JPH11292797A - テクネチウム−９９ｍジエチレントリアミン五酢酸ジエステルの製造方法 - Google Patents
テクネチウム−９９ｍジエチレントリアミン五酢酸ジエステルの製造方法Info
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- JPH11292797A JPH11292797A JP10078126A JP7812698A JPH11292797A JP H11292797 A JPH11292797 A JP H11292797A JP 10078126 A JP10078126 A JP 10078126A JP 7812698 A JP7812698 A JP 7812698A JP H11292797 A JPH11292797 A JP H11292797A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】腎障害診断用に適した、テクネチウム-99mジメ
チレントリアミン五酢酸ジエステルキットを提供するこ
と。 【解決手段】腎障害診断用のテクネチウム-99mで放射能
ラベルされたジエチレントリアミン五酢酸ジエステルキ
ットであって、このテクネチウム-99mジエチレントリア
ミン五酢酸ジエステルは、シリカゲル／アセトンＴＬＣ
システムにおいてＲｆ値＝ゼロを有し、シリカゲル／ア
セトニトリル・水（１：１）ＴＬＣシステムにおいてＲ
ｆ値＝１を有し、ペーパー電気泳動に際して標準化合物
（テクネチウム-99mジエチレントリアミン五酢酸）に比
較して1/2 オーダーで移動するキット。
チレントリアミン五酢酸ジエステルキットを提供するこ
と。 【解決手段】腎障害診断用のテクネチウム-99mで放射能
ラベルされたジエチレントリアミン五酢酸ジエステルキ
ットであって、このテクネチウム-99mジエチレントリア
ミン五酢酸ジエステルは、シリカゲル／アセトンＴＬＣ
システムにおいてＲｆ値＝ゼロを有し、シリカゲル／ア
セトニトリル・水（１：１）ＴＬＣシステムにおいてＲ
ｆ値＝１を有し、ペーパー電気泳動に際して標準化合物
（テクネチウム-99mジエチレントリアミン五酢酸）に比
較して1/2 オーダーで移動するキット。
Description
【０００１】本発明は、腎障害診断のための、テクネチ
ウム99m で放射能ラベルされたジエチレントリアミン五
酢酸ジエステルキットに関する。
ウム99m で放射能ラベルされたジエチレントリアミン五
酢酸ジエステルキットに関する。
【０００２】腎障害を正確に評価するために、テクネチ
ウム-99mジエチレントリアミン五酢酸およびヨード-131
オルトヨード馬尿酸塩のような幾つかの特定の物質につ
いて、イヌの血液から尿への移行速度が測定されてい
る。これらの化合物は、糸球体濾過または尿細管分泌に
よって血液から除去されることができる。
ウム-99mジエチレントリアミン五酢酸およびヨード-131
オルトヨード馬尿酸塩のような幾つかの特定の物質につ
いて、イヌの血液から尿への移行速度が測定されてい
る。これらの化合物は、糸球体濾過または尿細管分泌に
よって血液から除去されることができる。
【０００３】テクネチウム-99mジエチレントリアミン五
酢酸は、広く入手可能で前記評価に用いられているが、
糸球体濾過によって除去されるので、抽出効率は20％に
すぎない。従って、この試薬を用いると、低いターゲッ
ト／バックグラウンド比を生じるため、多くの場合に、
腎機能の損傷した患者について非診断的画像が得られ
る。
酢酸は、広く入手可能で前記評価に用いられているが、
糸球体濾過によって除去されるので、抽出効率は20％に
すぎない。従って、この試薬を用いると、低いターゲッ
ト／バックグラウンド比を生じるため、多くの場合に、
腎機能の損傷した患者について非診断的画像が得られ
る。
【０００４】これも上記の評価に用いられているヨード
-131またはヨード-123でラベルされたオルトヨード馬尿
酸塩は、主に尿細管分泌によって除去され、そのため非
常に高い抽出効率（87％）を有する。この化合物は、腎
機能の低い患者にとって極めて有用である。しかし、ヨ
ード-131は患者に対して高い放射線量を与えるだけでな
く、最適でないエネルギー特性に起因して低い空間分解
能を示す。一方、ヨード-123は理想的なエネルギーを有
しているが、非常に高価で且つ広く入手可能ではない。
これらの問題が、オルトヨード馬尿酸塩と同様の腎特性
を有するが、テクネチウム-99mのような最適エネルギー
特性をもった放射性核種でラベルされている薬剤の研究
へと導いている。
-131またはヨード-123でラベルされたオルトヨード馬尿
酸塩は、主に尿細管分泌によって除去され、そのため非
常に高い抽出効率（87％）を有する。この化合物は、腎
機能の低い患者にとって極めて有用である。しかし、ヨ
ード-131は患者に対して高い放射線量を与えるだけでな
く、最適でないエネルギー特性に起因して低い空間分解
能を示す。一方、ヨード-123は理想的なエネルギーを有
しているが、非常に高価で且つ広く入手可能ではない。
これらの問題が、オルトヨード馬尿酸塩と同様の腎特性
を有するが、テクネチウム-99mのような最適エネルギー
特性をもった放射性核種でラベルされている薬剤の研究
へと導いている。
【０００５】この領域において１０年の研究の後に、テ
クネチウム-99mメルカプトアセチルグリシルグリシルグ
