGCCAACCC 4440 ACCCGTAGAC TACGAATGTC TCCCTATGGC TGGTAGCATT TGAAGACTAA AGACTTGTCA 4500 AATATATCAA GAGTATATCA TTGCAAGGGC AGCACTTGTC CTGTGGAACA ACTACTTATA 4560 ATGCCTTAGA ATTCCTGCAC ATGATCAAAC AGATCCTCCT AAAACACACC TTTTGAAATG 4620 TTGAACATAA TAGTGTATGT TAATTAACAG CTCTATGAAG AAAATCCATT TCCATGACTG 4680 AAGCATTGGA TATAAATATG GTGTCCTGCT TTTTTTGTAG AAAATGTAAT TTGAGGATGA 4740 ATTTTCTGCT TTAAAGGCAT GTGTGTTTTT AAAATTAATG AATGTAGATG TGTGATTGTC 4800 TGAGTGAGTG AAACTACAAG AGGTAAAAAA TAATGGGTGG TTGAAAAGTT AAAATGTATG 4860 TGCCAAGTTC TACTAGAATT CCATTTGAAA TAGCACCTTC CTTAGGTTTC ATGGACAAAT 4920 AATGGGAACT TCTAATTTTG ATCAATCCCA TTAAAAAAAG GCTCTTTCCT TTAGAGAAAC 4980 TCTATTTTGA TGTCAATATA GATTACTGTA TGAAGTAGCT TTGTGTCTGT TACCTGTCCA 5040 TGAGCATACA ACATTGAATA CAATTGGGTG TATTCTTTCA GTTTTACACA ATTAAAGTAT 5100 ACACACAGAT GTAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAC TCGAG 5145
【００７２】配列番号：２ 配列の長さ：１０１３ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：タンパク質 配列 Met Gly Leu Gly Thr Leu Ser Pro Arg Met Leu Val Trp Leu Val Ala 1 5 10 15 Ser Gly Ile Val Phe Tyr Gly Glu Leu Trp Val Cys Ala Gly Leu Asp 20 25 30 Tyr Asp Tyr Thr Phe Asp Gly Asn Glu Glu Asp Lys Thr Glu Thr Ile 35 40 45 Asp Tyr Lys Asp Pro Cys Lys Ala Ala Val Phe Trp Gly Asp Ile Ala 50 55 60 Leu Asp Asp Glu Asp Leu Asn Ile Phe Gln Ile Asp Arg Thr Ile Asp 65 70 75 80 Leu Thr Gln Asn Pro Phe Gly Asn Leu Gly His Thr Thr Gly Gly Leu 85 90 95 Gly Asp His Ala Met Ser Lys Lys Arg Gly Ala Leu Tyr Gln Leu Ile 100 105 110 Asp Arg Ile Arg Arg Ile Gly Phe Gly Leu Glu Gln Asn Asn Thr Val 115 120 125 Lys Gly Lys Val Pro Leu Gln Phe Ser Gly Gln Asn Glu Lys Asn Arg 130 135 140 Val Pro Arg Ala Ala Thr Ser Arg Thr Glu Arg Val Trp Pro Gly Gly 145 150 155 160 Val Ile Pro Tyr Val Ile Gly Gly Asn Phe Thr Gly Ser Gln Arg Ala 165 170 175 Met Phe Lys Gln Ala Met Arg His Trp Glu Lys His Thr Cys Val Thr 180 185 190 Phe Ile Glu Arg Ser Asp Glu Glu Ser Tyr Ile Val Phe Thr Tyr Arg 195 200 205 Pro Cys Gly Cys Cys Ser Tyr Val Gly Arg Arg Gly Ser Gly Pro Gln 210 215 220 Ala Ile Ser Ile Gly Lys Asn Cys Asp Lys Phe Gly Ile Val Val His 225 230 235 240 Glu Leu Gly His Val Ile Gly Phe Trp His Glu His Thr Arg Pro Asp 245 250 