JPH11255507A - ハイドロキシアパタイトの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）を加水分解し
て骨や歯等の各種の生体用材料として有用なハイドロキ
シアパタイト（ＨＡＰ）の針状又はウィスカー状の結晶
を製造する。 【解決手段】 ＴＣＰ（特に、α-ＴＣＰ）をアルコー
ル（例えば炭素数１〜30の脂肪族モノアルコール若しく
はアミノアルコール）又は炭化水素（例えば炭素数１〜
30の脂肪族炭化水素）の存在下で、例えばアンモニアに
よってアルカリ性にした水相中において、例えば40〜10
0℃に加熱する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、リン酸三カルシウ
ム（ＴＣＰ）の加水分解方法、ＴＣＰからハイドロキシ
アパタイト（ＨＡＰ）を製造する方法、ＨＡＰの針状又
はウィスカー状の結晶及びＴＣＰの加水分解速度調節剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＨＡＰは骨や歯等の主要成分とされてお
り、生体親和力のある材料として注目されており、各種
の生体用材料として有用な化合物である。加工性及び生
体親和性の点等から、特に、ＨＡＰの針状又はウィスカ
ー状の結晶が有用である。ＨＡＰを製造する方法とし
て、ＴＣＰを原料とする水熱合成法が知られている。門
間らの研究によるとα-リン酸三カルシウム（α-ＴＣ
Ｐ）を熱水中で処理すると、α-ＴＣＰがＨＡＰに変態
し、しかも固化すると報告されている。しかし、従来の
水熱合成法では、高温・高圧等の厳しい条件を必要と
し、また、針状又はウィスカー状の結晶を得ることが困
難であり、尿素等の添加剤を使用する必要があり、簡便
なプロセスとはいえなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、骨や
歯等の各種の生体用材料として有用なＨＡＰの針状又は
ウィスカー状の結晶を提供することにある。本発明の目
的は、ＴＣＰを加水分解してＨＡＰを製造するための方
法を提供することにある。本発明の目的は、ＴＣＰを加
水分解するための簡便な方法を提供することにある。本
発明の目的は、ＴＣＰの加水分解速度調節剤を提供する
ことにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記のよ
うな課題を解決するために研究し、ＴＣＰの加水分解速
度を制御する（通常は、遅延させる）ことによって針状
又はウィスカー状のＨＡＰの生成割合が向上すること及
び特定の有機化合物がＴＣＰの加水分解速度の調節剤
（特に、遅延剤）として作用することを見出し、本発明
を完成した。

【０００５】本発明は、ＴＣＰ（特に、α-ＴＣＰ）を
アルコール（例えば、炭素数１〜30の脂肪族モノアルコ
ール若しくはアミノアルコール）又は炭化水素（例え
ば、炭素数１〜30の脂肪族炭化水素）の存在下で水相
（好ましくは、アルカリ性の水相、また、アンモニアが
存在する水相）中において加熱（好ましくは、40〜100
℃に加熱）することを特徴とするＴＣＰの加水分解方法
にある。本発明は、ＴＣＰ（特に、α-ＴＣＰ）をアル
コール（例えば、炭素数１〜30の脂肪族モノアルコール
若しくはアミノアルコール）又は炭化水素（例えば、炭
素数１〜30の脂肪族炭化水素）の存在下で加水分解する
ことを特徴とするＨＡＰ（特に、針状又はウィスカー状
の結晶）の製造方法にある。

【０００６】本発明は、ＴＣＰ（特に、α-ＴＣＰ）を
アルコール（例えば炭素数１〜30の脂肪族モノアルコー
ル若しくはアミノアルコール）又は炭化水素（例えば、
炭素数１〜30の脂肪族炭化水素）の存在下で水相（好ま
しくは、アルカリ性の水相、また、アンモニアが存在す
る水相）中において加熱（好ましくは40〜100℃に加
熱）することを特徴とするＨＡＰ（特に、針状又はウィ
スカー状の結晶）の製造方法にある。本発明は、前記の
方法によって得られるＨＡＰの針状又はウィスカー状の
結晶（特に、長さが１〜10μｍ、太さが0.05〜0.5μｍ
である）結晶にある。

