JPH11147895A - 新規アルキル置換グリシン誘導体及び医薬組成物 - Google Patents
新規アルキル置換グリシン誘導体及び医薬組成物Info
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- JPH11147895A JPH11147895A JP9311994A JP31199497A JPH11147895A JP H11147895 A JPH11147895 A JP H11147895A JP 9311994 A JP9311994 A JP 9311994A JP 31199497 A JP31199497 A JP 31199497A JP H11147895 A JPH11147895 A JP H11147895A
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- aryl
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- lower alkyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ＩＣＥ阻害作用を有し，慢性関節リウマチ、
脳炎、炎症性腸疾患、膵炎などに有用な新規アルキル置
換グリシン誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分と
する医薬の提供。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される新規アルキル
置換グリシン誘導体又はその塩また、それらを有効成分
とする医薬。 （式中、 Ｒ１：Ｒ１１−Ｂ−ＣＯ−、又はＲ１１−Ｂ−ＳＯ２−
基 Ｒ１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基 Ｄ環：芳香族炭化水素環、シクロアルカン、又は、飽和
或いは不飽和ヘテロ環 ｎ：０―２の整数 ｍ：１−５の整数 Ｒ２：水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
ケニルなど
脳炎、炎症性腸疾患、膵炎などに有用な新規アルキル置
換グリシン誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分と
する医薬の提供。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される新規アルキル
置換グリシン誘導体又はその塩また、それらを有効成分
とする医薬。 （式中、 Ｒ１：Ｒ１１−Ｂ−ＣＯ−、又はＲ１１−Ｂ−ＳＯ２−
基 Ｒ１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基 Ｄ環：芳香族炭化水素環、シクロアルカン、又は、飽和
或いは不飽和ヘテロ環 ｎ：０―２の整数 ｍ：１−５の整数 Ｒ２：水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
ケニルなど
Description
【発明の属する技術分野】本発明は，新規なIL-1β変換
酵素阻害剤として有用なアルキル置換グリシン誘導体及
びその塩並びに医薬に関する。
酵素阻害剤として有用なアルキル置換グリシン誘導体及
びその塩並びに医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】インターロイキン1(以下IL-1と略称す
る)は活性化単球より主に産生される炎症性蛋白であ
り、多様な働きをするサイトカインである。たとえば、
マクロファージ等を刺激し走化性およびプロスタグラン
ジン産生を増大させ、あるいは、多形核白血球を浸潤さ
せる。IL-1は等電点の異なる二つの型IL-1αおよびIL-1
βが存在し、各々分子量17500で、アミノ酸レベルで26%
の相同性を示す(March et al., Nature 1985, 315, 64
1)。いずれの蛋白も分子量31000の前駆体として合成さ
れ、それらが変換をうけ成熟体に変換される。両蛋白と
もに同じ受容体に結合し、種および組織特異的な反応を
惹起する(Dinarello, Blood 1991, 77, 1627)が、IL-1
α前駆体、および成熟体が双方ともに生物活性を示すの
に対し、IL-1β前駆体は全く生物活性を示さず、受容体
に蛋白が結合し生物活性を発現するためには、成熟体へ
の変換が必要である(Mosley et al., J. Biol. Chem. 1
987, 262,2941)。IL-1β前駆体からIL-1β成熟体への変
換は細胞質蛋白であるIL-1β変換酵素(以下ICEと略称す
る)が司っており、この酵素はヒト単球細胞THP.1より単
離され(Cenetti et al., Science 1992, 256, 97; Mill
er et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 18062)、遺伝
子がクローニングされている(Thornberry et al., Natu
re 1992, 356, 768)。 ICEは既知のシステインプロテア
ーゼであり、IL-1β前駆体をAsp27-Gly28とAsp116-Ala1
17の二カ所で切断する。すなわち、ICE活性を阻害する
ことによりIL-1β前駆体からIL-1β成熟体への変換が妨
げられ、IL-1βの活性を阻害することができる。それゆ
えICE阻害剤が治療薬剤として有効であり得る疾病とし
ては、IL-1βの過剰産生が原因と考えられる疾病、例え
ば、慢性関節リウマチ、脳炎、炎症性腸疾患、膵炎、乾
癬、低血圧性ショック、アルツハイマー病、敗血症ショ