255 Arg Asp Asn His Val Thr Ile Ile Arg Glu Asn Ile Gln Pro Gly Gln 260 265 270 Glu Tyr Asn Phe Leu Lys Met Glu Pro Gly Glu Ala Asn Ser Leu Gly 275 280 285 Glu Arg Tyr Asp Phe Asp Ser Ile Met His Tyr Ala Arg Asn Thr Phe 290 295 300 Ser Arg Gly Met Phe Leu Asp Thr Ile Leu Pro Ser Arg Asp Asp Asn 305 310 315 320 Gly Ile Arg Pro Ala Ile Gly Gln Arg Thr Arg Leu Ser Lys Gly Asp 325 330 335 Ile Ala Gln Ala Arg Lys Leu Tyr Arg Cys Pro Ala Cys Gly Glu Thr 340 345 350 Leu Gln Glu Ser Asn Gly Asn Leu Ser Ser Pro Gly Phe Pro Asn Gly 355 360 365 Tyr Pro Ser Tyr Thr His Cys Ile Trp Arg Val Ser Val Thr Pro Gly 370 375 380 Glu Lys Ile Val Leu Asn Phe Thr Thr Met Asp Leu Tyr Lys Ser Ser 385 390 395 400 Leu Cys Trp Tyr Asp Tyr Ile Glu Val Arg Asp Gly Tyr Trp Arg Lys 405 410 415 Ser Pro Leu Leu Gly Arg Phe Cys Gly Asp Lys Leu Pro Glu Val Leu 420 425 430 Thr Ser Thr Asp Ser Arg Met Trp Ile Glu Phe Arg Ser Ser Ser Asn 435 440 445 Trp Val Gly Lys Gly Phe Ala Ala Val Tyr Glu Ala Ile Cys Gly Gly 450 455 460 Glu Ile Arg Lys Asn Glu Gly Gln Ile Gln Ser Pro Asn Tyr Pro Asp 465 470 475 480 Asp Tyr Arg Pro Met Lys Glu Cys Val Trp Lys Ile Thr Val Ser Glu 485 490 495 Ser Tyr His Val Gly Leu Thr Phe Gln Ser Phe Glu Ile Glu Arg His 500 505 510 Asp Asn Cys Ala Tyr Asp Tyr Leu Glu Val Arg Asp Gly Thr Ser Glu 515 520 525 Asn Ser Pro Leu Ile Gly Arg Phe Cys Gly Tyr Asp Lys Pro Glu Asp 530 535 540 Ile Arg Ser Thr Ser Asn Thr Leu Trp Met Lys Phe Val Ser Asp Gly 545 550 555 560 Thr Val Asn Lys Ala Gly Phe Ala Ala Asn Phe Phe Lys Glu Glu Asp 565 570 575 Glu Cys Ala Lys Pro Asp Arg Gly Gly Cys Glu Gln Arg Cys Leu Asn 580 585 590 Thr Leu Gly Ser Tyr Gln Cys Ala Cys Glu Pro Gly Tyr Glu Leu Gly 595 600 605 Pro Asp Arg Arg Ser Cys Glu Ala Ala Cys Gly Gly Leu Leu Thr Lys 610 615 620 Leu Asn Gly Thr Ile Thr Thr Pro Gly Trp Pro Lys Glu Tyr Pro Pro 625 630 635 640 Asn Lys Asn Cys Val Trp Gln Val Val Ala Pro Thr Gln Tyr Arg Ile 645 650 655 Ser Val Lys Phe Glu Phe Phe Glu Leu Glu Gly Asn Glu Val Cys Lys 660 665 670 Tyr Asp Tyr Val Glu Ile Trp Ser Gly Leu Ser Ser Glu Ser Lys Leu 675 680 685 His Gly Lys Phe Cys Gly Ala Glu Val Pro Glu Val Ile Thr Ser Gln 690 695 700 Phe Asn Asn Met Arg