リシンが臨床的用途のために提供された。しかし、この
化合物は下記の点において、ヨード-131オルトヨード馬
尿酸塩の略最適な腎特性から著しく外れていた。
クネチウム-99mメルカプトアセチルグリシルグリシルグ
リシンが臨床的用途のために提供された。しかし、この
化合物は下記の点において、ヨード-131オルトヨード馬
尿酸塩の略最適な腎特性から著しく外れていた。
【０００６】１．テクネチウム-99mメルカプトアセチル
グリシルグリシルグリシンの腎抽出は、ヨード-131オル
トヨードイヌ塩の腎抽出が７９％であるのに比較して、
僅か５３％にしか過ぎない。
グリシルグリシルグリシンの腎抽出は、ヨード-131オル
トヨードイヌ塩の腎抽出が７９％であるのに比較して、
僅か５３％にしか過ぎない。
【０００７】２．テクネチウム-99mメルカプトアセチル
グリシルグリシルグリシンの高い結合性（７７％）は、
ヨード-131オルトヨード馬尿酸塩の穏和な値（３２％）
に比較して高い。
グリシルグリシルグリシンの高い結合性（７７％）は、
ヨード-131オルトヨード馬尿酸塩の穏和な値（３２％）
に比較して高い。
【０００８】３．テクネチウム-99mメルカプトアセチル
グリシルグリシルグリシンは、著しく高価であり、この
国（インド）では入手できない。
グリシルグリシルグリシンは、著しく高価であり、この
国（インド）では入手できない。
【０００９】４．テクネチウム-99mメルカプトアセチル
グリシルグリシルグリシンのキットは、再生に著しい熟
練を要し、さもなければ結果が変動する。
グリシルグリシルグリシンのキットは、再生に著しい熟
練を要し、さもなければ結果が変動する。
【００１０】５．ヨード-131オルトヨード馬尿酸塩とは
異なり、テクネチウム-99mメルカプトアセチルグリシル
グリシルグリシンについては、肝胆系に望ましくない蓄
積が観察される。
異なり、テクネチウム-99mメルカプトアセチルグリシル
グリシルグリシンについては、肝胆系に望ましくない蓄
積が観察される。
【００１１】これらの困難を解決するために、我々は新
規化合物、即ち、テクネチウム-99mジメチレントリアミ
ン五酢酸ジエステルと、該化合物の製造方法を開発し
た。
規化合物、即ち、テクネチウム-99mジメチレントリアミ
ン五酢酸ジエステルと、該化合物の製造方法を開発し
た。
【００１２】従って、本発明は、腎障害診断用の、テク
ネチウム-99mで放射能ラベルされたジエチレントリアミ
ン五酢酸ジエステルキットであって、該テクネチウム-9
9mジエチレントリアミン五酢酸ジエステルはシリカゲル
／アセトンＴＬＣシステムにおいてＲｆ値＝ゼロを有
し、該テクネチウム-99mジエチレントリアミン五酢酸ジ
エステルはシリカゲル／アセトニトリル・水（１：１）
ＴＬＣシステムにおいてＲｆ値＝１を有し、該テクネチ
ウム-99mジエチレントリアミン五酢酸ジエステルは、ペ
ーパー電気泳動に際して標準化合物（テクネチウム-99m
ジエチレントリアミン五酢酸）に比較して1/2 オーダー
で移動するキットを提供する。
ネチウム-99mで放射能ラベルされたジエチレントリアミ
ン五酢酸ジエステルキットであって、該テクネチウム-9
9mジエチレントリアミン五酢酸ジエステルはシリカゲル
／アセトンＴＬＣシステムにおいてＲｆ値＝ゼロを有
し、該テクネチウム-99mジエチレントリアミン五酢酸ジ
エステルはシリカゲル／アセトニトリル・水（１：１）
ＴＬＣシステムにおいてＲｆ値＝１を有し、該テクネチ
ウム-99mジエチレントリアミン五酢酸ジエステルは、ペ
ーパー電気泳動に際して標準化合物（テクネチウム-99m
ジエチレントリアミン五酢酸）に比較して1/2 オーダー
で移動するキットを提供する。
【００１３】本発明はまた、腎障害診断用のテクネチウ
ム-99 ｍ放射能ラベルされたジエチレントリアミン五酢
酸の製造法であって、（ａ）適切な量の第一スズイオン
を、公知の方法で製造されたジエチレントリアミン五酢
酸ジエステルの希釈水溶液に添加する工程と、（ｂ）工
程(a) で得られた溶液を、窒素でフラッシュされ且つゴ
ムでシールされた空の注射瓶の中に維持する工程と、
（ｃ）前記キットを凍結乾燥し、工程(b) で得られたよ
うにして４℃で保存する工程と、（ｄ）99m ＴｃＯ4 を
添加する前に前記キットを室温にすることによって、前
記凍結乾燥した生成物をＴｃ-99mで放射能ラベルする工
程と、（ｅ）前記キットを激しく震盪させて、１時間以
内に使用可能な放射能ラベルされた製品を得る工程とを
具備した方法を提供する。
ム-99 ｍ放射能ラベルされたジエチレントリアミン五酢
酸の製造法であって、（ａ）適切な量の第一スズイオン
を、公知の方法で製造されたジエチレントリアミン五酢
酸ジエステルの希釈水溶液に添加する工程と、（ｂ）工
程(a) で得られた溶液を、窒素でフラッシュされ且つゴ
ムでシールされた空の注射瓶の中に維持する工程と、
（ｃ）前記キットを凍結乾燥し、工程(b) で得られたよ
うにして４℃で保存する工程と、（ｄ）99m ＴｃＯ4 を
添加する前に前記キットを室温にすることによって、前
記凍結乾燥した生成物をＴｃ-99mで放射能ラベルする工
程と、（ｅ）前記キットを激しく震盪させて、１時間以
内に使用可能な放射能ラベルされた製品を得る工程とを
具備した方法を提供する。
【００１４】本発明の一態様において、使用するジエチ
レントリアミン五酢酸ジエステルは次のようにして製造