ック、糖尿病、糸球体腎炎, 肝炎、クローン病、歯周
炎、T細胞の関与する自己免疫疾患および再灌流傷害な
どを挙げることができる。 最近のいくつかの報告におい
て、ICEとその類似蛋白はアポトーシスを含めた細胞死
の機構において重要な位置を占めていることがしめされ
ている(Evan, Chemistry and Biology 1994, 1, 137)。
このアポトーシスの阻害剤は細胞死の過剰な疾患の治療
に有用である。それらの例としては神経変性疾患、AIDS
などが挙げられる。 ICEにより切断されるIL-1β前駆体
の構造において、切断部位のAsp116からＮ末端側へかけ
ての４アミノ酸からなるペプチド（Tyr-Val-Ala-Asp）
が、ICEに高い親和性を持つことが知られており、この
構造に基づいて多くの阻害剤が合成されている(Ator et
al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 19
1)。例えば、Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-H(Thornberry et a
l., 1992（前出）)、あるいはAc-Tyr-Val-Ala-Asp-CH2O
C(O)Ar(Thornberry et al., Biochemistry, 1994, 33,
3934)など、C末端部位に求電子性の高いカルボニル基等
を持つ化合物が強いICE阻害活性を示すことが報告され
ている。さらに非ペプチド化の試みとして、バリンある
いはアラニンを他の環状構造で置き換えた化合物がICE
阻害活性、あるいはIL-1β産生阻害活性を有することが
開示されている（EP 618223、WO 93/09135、WO 95/2695
8、WO 95/33751、WO 95/35308等）。 一方、アラニン部
位の構造に注目した場合、このアミノ酸の窒素原子上に
メチルを持つ化合物Ac-Tyr-Val-NMe-Ala-Asp-HがICE阻
害活性を示すことが報告されている(Mullican et al.,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 2359)。しかし、
この化合物のICE阻害活性はメチル基の置換していない
化合物と比較して弱いものであり、さらに窒素原子上の
置換基はメチル基が記載されているのみである。また、
WO97/22618にはICE阻害活性を有する化合物としてグリ
シンの窒素原子にアリールメチル基を有する化合物が開
示されているが、炭素数が２以上の置換基を有する化合
物は開示されていない。
る)は活性化単球より主に産生される炎症性蛋白であ
り、多様な働きをするサイトカインである。たとえば、
マクロファージ等を刺激し走化性およびプロスタグラン
ジン産生を増大させ、あるいは、多形核白血球を浸潤さ
せる。IL-1は等電点の異なる二つの型IL-1αおよびIL-1
βが存在し、各々分子量17500で、アミノ酸レベルで26%
の相同性を示す(March et al., Nature 1985, 315, 64
1)。いずれの蛋白も分子量31000の前駆体として合成さ
れ、それらが変換をうけ成熟体に変換される。両蛋白と
もに同じ受容体に結合し、種および組織特異的な反応を
惹起する(Dinarello, Blood 1991, 77, 1627)が、IL-1
α前駆体、および成熟体が双方ともに生物活性を示すの
に対し、IL-1β前駆体は全く生物活性を示さず、受容体
に蛋白が結合し生物活性を発現するためには、成熟体へ
の変換が必要である(Mosley et al., J. Biol. Chem. 1
987, 262,2941)。IL-1β前駆体からIL-1β成熟体への変
換は細胞質蛋白であるIL-1β変換酵素(以下ICEと略称す
る)が司っており、この酵素はヒト単球細胞THP.1より単
離され(Cenetti et al., Science 1992, 256, 97; Mill
er et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 18062)、遺伝
子がクローニングされている(Thornberry et al., Natu
re 1992, 356, 768)。 ICEは既知のシステインプロテア
ーゼであり、IL-1β前駆体をAsp27-Gly28とAsp116-Ala1
17の二カ所で切断する。すなわち、ICE活性を阻害する
ことによりIL-1β前駆体からIL-1β成熟体への変換が妨
げられ、IL-1βの活性を阻害することができる。それゆ
えICE阻害剤が治療薬剤として有効であり得る疾病とし
ては、IL-1βの過剰産生が原因と考えられる疾病、例え
ば、慢性関節リウマチ、脳炎、炎症性腸疾患、膵炎、乾
癬、低血圧性ショック、アルツハイマー病、敗血症ショ
ック、糖尿病、糸球体腎炎, 肝炎、クローン病、歯周
炎、T細胞の関与する自己免疫疾患および再灌流傷害な
どを挙げることができる。 最近のいくつかの報告におい
て、ICEとその類似蛋白はアポトーシスを含めた細胞死
の機構において重要な位置を占めていることがしめされ
ている(Evan, Chemistry and Biology 1994, 1, 137)。
このアポトーシスの阻害剤は細胞死の過剰な疾患の治療
に有用である。それらの例としては神経変性疾患、AIDS
などが挙げられる。 ICEにより切断されるIL-1β前駆体
の構造において、切断部位のAsp116からＮ末端側へかけ
ての４アミノ酸からなるペプチド（Tyr-Val-Ala-Asp）
が、ICEに高い親和性を持つことが知られており、この
構造に基づいて多くの阻害剤が合成されている(Ator et