Ile Glu Phe Lys Ser Asp Asn Thr Val Ser Lys 705 710 715 720 Lys Gly Phe Lys Ala His Phe Phe Ser Asp Lys Asp Glu Cys Ser Lys 725 730 735 Asp Asn Gly Gly Cys Gln His Glu Cys Val Asn Thr Met Gly Ser Tyr 740 745 750 Met Cys Gln Cys Arg Asn Gly Phe Val Leu His Asp Asn Lys His Asp 755 760 765 Cys Lys Glu Ala Glu Cys Glu Gln Lys Ile His Ser Pro Ser Gly Leu 770 775 780 Ile Thr Ser Pro Asn Trp Pro Asp Lys Tyr Pro Ser Arg Lys Glu Cys 785 790 795 800 Thr Trp Glu Ile Ser Ala Thr Pro Gly His Arg Ile Lys Leu Ala Phe 805 810 815 Ser Glu Phe Glu Ile Glu Gln His Gln Glu Cys Ala Tyr Asp His Leu 820 825 830 Glu Val Phe Asp Gly Glu Thr Glu Lys Ser Pro Ile Leu Gly Arg Leu 835 840 845 Cys Gly Asn Lys Ile Pro Asp Pro Leu Val Ala Thr Gly Asn Lys Met 850 855 860 Phe Val Arg Phe Val Ser Asp Ala Ser Val Gln Arg Lys Gly Phe Gln 865 870 875 880 Ala Thr His Ser Thr Glu Cys Gly Gly Arg Leu Lys Ala Glu Ser Lys 885 890 895 Pro Arg Asp Leu Tyr Ser His Ala Gln Phe Gly Asp Asn Asn Tyr Pro 900 905 910 Gly Gln Val Asp Cys Glu Trp Leu Leu Val Ser Glu Arg Gly Ser Arg 915 920 925 Leu Glu Leu Ser Phe Gln Thr Phe Glu Val Glu Glu Glu Ala Asp Cys 930 935 940 Gly Tyr Asp Tyr Val Glu Leu Phe Asp Gly Leu Asp Ser Thr Ala Val 945 950 955 960 Gly Leu Gly Arg Phe Cys Gly Ser Gly Pro Pro Glu Glu Ile Tyr Ser 965 970 975 Ile Gly Asp Ser Val Leu Ile His Phe His Thr Asp Asp Thr Ile Asn 980 985 990 Lys Lys Gly Phe His Ile Arg Tyr Lys Ser Ile Arg Tyr Pro Asp Thr 995 1000 1005 Thr His Thr Lys Lys 1010
【００７３】配列番号：３ 配列の長さ：３６９０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ｃＤＮＡ 配列 GAATTCGGCA CGAGCTCGTG CCGCTCGTGC CGCGGGTACT GGAGAAAATC ACCTCTCCTT 60 GATTCTGTGG GGACAAATTG CCTGAAGTTC TTACTTCTAC AGACAGCAGA ATGTGGATTG 120 AGTTTCGTAG CAGCAGTAAT TGGGTAGGAA AAGGCTTTGC AGCTGTCTAT GAAGCGATCT 180 GTGGAGGTGA GATACGTAAA AATGAAGGAC AGATTCAGTC TCCCAATTAT CCTGATGACT 240 ATCGCCCGAT GAAAGAATGT GTGTGGAAAA TAACAGTGTC TGAGAGCTAC CACGTCGGGC 300 TGACCTTTCA GTCCTTTGAG ATTGAAAGAC ATGACAATTG TGCTTATGAC TACCTGGAAG 360 TTAGAGATGG AACCAGTGAA AATAGCCCTT TGATAGGGCG TTTCTGTGGT TATGACAAAC 420 CTGAAGACAT AAGATCTACC TCCAATACTT TGTGGATGAA GTTTGTTTCT GACGGAACTG 480 TGAACAAAGC AGGGTTTGCT GCTAACTTTT TTAAAGAGGA AGATGAGTGT