JPH11171871A

JPH11171871A - イミダゾロンおよびイミダゾリジノン誘導体の合成中間体および製造法

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Publication number: JPH11171871A
Application number: JP15705598A
Authority: JP
Inventors: Katsumi Ito; 克己伊藤; Tomoyuki Kitazaki; 智幸北崎; Yoshihiro Matsushita; 義弘松下; Hiroshi Hosono; 博士細野; Hiroyuki Mitsutera; 弘幸光寺
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-06-06
Filing date: 1998-06-05
Publication date: 1999-06-29
Anticipated expiration: 2018-06-05
Also published as: JP2961538B2

Abstract

(57)【要約】【課題】抗真菌作用を有するイミダゾロンおよびイミダ
ゾリジノン誘導体を製造する方法ための合成中間体およ
びその製造法を提供する。【解決手段】式：【化１】［式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²は置換基を有
していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水素基または
置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ³
は式ＣＨ₂Ｙ（式中、Ｙは水酸基またはハロゲン原子を
示す。）で表わされる基または保護されていてもよいホ
ルミル基を示す。］で表される化合物またはその塩、そ
の製造法およびこれを用いて抗真菌作用を有するイミダ
ゾロンまたはイミダゾリジノン誘導体を製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗真菌作用を有する
イミダゾロンおよびイミダゾリジノン誘導体の製造法お
よびその合成中間体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】これまでに抗真菌作用を有する種々のア
ゾール系化合物が知られている。たとえば、ヨーロッパ
特許出願公開第５６７９８２号（特開平６−２９３７４
０号に対応）公報には、式：

【化１９】（式中、Ａｒ₁は置換フェニル基を示し、Ｒ₁およびＲ₂
は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を
示すか、あるいは連結して低級アルキレン基を形成して
もよく、Ｒ₃は炭素原子を介して結合する基を示し、Ｒ₄
は水素原子またはアシル基を示し、Ｘ₁は窒素原子また
はメチン基を示し、ＹおよびＺは同一又は異なって窒素
原子または低級アルキル基で置換されていてもよいメチ
ン基を示す。）で表されるアゾール化合物またはその塩
が、また上記公報中および特開平８−１０４６７６号公
報には、式：

【化２０】（式中、Ａｒ₂はハロゲン化フェニル基を、Ｒ₅は置換基
を有していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水素基ま
たは置換基を有していてもよい芳香族複環基を示し、
（Ｒ）は立体配置を示す）で表されるイミダゾロン誘導
体が好ましい一群の化合物（以下、化合物（Ｂ）という
こともある）として例示されており、さらにその製造法
として（Ｒ）−乳酸誘導体を出発原料とする合成法が記
載されている。

【０００３】また、ヨーロッパ特許出願公開第６８７６
７２号（特開平８−２５３４５２号公報に対応）には、
上記した式（Ｂ）で表されるイミダゾロン誘導体の製造
法として、（Ｓ）−乳酸誘導体を出発原料とする合成法
が記載されている。さらに上記した特開平８−１０４６
７６号公報には式：

【化２１】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
イミダゾリジノン誘導体が好ましい一群の化合物［以下
化合物（Ｃ）ということもある。］として例示されてお
り、さらにその製造法として上記化合物（Ｂ）を還元反
応に付す合成法が記載されている。さらに、ＷＯ９６
２５４１０Ａ１（特開平９−１８３７６９号公報）に
は、式：

【化２２】（式中、Ａｒ₃は置換されていてもよいフェニル基を、
Ｒ₆およびＲ₇は同一または異なって、水素原子または低
級アルキル基を、あるいはＲ₆とＲ₇が相合わさって低級
アルキレン基を、Ｒ₈は水素原子またはアシル基を、Ｘ₂
は窒素原子またはメチン基を、ＡはＹ＝Ｚ（ＹおよびＺ
は同一または異なって、窒素原子または低級アルキル基
で置換されていてもよいメチン基を示す。）または低級
アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を、ｎは
０−２の整数を、Ａｚは置換されていてもいアゾリル基
を示す。）で表される抗真菌活性を有するアゾール化合
物またはその塩が開示されており、式：

【化２３】（式中、各記号は前記と同意義である）で表わされるイ
ミダゾロン誘導体が好ましい一群の化合物［以下化合物
（Ｅ）ということもある］として例示されており、さら
にその製造法として、（Ｒ）−乳酸誘導体または（Ｓ）
−乳酸誘導体を出発原料とする合成法が記載されてい
る。さらに上記したＷＯ９６２５４１０Ａ１（特開平９
−１８３７６９号公報に相当）には式：

【化２４】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
イミダゾリジノン誘導体が好ましい一群の化合物［以下
化合物（Ｆ）ということもある。］として例示されてお
り、さらにその製造法として、上記化合物（Ｅ）を還元
反応に付す合成法が記載されている。上記公報には、た
とえば式：

【化２５】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物と式：

【化２６】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物とを反応させることにより、イミダゾロン誘導体
である化合物（Ｂ）および（Ｅ）を製造する方法が記載
されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記、化合物（Ｂ）お
よび（Ｅ）を製造する方法は、塩基性条件下で反応を行
うため原料および生成物の一部が分解し、目的物（Ｂ）
および（Ｅ）の収率は十分満足できるものではない。特
に、Ｒ₅に塩基性条件下で不安定な基を含んでいる場合
は副生物が生成するため目的物の精製が煩雑であり、ま
た収率も十分満足できるものではない。一方、イミダゾ
リジノン誘導体（Ｃ）および（Ｆ）の製造法としては、
たとえば上記した化合物（Ｂ）および（Ｅ）を接触還元
する合成法が上記公報に記載されているが、本合成法は
自体高価な金属触媒（パラジウム−炭素など）を用いる
必要があることから経済的に十分満足できるものとは言
い難い。本発明は真菌症治療剤として有用な式（Ｂ）、
（Ｃ）、（Ｅ）および（Ｆ）で表わされるイミダゾロン
およびイミダゾリジノン誘導体の簡便かつ経済的な合成
法およびその合成中間体を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１）式：

【化２７】［式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²は置換基を有
していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水素基または
置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ³
は式−ＣＨ₂Ｙ（式中、Ｙは水酸基またはハロゲン原子
を示す。）で示される基または保護されていてもよいホ
ルミル基を示す。］で表される化合物またはその塩、
（２）式：

【化２８】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
は水素原子または置換されていてもよいベンジル基を、
Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ^3'はヒドロ
キシメチル基または保護されたホルミル基を示す。）で
表される化合物またはその塩、（３）式：

【化２９】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²は置換基を有
していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水素基または
置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｒ^3''は
保護されていてもよいホルミル基を示す。）で表される
化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする
式：

【化３０】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化
合物またはその塩の製造法、（４）式：

【化３１】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²は置換基を有
していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水素基または
置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｙは水酸
基またはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物ま
たはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする式：

【化３２】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物またはその塩の製造法、（５）式：

【化３３】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を示す。）で表わさ
れる化合物またはその塩と式：

【化３４】（式中、Ｒは水素原子または置換されていてもよいベン
ジル基を、Ｒ^3'はヒドロキシメチル基または保護された
ホルミル基を示す。）で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする式：

【化３５】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化
合物またはその塩の製造法、（６）式：

【化３６】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
は水素原子または置換されていてもよいベンジル基を、
Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ^3'はヒドロ
キシメチル基または保護されたホルミル基を示す。）で
表される化合物またはその塩を、必要により脱ベンジル
化を行った後式：

【化３７】（式中、Ｒ²は置換基を有していてもよい脂肪族もしく
は芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳
香族複素環基を、Ｘは脱離基を示す。）で表わされる化
合物または式：

【化３８】（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で表される化合
物と反応させることを特徴とする式：

【化３９】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化
合物またはその塩の製造法、（７）式：

【化４０】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²は置換基を有
していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水素基または
置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示す。）で
表わされる化合物またはその塩とハロゲン化剤とを反応
させることを特徴とする式：

【化４１】（式中、Ｙ’はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と
同意義である。）で表わされる化合物またはその塩の製
造法、および（８）式：

【化４２】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を示す。）で表わさ
れる化合物またはその塩とオルトギ酸低級アルキルエス
テルおよびアルカリ金属アジドとを反応させることを特
徴とする式：

【化４３】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物またはその塩の製造法、に関する。

【０００６】上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、
（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）および（Ｉ
Ｖ）中、Ａｒで示される「置換されていてもよいフェニ
ル基」における置換基としては、たとえば、ハロゲン、
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化低
級（Ｃ_1-4）アルキル基、ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アル
コキシ基、低級（Ｃ_1-4）アルキルスルホニル基および
ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルキルスルホニル基などが
挙げられる。該置換基は、好ましくはハロゲン（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等であり、特に好ましく
はフッ素である。置換基の数は１ないし３個が好まし
く、さらに好ましくは１または２個である。Ａｒとして
はたとえばハロゲン化フェニル基、ハロゲン化低級（Ｃ
_1-4）アルキルフェニル基、ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）ア
ルコキシフェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルキルスルホニ
ルフェニル基およびハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルキル
スルホニルフェニル基などが挙げられる。ハロゲン化フ
ェニル基の例としては、フッ素、塩素、臭素、よう素等
から選ばれる１−３個のハロゲン原子を有するフェニル
基、たとえば２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジ
クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフ
ェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、
２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−
フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニ
ル、４−ブロモフェニルなどが挙げられ、とりわけ１−
２個のフッ素原子で置換されたフェニル基が好ましい。
ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルキルフェニル基として
は、たとえば４−トリフルオロメチルフェニルが挙げら
れる。

【０００７】ハロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルコキシフェ
ニル基としてはたとえば４−トリフルオロメトキシフェ
ニル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキ
シ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェニル、４−（２，２，３，３，３−テトラフル
オロプロポキシ）フェニルなどが挙げられる。低級（Ｃ
_1-4）アルキルスルホニルフェニル基としては、たとえ
ば４−メタンスルホニルフェニルなどが挙げられる。ハ
ロゲン化低級（Ｃ_1-4）アルキルスルホニルフェニル基
としては、たとえば４−（２，２，２−トリフルオロエ
タンスルホニル）フェニル、４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロパンスルホニル）フェニル、４−
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパンスルホ
ニル）フェニルなどが挙げられる。Ａｒとしてはとりわ
け１ないし２個のハロゲンで置換されたフェニル基、た
とえば２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロ
フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−
フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フル
オロフェニル、４−ブロモフェニルなどが好ましく、こ
のうち特に２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ
フェニルが好ましい。Ｒ¹としては低級アルキル基が好
ましく、その例としてはたとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチルの直鎖もしくは分枝状の炭素数
１−４のアルキル基が挙げられ、なかでもメチルが好ま
しい。

【０００８】上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ
ａ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）中、Ｒ²で示される
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」におけ
る「脂肪族炭化水素基」としては、たとえばアルキル
基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基が
あげられる。該アルキル基としては、たとえば直鎖も
しくは分枝状の炭素数１−１２のアルキル基があげら
れ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ド
デシルなどが挙げられ、とりわけ炭素数１−４の低級ア
ルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル等）が好ましい。該シクロアルキル基として
は、たとえば炭素数３〜８のものが挙げられ、具体的に
は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チルなどが挙げられ、とりわけ炭素数３〜６のシクロア
ルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等）が好ましい。該アルケ
ニル基としては、たとえば炭素数２−４のものが挙げら
れ、具体的には、ビニル、プロペニル、ブテニルなどが
挙げられ、とりわけ炭素数２〜３のアルケニル基（例、
ビニル、プロペニル等）が好ましい。該アルキニル基
としては、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニルな
ど炭素数２〜４のものが挙げられ、とりわけ炭素数２〜
３のアルキニル基（例、ビニル、プロピニル）が好まし
い。

【０００９】Ｒ²で示される「置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」とし
ては、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニル、アン
スリル、インデニルなど炭素数６〜１４のものが挙げら
れ、とりわけ炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニ
ル、ナフチル等）が好ましい。Ｒ²で示される「置換基
を有していてもよい芳香族複素環基」における「芳香族
複素環基」は芳香族複素環に結合している水素原子を１
個とり除いてできる基を示し、そのような芳香族複素環
はたとえば、窒素原子（オキシド化されていてもよ
い）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数
個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環、それらの縮合
環またはベンゼン環との縮合環を示す。このような芳香
族複素環基としては具体的には、イミダゾリル、トリア
ゾリル（１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾ
リル）、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾ
リル，イソチアゾリル、チアジアゾリル（１,２,４−チ
アジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−
チアジアゾリル）、チエニル、フリル、ピロリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル
等の芳香族複素環基およびベンズイミダゾリル、イミダ
ゾピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジ
ニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、キノ
リル、イソキノリル、キナゾリニル、インドリル等の縮
合芳香族複素環基が挙げられる。芳香族複素環基として
は、とりわけ窒素原子、硫黄原子、酸素原子から任意に
選ばれる１−３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６
員の芳香族複素環基（例、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、
ピリジル、ピリミジル等）が好ましい。

【００１０】Ｒ²に関し、「置換基を有していてもよい脂
肪族もしくは芳香族炭化水素基または置換基を有してい
てもよい芳香族複素環基」における置換基としてはたと
えば、水酸基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基（例、カルボキシ；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ルなどの炭素数１−６のアルコキシカルボニル基等）、
ニトロ、アミノ、アシルアミノ基（例、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどの炭素数
１−１０のアルカノイルアミノ基等）、炭素数１−１０
のアルキル基でモノもしくはジ置換されたアミノ基
（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジブチルアミノ等）、置換されていてもよい５もし
くは６員の環状アミノ基（例、ピロリジニル、モルホリ
ノ、ピペリジノ、ピラゾリジニル、パーヒドロアゼピニ
ル、ピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、４−ア
セチルピペラジニル、４−（４−トリフルオロメトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル、４−［４−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−１−ピ
ペラジニル、４−［４−（２，２，３，３−テトラフル
オロプロポキシ）フェニル］−１−ピペラジニル、４−
［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル］−１−ピペラジニル、４−［４−（２，２，３，
３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル］−１−
ピペラジニル、４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル等）、炭素数１−６のアルコキ
シ基、（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素等）、
炭素数１−６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等）、炭素数３−６のシクロアルキル基
（例、シクロプロピル、シクロペンチル等）、炭素数６
−１４のアリール基（例、フェニル、ナフチル、インデ
ニル等）、ハロゲノ−炭素数１−６のアルキル基（例、
トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロエ
チル等）、ハロゲノ−炭素数１−６のアルコキシ基
（例、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラ
フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，
２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、２，２，
３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペントキシ、
２−フルオロエトキシ等）、オキソ、チオキソ、メルカ
プト、炭素数１−６のアルキルチオ基、（例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、炭素
数１−６のアルキルスルホニル基（例、メタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、ブタンスルホニル等）、炭素数
１−１０のアルカノイル基（例、アセチル、ホルミル、
プロピオニル、ブチリル等）、５もしくは６員の芳香族
複素環基（例、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、１，３，４
−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，
２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル等）、縮合芳香族複素環基（例、ベンズイミダ
ゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリジニル、
イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、イン
ドリル等）などが挙げられ、とりわけハロゲノ−炭素数
１−６のアルコキシ基および５員の芳香族複素環基が好
ましく、中でも１，１，２，２−テトラフルオロエトキ
シ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、ピラ
ゾリル（例、１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、イミダゾ
リル（例、１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、１，２，
３−トリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−
イル）、１，２，４−トリアゾリル（例、１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル
（例、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾ
ール−２−イル）が特に好ましい。上記した置換基の数
は好ましくは１−３個であり、さらに好ましくは１−２
個である。