al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 19
1)。例えば、Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-H(Thornberry et a
l., 1992（前出）)、あるいはAc-Tyr-Val-Ala-Asp-CH2O
C(O)Ar(Thornberry et al., Biochemistry, 1994, 33,
3934)など、C末端部位に求電子性の高いカルボニル基等
を持つ化合物が強いICE阻害活性を示すことが報告され
ている。さらに非ペプチド化の試みとして、バリンある
いはアラニンを他の環状構造で置き換えた化合物がICE
阻害活性、あるいはIL-1β産生阻害活性を有することが
開示されている（EP 618223、WO 93/09135、WO 95/2695
8、WO 95/33751、WO 95/35308等）。 一方、アラニン部
位の構造に注目した場合、このアミノ酸の窒素原子上に
メチルを持つ化合物Ac-Tyr-Val-NMe-Ala-Asp-HがICE阻
害活性を示すことが報告されている(Mullican et al.,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 2359)。しかし、
この化合物のICE阻害活性はメチル基の置換していない
化合物と比較して弱いものであり、さらに窒素原子上の
置換基はメチル基が記載されているのみである。また、
WO97/22618にはICE阻害活性を有する化合物としてグリ
シンの窒素原子にアリールメチル基を有する化合物が開
示されているが、炭素数が２以上の置換基を有する化合
物は開示されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＩＣＥ阻害剤として
は、上記の化合物の他多数の化合物が知られているが、
これらのＩＣＥ阻害作用はなお不十分であった。本発明
の目的は、新規なアルキル置換グリシン誘導体及びその
塩を提供すること、更にはこれらを含有する医薬を提供
することである。
は、上記の化合物の他多数の化合物が知られているが、
これらのＩＣＥ阻害作用はなお不十分であった。本発明
の目的は、新規なアルキル置換グリシン誘導体及びその
塩を提供すること、更にはこれらを含有する医薬を提供
することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、炭素数２以上の
アルキル置換されたグリシン誘導体がＩＣＥに強い阻害
活性を有することを見出し本発明を完成させるに至っ
た。
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、炭素数２以上の
アルキル置換されたグリシン誘導体がＩＣＥに強い阻害
活性を有することを見出し本発明を完成させるに至っ
た。
【０００５】即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示され
るアルキル置換グリシン誘導体又はその塩
るアルキル置換グリシン誘導体又はその塩
【化４】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ１：Ｒ１１−Ｂ−ＣＯ−、又はＲ１１−Ｂ−ＳＯ２−
基 Ｒ１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基
基 Ｒ１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基
【化５】 Ｄ環：芳香族炭化水素環、シクロアルカン、又は、飽和
或いは不飽和ヘテロ環 ｎ：０―２の整数 ｍ：１−５の整数 Ｒ２：水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、シアノ、
カルボキシル、又は低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−基
或いは不飽和ヘテロ環 ｎ：０―２の整数 ｍ：１−５の整数 Ｒ２：水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、シアノ、
カルボキシル、又は低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−基
【化６】 Ｒ３１：−ＮＲ３５Ｒ３６、又は−Ｏ−Ｒ３８基 Ｒ３２：水素原子、ヘテロアリール、低級アルキル、−
Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−アリール又
は−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ３９基 Ｒ３３：水素原子、又は低級アルキル基 Ｒ３４：ヒドロキシ、−Ｏ−低級アルキル、又は−Ｏ−
低級アルキレン−アリール基 Ｒ３６：水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、−Ｏ−
低級アルキル、アリール、−低級アルキレン−アリー
ル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−アリー
ル、又は−ＳＯ２−Ｒ３７基 Ｒ３７：低級アルキル、アリール、又は−低級アルキレ
ン−アリール基 Ｒ３８：水素原子、アルキル、アリール、−低級アルキ
レン−アリール、又はヘテロアリール基 Ｒ３９：水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＳＯ
２−Ｒ３７、−Ｐ(Ｏ)−(Ｒ３７)２、又は脂環式基 Ｘ：結合、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ４０ Ｒ３５及びＲ４０：水素原子、低級アルキル、又はアリ