【０００７】

【発明の実施の形態】ＨＡＰの製造（ＴＣＰの加水分
解） ＴＣＰを加水分解することによってＨＡＰを製造するこ
とができる。ＴＣＰとしては、α−ＴＣＰとβ−ＴＣＰ
がある。ＴＣＰを水相中において加熱することによって
加水分解することができる。ＴＣＰを、アルカリ性、好
ましくはｐＨ８以上、更に好ましくはｐＨ９以上、特に
好ましくはｐＨ１０以上、通常は１３以下、更には１２
以下の水相中において加熱することにより、効率よく加
水分解し、ＨＡＰを生成させることができる。水相のｐ
Ｈは、例えば、アンモニア、アルカリ金属水酸化物等に
よって調整することができる。

【０００８】加水分解速度調節剤 ＴＣＰの加水分解速度を調節すること（例えば、遅延さ
せること）によって針状又はウィスカー状のＨＡＰの生
成割合を向上させることができる。ＴＣＰをアルコール
又は炭化水素の存在下で加水分解することによって加水
分解速度を調節すること（特に、遅延させること）がで
きる。ＴＣＰをアルコール又は炭化水素の存在下で加水
分解することによって針状又はウィスカー状のＨＡＰの
生成割合を向上させることができる。本発明によれば、
針状又はウィスカー状のＨＡＰを低温の条件下で効率よ
く生成させることができる。

【０００９】疎水性のアルコール（特に、加熱温度（例
えば、70℃）における水に対する溶解度が10ｇ／100g以
下、好ましくは7.9ｇ／100g以下、更に好ましくは5ｇ／
100g以下、特に好ましくは３ｇ／100g以下、更に特に好
ましくは0.6ｇ／100g以下の脂肪族アルコール、例え
ば、炭素数３以上、好ましくは４以上、更に好ましくは
５以上、特に好ましくは６以上、更に特に好ましくは７
以上の脂肪族アルコール）及び炭化水素（例えば、炭素
数４以上、好ましくは５以上、更に好ましくは６以上、
特に好ましくは７以上、更に特に好ましくは８以上の炭
化水素）を使用することにより、ＨＡＰの針状又はウィ
スカー状の結晶を効率よく生成させることができる。例
えば、70℃における水に対する溶解度は、エタノールは
無制限、１-ブタノールは7.9ｇ／100g、１-ヘキサノー
ルは0.6ｇ／100g、１-オクタノールは不溶である。

【００１０】好ましい実施の形態では、100℃以下で液
体状のアルコール（例えば、脂肪族アルコール、アミノ
アルコール）及び炭化水素からなる群から選択される１
種又は２種以上を加水分解速度調節剤として使用する。

【００１１】アルコール及び炭化水素は、それぞれ単独
で又は合計で、通常、水100容積部に対して1000容積部
以下、好ましくは800容積部以下、更に好ましくは600容
積部以下、特に好ましくは400容積部以下、更に特に好
ましくは200容積部以下、20容積部以上、好ましくは40
容積部以上、更に好ましくは60容積部以上、特に好まし
くは80容積部以上、特に更に好ましくは100容積部以上
使用することができる。