GCCAAACCTG 540 ACCGTGGAGG CTGTGAGCAG CGATGTCTGA ACACTCTGGG CAGTTACCAG TGTGCCTGTG 600 AGCCTGGCTA TGAGCTGGGC CCAGACAGAA GGAGCTGTGA AGCTGCTTGT GGTGGACTTC 660 TTACCAAACT TAACGGCACC ATAACCACCC CTGGCTGGCC CAAGGAGTAC CCTCCTAATA 720 AGAACTGTGT GTGGCAAGTG GTTGCACCAA CCCAGTACAG AATTTCTGTG AAGTTTGAGT 780 TTTTTGAATT GGAAGGCAAT GAAGTTTGCA AATATGATTA TGTGGAGATC TGGAGTGGTC 840 TTTCCTCTGA GTCTAAACTG CATGGCAAAT TCTGTGGCGC TGAAGTGCCT GAAGTGATCA 900 CATCCCAGTT CAACAATATG AGAATTGAAT TCAAATCTGA CAATACTGTA TCCAAGAAGG 960 GCTTCAAAGC ACATTTTTTC TCAGACAAAG ATGAATGCTC TAAGGATAAT GGTGGATGTC 1020 AGCACGAATG TGTCAACACG ATGGGGAGCT ACATGTGTCA ATGCCGTAAT GGATTTGTGC 1080 TACATGACAA TAAACATGAT TGCAAGGAAG CTGAGTGTGA ACAGAAGATC CACAGTCCAA 1140 GTGGCCTCAT CACCAGTCCC AACTGGCCAG ACAAGTACCC AAGCAGGAAA GAATGCACTT 1200 GGGAAATCAG CGCCACTCCT GGCCACCGAA TCAAATTAGC CTTTAGTGAA TTTGAGATTG 1260 AGCAGCATCG GGAATGTGCT TATGACCACT TAGAAGTATT TGATGGAGAA ACAGAAAAGT 1320 CACCGATTCT TGGACGACTA TGTGGCAACA AGATACCAGA TCCCCTTGTG GCTACTGGAA 1380 ATAAAATGTT TGTTCGGTTT GTTTCTGATG CATCTGTTCA AAGAAAAGGC TTTCAAGCCA 1440 CACATTCTAC AGAGTGTGGC GGACGATTGA AAGCAGAATC AAAACCAAGA GATCTGTACT 1500 CACATGCTCA GTTTGGTGAT AACAACTACC CAGGACAGGT TGACTGTGAA TGGCTATTAG 1560 TATCAGAACG GGGCTCTCGA CTTGAATTAT CCTTCCAGAC ATTTGAAGTG GAGGAAGAAG 1620 CAGACTGTGG CTATGACTAT GTGGAGCTCT TTGATGGTCT TGATTCAACA GCTGTGGGGC 1680 TTGGTCGATT CTGTGGATCC GGGCCACCAG AAGAGATTTA TTCAATTGGA GATTCAGTTT 1740 TAATTCATTT CCACACTGAT GACACAATCA ACAAGAAGGG ATTTCATATA AGATACAAAA 1800 GCATAAGATA TCCAGATACC ACACATACCA AAAAATAACA CCAAAACCTC TGTCAGAACA 1860 CAAAGGAATG TGCATAATGG AGAGAAGACA TATTTTTTTT AAAACTGAAG ATATTGGCAC 1920 AAATGTTTTA TACAAAGAGT TTGAACAAAA AATCCCTGTA AGACCAGAAT TATCTTTGTA 1980 CTAAAAGAGA AGTTTCCAGC AAAACCCTCA TCAGCATTAC AAGGATATTT GAACTCCATG 2040 CTTGATGGTA TTAATAAAGC TGGTGAAAGG GCATCATATA CTTCAAGGAA GACTCTACAA 2100 GCTTTTGTTC ACAGCTTGAA ATAGATGCCT CACAATTCAG ACAGTTTAAT TCAGGAACTG 2160 TGACCCTGAA GTGTTCTTTT TGACAATTTG TCAAGATTTA GGGACATAAA ATGATCTTGC 2220 AGGTCGTAAA CTGGAAAACA GTATTTTGGT TGTCTTAGGA TAATTGCTGA CTTTGTATCT 2280 TGGATACAGT GTAAACCAGA TCCATATAAG GTGAATGTGA AATGGGAGTC TTCTGAGGGT 2340 GATTTGTACT TTCCATGTGT ATGTGTGTGT