される： ［ａ］従来の方法で、ジエチレントリアミン五酢酸の二
無水物をエステル化し、［ｂ］得られた半固体マスを蒸
発させ、［ｃ］有機溶媒と共に粉砕して粗製ジエステル
を得、［ｄ］アルコールからの再結晶化によって、粗製
ジエステルを精製する。
レントリアミン五酢酸ジエステルは次のようにして製造
される： ［ａ］従来の方法で、ジエチレントリアミン五酢酸の二
無水物をエステル化し、［ｂ］得られた半固体マスを蒸
発させ、［ｃ］有機溶媒と共に粉砕して粗製ジエステル
を得、［ｄ］アルコールからの再結晶化によって、粗製
ジエステルを精製する。
【００１５】本発明の他の態様において、エステル化
は、ジエチレントリアミン五酢酸の二無水物を、溶媒の
存在下でアルコールと共に加熱することにより行われ
る。
は、ジエチレントリアミン五酢酸の二無水物を、溶媒の
存在下でアルコールと共に加熱することにより行われ
る。
【００１６】本発明の更なる態様において、使用する溶
媒は、ピリジン、ピペリジンおよびピコリン等から選択
される。
媒は、ピリジン、ピペリジンおよびピコリン等から選択
される。
【００１７】本発明の更に別の態様において、粉砕に使
用する溶媒は、石油エーテル、ベンゼン、トルエン等か
ら選択される。
用する溶媒は、石油エーテル、ベンゼン、トルエン等か
ら選択される。
【００１８】本発明の更に別の態様において、再結晶に
用いる溶媒は、メタノール、エタノールプロパノール、
イソプロパノール等から選択される。
用いる溶媒は、メタノール、エタノールプロパノール、
イソプロパノール等から選択される。
【００１９】更に、テクネチウム-99m放射能ラベルされ
たジエチレントリアミン五酢酸ジエステルキットの製造
においては、二水和物の形の塩化第一スズを窒素ガスで
パージしたＨＣｌ希釈水に溶解することにより調製され
た、塩化第二スズを使用することによって第一スズが導
入される。
たジエチレントリアミン五酢酸ジエステルキットの製造
においては、二水和物の形の塩化第一スズを窒素ガスで
パージしたＨＣｌ希釈水に溶解することにより調製され
た、塩化第二スズを使用することによって第一スズが導
入される。
【００２０】＜発明の詳細な説明＞以下、実施例を参照
することにより本発明を更に詳細に説明するが、これら
の実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されて
はならない。テクネチウム-99mジエチレントリアミン五
酢酸ジエステルは次のようにして製造される。
することにより本発明を更に詳細に説明するが、これら
の実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されて
はならない。テクネチウム-99mジエチレントリアミン五
酢酸ジエステルは次のようにして製造される。
【００２１】１．ジエチレントリアミン五酢酸二無水物
のエステル化； ２．放射能ラベルのための、ジエチレントリアミン五酢
酸ジメチルエステルおよび第一スズイオンを含む凍結さ
れたキットの調合；および ３．上記の凍結された99m ＴｃＯ4 キットの放射能ラベ
ル化。
のエステル化； ２．放射能ラベルのための、ジエチレントリアミン五酢
酸ジメチルエステルおよび第一スズイオンを含む凍結さ
れたキットの調合；および ３．上記の凍結された99m ＴｃＯ4 キットの放射能ラベ
ル化。
【００２２】ジエチレントリアミン五酢酸二無水物は、
Ｗ．Ｃ．エッケルマン等の方法に従って（J. Pharm. Sc
i. 64, 704-706, 1975）、ジメチレントリアミン五酢酸
無水物から製造される。
Ｗ．Ｃ．エッケルマン等の方法に従って（J. Pharm. Sc
i. 64, 704-706, 1975）、ジメチレントリアミン五酢酸
無水物から製造される。
【００２３】 ジエチレントリアミン五酢酸ジエステル ジエチレントリアミン五酢酸二無水物を、溶媒の存在下
でアルコールと共に加熱することにより、ジエチレント
リアミン五酢酸ジエステルに変換した。次いで、この混
合物を蒸発させ、半固体マスを溶媒と共に粉砕して、粗
製ジエステルを得た。次いで、これを水性アルコールか
ら再結晶化することにより精製し、所望の物質を得た。
この物質は、融点の測定、元素分析および核磁気共鳴ス
ペクトル分析によって同定された。
でアルコールと共に加熱することにより、ジエチレント
リアミン五酢酸ジエステルに変換した。次いで、この混
合物を蒸発させ、半固体マスを溶媒と共に粉砕して、粗
製ジエステルを得た。次いで、これを水性アルコールか
ら再結晶化することにより精製し、所望の物質を得た。
この物質は、融点の測定、元素分析および核磁気共鳴ス
ペクトル分析によって同定された。
【００２４】ジエチレントリアミン五酢酸ジエステルを
放射能ラベルするためのキットを、適切な量の第一スズ
イオンを添加した上記リガンドの希釈水溶液から調製し
た。次いで、このキットの瓶を凍結乾燥し、４℃で保存
した。テクネチウム-99mで放射能ラベルする際には、キ
ットを室温にして、所望量の水性99m-ＴｃＯ4 をキット
瓶に注入する。こうして得られた放射能ラベル生成物を
薄層クロマトグラフィーおよびペーパー電気泳動によっ
て同定し、短時間のうちに消費した。
放射能ラベルするためのキットを、適切な量の第一スズ
イオンを添加した上記リガンドの希釈水溶液から調製し
た。次いで、このキットの瓶を凍結乾燥し、４℃で保存
した。テクネチウム-99mで放射能ラベルする際には、キ