【００１２】アルコール アルコールには、一価アルコール及び多価アルコール
（ジアルコール、トリアルコール等）がある。アルコー
ルとしては、例えば、炭素数30以下、好ましくは20以
下、更に好ましくは15以下、特に好ましくは12以下、更
に特に好ましくは９以下、通常は１以上、好ましくは２
以上、更に好ましくは３以上のアルコールを使用するこ
とができる。アルコールとしては、脂肪族アルコール、
アミノアルコール等を使用することができる。脂肪族ア
ルコールとしては、例えば、炭素数３０以下、好ましく
は２０以下、更に好ましくは１０以下、通常は１以上、
好ましくは２以上、更に好ましくは３以上の脂肪族アル
コールを使用することができる。脂肪族アルコールとし
ては、例えば、沸点が260℃以下、好ましくは240℃以
下、更に好ましくは220℃以下、特に好ましくは200℃以
下、更に特に好ましくは180℃以下、通常は60℃以上、
好ましくは80℃以上、更に好ましくは100℃以上、特に
好ましくは120℃以上、更に特に好ましくは140℃以上の
脂肪族アルコールを使用することができる。

【００１３】脂肪族アルコールとしては、例えば、メタ
ノール、エタノール、１-プロパノール、イソプロパノ
ール、１-ブタノール、イソブタノール、第二ブタノー
ル、第三ブタノール、１-ペンタノール、２-メチル-１-
ブタノール、３-メチル-１-ブタノール、２-ペンタノー
ル、３-ペンタノール、２-メチル-２-ブタノール、４-
メチル-２-ペンタノール、２-エチルブタノール、１-ヘ
プタノール、２-ヘプタノール、３-ヘプタノール、１-
オクタノール、２-オクタノール、２-エチルヘキサノー
ル、3,5,5-トリメチルヘキサノール、ノナノール、１-
デカノール、５-エチル-２-ノナノール、１-ドデカノー
ル、トリメチルノニルアルコール、テトラデカノール、
3,9-ジエチル-６-トリデカノール、シクロヘキサノー
ル、２-メチルシクロヘキサノール、ベンジルアルコー
ル、アルキレングリコール、アルキレングリコールモノ
アルキルエーテル、アルキレングリコールモノフェニル
エーテル、アルキレングリコールモノベンジルエーテ
ル、アルキレングリコールモノカルボン酸エステル、ポ
リアルキレングリコール、ポリアルキレングリコールモ
ノアルキルエーテル、ポリアルキレングリコールモノカ
ルボン酸エステル、グリセリン、グリセリルモノカルボ
ン酸エステル、トリメチロールプロパン、1,2,6-ヘキサ
ントリオール等があり、フーゼル油等の溶剤として使用
されている混合物がある。

【００１４】アミノアルコールとしては、例えば、炭素
数30以下、好ましくは20以下、更に好ましくは15以下、
特に好ましくは10以下、更に特に好ましくは７以下、通
常は１以上、好ましくは２以上、更に好ましくは３以
上、特に好ましくは４以上、更に特に好ましくは５以上
のアミノアルコールを使用することができる。アミノア
ルコールとしては、例えば、沸点が400℃以下、好まし
くは390℃以下、更に好ましくは380℃以下、特に好まし
くは370℃以下、更に特に好ましくは360℃以下、通常は
130℃以上、好ましくは140℃以上、更に好ましくは150
℃以上、特に好ましくは160℃以上、更に特に好ましく
は170℃以上のアミノアルコールを使用することができ
る。

【００１５】アミノアルコールには、例えば、モノアル
カノールアミン、ジアルカノール及びトリアルカノール
アミンがある。アミノアルコールとしては、例えば、２
-アミノエタノール、ジエタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、エチルモノエタノールアミン、２-ブチル
モノエタノールアミン、ジエチルエタノールアミン、エ
チルジエタノールアミン、ｎ-ブチルジエタノールアミ
ン、ジ-ｎ-ブチルエタノールアミン、トリイソプロパノ
ールアミン、モノイソプラパノールアミン、ジイソプロ
パノールアミン、トリイソプロパノールアミン等があ
る。

【００１６】その他のアルコールには、例えば、グリシ
ドール、フルフリルアルコール、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、α-テルピネオール、アビエチノール等
がある。