CTGGTGTTTG GAAACTGGGA TATTTCAGCT 2400 TCATTATTTC CACTTGCAGG CCAGCTTAAC CTCTGAAACA CAAATGATCT TGAGACCACT 2460 TTAGTGTACT TACATTTAGA TGAGTTTGAA ATCTCAATGG TGTCTAATTA TTGCAGTTAA 2520 ATTCTAGACA TCAGTTCTTT AAGTCTCAGA AAACGCCCAG TGAATTGGTA AACTTAGTTC 2580 TTTTTTTTGG AAGTGCTGCC TTTTCACACC AAATCCAAGA AGCCTGTGAT GTCTTATGAA 2640 CCTTATGAGA AAACTCCGAA GAGGTGTGAG CAGGATTCTT CTGAATGACT GTCTGGATGG 2700 TTCATTACTC AAGTTACTGC TGCTGCTATT GTCTTTCCTT TGTTGTCGAT CTGTTATTGT 2760 TGTATTATTA TTGTTGATGT TGTCATGGTT AATCTATTTT TTAAAATTGA AATGAAGCAG 2820 AAGTAGGCCT TGTGAGAACT GAAAGGTCTC TTTCATTTTT CTCTTCCTGG GATTCATTTT 2880 TTCAAAACAC AATGCTGGAA AAAAAAGATT TGTTTCTGAA AGACTTCTTA TGGTGCTATT 2940 CCATAAACTT TTTTTCAAAC AAGTTTTTGA CCTTTGAGCC AACCCACCCG TAGACTACGA 3000 ATGTCTCCCT ATGGCTGGTA GCATTTGAAG ACTAAAGACT TGTCAAATAT ATCAAGAGTA 3060 TATCATTGCA AGGGCAGCAC TTGTCCTGTG GAACAACTAC TTATAATGCC TTAGAATTCC 3120 TGCACATGAT CAAACAGATC CTCCTAAAAC ACACCTTTTG AAATGTTGAA CATAATAGTG 3180 TATGTTAATT AACAGCTCTA TGAAGAAAAT CCATTTCCAT GACTGAAGCA TTGGATATAA 3240 ATATGGTGTC CTGCTTTTTT TGTAGAAAAT GTAATTTGAG GATGAATTTT CTGCTTTAAA 3300 GGCATGTGTG TTTTTAAAAT TAATGAATGT AGATGTGTGA TTGTCTGAGT GAGTGAAACT 3360 ACAAGAGGTA AAAAATAATG GGTGGTTGAA AAGTTAAAAT GTATGTGCCA AGTTCTACTA 3420 GAATTCCATT TGAAATAGCA CCTTCCTTAG GTTTCATGGA CAAATAATGG GAACTTCTAA 3480 TTTTGATCAA TCCCATTAAA AAAAGGCTCT TTCCTTTAGA GAAACTCTAT TTTGATGTCA 3540 ATATAGATTA CTGTATGAAG TAGCTTTGTG TCTGTTACCT GTCCATGAGC ATACAACATT 3600 GAATACAATT GGGTGTATTC TTTCAGTTTT ACACAATTAA AGTATACACA CAGATGTAAA 3660 AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAACTCGAG 3690
【００７４】配列番号：４ 配列の長さ：５９１ 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：タンパク質 配列 Phe Cys Gly Asp Lys Leu Pro Glu Val Leu Thr Ser Thr Asp Ser Arg 1 5 10 15 Met Trp Ile Glu Phe Arg Ser Ser Ser Asn Trp Val Gly Lys Gly Phe 20 25 30 Ala Ala Val Tyr Glu Ala Ile Cys Gly Gly Glu Ile Arg Lys Asn Glu 35 40 45 Gly Gln Ile Gln Ser Pro Asn Tyr Pro Asp Asp Tyr Arg Pro Met Lys 50 55 60 Glu Cys Val Trp Lys Ile Thr Val Ser Glu Ser Tyr His Val Gly Leu 65 70 75 80 Thr Phe Gln Ser Phe Glu Ile Glu Arg His Asp Asn Cys Ala Tyr Asp 85 90 95 Tyr Leu Glu Val Arg Asp Gly Thr Ser Glu Asn Ser