【００１１】Ｒ²で示される「置換基を有していてもよ
い脂肪族もしくは芳香族炭化水素基または置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基」としては、置換基を有
していてもよい芳香族炭化水素基が好ましく、とりわけ
置換基を有しているフェニル基が好ましく、中でもハロ
ゲノ−炭素数１−６のアルコキシ基で置換されたフェニ
ル基［例、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエト
キシ）フェニル、４−（２，２，３，３−テトラフロオ
ロプロポキシ）フェニル］および５員の芳香族複素環基
で置換されたフェニル基［置換基としてピラゾリル、イ
ミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−
トリアゾリルまたはテトラゾリルを有するフェニル基、
たとえば、４−（１H−ピラゾール−１−イル）フェニ
ル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル、４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−
イル）フェニル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−
１−イル）フェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−
イル）フェニル］が好ましい。

【００１２】上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉ
Ｉ）および（Ｖ）中、Ｒ³およびＲ^3"で示される「保護
されていてもよいホルミル基」における「保護されたホ
ルミル基」、およびＲ^3'で示される「保護されたホルミ
ル基」は、ホルミル基がホルミル基の保護基として知ら
れているもので保護されたものであり、該保護されたホ
ルミル基としては通常アセタールとして知られているも
のが好ましい。このような保護されたホルミル基として
は、ジアルコキシメチル（例、ジメトキシメチル、ジエ
トキシメチル、ジプロポキシメチル、ジブトキシメチル
等）、置換されたジアルコキシメチル［例、ビス（２，
２，２−トリクロロエトキシ）メチル，ビス（ベンジル
オキシ）メチル、ビス（２−ニトロベンジルオキシ）メ
チル等］、ジアルカノイルオキシメチル（例、ジアセト
キシメチル等）、置換されていてもよい１，３−ジオキ
サン−２−イル［例、１，３−ジオキサン−２−イル、
５−メチレン−１，３−ジオキサン−２−イル、５，５
−ジブロモ−１，３−ジオキサン−２−イル、５−（２
−ピリジル）−１，３−ジオキサン−２−イル等）、置
換されていてもよい１，３−ジオキソラン−２−イル
［例、１，３−ジオキソラン−２−イル、４−（３−ブ
テニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル、４−フェ
ニル−１，３−ジオキソラン−２−イル、４−（２−ニ
トロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル、
４，５−ビス（メトキシメチル）−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−２−イ
ル等］、１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオ
キセピン−３−イル、ビス（アルキルチオ）メチル
［例、ビス（メチルチオ）メチル、ビス（エチルチオ）
メチル、ビス（プロピルチオ）メチル、ビス（ブチルチ
オ）メチル、ビス（ペンチルチオ）メチル等］、ビス
（アリールチオ）メチル［例、ビス（フェニルチオ）メ
チル等］、ビス（アラルキルチオ）メチル［例、ビス
（ベンジルチオ）メチル等］、ビス（アルカノイルチ
オ）メチル［例、ビス（アセチルチオ）メチル等］、
１，３―ジチアン−２−イル、１，３―ジチオラン−２
−イル、１，５―ジヒドロ―３Ｈ−２，４−ベンゾジチ
エピン−３−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル
などが挙げられ、なかでも式：

【化４４】（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なってそれぞれ脂
肪族炭化水素基を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵が結合して炭
素数２または３の低級アルキレンを示す。）で示される
基が好ましい。Ｒ⁴，Ｒ⁵で表わされる脂肪族炭化水素基
としては、炭素数１−４の低級アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル等）が挙げられ、それら
の中でもメチルおよびエチルが好ましく、エチルがより
好ましい。Ｒ⁴とＲ⁵が結合して炭素数２または３の低
級アルキレンを形成する場合、該低級アルキレンとして
はエチレン、プロピレンが挙げられる。Ｒ³およびＲ^3"
で示される「保護されていてもよいホルミル基」におけ
る「保護されたホルミル基」、およびＲ^3'で示される
「保護されたホルミル基」としては特にジメトキシメチ
ル、ジエトキシメチル、ジプロポキシメチルなどのジ−
（Ｃ_1-4）アルコキシメチル基および１，３−ジオキサ
ン−２−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル基など
の環状基が好ましい。式（II）および（Ｖ）中、Ｒで示
される置換されていてもよいベンジル基としてはたとえ
ばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジルなどが挙
げられる。中でもベンジルが好ましい。式（Ｉ）、（Ｉ
ｂ）および（Ｉｅ）中、ＹおよびＹ’で示されるハロゲ
ン原子としては、塩素、臭素、よう素原子が挙げられ、
中でも塩素原子が好ましい。

【００１３】式（ＶＩ）中、Ｘで示される脱離基は式
（ＶＩ）で表わされる化合物と式（ＩＩ）で表わされる
化合物（必要により脱ベンジル化したもの）とを反応さ
せる際に脱離する基であり、たとえば式：Ｒ⁶−Ｏ− （式中、Ｒ⁶は置換されていてもよいフェニル基を示
す）で表わされる基が好ましい。Ｒ⁶で表わされる置換
されていてもよいフェニル基としてはハロゲン、（例、
塩素、臭素等）、低級アルキル基（例、メチル、エチル
等）、ニトロで置換されていてもよいフェニル基が挙げ
られる。Ｘで示される脱離基としては、フェニルオキシ
基、クロロフェニルオキシ基、ニトロフェニルオキシ基
などが挙げられ、中でもフェニルオキシ基が好ましい。
式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩［以下、化合
物（Ｉ）ということもある］および式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物またはその塩［以下、化合物（ＩＩ）という
こともある］は、分子内に不斉炭素原子を１個以上有し
ているので２個以上の立体異性体が存在するが、その立
体異性体ならびにそれらの混合物のいずれも本発明に包
含されるものである。とりわけＲ¹がメチル基であると
き、Ａｒで表わされる置換されていてもよいフェニル基
の結合した炭素およびＲ¹の結合した炭素のいずれもが
（Ｒ）配置である光学活性体等が好ましい。

【００１４】本発明の化合物（Ｉ）および（ＩＩ）とし
ては、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）で表わされる
化合物またはそれらの塩［以下、化合物（ＩＩＩ）また
は化合物（ＩＩＩａ）ということもある］の好ましい具
体例として記載したもの［例、上記した式（Ｂ）、
（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｆ）で表わされる化合物］に導き得
るものが好ましい。化合物（ＩＩＩ）の特に好ましい具
体例としては、たとえば１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル］−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）
フェニル］−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル］−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−
（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニ
ル］−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニ
ル］−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−
（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−
２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］
−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロンなどが挙げられ、化合物（ＩＩＩａ）の特に好ましい具
体例としては、たとえば１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロピル］−３−［４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）フェニル］−２−イミダゾリ
ジノン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）
フェニル］−２−イミダゾリジリジノン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル］−２−イミダゾリジノン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−
（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニ
ル］−２−イミダゾリジノン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２−イミダゾリジノン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニ
ル］−２−イミダゾリジノン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−
（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−イ
ミダゾリジノン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−
２−イミダゾリジノン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２−イミダゾリジノンなどが挙げられる。

【００１５】式（ＩＩＩ）で表わされる化合物および式
（ＩＩＩａ）で表わされる化合物は、たとえば次の反応
式で示される方法によって製造することができる。

【化４５】（式中、各記号は前記と同意義である。）すなわち、式（ＩＶ）で表わされる化合物またはその塩
［以下化合物（ＩＶ）ということもある］と式（Ｖ）で
表わされる化合物［以下化合物（Ｖ）ということもあ
る］とを反応させることによって化合物（ＩＩ）を製造
し、ついで化合物（ＩＩ）を必要により脱ベンジル化反
応に付して化合物（ＩＩａ）とした後、式（ＶＩ）で表
わされる化合物［以下化合物（ＶＩ）ということもあ
る］または式（ＶＩＩ）で表わされる化合物［以下化合
物（ＶＩＩ）ということもある］を反応させることによ
って式（Ｉｃ）で表わされる化合物またはその塩［以
下、化合物（Ｉｃ）ということもある］を製造し、化
合物（Ｉｃ）を必要により脱保護またはハロゲン化して
化合物（Ｉ）に導いた後分子内閉環反応に付すことによ
って化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＩＩａ）を製造
することができる。

【００１６】化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）の反応は化
合物（ＩＶ）１モルに対して、化合物（Ｖ）を、約１〜
１００モル、好ましくは約３〜２０モル反応させること
によって行われる。この反応は有機金属類の存在下また
は不存在下に反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下
で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、たとえば
メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロ
パノール、１−ブタノールなどのアルコール類、ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、アセタミ
ド、ジメチルアセタミド、１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミ
ド類が挙げられる。これらの溶媒の中でもメタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１
−ブタノールなどのアルコール類が好ましい。これらの
溶媒は、一種のみで用いてもよく、二種以上を適当な割
合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物
（ＩＶ）に対して、通常約１００重量倍以下、好ましく
は約１〜５０重量倍、特に好ましくは約５〜２０重量倍
である。反応温度は、約４０〜２００℃が適切であり、
約７０〜１８０℃が好ましい。反応時間は約１〜８０時
間が適切であり、約５〜５０時間が好ましい。

【００１７】この反応を有機金属類の存在下に行う場合
の該有機金属類としては、たとえばチタンアルコキシド
（例、チタンテトライソプロポキシド、チタンテトライ
ソブトキシド）およびイッテルビウムトリフルオロメタ
ンスルホナート等が挙げられ、中でもチタンアルコキシ
ドが好ましい。これらの有機金属類の使用量は、化合物
（ＩＶ）に対して、約０．１〜５倍量（モル比）、好ま
しくは約１〜２倍量（モル比）である。上記有機金属類
の添加方法は特に限定されない。たとえば化合物（Ｉ
Ｖ）と化合物（Ｖ）とを溶媒に加えた後に有機金属類を
添加してもよいし、有機金属類を溶媒に加えて得られる
混合液に化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを添加しても
よい。また、溶媒に化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）と有
機金属類を順次加えてもよい。化合物（ＩＩ）において
Ｒが水素原子である化合物［以下、化合物（ＩＩａ）と
いうこともある］と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩ
Ｉ）との反応は塩基の存在下または不存在下に、反応を
阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行われる。本反応
において化合物（ＩＩａ）１モルに対して化合物（Ｖ
Ｉ）または化合物（ＶＩＩ）を約０．５〜５モル反応さ
せるのが好ましく、約０．７〜１．５モル反応させるの
がより好ましい。塩基を使用する場合、該塩基として
は、たとえば無機塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）および有
機塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等）等が挙げられ、とりわけトリエチ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基が好ましい。塩基を
存在させる場合の塩基の使用量は、化合物（ＩＩａ）に
対して、約０．５〜５倍量（モル比）が好ましく、約
０．９〜２倍量（モル比）が特に好ましい。

【００１８】化合物（ＩＩａ）と化合物（ＶＩ）または
化合物（ＶＩＩ）との反応において用いられる反応を阻
害しない溶媒としては、ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなど
のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸
エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、アセ
トアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドンな
どのアミド類が挙げられる。これらの溶媒は一種のみで
もよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよ
い。化合物（ＩＩａ）と化合物（ＶＩ）または化合物
（ＶＩＩ）との反応において、反応温度は約−１０〜１
５０℃が適切であり、約０〜１２０℃が好ましい。反応
時間は約０．１〜５０時間が適切であり、約０．５〜３
０時間が好ましい。化合物（ＩＩ）においてＲが置換さ
れていてもよいベンジル基である場合は、該化合物を脱
ベンジル化反応に付すことにより、Ｒが水素原子である
化合物［化合物（ＩＩａ）］に導くことができる。この
脱ベンジル化反応は、ベンジル化されたアミノ基のベン
ジル基を除去する通常知られている手段により容易に行
うことができる。このような手段はたとえば「プロテク
ティブグループスインオーガニックシンセシス、
アウィリーインターサイエンスパブリケーショ
ン」に記載されている。化合物（Ｉｃ）においてＲ^3'が
保護されたホルミル基である場合は必要により該ホルミ
ル基の脱保護をすることにより、式（Ｉ）中、Ｒ³がホ
ルミル基である化合物に導くことができる。この脱保護
反応はホルミル基の保護基を除去する通常知られている
手段により容易に行うことができる。このような手段は
たとえば「プロテクティブグループスインオーガニ
ックシンセシス、アウィリーインターサイエンスパ
ブリケーション」に記載されている。化合物（Ic）にお
いて、Ｒ^3' がヒドロキシメチル基である化合物〔化合
物（Id）〕は、必要により、該水酸基を反応を阻害しな
い溶媒中、ハロゲン化剤によってハロゲン化することに
より、式（I）中、Ｙがハロゲン原子である化合物〔化
合物（Ie）〕に導くことができる。本ハロゲン化反応は
反応を阻害しない溶媒中でハロゲン化剤を作用させるこ
とによって行われる。用いられるハロゲン化剤として
は、例えば塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン
化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、オ
キシ塩化リンなどのハロゲン化リン化合物等が挙げら
れ、とりわけ塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの塩素
化剤が好ましい。これらのハロゲン化剤は有機溶媒
（例：ベンゼン，トルエン，キシレン，クロロホルム，
ジクロロメタン，酢酸エチルなど）で希釈した溶液とし
て用いることもできる。ハロゲン化剤の使用量は化合物
（Id）に対し、約０.５〜５倍量（モル比）が好まし
く、約０.７〜３.０倍量（モル比）が特に好ましい。本
反応において、反応を阻害しない溶媒としては、ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニ
トリル類、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル
類、ジメチルホルムアミド、アセタミド、ジメチルアセ
タミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１
−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類が挙げられ
る。これらの溶媒の中でもジメチルホルムアミド、アセ
タミド、ジメチルアセタミド、１,３−ジメチル−２−
イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドンなどの
アミド類が好ましく、中でもジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセタミド、１−メチル−２−ピロリドンが特に
好ましい。これらの溶媒は一種のみで用いてもよく、二
種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。二種以上
を混合する場合は、好ましい溶媒として例示したアミド
類（１種以上）を他の溶媒と組み合わせて、適当な割合
で混合して用いるのが好ましい。本ハロゲン化反応にお
いて反応温度は約−１０℃〜８０℃が適切であり、約１
０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は約０.１〜２０時
間が適切であり、約０.５〜８時間が好ましい。

【００１９】化合物（Ｉ）においてＲ³が保護されてい
てもよいホルミル基である化合物［化合物（Ｉａ）］か
ら化合物（ＩＩＩ）を製造するための分子内閉環反応は
反応を阻害しない溶媒中で酸を存在させることによって
行われる。用いられる酸としては無機酸（例、塩酸、硫
酸、硝酸等）および有機酸（例、メタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）
が挙げられ、とりわけ塩酸、硫酸などの無機酸が好まし
い。これらの酸は水で希釈した水溶液として用いること
もできる。酸の使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対し
約１〜２０倍量（モル比）が好ましく、約１．０〜１０
倍量（モル比）が特に好ましい。本反応において用いら
れる反応を阻害しない溶媒としては、水またはメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアル
コール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類、アセトニトリルなどのニトリル類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトンなどのケ
トン類などが挙げられ、とりわけメタノールなどのアル
コール類が好ましい。これらの溶媒は一種のみで用いて
もよく。二種以上を適当な割合で混合して用いてもよ
い。化合物（Ｉａ）の分子内閉環反応において、反応温
度は約２０℃〜１００℃が適切であり、約４０℃〜８０
℃が好ましい。反応時間は約０．５〜４０時間が適切で
あり、約１〜２０時間が好ましい。