ットを室温にして、所望量の水性99m-ＴｃＯ4 をキット
瓶に注入する。こうして得られた放射能ラベル生成物を
薄層クロマトグラフィーおよびペーパー電気泳動によっ
て同定し、短時間のうちに消費した。
【００２５】＜方法の実施例＞ ［ａ］ジエチレントリアミン五酢酸ジメチルエステルの
製造：乾燥ピリジン（120 ml）中のジエチレントリアミ
ン五酢酸二無水物（7.2 ｇ）の溶液を、乾燥メタノール
（３ml）に添加し、この混合物を環流下で１８時間加熱
した。次いで、この物質を蒸発させ、残渣の半固体マス
をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体の粗製エステル
（７ｇ）を得た。次いで、これをエタノール−水（１：
１）からの再結晶によって精製し、融点m.p.が176-178
℃の純粋な物質を得た。ＰＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：δ 3.20-
3.56 （br, 8H，＞N-CH 2 -CH 2 -N-CH 2 -CH 2 -N＜）；
3.48（ｓ，6H，２×CO2 CH 3 ）；3.94-4.28 （m, 1 OH,
3×CH 2 CO2 H および 2×CH 2 COCH3 ） Ｃ16Ｈ27Ｎ
3 Ｏ10から計算された分析値：Ｃ，45.60 ％；Ｈ，6.46
％；Ｎ，9.97％、実測値：Ｃ，45.34 ％；Ｈ，6.78％；
Ｎ，9.76％。
製造：乾燥ピリジン（120 ml）中のジエチレントリアミ
ン五酢酸二無水物（7.2 ｇ）の溶液を、乾燥メタノール
（３ml）に添加し、この混合物を環流下で１８時間加熱
した。次いで、この物質を蒸発させ、残渣の半固体マス
をジエチルエーテルと共に粉砕し、固体の粗製エステル
（７ｇ）を得た。次いで、これをエタノール−水（１：
１）からの再結晶によって精製し、融点m.p.が176-178
℃の純粋な物質を得た。ＰＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：δ 3.20-
3.56 （br, 8H，＞N-CH 2 -CH 2 -N-CH 2 -CH 2 -N＜）；
3.48（ｓ，6H，２×CO2 CH 3 ）；3.94-4.28 （m, 1 OH,
3×CH 2 CO2 H および 2×CH 2 COCH3 ） Ｃ16Ｈ27Ｎ
3 Ｏ10から計算された分析値：Ｃ，45.60 ％；Ｈ，6.46
％；Ｎ，9.97％、実測値：Ｃ，45.34 ％；Ｈ，6.78％；
Ｎ，9.76％。
【００２６】［ｂ］放射能ラベリングのためのジエチレ
ントリアミン五酢酸ジメチルエステルのキット処方 窒素でフラッシュし、ゴムでシールされた空の注射瓶
に、水（１ml）中のジエチレントリアミン五酢酸ジメチ
ルエステル（10mg）の溶液を加え、そこに水酸化ナトリ
ウム溶液を丁度溶解するように添加し、塩酸によりｐＨ
を４に調節し、次いで塩化第一スズ二水和物（10 mg ）
をＮ2 パージ水（10 ml ）で希釈した塩酸（６Ｎ、50μ
ｌ）に溶解することにより調製した塩化スズ溶液（50μ
ｌ）を加え、ｐＨを４に調節して凍結乾燥した。
ントリアミン五酢酸ジメチルエステルのキット処方 窒素でフラッシュし、ゴムでシールされた空の注射瓶
に、水（１ml）中のジエチレントリアミン五酢酸ジメチ
ルエステル（10mg）の溶液を加え、そこに水酸化ナトリ
ウム溶液を丁度溶解するように添加し、塩酸によりｐＨ
を４に調節し、次いで塩化第一スズ二水和物（10 mg ）
をＮ2 パージ水（10 ml ）で希釈した塩酸（６Ｎ、50μ
ｌ）に溶解することにより調製した塩化スズ溶液（50μ
ｌ）を加え、ｐＨを４に調節して凍結乾燥した。
【００２７】［ｃ］ジエチレントリアミン五酢酸ジメチ
ルエステルキットの、テクネチウム-99mによる放射能ラ
ベリング 上記のようにして製造されたキットを室温にして、テク
ネチウム-99m過テクネチウム酸（99m ＴｃＯ4 ）（0.1-
0.2 mlの水中、2.20 mCi）を添加し、激しく震盪して１
時間以内に使用した。
ルエステルキットの、テクネチウム-99mによる放射能ラ
ベリング 上記のようにして製造されたキットを室温にして、テク
ネチウム-99m過テクネチウム酸（99m ＴｃＯ4 ）（0.1-
0.2 mlの水中、2.20 mCi）を添加し、激しく震盪して１
時間以内に使用した。
【００２８】＜テクネチウム-99mジエチレントリアミン
五酢酸ジメチルエステルの、完全な化学的および生物学
的詳細＞： ［ａ］薄層クロマトグラフィー：二つのＴＬＣ系、即ち
（ａ）シリカゲル／アセトン系および（ｂ）シリカゲル
／アセトニトリル- 水（１：１）系を用いた。これらの
二つの系において、テクネチウム-99mジエチレントリア
ミン五酢酸ジメチルエステルは、それぞれ、０および１
のＲｆ値を示した。
五酢酸ジメチルエステルの、完全な化学的および生物学
的詳細＞： ［ａ］薄層クロマトグラフィー：二つのＴＬＣ系、即ち
（ａ）シリカゲル／アセトン系および（ｂ）シリカゲル
／アセトニトリル- 水（１：１）系を用いた。これらの
二つの系において、テクネチウム-99mジエチレントリア
ミン五酢酸ジメチルエステルは、それぞれ、０および１
のＲｆ値を示した。
【００２９】［ｃ］ペーパー電気泳動 この電気泳動は、重炭酸緩衝液（0.01Ｍ、ｐＨ７）中に
浸漬したワットマン紙片上で行われた。この紙片には、