Pro Leu Ile Gly 100 105 110 Arg Phe Cys Gly Tyr Asp Lys Pro Glu Asp Ile Arg Ser Thr Ser Asn 115 120 125 Thr Leu Trp Met Lys Phe Val Ser Asp Gly Thr Val Asn Lys Ala Gly 130 135 140 Phe Ala Ala Asn Phe Phe Lys Glu Glu Asp Glu Cys Ala Lys Pro Asp 145 150 155 160 Arg Gly Gly Cys Glu Gln Arg Cys Leu Asn Thr Leu Gly Ser Tyr Gln 165 170 175 Cys Ala Cys Glu Pro Gly Tyr Glu Leu Gly Pro Asp Arg Arg Ser Cys 180 185 190 Glu Ala Ala Cys Gly Gly Leu Leu Thr Lys Leu Asn Gly Thr Ile Thr 195 200 205 Thr Pro Gly Trp Pro Lys Glu Tyr Pro Pro Asn Lys Asn Cys Val Trp 210 215 220 Gln Val Val Ala Pro Thr Gln Tyr Arg Ile Ser Val Lys Phe Glu Phe 225 230 235 240 Phe Glu Leu Glu Gly Asn Glu Val Cys Lys Tyr Asp Tyr Val Glu Ile 245 250 255 Trp Ser Gly Leu Ser Ser Glu Ser Lys Leu His Gly Lys Phe Cys Gly 260 265 270 Ala Glu Val Pro Glu Val Ile Thr Ser Gln Phe Asn Asn Met Arg Ile 275 280 285 Glu Phe Lys Ser Asp Asn Thr Val Ser Lys Lys Gly Phe Lys Ala His 290 295 300 Phe Phe Ser Asp Lys Asp Glu Cys Ser Lys Asp Asn Gly Gly Cys Gln 305 310 315 320 His Glu Cys Val Asn Thr Met Gly Ser Tyr Met Cys Gln Cys Arg Asn 325 330 335 Gly Phe Val Leu His Asp Asn Lys His Asp Cys Lys Glu Ala Glu Cys 340 345 350 Glu Gln Lys Ile His Ser Pro Ser Gly Leu Ile Thr Ser Pro Asn Trp 355 360 365 Pro Asp Lys Tyr Pro Ser Arg Lys Glu Cys Thr Trp Glu Ile Ser Ala 370 375 380 Thr Pro Gly His Arg Ile Lys Leu Ala Phe Ser Glu Phe Glu Ile Glu 385 390 395 400 Gln His Arg Glu Cys Ala Tyr Asp His Leu Glu Val Phe Asp Gly Glu 405 410 415 Thr Glu Lys Ser Pro Ile Leu Gly Arg Leu Cys Gly Asn Lys Ile Pro 420 425 430 Asp Pro Leu Val Ala Thr Gly Asn Lys Met Phe Val Arg Phe Val Ser 435 440 445 Asp Ala Ser Val Gln Arg Lys Gly Phe Gln Ala Thr His Ser Thr Glu 450 455 460 Cys Gly Gly Arg Leu Lys Ala Glu Ser Lys Pro Arg Asp Leu Tyr Ser 465 470 475 480 His Ala Gln Phe Gly Asp Asn Asn Tyr Pro Gly Gln Val Asp Cys Glu 485 490 495 Trp Leu Leu Val Ser Glu Arg Gly Ser Arg Leu Glu Leu Ser Phe Gln 500 505 510 Thr Phe Glu Val Glu Glu Glu Ala Asp Cys Gly Tyr Asp Tyr Val Glu 515 520 525 Leu Phe Asp Gly Leu Asp Ser Thr Ala Val Gly Leu Gly Arg Phe Cys 530 535 540 Gly Ser Gly Pro Pro Glu Glu Ile Tyr Ser Ile Gly Asp Ser Val Leu 545 550 555 560 Ile His Phe His Thr Asp Asp Thr Ile Asn Lys Lys Gly Phe His Ile 565 570 575 Arg Tyr Lys Ser Ile Arg Tyr Pro Asp Thr Thr His Thr Lys Lys 580 585 590