【００２０】化合物（I）においてＹがハロゲン原子で
ある化合物〔化合物（Ie）〕から化合物（IIIa）を製造
するための分子内閉環反応は、反応を阻害しない溶媒中
で好ましくは塩基を存在させることによって行われる。
本反応において、反応を阻害しない溶媒としては、ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニ
トリル類、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル
類、ジメチルホルムアミド、アセタミド、ジメチルアセ
タミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１
−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類が挙げられ
る。これらの溶媒は一種のみで用いてもよく、二種以上
を適当な割合で混合して用いてもよい。本反応において
用いることのできる塩基としては、たとえば無機塩基
（例、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）および有機
塩基（例、トリエチルアミン、ブチルアミン、ジブチル
アミン、ベンジルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピ
ロリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピペリジ
ン、モルホリン等）が挙げられ、とりわけトリエチルア
ミン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジンなどの有機
塩基が好ましい。塩基を存在させる場合の塩基の使用量
は、化合物（Ｉｅ）に対して約０.５〜５０倍量（モル
比）が好ましく、約０.５〜１０倍量（モル比）が特に
好ましい。反応温度は約−２０℃〜１００℃が適切であ
り、約−１０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は約０.
１〜２４時間が適切てあり、約０.５〜１０時間が好ま
しい。

【００２１】化合物（I）においてＹが水酸基である化
合物〔化合物（Id）〕から化合物（IIIa）を製造するた
めの分子内閉環反応は、反応を阻害しない溶媒中、縮合
剤の存在下に行われる。該縮合剤としては、ハロゲン化
剤と塩基の組み合わせ、もしくはアゾジカルボン酸類と
ホスフィン類の組み合わせが好ましい。縮合剤としてハ
ロゲン化剤と塩基と組み合わせて用いる場合の反応を阻
害しない溶媒としては、ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトンなどのケト
ン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ヘキサンなど
の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミ
ド、アセトアミド、ジメチルアセタミド、１,３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリ
ドンなどのアミド類が挙げられる。これらの溶媒は一種
のみで用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して
用いてもよい。一種のみを用いる時は、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセタミド、１−メチル−２−ピロリ
ドンなどのアミド類が好ましく、ジメチルアセタミド、
１−メチル−２−ピロリドンが特に好ましい。二種以上
を混合する場合は、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セタミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類
と、他の溶媒を組み合わせて適当な割合で混合するのが
好ましい。本反応に用いられるハロゲン化剤としては、
例えば塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化チ
オニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、オキシ
塩化リンなどのハロゲン化リン化合物等が挙げられ、と
りわけ塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの塩素化剤が
好ましい。これらハロゲン化剤は有機溶媒（例、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、酢酸エチルなど）で希釈した溶液として用いること
もできる。ハロゲン化剤の使用量は化合物（Id）に対
し、約０.５〜５倍量（モル比）が好ましく、約０．７
〜３.０倍量（モル比）が特に好ましい。

【００２２】本反応に用いられる塩基としてはたとえば
無機塩基（例、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）および有機塩基
（例、トリエチルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミ
ン、ベンジルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピロリ
ジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピペリジン、
モルホリン等）が挙げられ、とりわけトリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジンなどの有機塩
基が好ましい。塩基の使用量は化合物（Id）に対し、約
０.５〜５０倍量（モル比）が好ましく、約０.５〜２０
倍量（モル比）が特に好ましい。ハロゲン化剤と塩基の
添加順序としては、たとえば化合物（Id）の溶液に、塩
基を加えた後、ハロゲン化剤を加えてもよく、ハロゲン
化剤を加えた後に塩基を加えてもよく、また同時に両者
を加えてもよく、特に限定されないが、化合物（Id）の
溶液に、塩基を加えた後、ハロゲン化剤を加えるか、ま
たはハロゲン化剤を加えた後、塩基を加えるのが好まし
い。反応温度は約−２０℃〜１００℃が適切であり、約
−１０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は、約０.１〜
５０時間が適切であり、約１〜２４時間が好ましい。化
合物（Id）から化合物（IIIa）を製造するための分子内
閉環反応をアゾジカルボン酸類とホスフィン類の組み合
わせで行う場合のアゾジカルボン酸類としては、例えば
アゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボン酸
ジメチルエステル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエ
ステル、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルアゾジカルボキ
サミド、１,１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、
Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトライソプロピルアゾジカルボキサ
ミド、１,６−ジメチル−１,５,７−ヘキサヒドロ−１,
４,６,７−テトラゾシン−２,５−ジオンなどのアゾジ
カルボン酸エステル類およびアゾジカルボン酸アミド類
があげられ、ホスフィン類としては、トリフェニルホス
フィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン
などトリアリールホスフィン類およびトリアルキルホス
フィン類があげられる。さらにアゾジカルボン酸類とホ
スフィン類の組み合わせと、同様な反応を行うことので
きる反応剤として、シアノメチレントリブチルホスホラ
ン、シアノメチレントリエチルホスホランなどのホスホ
ラン類が挙げられる。これらの反応剤は通常光延反応と
して知られている有機合成反応に用いられるものであ
り、例えば「オーガニックリアクションズ４２巻」
および「有機合成化学協会誌，５５巻，６３１頁，１９
９７年」に記載されている。

【００２３】本反応を阻害しない溶媒としては、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルな
どのニトリル類、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエス
テル類などがあげられるこれらの溶媒は一種のみで用い
てもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよ
い。本反応に用いられるジアゾカルボン酸類とホスフィ
ン類の使用量は化合物（Id）に対して、約０.５〜５倍
量（モル比）が好ましく、約１〜２倍量（モル比）が特
に好ましい。反応温度は約０℃〜５０℃が適切であり、
約１０〜３０℃が好ましい。反応時間は約０.１〜２４
時間が適切であり、約１〜５時間が好ましい。本反応に
おいて化合物（Id）、ジアゾカルボン酸類およびホスフ
ィン類の添加順序は特に限定されない。一般式（IIIa）
中、Ｒ²が４−アミノフェニルである化合物［化合物（I
IIb）］またはその塩は、一般式（III）中、Ｒ²が４−
ニトロフェニルである式：

【化４６】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化
合物またはその塩（以下化合物（ＩＩＩｄ）ということ
もある）を、反応を阻害しない溶媒中で接触還元反応に
付すことにより製造することができる。本反応に用いら
れる反応を阻害しない溶媒としては、水または有機溶
媒、例えばアルコール類（例：メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノー
ル等）、エステル類（例：酢酸エチル等）、炭化水素類
（例：ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等）、
有機カルボン酸類（例：酢酸、プロピオン酸等）等の単
独または混合溶媒があげられる。本反応は通常、触媒の
存在下で行われる。触媒としては例えばパラジウム−炭
素、白金−炭素、ラネーニッケルなどの適当な金属触媒
が用いられる。本接触還元反応は常圧ないし約１５０kg
／cm² 程度までの圧力下、常温ないし約１００℃の温度
で行われる。さらに化合物（IIIb）またはその塩は、式
（IIIa）中、Ｒ²が４−ニトロフェニルである式：

【化４７】（式中、各記号は前記と同意義である。）化合物または
その塩を、反応を阻害しない溶媒中で還元反応に付すこ
とによって製造することができる。本反応は通常、還元
剤の存在下で行われる。還元剤としては、水素と金属触
媒（例：パラジウム−炭素、白金−炭素、ラネーニッケ
ル等）の組み合わせ、ヒドラジンと金属（例：パラジウ
ム−炭素、塩化第二鉄等）の組み合わせ、金属（例：
鉄、亜鉛、すず、アルミニウムアマルガム、ラネー合金
等）と酸（例、塩酸、酢酸等）、水またはアルカリ水溶
液（例、水酸化ナトリウム水溶液等）の組み合わせ等が
あげられる。反応温度は約０〜１００℃が適切であり、
約１０〜４０℃が好ましい。本反応に用いられる反応を
阻害しない溶媒としては、水または有機溶媒、例えばア
ルコール類（例：メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロピルアルコール、ブタノール等）、エステ
ル類（例：酢酸エチル等）、炭化水素類（例：ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、キシレン等）、エーテル類
（例：テトラヒドロフラン等）、ニトリル類（例：アセ
トニトリル等）、有機カルボン酸類（例：酢酸、プロピ
オン酸等）等があげられる。これら溶媒は用いる還元剤
に応じて適宜選択、単独または混合して用いることがで
きる。一般式（ＩＩＩａ）中、Ｒ²が４−アミノフェニ
ル基である化合物またはその塩[化合物（ＩＩＩｂ）]
は、これにオルトギ酸アルキルエステルおよび金属アジ
ドを反応させることにより、一般式（ＩＩＩａ）中、Ｒ
²が４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基
である化合物またはその塩[化合物（ＩＩＩｃ）]に導く
ことができる。オルトギ酸アルキルエステルとしては、
オルトギ酸メチルエステル、オルトギ酸エチルエステ
ル、オルトギ酸プロピルエステル、オルトギ酸ブチルエ
ステルなどのオルトギ酸低級（Ｃ_1-4）アルキルエステ
ル類が挙げられるが、中でもオルトギ酸メチルエステ
ル、オルトギ酸エチルエステルなどのオルトギ酸（Ｃ
_1-2）アルキルエステルが好ましい。金属アジドとして
はナトリウムアジドなどのアルカリ金属アジドがあげら
れるが、中でもナトリウムアジドが特に好ましい。この
反応は通常溶媒の存在下に行われる。該溶媒としては、
たとえば酢酸、プロピオン酸などの有機酸類が好まし
く、中でも酢酸が好ましい。反応温度は通常０〜１５０
℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は通常
１０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間である。上
記化合物（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、
（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）およびその
合成中間体である化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、
（Ｉｃ）、（Ｉｄ），（Ｉｅ）、（ＩＩ）および（ＩＩ
ａ）は反応混合物から自体公知の手段、たとえば抽出、
濃縮、中和、濾過、再結晶、クロマトグラフィーなどの
手段を用いることによって単離、精製することができ
る。

【００２４】化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（Ｉｄ），（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、
（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ
ｃ）、（ＩＩＩｄ）および（ＩＩＩｅ）は塩としても単
離することができ、その塩としてはたとえば無機酸
（例、塩酸，臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等）との
塩、有機酸（例、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール
酸、マレイン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸等）との塩などが挙げられる。化合物（Ｉ）、
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ），（Ｉｅ）、
（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）および（Ｉ
ＩＩｅ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、たとえば
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ），
（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩ
Ｉａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）ま
たは（ＩＩＩｅ）で表わされる化合物に無機酸あるいは
有機酸を加えることによって製造することができる。化
合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ
ｄ），（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、
（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩ
ｄ）および（ＩＩＩｅ）は水和物でも非水和物でもよ
い。化合物（Ｉ）および（ＩＩ）には前述のように少な
くとも２個の立体異性体が存在し得るが、所望によりこ
れらの異性体を個別に製造することもできる。たとえば
原料化合物（ＩＶ）の単一の異性体を用いて、上記の反
応を行うことにより、本発明の化合物（Ｉ）および（Ｉ
Ｉ）の単一の異性体を得ることができる。また、生成物
が二種以上の異性体の混合物の場合には、これを通常の
分離方法、たとえば光学活性酸（例：カンファースルホ
ン酸、酒石酸等）との塩を生成させる方法や、各種クロ
マトグラフィー、分別再結晶等の分離手段によって、そ
れぞれ異性体に分離することもできる。

【００２５】本発明の製造法によって製造される抗真菌
剤として有用な化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の
特に好ましい例は、前述したようにＲ¹がメチルであ
り、Ａｒの結合した炭素およびＲ¹が結合した炭素がと
もに（Ｒ）−配置である光学活性体である。このような
光学活性体は、化合物（ＩＶ）においてＲ¹がメチルで
あり、Ａｒの結合した炭素が（Ｒ）−配置、Ｒ¹が結合
した炭素が（Ｓ）−配置である光学活性オキシラン誘導
体から化学合成によって誘導される式（ＩＩ）および
（Ｉ）で表わされる化合物においてＡｒが結合した炭素
およびＲ¹（メチル）が結合した炭素がともに（Ｒ）−
配置である光学活性合成中間体を経由して合成すること
ができる。本発明における原料化合物（ＩＶ）は自体公
知の方法、たとえばケミカルアンドファーマシューテ
イカルビュレタン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．）４１巻、１０３５−１０４２頁、１９９３年およ
び４３巻、４３２−４４０頁、１９９５年に記載された
方法またはそれに準じた方法によって合成することがで
きる。本発明における他の原料化合物である化合物（Ｖ
Ｉ）は自体公知の方法、たとえばケミカルアンドファ
ーマシューテイカルビュレタン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．）４４巻、３１４−３２７頁、１９９６
年およびＷＯ９６２５４１０Ａに記載された方法または
それに準じた方法によって製造することができる。