【００１７】炭化水素 炭化水素には、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素があ
る。脂肪族炭化水素には非環式脂肪族炭化水素及び環式
脂肪族炭化水素（脂環式炭化水素）又は飽和脂肪族炭化
水素及び不飽和脂肪族炭化水素がある。

【００１８】炭化水素としては、例えば、炭素数30以
下、好ましくは20以下、更に好ましくは15以下、特に好
ましくは12以下、更に特に好ましくは９以下、通常は４
以上、好ましくは５以上、更に好ましくは６以上、特に
好ましくは７以上の炭化水素を使用することができる。
炭化水素としては、例えば、沸点30℃以上、好ましくは
50℃以上、更に好ましくは70℃以上、特に好ましくは90
℃以上、更に特に好ましくは100℃以上、通常は220℃以
下、好ましくは200℃以下、更に好ましくは180℃以下、
特に好ましくは160℃以下、更に特に好ましくは140℃以
下の炭化水素を使用することができる。

【００１９】非環式飽和脂肪族炭化水素としては、例え
ば、プロパン、ｎ-ブタン、ｎ-ペンタン、ｎ-ヘキサ
ン、イソヘキサン、ｎ-ヘプタン、ｎ-オクタン、イソオ
クタン、ｎ-デカン等があり、石油エーテル、石油ベン
ジン、リグロイン、ガソリン、燈油、石油スピリット、
脂肪族ナフタ等の溶剤として使用されている混合物があ
る。非環式不飽和脂肪族炭化水素としては、エチレン、
２-ペンテン等があり、混合ペンテン等の溶剤として使
用されている混合物がある。

【００２０】環式飽和脂肪族炭化水素としては、例え
ば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｐ-メン
タン等がある。環式不飽和炭化水素としては、例えば、
ジペンテン、ピネン等があり、テレピン油等の溶剤とし
て使用されている混合物がある。

【００２１】芳香族炭化水素としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジエチルベ
ンゼン、イソプロピルベンゼン、アミルベンゼン、ジア
ミルベンゼン、トリアミルベンゼン、テトラアミルベン
ゼン、ドデシルベンゼン、アミルトルエン、ｐ-シメ
ン、ナフタリン、テトラリン、デカリン、ビフェニル等
があり、コールタールナフタ、ソルベントナフタ等の溶
剤として使用されている混合物がある。

【００２２】加水分解条件 加熱温度（反応温度）は、例えば40℃以上、好ましくは
50℃以上、更に好ましくは60℃以上、通常は100℃以
下、好ましくは90℃以下、更に好ましくは80℃以下とす
る。反応圧力は、例えば、常圧でよく、また、反応系は
開放系でも密閉系でもよい。反応時間は、通常は30分間
以上、好ましくは１時間以上、更に好ましくは２時間以
上、特に好ましくは３時間以上、10日間以下、好ましく
は８日間以下、更に好ましくは６日間以下、特に好まし
くは４日間以下とすることができる。反応時間を長くす
ることによってＨＡＰへ転換するＴＣＰの割合を高くす
ることができる。

【００２３】例えば、反応温度が70℃程度で炭素数６以
上の脂肪族アルコール（例えば、１-ヘキサノール、１-
オクタノール）を使用する場合には、通常、反応時間を
24時間以上とすることによってα-ＴＣＰのほぼ100％を
ＨＡＰへ転換させることができ、炭素数５以下の脂肪族
アルコール（例えば、エタノール、１-ブタノール）を
使用する場合には、通常、反応時間を３日間以上とする
ことによってα-ＴＣＰのほぼ100％をＨＡＰへ転換させ
ることができる。

【００２４】生体材料 本発明の加水分解方法によれば、ＴＣＰから、人工骨、
人工歯根、人工歯冠、齲歯治療充填材等の用途において
有用な材料（生体材料）を得ることができる。本発明の
加水分解方法によって得られるＨＡＰ（特に、針状又は
ウィスカー状（例えば長さ１〜10μｍ、太さ0.05〜0.5
μｍ）の結晶）含有量が50重量％以上、好ましくは60重
量％以上、更に好ましくは70重量％以上、特に好ましく
は80重量％以上、更に特に好ましくは90重量％以上の組
成物は、生体親和性の点より、特に生体材料として有用
である。