テクネチウム-99m- ジエチレントリアミン五酢酸ジメチ
ルエステルを、標準としてのテクネチウム-99mジエチレ
ントリアミン五酢酸と共にスポットした。この紙を横切
って3.000 ボルトの電位差を印加し、システムを60分間
実行させた。テクネチウム-99mジエチレントリアミン五
酢酸ジメチルエステルは８cm移動する一方、標準化合物
は１６cm移動し、両者共に上記の実験条件下でアノード
の方向に移動した。
浸漬したワットマン紙片上で行われた。この紙片には、
テクネチウム-99m- ジエチレントリアミン五酢酸ジメチ
ルエステルを、標準としてのテクネチウム-99mジエチレ
ントリアミン五酢酸と共にスポットした。この紙を横切
って3.000 ボルトの電位差を印加し、システムを60分間
実行させた。テクネチウム-99mジエチレントリアミン五
酢酸ジメチルエステルは８cm移動する一方、標準化合物
は１６cm移動し、両者共に上記の実験条件下でアノード
の方向に移動した。
【００３０】＜ヨード-131オルトヨード馬尿酸塩および
テクネチウム-99mメルカプトアセチルグリシルグリシル
グリシンとの生体内分布の比較による、テクネチウム-9
9mジエチレントリアミン五酢酸ジエステルの生物学的評
価＞マウスおよびラットにおいて、生体内分布の比較実
験を行った。マウスでは、テクネチウム-99mジエチレン
トリアミン五酢酸ジエステルまたはテクネチウム99m メ
ルカプトアセチルグリシルグリシルグリシンを、ヨード
-131オルトヨード馬尿酸塩と共に尾静脈を介して注入し
た。ラットはウレタンで麻酔し、上記の放射性化学物質
を大腿静脈を介して注入した。所定の時間をおいた後
に、動物を致死させ、臓器を計量瓶の中に採取した。そ
の課程で尿を喪失しないように多大の注意を払った。生
体内分布の結果を、表１に要約した。
テクネチウム-99mメルカプトアセチルグリシルグリシル
グリシンとの生体内分布の比較による、テクネチウム-9
9mジエチレントリアミン五酢酸ジエステルの生物学的評
価＞マウスおよびラットにおいて、生体内分布の比較実
験を行った。マウスでは、テクネチウム-99mジエチレン
トリアミン五酢酸ジエステルまたはテクネチウム99m メ
ルカプトアセチルグリシルグリシルグリシンを、ヨード
-131オルトヨード馬尿酸塩と共に尾静脈を介して注入し
た。ラットはウレタンで麻酔し、上記の放射性化学物質
を大腿静脈を介して注入した。所定の時間をおいた後
に、動物を致死させ、臓器を計量瓶の中に採取した。そ
の課程で尿を喪失しないように多大の注意を払った。生
体内分布の結果を、表１に要約した。
【００３１】＜血漿クリアランス＞テクネチウム-99mジ
エチレントリアミン五酢酸ジメチルエステルの腎血漿ク
リアランスを研究した。二つの血漿サンプルを、２０分
および３０分の時点で採取した。１コンパートメントモ
デルを用いて、クリアランスを計算した。ヨード-131オ
ルトヨードイ馬尿酸塩を標準として同時に注射した。ま
た、テクネチウム-99mメルカプトアセチルグリシルグリ
シルグリシンを用いて、この実験を行った。クリアラン
ス値は、上記二つの化合物について、それぞれ1.39およ
び1.45 ml ／min ／100gであり、ヨード-131オルトヨー
ド馬尿酸塩の値は2.68 ml ／min ／100gであった。テク
ネチウム-99mジエチレントリアミン五酢酸ジメチルエス
テルおよびテクネチウム-99mメルカプトアセチルグリシ
ルグリシルグリシン、並びに同時注入された馬尿酸塩に
ついてのイヌ（10-12 kg）における対応の値は、それぞ
れ、72、80 および157 ml／min であった。これらの値
は、ラット（0.82 ml ／min ／100g）またはイヌ（43 m
l ／min ）におけるテクネチウム-99mジエチレントリア
ミン五酢酸よりも大幅に高かった。
エチレントリアミン五酢酸ジメチルエステルの腎血漿ク
リアランスを研究した。二つの血漿サンプルを、２０分
および３０分の時点で採取した。１コンパートメントモ
デルを用いて、クリアランスを計算した。ヨード-131オ
ルトヨードイ馬尿酸塩を標準として同時に注射した。ま
た、テクネチウム-99mメルカプトアセチルグリシルグリ
シルグリシンを用いて、この実験を行った。クリアラン
ス値は、上記二つの化合物について、それぞれ1.39およ
び1.45 ml ／min ／100gであり、ヨード-131オルトヨー
ド馬尿酸塩の値は2.68 ml ／min ／100gであった。テク
ネチウム-99mジエチレントリアミン五酢酸ジメチルエス
テルおよびテクネチウム-99mメルカプトアセチルグリシ
ルグリシルグリシン、並びに同時注入された馬尿酸塩に
ついてのイヌ（10-12 kg）における対応の値は、それぞ
れ、72、80 および157 ml／min であった。これらの値
は、ラット（0.82 ml ／min ／100g）またはイヌ（43 m
l ／min ）におけるテクネチウム-99mジエチレントリア
ミン五酢酸よりも大幅に高かった。
【００３２】
【表１】
【００３３】＜イヌに対するシンチグラフィー研究＞ペ
ントタールナトリウム(pentothal sodium)で麻酔したイ
ヌに対して、この動物をコンピュータ化されたガンマカ
メラの下に置いて、何れかの化合物を大腿静脈を介して
導入した。コンピュータテープの適切な窓を用いて、連
続的な画像を記録した。腎臓の周りの問題の領域を配置