【００２６】本発明の製造法により得られる化合物（Ｉ
ＩＩ）および（ＩＩＩａ）は、低毒性で抗真菌作用を有
し、例えばカンジダ属菌［例：カンジダアルビカン
ス、カンジダウティリス、カンジダグラブラタ
等］、ヒストプラズマ属菌［例：ヒストプラズマカプ
スラツム等］、アスペルギルス属菌［例：アスペルギル
スニガー、アスペルギルスフミガータス等］、クリプ
トコッカス属菌［例：クリプトコッカスネオフォルマ
ンス等］、トリコフィトン属菌［例：トリコフィトン
ルプルム、トリコフィトンメンタグロフィテス等］、
ミクロスポルム属菌［例：ミクロスポルムギプセウム
等］、マラセチア属菌［例：マラセチアファーファ
等］等に対して強い抗菌力を有しているので、哺乳動物
（ヒト、家畜、家禽等）における真菌感染症〔例：カン
ジダ属菌による粘膜カンジダ症（鵞口瘡、口角炎、外陰
膣カンジダ症、陰茎カンジダ症）、皮膚カンジダ症（カ
ンジダ性指間び爛症、カンジダ性間擦疹、肛囲カンジダ
症、湿疹状皮膚酵母菌症、カンジダ爪炎、カンジダ爪囲
炎、カンジダ外聴道炎、カンジダ敗血症の皮膚病変、汎
発性表在性カンジダ症、カンジダ肉芽腫、先天性皮膚カ
ンジダ症、カンジジド）、慢性粘膜皮膚カンジダ症およ
び内臓カンジダ症（呼吸器カンジダ症、消化器カンジダ
症、カンジダ敗血症、カンジダ心内膜炎、泌尿器カンジ
ダ症、眼カンジダ症、中枢神経系カンジダ症、関節およ
び骨カンジダ症、カンジダ腹膜炎、肝カンジダ症、子宮
内カンジダ症）等；ヒストプラズマ属菌による急性肺ヒ
ストプラズマ症、慢性肺ヒストプラズマ症および播種性
ヒストプラズマ症等；アスペルギルス属菌による呼吸器
アスペルギルス症（アレルギー性アスペルギルス症、気
管支アスペルギルス症、アスペルギルス菌球症、肺アス
ペルギルス症（急性侵襲性アスペルギルス症、慢性壊死
性肺アスペルギルス症）、アスペルギルス膿胸）、播種
性アスペルギルス症、中枢神経アスペルギルス症、アス
ペルギルス心内膜炎、アスペルギルス心筋炎、アスペル
ギルス心膜炎、アスペルギルス菌腫症、外耳道アスペル
ギルス症、アスペルギルス爪炎、アスペルギルス爪廓
炎、アスペルギルス角膜炎、アスペルギルス眼内炎、皮
膚アスペルギルス症および副鼻腔眼窩アスペルギルス症
等；クリプトコッカス属菌による肺クリプトコッカス
症、中枢神経クリプトコッカス症、皮膚および粘膜クリ
プトコッカス症、骨および関節クリプトコッカス症、リ
ンパ節クリプトコッカス症、全身性クリプトコッカス症
および造血器クリプトコッカス症等；トリコフィトン属
菌、ミクロスポルム属菌等による頭部白癬、黄癬、ケル
スス禿瘡、白癬性毛瘡、班状小水泡性白癬、輸状湿疹性
白癬、渦状癬、汗疱状白癬、爪白癬、白癬疹および白癬
性肉芽腫等；マラセチア属菌による癜風等〕の予防、治
療に用いることができ、さらにはアトピー性皮膚炎の予
防、治療に用いることができる。さらに化合物（ＩＩ
Ｉ）および（ＩＩＩａ）は２種以上を併用して抗真菌剤
として用いることができ、また化合物（ＩＩＩ）および
（ＩＩＩａ）以外の抗真菌剤と併用することもできる。
化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）は、農業用抗真菌
剤としても用いることができる。化合物（ＩＩＩ）およ
び（ＩＩＩａ）の医療用抗真菌剤としての実験的薬理効
果、作用、投与対象、安全性、具体的対象疾患，投与
量、投与経路、投与形態を含む使用法、および農業用抗
真菌剤としての使用法は、前記特開平６−２９３７４
０、特開平８−１０４６７６およびＷＯ９６２５４１０
Ａ１（特開平９−１８３７６９号に相当）に記載されて
いる。

【００２７】

【発明の実施の形態】以下、参考例および実施例を記載
し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内
部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェ
ミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測
定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において（）
内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、
特記しない限り重量パーセントを意味する。また、シリ
カゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合す
る溶媒の容量比を示す。実施例中の記号は次のような意
味を有する。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔ
ｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂ
ｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数

【実施例】参考例１４−フルオロニトロベンゼン（５０.４ｇ）、１Ｈ−テ
トラゾール（２５ｇ）、炭酸カリウム（５０ｇ）および
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ml）の混液を７
０−７５℃で１０時間撹拌した。反応液を冷却し、水
（２５００ml）に加えた。析出した結晶を濾取し、水
（５００ml）で洗浄した。上記で得られた１−（４−ニ
トロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールと２−（４−ニト
ロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールの黄色結晶混合物を
メタノール（２８０ml）とテトラヒドロフラン（４２０
ml）の混液に溶解し、塩化第二鉄（０.３３ｇ）、活性
炭（３.３ｇ）を加えた。得られた混液にヒドラジン一
水和物（２７ｇ）を還流下で１０分間かけて滴下した。
滴下終了後、１０時間還流下で撹拌した。反応液を冷却
後、活性炭を濾別し、活性炭部分をメタノール（２００
ml）で洗浄した。濾液と洗液とを合わせて減圧留去し、
得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液：テトラヒドロフラン／ヘキサン＝２／３→テトラヒ
ドロフラン／ヘキサン／酢酸エチル＝１／１／１）に付
して精製した。第１溶出液を減圧濃縮後、残留物をヘキ
サンから結晶化すると、２−（４−アミノフェニル）−
２Ｈ−テトラゾール（１４.４８ｇ）が淡黄色粉末晶と
して得られた。本品を酢酸エチルとジイソプロピルエー
テルの混液から再結晶した。融点１２４−１２５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：５.７６（２Ｈ，
ｓ）, ６.７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）, ７.７４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）, ９.０８（１Ｈ，ｓ）元素分析値：Ｃ₇Ｈ₇Ｎ₅として計算値（％）：Ｃ，５２.１７；Ｈ，４.３８；Ｎ，４３.４５実測値（％）：Ｃ，５２.０１；Ｈ，４.４４；Ｎ，４３.４１さらに第２溶出分を減圧濃縮後、残留物をジイソプロピ
ルエーテルから結晶化すると、１−（４−アミノフェニ
ル）−１Ｈ−テトラゾール（２５.２９ｇ）が淡黄色粉
末晶として得られた。本品を酢酸エチルとジイソプロピ
ルエーテルの混液から再結晶した。融点１４２−１４３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：５.６５（２Ｈ，
ｓ）, ６.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）, ７.４８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）, ９.８３（１Ｈ，ｓ）元素分析値：Ｃ₇Ｈ₇Ｎ₅として計算値（％）：Ｃ，５２.１７；Ｈ，４.３８；Ｎ，４３.４５実測値（％）：Ｃ，５１.８８；Ｈ，４.３８；Ｎ，４３.６２

【００２８】参考例２１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１
５.２９ｇ）とピリジン（９ｇ）をテトラヒドロフラン
（２００ml）と酢酸エチル（１００ml）の混液に溶解し
た。本溶液に氷冷下で撹拌しながらクロロ炭酸フェニ
ルエステル（１７.６ｇ）を滴下した。滴下終了後、反
応液を室温で１時間撹拌した。反応液に水（１００ml）
と飽和食塩水（１００ml）を加え分液した。有機層を水
（１００ml×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジイソプロピ
ルエーテル（５００ml）を加えて結晶を濾取した。得ら
れた結晶をジイソプロピルエーテル（１５０ml）で洗浄
後、乾燥すると、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ
ル）フェニルカルバミド酸フェニルエステル（２４.１
５ｇ）が無色リン片状晶として得られた。本品を酢酸エ
チルから再結晶した。融点１８６−１８９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：７.２５−７.３４
（３Ｈ，ｍ）, ７.４２−７.５０（２Ｈ，ｍ）, ７.７
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）, ７.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）, １０.０（１Ｈ，ｓ）, １０.６（１Ｈ，
ｓ）元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ₅Ｏ₂として計算値（％）：Ｃ，５９.７８；Ｈ，３.９４；Ｎ，２４.９０実測値（％）：Ｃ，５９.５６；Ｈ，３.９９；Ｎ，２４.８９

【００２９】参考例３ｐ−ニトロアニリン（１４.７５ｇ）をメタノール（４
００ml）に溶解し、−３〜−４℃で２,２−ジクロロア
セトアルデヒドｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン
（１０.００ｇ）を加え、１時間撹拌した。さらに室温
で終夜撹拌を続けた後、反応液を減圧下で約１７０mlま
で濃縮し、氷冷下に３０分間放置した。析出結晶を濾取
しジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下に乾燥
すると１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−
トリアゾール（４.０４ｇ）が淡黄色結晶として得られ
た。母液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ml）と
テトラヒドロフラン（２００ml）の混液に溶解し、１Ｎ
塩酸（１５０ml），１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５
０ml），水（１５０ml）及び飽和食塩水（１５０ml）で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をジエチルエーテ
ルから結晶化させると、上記化合物がさらに０.４７ｇ
得られた。合計収量及び収率：４.５１ｇ，６７％本品をジクロロメタンとジイソプロピルエーテルの混液
から再結晶した。融点２０５−２０６℃

【００３０】参考例４氷冷した４０％グリオキサール水溶液（２３.４ml），
酢酸（１ml）及びメタノール（３００ml）の混合物にｐ
−ニトロアニリン（２２.２５ｇ）を加え、１時間撹拌
した。ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン（１０.００
ｇ）を加えた後、０℃で２時間、さらに室温で終夜撹拌
を続けた。減圧下で溶媒を濃縮し、残留物に酢酸エチル
（５００ml）を加え、加熱還流下に抽出した。抽出液を
０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ml），水（２
００ml）及び飽和食塩水（２００ml）で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を約１０
０mlまで濃縮し、室温で終夜放置した後、析出結晶を濾
取すると１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１,２,３
−トリアゾール（５.３１ｇ）が淡黄色結晶として得ら
れた。母液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２
→１／１）に付して精製した後、酢酸エチルから結晶化
させると、上記化合物がさらに２.１７ｇ得られた。合計収量及び収率：７.４８ｇ，７３％

【００３１】参考例５１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリア
ゾール（３３.３３ｇ），１０％パラジウム−炭素（５
０％含水，４.００ｇ），エタノール（２００ml）及び
テトラヒドロフラン（２００ml）の混合物を水素雰囲気
下５０℃で６時間撹拌した。反応液を冷却後、触媒を濾
去し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をジイソプロピ
ルエーテルから結晶化させると、１−（４−アミノフェ
ニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２６.４５
ｇ，９４％）が淡黄色結晶として得られた。本品を酢酸
エチルから再結晶した。融点１２１−１２２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.９３（２H,bs）, ６.
７７（２Ｈ，ｄt，Ｊ＝９Ｈｚ，２.２Ｈｚ）, ７.４８
（２Ｈ，ｄt，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ）, ７.８１（１Ｈ，
ｓ）, ７.８７（１Ｈ，ｓ）元素分析値：Ｃ₈Ｈ₈Ｎ₄として計算値（％）：Ｃ，５９.９９；Ｈ，５.０３；Ｎ，３４.９８実測値（％）：Ｃ，６０.０２；Ｈ，５.０８；Ｎ，３４.６６

【００３２】参考例６１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリア
ゾール（２６.４５ｇ），ピリジン（１４.４０ｇ）及び
アセトン（５５０ml）の混合物に撹拌しながらクロロ炭
酸フェニルエステル（２８.５０ｇ）を氷冷下１５分間
で滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１時間撹拌し
た。減圧下で溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル（４０
０ml），テトラヒドロフラン（２００ml）と水（３００
ml）を加えて分液し、有機層を水（２００ml）及び飽和
食塩水（２００ml）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をジイソ
プロピルエーテルから結晶化させると、４−（１Ｈ−
１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニルカルバミ
ド酸フェニルエステル（３９.６８ｇ）が無色粉末晶と
して得られた。収率８５％本品を酢酸エチルから再結晶した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：７.２４−７.４９
（５Ｈ，ｍ）, ７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）, ７.
８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）, ７.９６（１Ｈ，ｓ）,
８.７６（１Ｈ，ｓ）, １０.５３（１Ｈ，ｂｒ）元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₂として計算値（％）：Ｃ，６４.２８；Ｈ，４.３１；Ｎ，１９.９８実測値（％）：Ｃ，６４.３８；Ｈ，４.３２；Ｎ，２０.０２

【００３３】参考例７４−フルオロニトロベンゼン（７０.６ｇ）をＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（４９０ml）に溶解し、１Ｈ−テト
ラゾール（３５ｇ）と炭酸カリウム（７０ｇ）を加え
て、７５℃で９.５時間撹拌した。冷後、反応液を氷水
（３０００ml）に加え、析出した固体を濾取し、水（５
００ml×３）で洗浄すると、１−（４−ニトロフェニ
ル）−１Ｈ−テトラゾールと２−（４−ニトロフェニ
ル）−２Ｈ−テトラゾールの混合物が白色粉末として得
られた。本品を乾燥することなく、テトラヒドロフラン
（５００ml）とメタノール（１００ml）の混液に加え
た。得られた混合物に活性炭（粉末，１２ｇ）と無水塩
化第二鉄（ＦeＣl₃，１.２ｇ）を加え、７５℃に加熱し
た。本混液にヒドラジン・一水和物（７０ml）を２時間
かけて滴下した。滴下終了後、６時間７５℃で撹拌した
後、反応液を冷却し、濾過した。活性炭部分を酢酸エチ
ル（１００ml×２）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ飽
和食塩水（１００ml，５０ml×２）で洗浄すると、１−
（４−アミノフェニル）−１Ｈ−テトラゾールと２−
（４−アミノフェニル）−２Ｈ−テトラゾールを含む溶
液が得られた。本溶液に水（２００ml）と重曹（４２
ｇ）を加え、室温で撹拌しながらクロロ炭酸フェニルエ
ステル（５０ml）を３０分間かけて滴下した。滴下終了
後、反応液を１５分間撹拌し、有機層を分離した。有機
層を飽和食塩水（１００ml×２）で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、全量が約２００ｇとなるまで
減圧濃縮した。得られた濃縮液に酢酸エチル（１００m
l）とジイソプロピルエーテル（１００ml）を加えて放
置した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル−ジイソプ
ロピルエーテル（１：１，１００ml，５０ml）で洗浄し
た。得られた結晶にテトラヒドロフラン（４００ml）を
加え、加熱し溶解させた。本溶液を全量２００ｇまで減
圧濃縮し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（１：
１，２００ml）を加えて放置した。析出した結晶を濾取
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（１：１，１
００ml，５０ml）で洗浄した。本再結晶操作をさらに２
回繰り返すと、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
フェニルカルバミド酸フェニルエステル（３９ｇ）が
無色結晶として得られた。本品は参考例２で得た化合物
と物理化学的性質が一致した。

【００３４】参考例８ｐ−ニトロアニリン（１３８ｇ）を Chemistry of Hete
rocyclic Compounds ２１巻，１２５７頁，１９８５年
に記載された方法に準じて、１−（４−ニトロフェニ
ル）−１Ｈ−テトラゾールに導いた。本品を精製するこ
となくテトラヒドロフラン（２８００ml）に６０℃に加
温して溶解し、無水塩化第二鉄１.８ｇと活性炭（粉
末，１９ｇ）を加えた。得られた混合物を隠やかに還流
させ、撹拌しながら、ヒドラジン・一水和物（１８０
ｇ）を３０分間で滴下した。滴下終了後、２.５時間還
流下に撹拌した。冷後、不溶物をろ過して除き、酢酸エ
チル（１４００ml）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ
て、飽和食塩水（１５００ml×２）で洗浄すると１−
（４−アミノフェニル）−１Ｈ−テトラゾールを含む溶
液が得られた。本溶液にピリジン（９５ｇ）を加え、撹
拌しながら、氷冷下、クロロ炭酸フェニルエステル（１
８８ｇ）を１５分間で滴下した。滴下終了後、室温で１
時間撹拌し、飽和食塩水（１５００ml）を加えた。有機
層を分液し、水（１５００ml×２）で洗浄した後、減圧
下で溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル
（２０００ml）を加えて撹拌し、析出した結晶を濾取す
ると、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル
カルバミド酸フェニルエステル（２３０.９ｇ）が得
られた。本品は参考例２で得た化合物と物理化学的性質
が一致した。

【００３５】参考例９ p−ニトロアニリン（１０ g）のN,N−ジメチルホルムア
ミド（５０ ml）溶液にベンジルブロミド（４９.５ g）
と炭酸カリウム（２２ g）を加え、１６０℃で３２時間
加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、氷水（２００ m
l）に注ぎ込み、酢酸エチル（３００ ml）で抽出した。
有機層を水（３００ ml x ３）、飽和食塩水（３００
ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去して得られた残留物にヘキサン（１００ m
l）とジイソプロピルエーテル（１００ ml）を加え、生
じた結晶を濾取した。結晶をジイソプロピルエーテル
（５０ ml）で洗浄した後、減圧乾燥するとN,N−ジベン
ジル−p−ニトロアニリン（１９ g）が黄色結晶として
得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: ４.７６（４H, s）,
６.７０（２H, d, Ｊ＝９.２Ｈｚ）, ７.８１−７.４
１（１０H, m）, ８.０７（２H, d, Ｊ＝９.２Ｈ
ｚ）.