【００２５】

【実施例】実施例１〜８ アルコール又は炭化水素50mlに0.1Ｍアンモニア水溶液
を36ml加えた混合溶媒に、0.01molのα-ＴＣＰ粉末を加
え、スターラで撹拌しながら、ｐＨが11未満の場合には
更に0.1Ｍアンモニア水溶液を添加して水相のｐＨを11
に調整した後、70℃のオイルバス中において４時間反応
を行った。有機溶媒としては、エタノール（実施例
１）、１-ブタノール（実施例２）、１-ヘキサノール
（実施例３）、１-オクタノール（実施例４）、２-アミ
ノエタノール（実施例５）、ジエタノールアミン（実施
例６）、トリエタノールアミン（実施例７）及びオクタ
ン（実施例８）を使用した。

【００２６】反応後、反応液中の粉末を濾過して回収
し、蒸留水で洗浄した後、40℃で５時間乾燥させ、Ｘ線
回折法によって同定し、電子顕微鏡（ＴＥＭ及びＳＥ
Ｍ）によって微細組織観察を行った。また、得られた粉
末の比表面積を測定した。図１に、実施例１、実施例
２、実施例３及び実施例４の各粉末のＸ旋回折の結果
（チャート）を示す。図２に実施例１の粉末の電子顕微
鏡（ＳＥＭ及びＴＥＭ）写真を示す。図３に実施例４の
粉末の電子顕微鏡（ＳＥＭ及びＴＥＭ）写真を示す。図
４に原料として使用したα-ＴＣＰ粉末の電子顕微鏡
（ＳＥＭ及びＴＥＭ）写真を示す。

【００２７】図１より、有機溶媒として脂肪族アルコー
ルを使用する場合、炭素数が多い脂肪族アルコール、即
ち、疎水性の大きい脂肪族アルコールを使用する程、Ｔ
ＣＰからＨＡＰへの転換速度が増加することが判る。す
なわち、各実施例で得られた粉末のＸ線回折のチャート
における、ＨＡＰに帰属するピークとα-ＴＣＰに帰属
するピークとの相対的な強度比率より、エタノールを使
用した実施例１、２-アミノエタノールを使用した実施
例５では、α-ＴＣＰの加水分解によるＨＡＰの生成速
度が相対的に低く、１-ヘキサノールを使用した実施例
３、１-オクタノールを使用した実施例４では、相対的
に高いことが判る。

【００２８】図２〜３より、疎水性の大きい脂肪族アル
コールを使用する程、針状又はウィスカー状の結晶の生
成割合が増加することが判る。すなわち、エタノールを
使用した実施例１（図２）では、板状の結晶に混在して
長さ１μｍ程度の細かいウィスカーが生成している。１
-ブタノールを使用した実施例２では、実施例１と比較
して針状の結晶の割合が増加していた。１-オクタノー
ルを使用した実施例４（図３）では、数μｍの均一なウ
ィスカーが生成している。１-ヘキサノールを使用した
実施例３では、実施例４と同様に数μｍのウィスカーが
生成していた。

【００２９】比較例１ 有機溶媒を使用せず、0.1Ｍアンモニア水溶液を86ml使
用した他は、実施例１〜４と同様とした。図１にＸ線回
折の結果（チャート）を示す。図５に電子顕微鏡（ＳＥ
Ｍ及びＴＥＭ）写真を示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例１〜４で得られたハイドロキシアパタ
イト粉末のＸ旋回折チャートである。