することによって、上記のフレームから時間活性曲線を
作成した。問題の領域および曲線が図１、図２および図
３に示されており、これらの図は、上記二つの放射性薬
剤の腎臓からの放射能クリアランスが略匹敵することを
示している。
ントタールナトリウム(pentothal sodium)で麻酔したイ
ヌに対して、この動物をコンピュータ化されたガンマカ
メラの下に置いて、何れかの化合物を大腿静脈を介して
導入した。コンピュータテープの適切な窓を用いて、連
続的な画像を記録した。腎臓の周りの問題の領域を配置
することによって、上記のフレームから時間活性曲線を
作成した。問題の領域および曲線が図１、図２および図
３に示されており、これらの図は、上記二つの放射性薬
剤の腎臓からの放射能クリアランスが略匹敵することを
示している。
【００３４】ラットまたはマウスにおける生体内分布、
或いはイヌに対するシンチグラフィー実験から、テクネ
チウム-99mジエチレントリアミン五酢酸ジエステルは、
現在入手可能な（西側諸国のみ）テクネチウム-99mメル
カプトアセチルグリシルグリシルグリシンよりも優れた
腎機能剤である。何故なら、テクネチウム-99mメルカプ
トアセチルグリシルグリシルグリシンはかなりの量が肝
胆系に蓄積するのに対して、テクネチウム-99mジエチレ
ントリアミン五酢酸ジエステルは、肝胆系の蓄積がない
からである。更に、ジエチレントリアミン五酢酸のジエ
ステルは、トリペプチド誘導体のメルカプトアセチルグ
リシルグリシルグリシンに比較して容易に合成すること
ができ、従って、前者は臨床的用途に供し易い。繰り返
しになるが、ジエチレントリアミン五酢酸ジエステルの
テクネチウム-99mによるラベリングは、メルカプトアセ
チルグリシルグリシルグリシンよりも遥かに容易であ
り、従って、その前駆体であるジエチレントリアミン五
酢酸のラベリングと同様に、均一にラベルされた生成物
を容易に製造できると思われる。逆に、テクネチウム-9
9mメルカプトアセチルグリシルグリシルグリシンの生物
学的な結果における変動は、文献でよく知られているも
のである。
或いはイヌに対するシンチグラフィー実験から、テクネ
チウム-99mジエチレントリアミン五酢酸ジエステルは、
現在入手可能な（西側諸国のみ）テクネチウム-99mメル
カプトアセチルグリシルグリシルグリシンよりも優れた
腎機能剤である。何故なら、テクネチウム-99mメルカプ
トアセチルグリシルグリシルグリシンはかなりの量が肝
胆系に蓄積するのに対して、テクネチウム-99mジエチレ
ントリアミン五酢酸ジエステルは、肝胆系の蓄積がない
からである。更に、ジエチレントリアミン五酢酸のジエ
ステルは、トリペプチド誘導体のメルカプトアセチルグ
リシルグリシルグリシンに比較して容易に合成すること
ができ、従って、前者は臨床的用途に供し易い。繰り返
しになるが、ジエチレントリアミン五酢酸ジエステルの
テクネチウム-99mによるラベリングは、メルカプトアセ
チルグリシルグリシルグリシンよりも遥かに容易であ
り、従って、その前駆体であるジエチレントリアミン五
酢酸のラベリングと同様に、均一にラベルされた生成物
を容易に製造できると思われる。逆に、テクネチウム-9
9mメルカプトアセチルグリシルグリシルグリシンの生物
学的な結果における変動は、文献でよく知られているも
のである。
【図１】本発明の化合物および従来の化合物を用いた、
イヌに対するシンチグラフィー実験の結果を示す写真お
よび図である。
イヌに対するシンチグラフィー実験の結果を示す写真お
よび図である。
【図２】本発明の化合物および従来の化合物を用いた、
ウサギに対するシンチグラフィー実験の結果を示す写真
である。
ウサギに対するシンチグラフィー実験の結果を示す写真
である。
【図３】本発明の化合物および従来の化合物を用いた、
ウサギに対するシンチグラフィー実験の結果を示す図で
ある。
ウサギに対するシンチグラフィー実験の結果を示す図で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミタ・チャッタージェー インド国、700 032 カルカッタ、ラジ ャ・エス・シー・ムリック・ロード ４、 インディアン・インスティチュート・オ ブ・ケミカル・バイオロジー内 (72)発明者 カラビ・セン インド国、700 032 カルカッタ、ラジ ャ・エス・シー・ムリック・ロード ４、 インディアン・インスティチュート・オ ブ・ケミカル・バイオロジー内 (72)発明者 ソム・ナス・バナージェー インド国、700 032 カルカッタ、ラジ ャ・エス・シー・ムリック・ロード ４、 インディアン・インスティチュート・オ ブ・ケミカル・バイオロジー内
Claims (9)
- 【請求項１】 腎障害診断用のテクネチウム-99mで放射
能ラベルされたジエチレントリアミン五酢酸ジエステル
キットであって、テクネチウム-99mジエチレントリアミ
ン五酢酸ジエステルは、シリカゲル／アセトンＴＬＣシ
ステムおにいてＲｆ値＝ゼロを有し、シリカゲル／アセ
トニトリル・水（１：１）ＴＬＣシステムにおいてＲｆ
値＝１を有し、ペーパー電気泳動に際して標準化合物
（テクネチウム-99mジエチレントリアミン五酢酸）に比
較して1/2 オーダーで移動するキット。 - 【請求項２】 腎障害診断用のテクネチウム-99 ｍ放射
能ラベルされたジエチレントリアミン五酢酸の製造法で
あって、 （ａ）適切な量の第一スズイオンを公知の方法で製造さ