【００３６】参考例１０ N,N−ジベンジル−p−ニトロアニリン（１８ g）のメタ
ノール（１２０ ml）溶液に活性炭（２.２ g）と塩化第
二鉄（０.５５ g）を加え３０分間加熱還流した。反応
液にヒドラジン一水和物（２７.４ ml）を還流下、１時
間かけて滴下した後、２４時間加熱還流した。反応液を
室温まで冷却し、活性炭（２.２ g）と塩化第二鉄（０.
５５ g）を加え、再び１０分間還流した。ヒドラジン一
水和物（２７.４ ml）を還流下、１時間かけて滴下した
後、さらに２４時間加熱還流した。冷後、活性炭を濾去
し、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル（１３
０ ml）に溶解し、水（１００ ml x ３）、飽和食塩水
（１００ ml）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧濃縮して得た残留物にヘキサン−ジイソプ
ロピルエーテル（３ : １, ２４ ml）を加え、結晶化さ
せた。生じた結晶を濾取し減圧乾燥するとN,N−ジベン
ジル−p−フェニレンジアミン（１５g）が紫色結晶とし
て得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: ３.２９（２Ｈ，ｂｒ
s）, ４.５１（４H, s）,６.５７（２H, d, Ｊ＝８.
４Ｈｚ）, ６.６４（２H, d, Ｊ＝８.４Ｈｚ）,７.１
８−７.３４（１０H, m）．

【００３７】参考例１１Ｎ，Ｎ−ジベンジル−p−フェニレンジアミン（１５
g）、オルトギ酸エチル（２５.５ ml）及びアジ化ナト
リウム（４ g）の混液に酢酸（４０ ml）を室温で１０
分間かけて滴下した。窒素気流下、室温で５分間撹拌し
た後、９０℃で４時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、
反応液に水（５０ ml）と６N 塩酸水溶液（１８ ml）を
加え、さらに亜硝酸ナトリウム（２ g）の水（８.４ m
l）溶液を加えた。氷冷下１０分間撹拌した後、生じた
粉末を濾取し、水（１２０ ml）、ジイソプロピルエー
テル（３０ ml）で洗浄し、減圧乾燥した。得られた茶
色粉末をエタノール（３５０ ml）−メタノール（１０
ml）−THF（１ ml）の混液から再結晶すると１−[４−
（N,N−ジベンジルアミノ）フェニル]−１H−テトラゾ
ール（１２.４ g）が茶色りん片状晶として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: ４.７４（４H, s）,
６.８２（２H, d, Ｊ＝９.２Ｈｚ）, ７.２３−７.４
３（１２H, m）, ８.８０（１H, s）.

【００３８】参考例１２１−[４−（N,N−ジベンジルアミノ）フェニル]−１H−
テトラゾール（３０mg）のメタノール（１ ml）溶液に
１０%パラジウム炭素（５０ mg）と６N塩酸水溶液（０.
０１５ ml）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌
した。反応液を濾過し、得られた濾液に水（１ ml）を
加え、氷冷下１N水酸化ナトリウム水溶液（０.１１ m
l）を滴下した。酢酸エチル（１０ ml）で抽出し、得ら
れた有機層を飽和食塩水（２０ ml x ３）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮す
ると、１−（４−アミノフェニル）−１H−テトラゾー
ル（１１ mg）が茶色粉末として得られた。本品は参考
例１で得た１−（４−アミノフェニル）−１H−テトラ
ゾールと物理化学的性質が一致した。

【００３９】参考例１３１−[４−（N,N−ジベンジルアミノ）フェニル]−１H−
テトラゾール（２ g）のメタノール−THF（２ : １, ３
０ ml）溶液に１０%パラジウム炭素（０.５g）と６N塩
酸水溶液（１ ml）を加え、水素雰囲気下、室温で２５
分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
残留物に酢酸エチル−THF（２ : １,４５ ml）及び水
（５ ml）を加え、炭酸水素ナトリウム（１.３ g）の水
（２０ml）溶液を氷冷下５分間かけて滴下した後、室温
でクロロ炭酸フェニルエステル（０.８９ ml）を５分
間かけて滴下した。室温で２０分間撹拌した後、水（１
０ ml）を加え、さらに３０分間撹拌した。有機層を飽
和食塩水（１０ ml x ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、全量が６.６ gになるまで減圧下溶媒
を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル（１５ m
l）を加え、生じた結晶を濾取し減圧乾燥すると、４−
（１H−テトラゾール−１−イル）フェニルカルバミド
酸フェニルエステル（１.５ g）が薄茶色結晶として
得られた。本品は参考例２で得た化合物と物理化学的性
質が一致した。

【００４０】実施例１（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）メチルオキシラン（４０ｇ）を１−プロパノ
ール（４００ml）に溶解し、これにチタンテトライソプ
ロポキシド（６８ｇ）、次いで２,２−ジエトキシエチ
ルアミン（４６４ml）を加え、窒素気流下、２４時間加
熱還流した。反応液を冷却後、溶媒及び２,２−ジエト
キシエチルアミンを減圧下に留去した。残留物を酢酸エ
チル（８００ml）に溶解し、これにかき混ぜながら１Ｎ
−水酸化ナトリウム溶液（２６０ml）と飽和食塩水（２
６０ml）から成る混液を加え、室温で１時間撹拌した。
生じた難溶物を濾別し、酢酸エチル（２５０ml）で洗浄
した。濾液と洗液を合わせた後、分液し、酢酸エチル層
を１Ｎ−塩酸（１５０ml×４）で抽出した。塩酸層を合
わせて氷冷下に２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（３００m
l）で中和した後、酢酸エチル（４００ml×２）で抽出
した。酢酸エチル層を合わせて１Ｎ−水酸化ナトリウム
溶液（２００ml）、飽和食塩水（２００ml）で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶
媒を留去すると、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,２−ジエ
トキシエチル）アミノ−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−１−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール（４９.４ｇ）が淡黄色油状物と
して得られた。収率７３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０.９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６.６Ｈｚ）, １.０−１.２（１Ｈ，ｂｒ）, １.２３
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）, ２.６６（１Ｈ，ｄd，Ｊ＝
１２Ｈｚ，４.６Ｈｚ）, ２.９５（１Ｈ，ｄd，Ｊ＝１
２Ｈｚ，６.４Ｈｚ）, ３.１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.６
Ｈｚ）, ３.４８−３.８１（４Ｈ，ｍ）, ４.５６（１
Ｈ，ｄd，Ｊ＝６.４Ｈｚ，４.６Ｈｚ）, ４.７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.８８（１Ｈ，ｓ）, ４.８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ６.６９−６.８０（２
Ｈ，ｍ）, ７.３３−７.４５（１Ｈ，ｍ）, ７.７６
（１Ｈ，ｓ）, ７.９３（１Ｈ，ｓ）

【００４１】実施例２（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）メチルオキシラン（１０.０ｇ）をエタノー
ル（１００ml）に溶解し、これにチタンテトライソプロ
ポキシド（１７.０ｇ）、次いで２,２−ジエトキシエチ
ルアミン（１０６ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、４０
時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒及び２,２−
ジエトキシエチルアミンを減圧下に留去した。残留物を
酢酸エチル（２００ml）に溶解し、これにかき混ぜなが
ら１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（６５ml）と飽和食塩水
（６５ml）から成る混液を加え、室温で１時間撹拌し
た。生じた難溶物を濾別し、酢酸エチル（５０ml）で洗
浄した。濾液と洗液を合わせた後、分液し、酢酸エチル
層を１Ｎ−塩酸（１５０ml）で抽出した。塩酸層を氷冷
下に１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（１５０ml）で中和し
た後、酢酸エチル（３００ml）で抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水（１００ml）で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー［シリカゲル５００
ｇ、溶出液（アセトン：ヘキサン＝１：２）］に付して
精製すると、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,２−ジエトキ
シエチル）アミノ−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール（１２.４ｇ）が淡黄色油状物と
して得られた。収率８１％

【００４２】実施例３（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−
メチル−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル）メチルオキシラン（１０.０ｇ）を１−プロパノー
ル（１００ml）に溶解し、これにチタンテトライソプロ
ポキシド（１８３ｇ）、次いで２,２−ジエトキシエチ
ルアミン（１１４ｇ）を加え、窒素気流下、２４時間加
熱還流した。反応液を冷却後、溶媒及び２,２−ジエト
キシエチルアミンを減圧下に留去した。残留物を酢酸エ
チル（２００ml）に溶解し、これにかき混ぜながら１Ｎ
−水酸化ナトリウム溶液（６５ml）と飽和食塩水（６５
ml）から成る混液を加え、室温で１時間撹拌した。生じ
た難溶物を濾別し、酢酸エチル（１００ml）で洗浄し
た。濾液と洗液を合わせた後、分液し、酢酸エチル層を
１Ｎ−塩酸（２００ml，１００ml）で抽出した。塩酸層
を合わせて氷冷下に２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（１５
０ml）で中和した後、酢酸エチル（２００ml，１００m
l）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて１Ｎ−水酸化
ナトリウム溶液（１００ml）、飽和食塩水（１００ml）
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下で溶媒を留去すると、（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（２,２−ジエトキシエチル）アミノ−２−（２−フル
オロフェニル）−１−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−１−イル）−２−ブタノール（１３.６ｇ）が黄色油
状物として得られた。収率８７％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０.９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６.６Ｈｚ）, １.０−１,２（１Ｈ，ｂｒ）, １.２３
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）, ２.６７（１Ｈ，ｄd，Ｊ＝
１２Ｈｚ，４.６Ｈｚ）, ２.９５（１Ｈ，ｄd，Ｊ＝１
２Ｈｚ，６.４Ｈｚ）, ３.１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.６
Ｈｚ）, ３.４９−３.８０（４Ｈ，ｍ）, ４.５６（１
Ｈ，ｄd，Ｊ＝６.４Ｈｚ，４.６Ｈｚ）, ４.７９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.８４（１Ｈ，ｓ）, ４.９
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ６.９３−７.４５（４
Ｈ，ｍ）, ７.７６（１Ｈ，ｓ）, ７.８９（１Ｈ，ｓ）

【００４３】実施例４（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,２−ジエトキシエチル）ア
ミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノ
ール（０.６４ｇ）をエタノール（６.４ml）に溶解し、
４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）フェ
ニルカルバミド酸フェニルエステル（１.１３ｇ）とピ
リジン（０.１４ml）を加えて１８時間加熱還流した。
反応液を冷却後、減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチ
ル（３０ml）と水（３０ml）を加えて分液し、酢酸エチ
ル層を１０％リン酸水溶液（３０ml）、飽和食塩水（３
０ml）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝
２／１）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテル
から再結晶すると、１−（２,２−ジエトキシエチル）
−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル］ウレア（０.７２ｇ）が無色粉末晶として得
られた。収率６９％融点１４８−１５０℃ 元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｆ₆Ｎ₅Ｏ₅として計算値（％）：Ｃ，５３.０８；Ｈ，５.２５；Ｎ，１１.０５実測値（％）：Ｃ，５３,１４；Ｈ，５.０９；Ｎ，１１.１４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.０５（１.２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７.２Ｈｚ）, １.２１（１.８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈ
ｚ）, １.２８−１.３７（６Ｈ，ｍ）, ３.４８−４.０
２（６.６Ｈ，ｍ）, ４.２６−４.５４（３Ｈ，ｍ）,
４.７１（０.６Ｈ，ｍ）, ４.９３−５.００（１Ｈ，
ｍ）, ５.２１−５.４２（１.２Ｈ，ｍ）,６.０６（１
Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ，５.０Ｈｚ）, ６.６９−６.
９３（４Ｈ，ｍ）, ７.２５−７.４２（２.６Ｈ，ｍ）,
７.４９−７.７９（２.４Ｈ，ｍ）,８.２４（０.６
Ｈ，ｓ）, ８.４３（０.６Ｈ，ｂｒ）, ８.６９（０.４
Ｈ，ｓ）

【００４４】実施例５１−（２,２−ジエトキシエチル）−１−［（１Ｒ，２
Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−（２,２,
３,３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］ウレア
（０.６３ｇ）をメタノール（２５ml）と水（５ml）か
らなる混液に溶解し、これに１Ｎ−塩酸（１ml）を加
え、５０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却後、１Ｎ
−水酸化ナトリウム溶液（１ml）を加え、減圧下で濃縮
した。残留物に酢酸エチル（４０ml）と水（４０ml）を
加えて分液し、酢酸エチル層を水（４０ml）、飽和食塩
水（４０ml）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキ
サン＝２／１）に付して精製した後、酢酸エチルとジイ
ソプロピルエーテルの混液から再結晶すると、１−
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）フ
ェニル］−２（１Ｈ,３Ｈ）−イミダゾロン（０.４０
ｇ）が無色粉末晶として得られた。収率７４％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）, ４.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.
３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）, ４.９５（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）,５.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）,５.５０−５.７５（１Ｈ，ｂｒ）, ６.０７（１
Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ，５Ｈｚ）, ６.６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）, ６.７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）,
６.７４−６.８４（２Ｈ，ｍ）, ７.０２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ）,７.４３−７.５６（１Ｈ，ｍ）,７.５９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）,７.７３（１Ｈ，ｓ）,７.８
６（１Ｈ，ｓ）

【００４５】実施例６（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,２−ジエトキシエチル）ア
ミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（１３.０ｇ）をジメチルスルホキシド（４０ml）に溶
解し、得られた溶液に４−（２,２,３,３−テトラフル
オロプロポキシ）フェニルカルバミド酸フェニルエス
テル（１２.２ｇ）を加え、１１０℃で３時間加熱撹拌
した。反応液を冷却後、酢酸エチル（２００ml）で希釈
し、希食塩水（２２０ml×２）で洗浄した。酢酸エチル
層を０.５Ｎ−塩酸（１５０ml）、希食塩水（１５０m
l）、０.５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（１５０×２m
l）、希食塩水（１５０ml）、飽和食塩水（１５０ml）
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下で溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルとジイ
ソプロピルエーテルの混液から再結晶すると、１−
（２,２−ジエトキシエチル）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）
−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−
イル）プロピル］−３−［４−（２,２,３,３−テトラ
フルオロプロポキシ）フェニル］ウレア（１３.０ｇ）
が無色粉末晶として得られた。再結晶母液を濃縮し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エ
チル／ヘキサン＝１／１）に付して精製した後、ジイソ
プロピルエーテルから再結晶すると、上記化合物（１.
８ｇ）が無色粉末晶として得られた。合計収率６８％融点１３３−１３４℃ 元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₅Ｎ₅Ｏ₅として計算値（％）：Ｃ，５４.６３；Ｈ，５.５７；Ｎ，１１.３８実測値（％）：Ｃ，５４,５３；Ｈ，５.４９；Ｎ，１１.４１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.０５（１.２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７.４Ｈｚ）, １.２１（１.８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈ
ｚ）, １.２８−１.３７（６Ｈ，ｍ）, ３.５０−４.０
５（６.６Ｈ，ｍ）, ４.３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ）, ４.３７（０.４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.５
５（０.６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.７１（０.６
Ｈ，ｍ）, ４.９６−５.１０（１.４Ｈ，ｍ）, ５.３１
−５.５０（０.８Ｈ，ｍ）, ６.０７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ
＝５３Ｈｚ，５.０Ｈｚ）, ６.８６−７.０６（４Ｈ，
ｍ）, ７.１５−７.４２（３.４Ｈ，ｍ）, ７.５４−
７.６６（１.８Ｈ，ｍ）, ７.７６（０.８Ｈ，ｓ）,
８.２３（０.６Ｈ，ｓ）, ８.４３（０.6H,br), ８.７
０（０.４Ｈ，ｓ）