ール基） 更に上記アルキル置換グリシン誘導体又はその製薬学的
に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−アリール又
は−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ３９基 Ｒ３３：水素原子、又は低級アルキル基 Ｒ３４：ヒドロキシ、−Ｏ−低級アルキル、又は−Ｏ−
低級アルキレン−アリール基 Ｒ３６：水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、−Ｏ−
低級アルキル、アリール、−低級アルキレン−アリー
ル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−アリー
ル、又は−ＳＯ２−Ｒ３７基 Ｒ３７：低級アルキル、アリール、又は−低級アルキレ
ン−アリール基 Ｒ３８：水素原子、アルキル、アリール、−低級アルキ
レン−アリール、又はヘテロアリール基 Ｒ３９：水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＳＯ
２−Ｒ３７、−Ｐ(Ｏ)−(Ｒ３７)２、又は脂環式基 Ｘ：結合、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ４０ Ｒ３５及びＲ４０：水素原子、低級アルキル、又はアリ
ール基） 更に上記アルキル置換グリシン誘導体又はその製薬学的
に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で示される化合物に
ついてさらに説明すると，次の通りである。本明細書の
一般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる
用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
意味する。「低級アルキル基」としては，具体的には例
えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル
基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅ
ｒｔ−ブチル基，ペンチル（アミル）基，イソペンチル
基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチ
ルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペ
ンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル
基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチ
ル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブ
チル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチル
ブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基が挙げられ，好
ましくは炭素数１乃至３個のアルキル基である。 「アル
キル基」とは前記低級アルキル基に、更に、炭素数が７
〜１２の直鎖又は分岐状のアルキル基を加えたものを意
味する。 「低級アルキレン基」は、炭素数１乃至６の低
級アルキレン基であり、具体的には、メチレン、エチレ
ン等が挙げられる「低級アルケニレン基」は炭素数２乃
至６の低級アルケニレン基であり、具体的にはビニレ
ン、プロペニレン等が挙げられる。「低級アルキニル
基」は炭素数２乃至６の低級アルキニル基であり、具体
的にはエチニル、プロピニル等が挙げられる。 「アリー
ル基」とは、芳香族炭化水素環の１価基であり、炭素数
６〜12のものが好ましく、たとえばフェニル，α−ナフ
チル，β−ナフチルなどがあげられる。
ついてさらに説明すると，次の通りである。本明細書の
一般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる
用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
意味する。「低級アルキル基」としては，具体的には例
えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル
基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅ
ｒｔ−ブチル基，ペンチル（アミル）基，イソペンチル
基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチ
ルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペ
ンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル
基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチ
ル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブ
チル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチル
ブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基が挙げられ，好
ましくは炭素数１乃至３個のアルキル基である。 「アル