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＣＶ Ｃ１２Ｎ 9/64 Ｚ 39/395 Ｃ１２Ｑ 1/02 45/00 ＡＤＡ 1/68 Ａ 48/00 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ Ｃ０７Ｋ 16/40 33/68 Ｃ１２Ｎ 9/64 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ１２Ｑ 1/02 14/81 1/68 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＮ 33/68 ＡＢＸ // Ｃ０７Ｋ 14/47 ＡＣＤ 14/81 ＡＣＳ Ｃ１２Ｐ 21/08 ＡＣＶ (72)発明者 ロバート エヌ．ウィレット アメリカ合衆国 19465 ペンシルバニア 州 ポッツタウン，コールド スプリング ス ローズ 1534 (72)発明者 ナビル エイ．エルシャワバギー アメリカ合衆国 19380 ペンシルバニア 州 ウェスト チェスター，バウ ツリー ドライブ 1648 (72)発明者 ジャオトン リ アメリカ合衆国 19333 ペンシルバニア 州 デボン，シュガータウン ロード 332
Claims (20)
- 【請求項１】 配列番号２のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列と全長において少なく
とも８０％同一であり、かつｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチ
ドの活性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列、またはこのヌクレオチド配列に対して相補的な
ヌクレオチド配列を含んでなる単離されたポリヌクレオ
チド。 - 【請求項２】 前記のポリヌクレオチドが、配列番号２
のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドをコードする配列番号１
中に含まれるヌクレオチド配列を含んでなる、請求項１
に記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項３】 前記のポリヌクレオチドが、その全長に
おいて配列番号１のヌクレオチド配列と少なくとも８０
％同一であるヌクレオチド配列を含んでなる、請求項１
に記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項４】 配列番号１のポリヌクレオチドである、
請求項３に記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項５】 ＤＮＡまたはＲＮＡである、請求項１に
記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項６】 配列番号２のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチ
ドのアミノ酸配列において１もしくは複数のアミノ酸が
付加、欠失または置換されており、かつｈＣ／ＢＴＬＰ
ポリペプチドの活性を有するアミノ酸配列をコードする
ヌクレオチド配列を含んでなるポリヌクレオチド。 - 【請求項７】 下記発現系が適合性の宿主細胞内に存在
するとき配列番号２のポリペプチドと少なくとも８０％
同一であるアミノ酸配列を含むｈＣ／ＢＴＬＰポリペプ
チドを産生することができる発現系を含んでなるＤＮＡ
またはＲＮＡ分子。 - 【請求項８】 請求項７に記載の発現系を含有する宿主
細胞。 - 【請求項９】 ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを産生させ
るのに十分な条件下で請求項８に記載の宿主細胞を培養
し、この培養物から前記ポリペプチドを回収することを
含んでなる、ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドの産生方法。 - 【請求項１０】 宿主細胞が適当な培養条件下でｈＣ／
ＢＴＬＰポリペプチドを産生するように、請求項７に記
載の発現系を用いて宿主細胞を形質転換またはトランス
フェクションすることを含んでなる、ｈＣ／ＢＴＬＰポ
リペプチドを産生する細胞の作製方法。 - 【請求項１１】 全長において配列番号２のアミノ酸配
列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含んで
なるｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド。 - 【請求項１２】 配列番号２のアミノ酸配列を含む、請
求項１１に記載のポリペプチド。 - 【請求項１３】 請求項１１に記載のｈＣ／ＢＴＬＰポ
リペプチドに免疫特異的な抗体。 - 【請求項１４】 請求項１１に記載のｈＣ／ＢＴＬＰポ
リペプチドの活性増加または発現増加を必要としている
患者を治療するための医薬組成物であって、治療上有効
な量の、 (a) 前記ポリペプチドに対するアゴニスト、および／ま
たは(b) 前記ポリペプチド活性のin vivo 生産をもたら
す形の、配列番号２のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドをコ
ードするヌクレオチド配列と全長において少なくとも８
０％同一であるヌクレオチド配列、または前記ヌクレオ
チド配列に対して相補的なヌクレオチド配列を含んでな
る単離されたポリヌクレオチド、を含んでなる医薬組成
物。 - 【請求項１５】 請求項１１に記載のｈＣ／ＢＴＬＰポ
リペプチドの活性または発現を抑制する必要がある患者
を治療するための医薬組成物であって、治療上有効な量
の、 (a) 前記ポリペプチドに対するアンタゴニスト、および
／または(b) 前記ポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列の発現を抑制する核酸分子、および／または(c)
前記ポリペプチドのリガンド、基質または受容体に関し
て前記ポリペプチドと競合するポリペプチド、を含んで
なる医薬組成物。 - 【請求項１６】 請求項１１に記載のｈＣ／ＢＴＬＰポ
リペプチドの発現または活性と関連した被験者の疾病ま
たはその罹病性の検出方法であって、 (a) 前記被験者由来のゲノム中にｈＣ／ＢＴＬＰポリペ
プチドをコードするヌクレオチド配列の突然変異がある
かどうかを調べる、および／または(b) 前記被験者から
得られたサンプル中のｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチド発現
の存在または量を分析する、ことを含んでなる方法。 - 【請求項１７】 請求項１１に記載のｈＣ／ＢＴＬＰポ
リペプチドを阻害（拮抗）または活性化する化合物の同
定方法であって、 (a) ｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを発現している細胞
（もしくはｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドを発現している
細胞膜）またはｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチドに応答する
細胞と候補化合物とを接触させ、そして(b) その結合、
または機能的応答の刺激もしくは抑制を観察するか、ま
たは候補化合物と接触させた細胞（または細胞膜）の能
力を、接触させなかった同一の細胞と、ｈＣ／ＢＴＬＰ
ポリペプチド活性に関して比較する、ことを含んでなる
方法。 - 【請求項１８】 請求項１７に記載の方法により同定さ
れたアゴニスト。 - 【請求項１９】 請求項１７に記載の方法により同定さ
れたアンタゴニスト。 - 【請求項２０】 請求項１０に記載の方法により作製さ
れた組換え宿主細胞、またはｈＣ／ＢＴＬＰポリペプチ
ドを発現しているその膜。
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|---|---|---|---|
| US3447197P | 1997-01-02 | 1997-01-02 | |
| US08/991408 | 1997-12-16 | ||
| US60/034471 | 1997-12-16 | ||
| US08/991,408 US6008017A (en) | 1997-01-02 | 1997-12-16 | Human cardiac/brain tolloid-like protein |
Related Child Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2001308745A Division JP2002191375A (ja) | 1997-01-02 | 2001-10-04 | ヒト心臓／脳トロイド様タンパク質 |
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| JP2001308745A Pending JP2002191375A (ja) | 1997-01-02 | 2001-10-04 | ヒト心臓／脳トロイド様タンパク質 |
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