【００４６】実施例７１−（２,２−ジエトキシエチル）−１−［（１Ｒ，２
Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）プロピル］−３−［４−（２,２,３,３−テ
トラフルオロプロポキシ）フェニル］ウレア（１２.８
ｇ）をメタノール（１３０ml）に溶解し、得られた溶液
に２Ｎ−塩酸（１０４ml）を加え、２時間加熱還流し
た。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム（１７.５
ｇ）を加え、減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチル
（２００ml）と水（２００ml）を加えて分液し、酢酸エ
チル層を水（１００ml）、飽和食塩水（１００ml）で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルとジイソプ
ロピルエーテルの混液から再結晶すると１−［（１Ｒ，
２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキ
シ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−１−イル）プロピル］−３−［４−（２,２,３,３−
テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−２（１Ｈ,３
Ｈ）−イミダゾロン（９.８５ｇ）が無色粉末晶として
得られた。収率９１％元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｆ₅Ｎ₅Ｏ₃として計算値（％）：Ｃ，５５.０７；Ｈ，４.２４；Ｎ，１３.３８実測値（％）：Ｃ，５４,９８；Ｈ，４.０３；Ｎ，１３.５５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）, ４.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.
３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）, ５.０３（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）, ５.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）, ５.４２（１Ｈ，ｂｒ）, ６.０７（１Ｈ，ｔｔ，
Ｊ＝５３Ｈｚ，４.８Ｈｚ）, ６.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３.２Ｈｚ）, ６.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ）,
６.９７−７.０７（２Ｈ，ｍ）, ７.０１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ）, ７.１７−７.２９（１Ｈ，ｍ）, ７.４
３−７.５１（１Ｈ，ｍ）, ７.５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ）, ７.７２（１Ｈ，ｓ）, ７.８１（１Ｈ，ｓ）

【００４７】実施例８（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,２−ジエトキシエチル）ア
ミノ−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノ
ール（１８８mg）及び４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾ
ール−１−イル）フェニルカルバミド酸フェニルエス
テル（１３７mg）をジメチルホルムアミド（２ml）に加
え、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら１１０℃で２時間
加熱した。反応液を冷却後、水（２０ml）に注入し、酢
酸エチル（２０ml，１５ml×２）で抽出した。抽出液を
合わせ、水（３０ml）続いて飽和食塩水（３０ml）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→酢酸エチ
ル）に付して精製すると、１−（２,２−ジエトキシエ
チル）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル］−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１
−イル）フェニル］ウレア（２６２mg）が白色粉末とし
て得られた。収率９４％元素分析値Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₂Ｎ₈Ｏ₄として計算値（％）：Ｃ，５６.８３；Ｈ，５.６５；Ｎ，１９.６４実測値（％）：Ｃ，５６,７１；Ｈ，５.７６；Ｎ，１９.４４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.０７（１.２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７.０Ｈｚ）, １.２３（１.８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ）, １.３４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）,３.５１−
４.０７（７Ｈ，ｍ）,４.３９（０.４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ）, ４.５４（０.６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.
７４（０.６Ｈ，ｍ）, ４.９４−５.０１（１Ｈ，ｍ）,
５.２４−５.４１（１.４Ｈ，ｍ）, ６.７２−６.８２
（２Ｈ，ｍ）, ７.３７−７.８４（８.２Ｈ，ｍ）, ７.
９５（０.６Ｈ，ｓ）, ８.２４（０.４Ｈ，ｓ）, ８.７
５（０.４Ｈ，ｂｒ）, ９.０５（０.４Ｈ，ｓ）

【００４８】実施例９１−（２,２−ジエトキシエチル）−１−［（１Ｒ，２
Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル）プロピル］−３−［４−（１Ｈ−１,
２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ウレア
（２２８mg）をメタノール（２.４ml）に溶解し、２Ｎ
塩酸（２.４ml）を加え６０℃で４時間加熱した。反応
液を冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４.８ml）
で中和した。減圧下にメタノールを留去し、残留物を酢
酸エチル（２０ml，１０ml×２）で抽出した。抽出液を
合わせ、水（２０ml）及び飽和食塩水（２０ml）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去した。残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテル
の混液から結晶化すると、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−
イル）プロピル］−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリ
アゾール−１−イル）フェニル］−２（１Ｈ,３Ｈ）−
イミダゾロン（１６１mg）が無色粉末晶として得られ
た。収率８４％元素分析値Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₈Ｏ₂として計算値（％）：Ｃ，５７.７４；Ｈ，４.２１；Ｎ，２３.４２実測値（％）：Ｃ，５７,４７；Ｈ，４.２５；Ｎ，２３.４８¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）, ４.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ）,
５.０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）, ５.１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ）, ５.４９（１Ｈ，ｂｒ）, ６.
７２−６.８６（４Ｈ，ｍ）, ７.４２−７.５０（１
Ｈ，ｍ）, ７.７５（１Ｈ，ｓ）, ７.８１−７.９１
（６Ｈ，ｍ）, ８.０２（１Ｈ，ｓ）

【００４９】実施例１０（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,２−ジエトキシエチル）ア
ミノ−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノ
ール（３０ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０
０ml）に溶解し、得られた溶液に４−（１Ｈ−テトラゾ
ール−１−イル）フェニルカルバミド酸フェニルエス
テル（２１.９３ｇ）を加え、８０℃で５時間かき混ぜ
た。反応液を冷却後、水（３００ml）に注入し、酢酸エ
チル（３００ml×２）で抽出した。酢酸エチル層を水
（２００ml×３）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を酢酸
エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶する
と、１−（２,２−ジエトキシエチル）−１−［（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−（１Ｈ
−テトラゾール−１−イル）フェニル］ウレア（３５.
７ｇ）が無色粉末晶として得られた。再結晶母液を濃
縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→酢酸エチル）に付
して精製した後、ジイソプロピルエーテルから再結晶す
ると、上記化合物４ｇが無色粉末晶として得られた。合計収量３９.７ｇ（収率８９％）融点１８０−１８２℃ 元素分析値Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₉Ｏ₄として計算値（％）：Ｃ，５４.６３；Ｈ，５.４７；Ｎ，２２.０５実測値（％）：Ｃ，５４,５８；Ｈ，５.３７；Ｎ，２１.６１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.０８（１.５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２４（１.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）,
１.３１−１.３８（６Ｈ，ｍ）, ３.５０−４.０６（７
Ｈ，ｍ）, ４.３９（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）,
４.５９（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.７６（０.
５Ｈ，ｍ）, ４.９３−５.０８（１.５Ｈ，ｍ）, ５.２
５−５.４８（１Ｈ，ｍ）, ６.７３−６.８３（２Ｈ，
ｍ）, ７.３１−７.６９（５.５Ｈ，ｍ）, ７.７９
（０.５Ｈ，ｓ）, ７.８２（０.５Ｈ，ｓ）, ８.２４
（０.５Ｈ，ｓ）, ８.８５（０.５Ｈ，ｂｒ）, ８.９４
（０.５Ｈ，ｓ）, ８.９６（０.５Ｈ，ｓ）, ９.１６
（０.５Ｈ，ｓ）

【００５０】実施例１１１−（２,２−ジエトキシエチル）−１−［（１Ｒ，２
Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル）プロピル］−３−［４−（１Ｈ−テト
ラゾール−１−イル）フェニル］ウレア（３９ｇ）をメ
タノール（３４２ml）に溶解し、得られた溶液に２Ｎ−
塩酸（３４２ml）を加え、５０−５５℃で１７時間かき
混ぜた。反応液を冷却後、２Ｎ−ＮaＯＨ（３４２ml）
で中和し、減圧下で溶媒を濃縮した。残留物に酢酸エチ
ル（４００ml）と水（４００ml）を加えて分液し、酢酸
エチル層を水（２００ml）、飽和食塩水（２００ml）で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下で溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルとジイソ
プロピルエーテルの混液から再結晶すると、１−［（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−（１Ｈ
−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２−（１Ｈ,
３Ｈ）−イミダゾロン（２８.６ｇ）が無色粉末晶とし
て得られた。収率８７％元素分析値Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₉Ｏ₂として計算値（％）：Ｃ，５５.１１；Ｈ，３.９９；Ｎ，２６.２９実測値（％）：Ｃ，５４,７２；Ｈ，４,０４；Ｎ，２６.０５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）, ４.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ５.
０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）, ５.１３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４Ｈｚ）, ５.４５（１Ｈ，ｂｒ）, ６.７４−
６.８８（４Ｈ，ｍ）,７.４２−７.５４（１Ｈ，ｍ）,
７.７６（１Ｈ，ｓ）, ７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）, ７.８６（１Ｈ，ｓ）, ７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ）, ９.０６（１Ｈ，ｓ）

【００５１】実施例１２（２Ｒ，３S）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−
３−メチル−２−（１H−１,２,４−トリアゾール−１
−イル）メチルオキシラン（３０g）、１−プロパノール
（３００ml）、チタンテトライソプロポキシド（５１
g）、および２−アミノエタノール（１０９.４g）の混合
物を、窒素気流下、７.５時間撹拌しながら還流した。
冷後、酢酸エチル（５００ml）を加えて、撹拌しなが
ら、２N−水酸化ナトリウム飽和食塩水溶液（９８ml）
を約３分で加え、３０分間撹拌を続行した。本混液に
さらに飽和食塩水（１９５ml）を加えて１０分間かき混
ぜた。静置後、デカンテーションによって酢酸エチル
層を分離した。水層に酢酸エチル（４００ml）を加え
て室温で３分間撹拌した後、再び酢酸エチル層をデカン
テーションで分離した。本デカンテーション操作を酢
酸エチル（３００ｍｌ）を用いてさらに２回行った。
酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水（２５０ml）で洗浄
した。酢酸エチル層を１N−塩酸（２２５ml×２）で抽
出した。塩酸層を合わせて氷冷下で２N−水酸化ナトリ
ウム飽和食塩水（２３０ｍｌ）を加えてアルカリ性と
し、酢酸エチル（３００ml×２）で抽出した。酢酸エ
チル層を合わせて飽和食塩水（２００ml）で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残留物を減圧乾燥すると、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２,４−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ−１−（１H−１,２,４−トリアゾー
ル−１−イル）−２−ブタノール（３４.２g）が無色油
状物として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ: ０.９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６.６Ｈｚ）, １.６０−１.８０（２Ｈ，ｂｒ）, ２.
６１−２.７３（１Ｈ，ｍ）, ２.９８−３.１６（２
Ｈ，ｍ）, ３.６５−３.７１（２Ｈ，ｍ）, ４.８１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）, ４.７７−４.９９（１Ｈ，ｂｒ）, ６.
７０−６.８０（２Ｈ，ｍ）, ７.３６−７.４８（１
Ｈ，ｍ）, ７.７８（１Ｈ，ｓ）, ７.８７（１Ｈ，
ｓ）

【００５２】実施例１３（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１−（１H−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（３４.２g）の酢酸エチル（６００ｍｌ）溶液に４−
（１H−テトラゾール−１−イル）フェニルカルバミド
酸フェニルエステル（２３.７g）とトリエチルアミン
（１７.６ｍｌ）を加え、かき混ぜながら９０分間加熱
還流した。放冷後、氷冷下で２時間かき混ぜた。析出
した結晶を濾取し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄後、
４０℃で減圧乾燥すると、１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２,4-シ゛フルオロフェニル)-2-ヒト゛ロキシ-1-メチル-3-(1H−１,２,４−
トリアゾール−１−イル）プロピル]−１−（２−ヒド
ロキシエチル）−３−[４−（１H−テトラゾール−１−
イル）フェニル]ウレア（３７.９g）が無色粉末晶とし
て得られた。本品は酢酸エチルを包含する結晶であつ
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ: ０.９３,１.１６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）; ３.４７−４.０９（４.５Ｈ，ｍ）;
４.５６（１H, d，Ｊ＝１４Ｈｚ）; ４.９１−５.０
３（１Ｈ，ｍ）; ５.３０（０.５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）; ５.７９, ６.１２, ６.２１（２Ｈ，ｂｒ）;
６.８７−６.９６（１Ｈ，ｍ）; ７.１３−７.４５（２
Ｈ，ｍ）; ７.５９−７.８８（５Ｈ，ｍ）; ８.２１,
８.３２（１Ｈ，ｓ）; ９.４１,９.４９（１Ｈ，ｓ）;
１０.０２,１０.０５（１Ｈ，ｓ） SIMS（m/z） : ５００（MH⁺）

【００５３】実施例１４（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１−（１H−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（６.６ g）を N,N−ジメチルホルムアミド（１３２
ml）に溶解し、これに４−（１H−テトラゾール−１
−イル）フェニルカルバミド酸フェニルエステル
（４.７g）を加え、窒素気流下５０℃で２.５時間攪
拌した。反応液を冷却後、水（１６０ ml）に注ぎ、
酢酸エチル（１２０ ml）で２回抽出した。酢酸エ
チル層を水（１６０ ml）で５回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残留物を酢
酸エチルに溶解し、減圧濃縮した後、酢酸エチル（６
６ ml）を加えると１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,
４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−３−（１H−１,２,４−トリアゾール−１−イル）
プロピル]−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−[４−
（１H−テトラゾール−１−イル）フェニル]ウレア
（６.５ g）が白色結晶として得られた。本品は実施例
１３で得た化合物と物理化学的データが一致した。

【００５４】実施例１５１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−１−（２
−ヒドロキシエチル）−３−[４−（１H−テトラゾール
−１−イル）フェニル]ウレア（５.０ g）を N,N−ジ
メチルアセトアミド（６０ ml）と酢酸エチル（１５
ml）の混液に溶解し、窒素気流下塩化チオニル（０.
６７ ml）の酢酸エチル（１５ ml）溶液を７５分間
かけて滴下した。反応液を２４℃ で４時間攪拌した
後、内温を１０ − １２ ℃ に保って、トリエチルアミ
ン（８.９８ ml）を１０分間かけて滴下した。滴下
終了後、室温で１.５時間攪拌した後、反応液を水
（１２０ ml）に注ぎ、酢酸エチル（１２０ ml）で
抽出した。更に水層を酢酸エチル（７０ ml）で抽出
した。酢酸エチル層を合わせて水（９０ ml）で３
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留
去した。残留物をアセトン（１５ ml）に溶解し、減
圧濃縮した後、酢酸エチル（２５ ml）を加えると１
−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−３−[４
−（１H−テトラゾール−１−イル）フェニル]−２−イ
ミダゾリジノン（３.７ g）が白色結晶として得られ
た。¹ H − NMR （ＣＤＣｌ₃） d : １.０８（３H, d, J =
７Ｈｚ）, ３.７４ −４.１１（４H, m）, ４.５２
（１H, d, J = １４Ｈｚ）, ４.７１（１H, q, J =
７Ｈｚ）, ５.１１（１H, d, J = １４Ｈｚ）, ５.
３４（１Ｈ，ｂｒ）, ６.７３ − ６.８４（２H,
m）, ７.３６ − ７.４９（１H, m）, ７.６９（２H,
d, J = ９Ｈｚ）, ７.７７（１H, s）, ７.８１
（２H, d, J = ９Ｈｚ）, ７.８６（１H, s）, ８.９
７（１H, s）.