【図２】 実施例１で得られたハイドロキシアパタイト
粉末の電子顕微鏡写真（ＳＥＭ（１）及びＴＥＭ
（２））である。

【図３】 実施例４で得られたハイドロキシアパタイト
粉末の電子顕微鏡写真（ＳＥＭ（１）及びＴＥＭ
（２））である。

【図４】 原料として使用したα−ＴＰＣ粉末の電子顕
微鏡写真（ＳＥＭ（１）及びＴＥＭ（２））である。

【図５】 比較例１で得られた粉末の電子顕微鏡写真
（ＳＥＭ（１）及びＴＥＭ（２））である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福田 隆生 京都府相楽郡加茂町南加茂台４丁目９−12

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 リン酸三カルシウムをアルコール又は炭
   化水素の存在下で水相中において加熱することを特徴と
   するリン酸三カルシウムの加水分解方法。
2. 【請求項２】 加熱温度が40〜100℃である請求項１に
   記載の加水分解方法。
3. 【請求項３】 水相がアルカリ性である請求項１又は２
   に記載の加水分解方法。
4. 【請求項４】 水相中にアンモニアが存在する請求項１
   〜３のいずれかに記載の加水分解方法。
5. 【請求項５】 リン酸三カルシウムがα-リン酸三カル
   シウムである請求項１〜４のいずれかに記載の加水分解
   方法。
6. 【請求項６】 アルコール又は炭化水素が炭素数１〜30
   の脂肪族モノアルコール、炭素数１〜30のアミノアルコ
   ール及び炭素数１〜30の脂肪族炭化水素からなる群から
   選択される１種又は２種以上である請求項１〜５のいず
   れかに記載の加水分解方法。
7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載の加水分
   解方法によって得られる生体材料。
8. 【請求項８】 ハイドロキシアパタイト含有量が５０重
   量％以上である請求項７に記載の生体材料。
9. 【請求項９】 リン酸三カルシウムをアルコール又は炭
   化水素の存在下で加水分解することを特徴とするハイド
   ロキシアパタイトの製造方法。
10. 【請求項１０】 リン酸三カルシウムをアルコール又は
    炭化水素の存在下で水相中において加熱することを特徴
    とするハイドロキシアパタイトの製造方法。
11. 【請求項１１】 加熱温度が40〜100℃である請求項10
    に記載の製造方法。
12. 【請求項１２】 水相がアルカリ性である請求項10又は
    11に記載の製造方法。
13. 【請求項１３】 水相中にアンモニアが存在する請求項
    10〜12のいずれかに記載の製造方法。
14. 【請求項１４】 リン酸三カルシウムがα-リン酸三カ
    ルシウムである請求項９〜13のいずれかに記載の製造方
    法。
15. 【請求項１５】 アルコール又は炭化水素が炭素数１〜
    30の脂肪族モノアルコール、炭素数１〜30のアミノアル
    コール及び炭素数１〜30の脂肪族炭化水素からなる群か
    ら選択される１種又は２種以上である請求項９〜14のい
    ずれかに記載の製造方法。
16. 【請求項１６】 ハイドロキシアパタイトを針状又はウ
    ィスカー状の結晶として得る請求項９〜15のいずれかに
    記載の製造方法。
17. 【請求項１７】 請求項16に記載の製造方法によって得
    られるハイドロキシアパタイトの針状又はウィスカー状
    の結晶。
18. 【請求項１８】 長さが１〜10μｍ、太さが0.05〜0.5
    μｍである請求項17に記載の結晶。
19. 【請求項１９】 アルコール又は炭化水素からなるリン
    酸三カルシウムの加水分解速度調節剤。
20. 【請求項２０】 炭素数１〜30の脂肪族モノアルコー
    ル、炭素数１〜30のアミノアルコール及び炭素数１〜30
    の脂肪族炭化水素からなる群から選択される１種又は２
    種以上からなるリン酸カルシウムの加水分解速度調節
    剤。
21. 【請求項２１】 リン酸三カルシウムがα-リン酸三カ
    ルシウムである請求項19又は20に記載の加水分解速度調
    節剤。