れたジエチレントリアミン五酢酸ジエステルの希釈水溶
液に添加する工程と、 （ｂ）工程(a) で得られた溶液を、窒素でフラッシュさ
れ且つゴムでシールされた空の注射瓶の中に維持する工
程と、 （ｃ）前記キットを凍結乾燥し、工程(b) で得られたよ
うにして、該凍結乾燥した製品を４℃で保存する工程
と、 （ｄ）99m ＴｃＯ4 を添加する前に前記キットを室温に
することによって、前記凍結乾燥した生成物をＴｃ-99m
で放射能ラベルする工程と、 （ｅ）前記キットを激しく震盪させて、１時間以内に使
用可能な放射能ラベルされた製品を得る工程とを具備し
た方法。 - 【請求項３】 請求項２に記載の方法であって、前記ジ
エチレントリアミン五酢酸ジエステルが、 ［ａ］ジエチレントリアミン五酢酸の二無水物を公知の
方法でエステル化し、 ［ｂ］得られた半固体マスを蒸発させ、 ［ｃ］有機溶媒と共に粉砕して粗製ジエステルを得、 ［ｄ］この粗製ジエステルを、アルコールからの再結晶
化により精製することによって製造される方法。 - 【請求項４】 請求項３に記載の方法であって、前記エ
ステル化が、ジエチレントリアミン五酢酸の二無水物を
溶媒の存在下でアルコールと共に加熱することにより行
われる方法。 - 【請求項５】 請求項３に記載の方法であって、使用す
る前記アルコールはメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール等から選択される方法。 - 【請求項６】 請求項３に記載の方法であって、使用す
る前記溶媒は、ピリジン、ピペリジン、ピコリン等から
選択される方法。 - 【請求項７】 請求項３に記載の方法であって、使用す
る前記粉砕のために溶媒は、石油エーテル、ベンゼン、
トルエン等から選択される方法。 - 【請求項８】 請求項３に記載の方法であって、前記結
晶化のために使用するアルコールは、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール等から選択さ
れる方法。 - 【請求項９】 腎障害診断用のテクネチウム-99m放射能
ラベルされたジエチレントリアミン五酢酸ジエステルキ
ットであって、二水和物の形の塩化第一スズを窒素パー
ジされた水で希釈したＨＣｌ中に溶解することにより調
製された、塩化第一スズを用いることによってスズが導
入されるキット。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/046,754 US6334995B1 (en) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Process for the preparation of technetium-99m diethylene triamine penta-acetic acid diester |
| EP98250102A EP0953360B1 (en) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Technetium-99m radiolabelled diethylene triamine pentaacetic acid diester and process for the preparation of technetium-99m diethylene triamine penta-acetic acid diester |
| JP07812698A JP3566536B2 (ja) | 1998-03-24 | 1998-03-25 | テクネチウム−９９ｍジエチレントリアミン五酢酸ジエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/046,754 US6334995B1 (en) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Process for the preparation of technetium-99m diethylene triamine penta-acetic acid diester |
| EP98250102A EP0953360B1 (en) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Technetium-99m radiolabelled diethylene triamine pentaacetic acid diester and process for the preparation of technetium-99m diethylene triamine penta-acetic acid diester |
| JP07812698A JP3566536B2 (ja) | 1998-03-24 | 1998-03-25 | テクネチウム−９９ｍジエチレントリアミン五酢酸ジエステルの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11292797A true JPH11292797A (ja) | 1999-10-26 |
| JP3566536B2 JP3566536B2 (ja) | 2004-09-15 |
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ID=27239477