【００５５】実施例１６１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−１−（２
−ヒドロキシエチル）−３−[４−（１H−テトラゾール
−１−イル）フェニル]ウレア（２３.４ g）のN,N−ジ
メチルアセトアミド−酢酸エチル（１ : １, ２４０ m
l）溶液にオキシ塩化リン（６ ml）の酢酸エチル（７０
ml）溶液を内温２２〜２５℃で２.５時間かけて滴下
した後、室温で１６時間撹拌した。トリエチルアミン
（６０ ml）を内温−５〜 −３℃で２時間かけて滴下
し、室温で３.５時間撹拌した。反応液に氷水（３００
ml）を注ぎ込み、酢酸エチル（３００ ml x ２）で抽出
後、抽出液を水（３００ ml）、５%リン酸水溶液（３０
０ ml x ２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００
ml）、飽和食塩水（３００ ml）で洗浄した。有機層に
無水硫酸マグネシウムと活性炭（５ g）を加え、１０分
間放置後、濾過した。減圧濃縮して得た残留物を酢酸エ
チル（５０ ml）から結晶化し、濾取した。得られた結
晶をエタノール（６００ ml）から再結晶し、五酸化二
リン上４０℃で１時間乾燥すると１−[（１Ｒ，２Ｒ）
−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキ
シ−１−メチル−３−（１H−１,２,４−トリアゾール
−１−イル）プロピル]−３−[４−（１H−テトラゾー
ル−１−イル）フェニル]−２−イミダゾリジノン（１
１.１ g）が白色結晶として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ:１.０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ）, ３.６８−４.１４（４Ｈ，ｍ）, ４.５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ）,５.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ５.
３４（１Ｈ，ｂｒ）,６.７４−６.８３（２Ｈ，ｍ）,
７.３６− ７.４８（１Ｈ，ｍ）, ７.６８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ）, ７.７７（１Ｈ，ｓ）, ７.８１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）, ７.８６（１Ｈ，ｓ）, ８.９６
（１Ｈ，ｓ）. 元素分析値：C₂₂H₂₁F₂N₉O₂として計算値（％）： C,５４.８８; H,４.４０; N,２６.１８. 実測値（％）： C,５４.８０; H,４.４１; N,２６.１７. [α]_D ²⁰=−６０.１コ（c=１.０１%, MeOH）

【００５６】実施例１７（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,２−ジエトキシエチル）ア
ミノ−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−（１H
−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノー
ル（０.２５g）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶
解し、得られた溶液に４−ニトロフェニルイソシアナー
ト（０.１１g）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液
を水（３０ｍｌ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽
出した。酢酸エチル層を水（３０ｍｌ×２）、飽和食塩
水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘ
キサン＝１/３→１/２）に付して精製すると、１−
（２,２−ジエトキシエチル）−１−[（１Ｒ，２Ｒ）−
２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１H−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）プロピル]−３−（４−ニトロフェニル）ウ
レア（０.２９g）が淡黄色粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.０７（１.５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ）, １.２３（１.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）,
１.３０−１.３８（６Ｈ，ｍ）, ３.５０−４.１０
（６.５Ｈ，ｍ）, ４.３６（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）, ４.５３（０.５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.７
２−４.７７（０.５Ｈ，ｍ）, ４.９１−５.０１（１
Ｈ，ｍ）, ５.２６−５.４２（２Ｈ，ｍ）, ６.７０−
６.８４（２Ｈ，ｍ）, ７.３１−７.６４（３.５Ｈ，
ｍ）, ７.７８（０.５Ｈ，ｓ）, ７.８１（０.５Ｈ，
ｓ）, ８.１６−８.２３（２.５Ｈ，ｍ）, ９.０２
（０.５Ｈ，ｂｒ）, ９.３７（０.５Ｈ，ｓ）.

【００５７】実施例１８１−（２,２−ジエトキシエチル）−１−[（１Ｒ，２
Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１H−１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル）プロピル]−３−（４−ニトロフェニ
ル）ウレア（０.１５g）をメタノール（３ｍｌ）に溶解
し、得られた溶液に１N塩酸（２.８ｍｌ）を加え、２時
間還流撹拌した。反応液に氷冷下で炭酸水素ナトリウム
（０.２４g）を加えた後、酢酸エチル（４０ｍｌ）と水
（４０ｍｌ）を加えて分液した。酢酸エチル層を水（３
０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去す
ると、１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロ
フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H
−１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−３
−（４−ニトロフェニル）−２（１H,３H）−イミダゾ
ロン（０.１１g）が黄色粉末として得られた。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）, ４.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ５.０２
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）, ５.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１４Ｈｚ）, ５.４１（１Ｈ，ｂｒ）, ６.７６−６.９
０（４Ｈ，ｍ）,７.４１−７.５３（１Ｈ，ｍ）, ７.７
６（１Ｈ，ｓ）, ７.８２（１Ｈ，ｓ）, ７.９４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ）, ８.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９.２Ｈｚ）.

【００５８】実施例１９（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,２−ジエトキシエチル）ア
ミノ−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−（１H
−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノー
ル（８.９g）をジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）に溶
解し、得られた溶液に４−ニトロフェニルイソシアナー
ト（４.２g）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を
氷水（２００ｍｌ）にあけ、酢酸エチル（２００ｍｌ）
で抽出した。酢酸エチル層を水（２００ｍｌ×２）、飽
和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残
留物（１３.７g）にメタノール（１８０ｍｌ）を加え、
これに２N塩酸（１１５ｍｌ）を加え、３時間還流撹拌
した。冷後、析出結晶を濾別し、濾液に氷冷下で炭酸水
素ナトリウム（１９.３g）を加えて減圧濃縮した。残留
物に酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を加
えて分液し、酢酸エチル層を水（２００ｍｌ）、飽和食
塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘ
キサン＝２/１）に付して精製すると、１−[（１Ｒ，２
Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１H−１,２,４−トリアゾ
ール−１−イル）プロピル]−３−（４−ニトロフェニ
ル）−２（１H,３H）−イミダゾロン（８.６g）が黄色
粉末として得られた。本品は実施例１８で得た化合物と
物理化学的性質が一致した。

【００５９】実施例２０１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−３−（４
−ニトロフェニル）−２（１H,３H）−イミダゾロン
（１.０g）を酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、１０%パラジ
ウム−炭素（１.０g）を加えて水素雰囲気下、４０−４
５℃で７時間撹拌した。触媒を濾別し、触媒部分を酢酸
（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液：酢酸エチル/ヘキサン＝９/１→酢酸エチル）に付し
て精製した後、酢酸エチルから再結晶すると、１−（４
−アミノフェニル）−３−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,
４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−３−（１H−１,２,４−トリアゾール−１−イル）
プロピル]−２−イミダゾリジノン（０.４８g）が得ら
れた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）, ３.５８−３.８７（６Ｈ，ｍ）, ４.４６
（１Ｈ，ｂｒ）, ４.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）, ５.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ５.８０
（１Ｈ，ｂｒ）, ６.６９−６.８１（４Ｈ，ｍ）, ７.
３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）, ７.３５ −７.５２
（１Ｈ，ｍ）, ７.７２（１Ｈ，ｓ）, ７.９２（１Ｈ，
ｓ）.

【００６０】実施例２１１−（４−アミノフェニル）−３−[（１Ｒ，２Ｒ）−
２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１H−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）プロピル]−２−イミダゾリジノン（１.０
g）とオルトぎ酸エチル（１.１６ｍｌ）の混合物にアジ
化ナトリウム（０.１８g）、酢酸（２ｍｌ）を加え、室
温で２０分撹拌した後、アルゴン雰囲気下、８０−８５
℃で１.５時間撹拌した。反応液を冷却後、水（２ｍ
ｌ）、６N塩酸（０.８５ｍｌ）を順次加え、次いで２５
%亜硝酸ナトリウム水溶液（０.３ｍｌ）を加えた後、氷
冷した。析出結晶を濾取し、水洗（２０ｍｌ）した後、
エタノールから再結晶すると、１−[（１Ｒ，２Ｒ）−
２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１H−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）プロピル]−３−[４−（１H−テトラゾール
−１−イル）フェニル]−２−イミダゾリジノン（０.６
２g）が無色粉末晶として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ:１.０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ）, ３.７０−４.15(4H,m), ４.５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）, ５.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ５.３５
（１Ｈ，ｂｒ）,６.７４−６.８５（２Ｈ，ｍ）, ７.３
６− ７.４９（１Ｈ，ｍ）, ７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ）, ７.７７（１Ｈ，ｓ）, ７.８２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ）, ７.８５（１Ｈ，ｓ）, ８.９６（１Ｈ，
ｓ）.

【００６１】実施例２２１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−１−（２
−ヒドロキシエチル）−３−[４−（１H−テトラゾール
−１−イル）フェニル]ウレア（０.５g）のN,N−ジメチ
ルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０.０
９ｍｌ）を加えて、５０℃で３０分間かき混ぜた。反
応液を冷却し、水（２０ｍｌ）にあけて酢酸エチル（２
０ｍｌ×２）で抽出した。酢酸エチル層を水洗（１５
０ｍｌ×３）し、乾燥（MgSO₄）後、減圧下で溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液:酢酸エチル→酢酸エチル／アセトン＝１/１）に付し
て精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、
１−（２−クロロエチル）−１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２
−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
１−メチル−３−（１H−１,２,４−トリアゾール−１
−イル）プロピル]−３−[４−（１H−テトラゾール−
１−イル）フェニル]ウレア（０.２２g）が白色粉末晶
として得られた。 SIMS（m/z） : ５１８（MH⁺）

【００６２】実施例２３（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１−（１H−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（１０.０g）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶
解し、得られた溶液に４−ニトロフェニルイソシアナー
ト（５.２５g）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液
を氷水（２００ｍｌ）にあけ、酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２００ｍｌ×
２）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し
た後、残留物を酢酸エチルから再結晶すると、１−
[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,２,４
−トリアゾール−１−イル）プロピル]−１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）ウレア
（５.９g）が黄色粉末晶として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ：０.９４（１.８Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ）; １.１３（１.２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）;
３.４０−４.０５（４.４Ｈ，ｍ）; ４.５４,４.５８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）; ４.９４,４.９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）; ５.２８（０.６Ｈ，ｑ, Ｊ＝
７Ｈｚ）; ６.０８,６.２５（２Ｈ，ｂｒ）;６.８７−
６.９６（１Ｈ，ｍ）; ７.１２−７.４６（２Ｈ，ｍ）;
７.５９−７.７２（３.４Ｈ，ｍ）; ８.１７−８.３
０（３Ｈ，ｍ）; ９.９０（０.６Ｈ，ｂｒ）.

【００６３】実施例２４１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−１−（２
−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）ウ
レア（２.６g）をジメチルアセトアミド（４０ｍｌ）に
溶解し、得られた溶液に塩化チオニル（０.３８ｍｌ）
の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液を３０分間で滴下した。
室温で２０分撹拌した後、塩化チオニル（０.１９ｍ
ｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液を１５分間で滴下し
た。室温で３０分撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で希釈し、水洗（１００ｍｌ×２）した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ
ル/ヘキサン＝４/１）に付して精製すると、１−（２−
クロロエチル）−１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−
ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−
３−（１H−１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロ
ピル]−３−（４−ニトロフェニル）ウレア（０.６８
g）が黄色粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.０９（０.６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ）; １.３４（２.４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）;
３.４８−３.６０（１Ｈ，ｍ）; ３.８８−４.２８
（４Ｈ，ｍ）; ４.４０（０.２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）; ４.６７（０.８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）; ５.１
３（０.８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）; ５.２５（０.２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）; ５.２８−５.４２（１Ｈ，ｂ
ｒ）; ６.７４−６.９１（３H, m）; ７.３５−７.７
２（１.２Ｈ，ｍ）; ７.６２,７.６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）; ７.７９,７.８２（１Ｈ，ｓ）; ７.９８
（０.８H, s）;８.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）.

【００６４】実施例２５１−（２−クロロエチル）−１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２
−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
１−メチル−３−（１H−１,２,４−トリアゾール−１
−イル）プロピル]−３−（４−ニトロフェニル）ウレ
ア（０.５０g）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、ト
リエチルアミン（０.２８ｍｌ）の酢酸エチル（２ｍ
ｌ）溶液を１５分間で滴下した後、室温で撹拌した。１
時間後及び２時間後にそれぞれトリエチルアミン（０.
２８ｍｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液
を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、水洗（４０ｍｌ×
２）した。酢酸エチル層を１０%リン酸水溶液（４０ｍ
ｌ）、水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝６/１）に付し
て精製すると、１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジ
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３
−（１H−１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル]−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジ
ノン（０.２１g）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）, ３.７０−４.１８（４Ｈ，ｍ）, ４.４８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ４.６８−４.８０（１
Ｈ，ｍ）, ５.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）, ５.３
０（１Ｈ，ｂｒ）, ６.７３−６.８５（２Ｈ，ｍ）,
７.３５− ７.４８（１Ｈ，ｍ）, ７.７５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ）, ７.７７（１Ｈ，ｓ） ,７.８４（１Ｈ，
ｓ）, ８.２４（２Ｈ，ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ）．

【００６５】実施例２６１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−３−（４
−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン（１.０g）
をメタノール（３６ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混液に溶解
し、１０%パラジウム−炭素（０.５g）を加えて水素雰
囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、触媒部
分を９０%メタノール水溶液（６０ｍｌ）で洗浄し、濾
液と洗液を合わせて減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル→酢酸エチル
/アセトン＝４/１）に付して精製し、酢酸エチルから再
結晶すると、１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１H−１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]
−３−（４−アミノフェニル）−２−イミダゾリジノン
（０.４５g）が無色粉末晶として得られた。本品は実施
例２０で得た化合物と物理化学的性質が一致した。

【００６６】実施例２７１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−１−（２
−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）ウ
レア（２.４g）をジメチルアセトアミド（４０ｍｌ）に
溶解し、得られた溶液に塩化チオニル（０.３５ｍｌ）
の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液を２０分間で滴下した。
室温で１５分撹拌した後、塩化チオニル（０.１７ｍ
ｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液を１５分間で滴下し
た。室温で４０分撹拌した後、さらに塩化チオニル
（０.０９ｍｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を１０分
間で滴下した。室温で４０分間撹拌した後、トリエチル
アミン（２.８ｍｌ）を１５〜１８℃で５分間で滴下
し、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で希釈し、水洗（１００ｍｌ×４）した。酢酸
エチル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した
後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：
酢酸エチル/ヘキサン＝６/１）に付して精製すると、１
−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−３−（４
−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン（１.２g）
が黄色粉末として得られた。本品は実施例２５で得た化
合物と物理化学的性質が一致した。