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07812698A Expired - Fee Related JP3566536B2 (ja) | 1998-03-24 | 1998-03-25 | テクネチウム−９９ｍジエチレントリアミン五酢酸ジエステルの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6334995B1 (ja) |
| EP (1) | EP0953360B1 (ja) |
| JP (1) | JP3566536B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011515346A (ja) * | 2008-03-10 | 2011-05-19 | ウニヴェルジテート チューリッヒ | 金属錯体 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070187243A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-08-16 | Perkinelmer Life And Analytical Sciences | Planar electrochromatography/thin layer chromatography separations systems |
| ES2890650T3 (es) * | 2012-11-26 | 2022-01-21 | Univ North Carolina Chapel Hill | Esteres de di-etilo de DTPA, composiciones de los mismos, y métodos para utilizar los mismos |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0089143A1 (en) * | 1982-03-16 | 1983-09-21 | AMERSHAM INTERNATIONAL plc | Diagnosis of kidney function |
| US4687658A (en) * | 1984-10-04 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging |
| DE3827940A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Schering Ag | 13,17-propionsaeure- und propionsaeurederivat- substituierte porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4011684A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5808091A (en) * | 1991-10-29 | 1998-09-15 | Bracco International B.V. | Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia localizing moiety |
| DE19507822B4 (de) * | 1995-02-21 | 2006-07-20 | Schering Ag | Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| US6027710A (en) * | 1996-09-18 | 2000-02-22 | Nihon Medi-Physiscs Co., Ltd. | Radiation-protecting agent |
-
1998
- 1998-03-24 EP EP98250102A patent/EP0953360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-24 US US09/046,754 patent/US6334995B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-25 JP JP07812698A patent/JP3566536B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011515346A (ja) * | 2008-03-10 | 2011-05-19 | ウニヴェルジテート チューリッヒ | 金属錯体 |
| US8961924B2 (en) | 2008-03-10 | 2015-02-24 | University Of Zurich | Metal complexes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6334995B1 (en) | 2002-01-01 |
| JP3566536B2 (ja) | 2004-09-15 |
| EP0953360B1 (en) | 2004-05-26 |
| EP0953360A1 (en) | 1999-11-03 |
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