【００６７】実施例２８トリフェニルホスフィン（０.０７ g）のテトラヒドロ
フラン（３ ml）溶液に−２０℃で４０%アゾジカルボン
酸ジエチルエステルトルエン溶液（０.１２ g）を
加え、１０分間撹拌した後、１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２
−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
１−メチル−３−（１H−１,２,４−トリアゾール−１
−イル）プロピル]−１−（２−ヒドロキシエチル）−
３−[４−（１H−テトラゾール−１−イル）フェニル]
ウレア（０.１ g）のテトラヒドロフラン（３ ml）溶液
を５分間かけて滴下し、室温で２時間撹拌した。減圧下
溶媒を留去して得た残留物をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；１５ g, 溶出溶
媒；ヘキサン : 酢酸エチル : アセトン = ４ : ３ :
３→ 酢酸エチル）で精製し、得られた固体をエタノー
ルから再結晶すると１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４
−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル
−３−（１H−１,２,４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル]−３−[４−（１H−テトラゾール−１−イル）
フェニル]−２−イミダゾリジノン（０.０５２ g）が白
色結晶として得られた。本品は実施例１６で得た化合物
と物理化学的性質が一致した。

【００６８】実施例２９１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−１−（２
−ヒドロキシエチル）−３−[４−（１H−テトラゾール
−１−イル）フェニル]ウレア（２.０g）のN,N−ジメチ
ルアセトアミド−酢酸エチル（１:１,２０ｍｌ）溶液に
オキシ塩化リン（０.５１ｍｌ）の酢酸エチル（６ｍ
ｌ）溶液を内温２１〜２３℃で１時間かけて滴下した
後、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３
０ｍｌ）で希釈し、水洗（２０ｍｌ×３）した。酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒
を留去した。残留物をエチルエーテル（３０ｍｌ）か
ら結晶化し、濾取すると、１−（２−クロロエチル）−
１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−３−[４
−（１H−テトラゾール−１−イル）フェニル]ウレア
（１.４４g）が白色粉末晶として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（d₆−DMSO）δ: １.０２,１.１６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）; ３.６１−４.０９（４.５Ｈ，ｍ）;
４.４３, ４.５７（１Ｈ，ｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ）; ４.
８７,４.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）; ５.２０
（０.５Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）; ５.９８（１Ｈ，ｂ
ｒ）; ６.８９−６.９８（１Ｈ，ｍ）; ７.１３−７.４
８（２Ｈ，ｍ）; ７.６４−７.８５（５Ｈ，ｍ）; ８.
３１（１Ｈ，ｓ）; ９.０２, ９.２２（１Ｈ，ｓ）;
１０.０２（１Ｈ，ｓ） SIMS（m/z） : ５００（MH⁺）

【００６９】実施例３０１−（２−クロロエチル）−１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２
−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
１−メチル−３−（１H−１,２,４−トリアゾール−１
−イル）プロピル]−３−[４−（１H−テトラゾール−
１−イル）フェニル]ウレア（１.２g）のN,N−ジメチル
アセトアミド−酢酸エチル（３:５,１６ｍｌ）溶液にト
リエチルアミン（０.９６ｍｌ）の酢酸エチル（２ｍ
ｌ）溶液を内温０〜２℃で１５分かけて滴下した。室温
で３時間撹拌した後、反応液に氷水（２０ｍｌ）を注ぎ
込み、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出後、水（２０
ｍｌ）、５%リン酸水溶液（２０ｍｌ×２）、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０
ｍｌ×２）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を
酢酸エチル（１０ｍｌ）から結晶化し、濾取した。得
られた結晶をエタノール（４０ｍｌ）から再結晶し、五
酸化二リン上４０℃で１時間乾燥すると１−[（１Ｒ，
２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,２,4-トリアソ゛ール-1-
イル)フ゜ロヒ゜ル]−３−[４−（１H−テトラゾール−１−イル）
フエニル]−２−イミダゾリジノン（０.７６５g）が白
色結晶として得られた。本品は実施例１６で得た化合物
と物理化学的性質が一致した。

【００７０】実施例３１１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１H−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル]−１−（２
−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）ウ
レア（３.０g）のN,N−ジメチルアセトアミド−酢酸エ
チル（１:１,３０ｍｌ）溶液に、オキシ塩化りん（０.
８８ｍｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液を２１−２２
℃,２０分間で滴下した。室温で１６時間撹拌した後、
トリエチルアミン（８.８ｍｌ）を−５℃で２０分間で
滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
（１００ｍｌ）で希釈し、水洗（１００ｍｌ×２）し
た。酢酸エチル層を５%リン酸水溶液（１００ｍｌ×
２）、飽和重曹水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００
ｍｌ）の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝
６/１）に付して精製すると、１−[（１Ｒ，２Ｒ）−２
−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
１−メチル−３−（１H−１,２,４−トリアゾール−１
−イル）プロピル]−３−（４−ニトロフェニル）−２
−イミダゾリジノン（２.３g）が黄色粉末として得られ
た。本品は実施例２５で得た化合物と物理化学的性質が
一致した。

【００７１】実施例３２１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン（１.
０ｇ）を酢酸エチル（１８ml）と水（２ml）の混液に溶
解し、１０％パラジウム−炭素（０.５ｇ）を加えて水
素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒を濾別し、触
媒部分を酢酸エチル（５０ml）で洗浄した後、濾液と洗
液を合わせて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結
晶化すると、１−（４−アミノフェニル）−３−［（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−１−イル）プロピル−２−イミダゾリジノ
ン（０.３５ｇ）が無色粉末晶として得られた。本品は
実施例２０で得た化合物と物理化学的性質が一致した。
母液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液：酢酸エチル／アセトン＝３／１）に
付して精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化すると、追加の１−（４−アミノフェニル）−
３−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−２−
イミダゾリジノン（０.３５ｇ）が無色粉末晶として得
られた。

【００７２】実施例３３（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）メチルオキシラン（２０ｇ）と２−（Ｎ−ベ
ンジル）アミノエタノール（８０ｇ）の混合物を、窒素
雰囲気下、１６０℃で８時間加熱した。冷後、反応液に
酢酸エチル（２００ml）を加え、得られた溶液を４Ｎ塩
酸（２０５ml）で抽出した。塩酸層を分離し、氷冷下で
２Ｎ水酸化ナトリウム水（４１０ml）を加えて中和（p
Ｈ７.０±０.２）した。混合物を酢酸エチル（１５０ml
×２）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（１００ml）およ
び水（１００ml×２）で順次洗浄した。酢酸エチル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物
にジイソプロピルエーテル（５０ml）を加え、室温で
２０時間、続いて氷冷下で３時間撹拌した。析出した結
晶を濾取し、冷ジイソプロピルエーテル（５ml）で洗
浄後、４０℃で減圧乾燥すると（２Ｒ，３Ｒ）−３−
［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ］−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノ
ール（１７.６ｇ）が白色粉末晶として得られた。収率５５％融点１０５−１０７℃ 元素分析値Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂として計算値（％）：Ｃ，６２.６７；Ｈ，６.０１；Ｎ，１３.９２実測値（％）：Ｃ，６２.４５；Ｈ，６.０７；Ｎ，１３.９０

【００７３】実施例３４（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）メチルオキシラン（２０ｇ）と２−（Ｎ−ベ
ンジル）アミノエタノール（８０ｇ）の混合物を窒素雰
囲気下、１６０℃で８時間加熱した。冷後、反応液に酢
酸エチル（２００ml）を加えて溶解した。得られた溶液
を４Ｎ塩酸（２０５ml）で抽出した。塩酸層を分離し、
氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム水（４１０ml）で中和
（pＨ７.０±２）した後、酢酸エチル（１５０ml×２）
で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１００ml）と水（１
００ml×２）で順次洗浄すると、（２Ｒ，３Ｒ）−３−
［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ］−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノ
ールの酢酸エチル溶液が得られた。本溶液に５％パラジ
ウム炭素（６.３ｇ）を加え、撹拌しながら、ぎ酸（１
４.３ｇ）を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、４
０℃で２時間撹拌した。冷後、触媒を濾過して除き、触
媒を酢酸エチル（１２０ml）で洗浄した。濾液と洗液を
合わせて、無水硫酸マグネシウムを加えて３０分間かく
はんした。不溶物を濾過して除き、不溶物を酢酸エチル
（５０ml）で洗浄した。濾過と洗液を合わせると、（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−３
−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの
酢酸エチル溶液が得られた。本溶液にトリエチルアミン
（７.６３ｇ）と４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ
ル）フェニルカルバミド酸フェニルエステル（２１.
６ｇ）を加え、５０℃で８時間かくはんした。反応液を
さらに室温で１時間、氷冷下で１時間かくはんした。析
出した結晶を濾取し、冷酢酸エチル（２０ml）で洗浄し
た後、４５℃で減圧乾燥すると、１−［（１Ｒ，２Ｒ）
−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキ
シ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−１−イル）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フ
ェニル］ウレア（３４.５ｇ）が白色粉末晶として得ら
れた。本品は実施例１３で得た化合物と一致した。

【００７４】実施例３５１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−１−
（２−ヒドロキシエチル）−３−［４−（１Ｈ−テトラ
ゾール−１−イル）フェニル］ウレア（２０ｇ）を１−
メチル−２−ピロリドン（１２０ml）と酢酸エチル（２
００ml）の混液に溶解した。得られた溶液に、内温を５
０℃に保ちながら、オキシ塩化りん（５ｇ）の酢酸エチ
ル（８０ml）溶液を、３０分間かけて滴下した。滴下終
了後、５０℃で３０分間かくはんした。反応液を５℃に
冷却し、ピペリジン（２３.９ｇ）を２分間で加えた。
反応液を５℃で３０分間かくはんした後、水（１５０m
l）を加え３０分かくはんした。反応液に１Ｎ塩酸を加
えて pＨ６.５に調整した。酢酸エチル層を分離し、水
層を酢酸エチル（１００ml）で抽出した。酢酸エチル層
を合わせて、水洗（１００ml×２）し、減圧濃縮した。
残留物に５０％エタノール水（２４０ml）を加え、室温
で８時間かくはんした後、析出した結晶を濾取した。得
られた結晶を冷エチルアルコール（２８ml）で洗浄後、
減圧乾燥すると、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４
−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル
−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ
ル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（１６ｇ）が白
色結晶として得られた。本品は実施例１６で得た化合物
と物理化学的性質が一致した。

【００７５】

【発明の効果】本発明の方法は、優れた抗真菌活性を有
するイミダゾロンおよびイミダゾリジノン誘導体を純度
よくまた収率よく得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者細野博士大阪府豊中市島江町１丁目３番５−902号 (72)発明者光寺弘幸大阪府豊中市待兼山町31番８号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²は置換基を有
していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水素基または
置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、Ｒ³
は式−ＣＨ₂Ｙ（式中、Ｙは水酸基またはハロゲン原子
を示す。）で示される基または保護されていてもよいホ
ルミル基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】式：【化２】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
は水素原子または置換されていてもよいベンジル基を、
Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ^3'はヒドロ
キシメチル基または保護されたホルミル基を示す。）で
表される化合物またはその塩。
【請求項３】Ｒ¹がメチル基である請求項１または２記
載の化合物。
【請求項４】Ａｒが１または２個のハロゲン原子で置換
されたフェニル基である請求項１または２記載の化合
物。
【請求項５】Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基また
は２−フルオロフェニル基である請求項１または２記載
の化合物。
【請求項６】Ｒ²が置換基を有するフェニル基である請
求項１記載の化合物。
【請求項７】Ｒ²がハロゲノ（Ｃ_1-6）アルコキシ基で置
換されたフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】Ｒ²が４−（２，２，３，３−テトラフル
オロプロポキシ）フェニル基または４−（１，１，２，
２−テトラフルオロエトキシ）フェニル基である請求項
１記載の化合物。
【請求項９】Ｒ²が５員の芳香族複素環基で置換された
フェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ²が置換基としてピラゾリル、イミダ
ゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリ
アゾリルまたはテトラゾリルを有するフェニル基である
請求項１記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ²がニトロ基で置換されたフェニル基
である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ³およびＲ^3'が式：【化３】（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なってそれぞれ脂
肪族炭化水素基を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵が結合して炭
素数２または３のアルキレンを示す。）で示される基で
ある請求項１または２記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれメチル基または
エチル基である請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】Ｒがベンジル基である請求項２記載の化
合物。
【請求項１５】Ｒが水素原子である請求項２記載の化合
物。
【請求項１６】（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２,４−ジフル
オロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ
−１−（１H−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノールである請求項２記載の化合物。
【請求項１７】（２Ｒ，３Ｒ）−３−［Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−（２,４
−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブタノールである請求項２
記載の化合物。
【請求項１８】１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２,４−
ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−
３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）プロ
ピル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［４−
（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］ウレアで
ある請求項１記載の化合物。
【請求項１９】式：【化４】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²は置換基を有
していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水素基または
置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｒ^3''は
保護されていてもよいホルミル基を示す。）で表される
化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする
式：【化５】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化
合物またはその塩の製造法。
【請求項２０】酸の存在下に閉環反応を行う請求項１９
記載の製造法。
【請求項２１】酸が無機酸である請求項２０記載の製造
法。
【請求項２２】式：【化６】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²は置換基を有
していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水素基または
置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｙは水酸
基またはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物ま
たはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする式：【化７】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物またはその塩の製造法。
【請求項２３】Ｙが水酸基である化合物をハロゲン化剤
と塩基の存在下に閉環反応に付すことを特徴とする請求
項２２記載の製造法。
【請求項２４】ハロゲン化剤がハロゲン化チオニルまた
はハロゲン化リン化合物である請求項２３記載の製造
法。
【請求項２５】Ｙがハロゲン原子である化合物を塩基の
存在下に閉環反応に付すことを特徴とする請求項２２記
載の製造法。
【請求項２６】塩基が有機塩基である請求項２３または
２５記載の製造法。
【請求項２７】式：【化８】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を示す。）で表わさ
れる化合物またはその塩と式：【化９】（式中、Ｒは水素原子または置換されていてもよいベン
ジル基を、Ｒ^3'はヒドロキシメチル基または保護された
ホルミル基を示す。）で表される化合物とを反応させる
ことを特徴とする式：【化１０】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化
合物またはその塩の製造法。
【請求項２８】式：【化１１】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
は水素原子または置換されていてもよいベンジル基を、
Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ^3'はヒドロ
キシメチル基または保護されたホルミル基を示す。）で
表される化合物またはその塩を、必要により脱ベンジル
化を行った後式：【化１２】（式中、Ｒ²は置換基を有していてもよい脂肪族もしく
は芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳
香族複素環基を、Ｘは脱離基を示す。）で表わされる化
合物または式：【化１３】（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で表される化合
物と反応させることを特徴とする式：【化１４】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化
合物またはその塩の製造法。
【請求項２９】式：【化１５】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²は置換基を有
していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水素基または
置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示す。）で
表わされる化合物またはその塩とハロゲン化剤とを反応
させることを特徴とする式：【化１６】（式中、Ｙ’はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と
同意義である。）で表わされる化合物またはその塩の製
造法。
【請求項３０】式：【化１７】（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
¹は水素原子または低級アルキル基を示す。）で表わさ
れる化合物またはその塩とオルトギ酸低級アルキルエス
テルおよびアルカリ金属アジドとを反応させることを特
徴とする式：【化１８】（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物またはその塩の製造法。