キル基」とは前記低級アルキル基に、更に、炭素数が７
〜１２の直鎖又は分岐状のアルキル基を加えたものを意
味する。 「低級アルキレン基」は、炭素数１乃至６の低
級アルキレン基であり、具体的には、メチレン、エチレ
ン等が挙げられる「低級アルケニレン基」は炭素数２乃
至６の低級アルケニレン基であり、具体的にはビニレ
ン、プロペニレン等が挙げられる。「低級アルキニル
基」は炭素数２乃至６の低級アルキニル基であり、具体
的にはエチニル、プロピニル等が挙げられる。 「アリー
ル基」とは、芳香族炭化水素環の１価基であり、炭素数
６〜12のものが好ましく、たとえばフェニル，α−ナフ
チル，β−ナフチルなどがあげられる。
【０００７】 「ヘテロアリール基」とは，窒素原子，酸
素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至４
個を含む５又は６員ヘテロアリール基，又はこのヘテロ
アリール基がベンゼン環或いはヘテロアリールと縮合し
た２環系ヘテロアリール基を意味し，該ヘテロアリール
としては，ピロール，イミダゾール，ピラゾール，ピリ
ジン，ピラジン，ピリミジン，ピリダジン，トリアゾー
ル，チオフェン，フラン，チアゾール，イソチアゾー
ル，チアジアゾール，チアジン，オキサゾール，イソキ
サゾール，オキサジアゾール，フラザン，ジオキサゾー
ル，オキサジン，オキサジアジン，ジオキサジン等が挙
げられ，ベンゼン環と縮合したヘテロアリールとしては
インドール，イソインドール，キノリン，イソキノリ
ン，ベンゾチオフェン，ベンゾチアゾール，ベンゾフラ
ン，ベンゾフラザン等の１価基が挙げられる。また、ヘ
テロアリールと縮合したヘテロアリールとして、イミダ
ゾピリジン、ピリドピリミジン、インドリジン、ピリド
ピラジン等の１価基が挙げられる。好ましい環は，ピリ
ジン，ピリミジン，インドール，キノリン，チオフェ
ン，フラン等である。また，「ハロゲン原子」として
は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等が
挙げられる。好ましくは塩素原子又は臭素原子である。
「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」とは，上記低
級アルキル基が１又は２置換したアミノ基を意味する。
「シクロアルキル基」は炭素数３〜７からなる単環系３
〜７員脂環状炭化水素基が好ましく、たとえばシクロプ
ロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロ
ヘキシル基，シクロヘプチル基である。「脂環式基」は
炭素数３〜10からなる架橋を有する３〜７員脂環状炭化
水素基であり、たとえばノルボルニル基，アダマンチル
基などがあげられる。「飽和ヘテロ環」とは、酸素原
子、窒素原子若しくは硫黄原子から選択されるヘテロ原
子を１乃至４個有していても良い５又は６員の飽和ヘテ
ロ環を意味し、具体的にはピロリジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、オキサゾリジ
ン、チアゾリジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジン、
イソチアゾリジン、ペルヒドロピリダジン、ペルヒドロ
ピリミジン、トリアゾリジン、ジオキサゾリジン、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が挙げられ
る。また、これらがベンゼン環と縮合していてもよく、
例えば、テトラヒドロキノリン環、インドリン環等が挙
げられる。好ましくは他のヘテロ原子として、窒素原子
若しくは酸素原子を有する５又は６員飽和ヘテロ環であ
り、モルホリン、ピペリジン環が好ましい。
素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至４
個を含む５又は６員ヘテロアリール基，又はこのヘテロ
アリール基がベンゼン環或いはヘテロアリールと縮合し
た２環系ヘテロアリール基を意味し，該ヘテロアリール
としては，ピロール，イミダゾール，ピラゾール，ピリ
ジン，ピラジン，ピリミジン，ピリダジン，トリアゾー
ル，チオフェン，フラン，チアゾール，イソチアゾー
ル，チアジアゾール，チアジン，オキサゾール，イソキ
サゾール，オキサジアゾール，フラザン，ジオキサゾー
ル，オキサジン，オキサジアジン，ジオキサジン等が挙
げられ，ベンゼン環と縮合したヘテロアリールとしては
インドール，イソインドール，キノリン，イソキノリ
ン，ベンゾチオフェン，ベンゾチアゾール，ベンゾフラ
ン，ベンゾフラザン等の１価基が挙げられる。また、ヘ
テロアリールと縮合したヘテロアリールとして、イミダ
ゾピリジン、ピリドピリミジン、インドリジン、ピリド
ピラジン等の１価基が挙げられる。好ましい環は，ピリ
ジン，ピリミジン，インドール，キノリン，チオフェ
ン，フラン等である。また，「ハロゲン原子」として
は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等が
挙げられる。好ましくは塩素原子又は臭素原子である。
「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」とは，上記低
級アルキル基が１又は２置換したアミノ基を意味する。
「シクロアルキル基」は炭素数３〜７からなる単環系３
〜７員脂環状炭化水素基が好ましく、たとえばシクロプ
ロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロ
ヘキシル基，シクロヘプチル基である。「脂環式基」は
炭素数３〜10からなる架橋を有する３〜７員脂環状炭化
水素基であり、たとえばノルボルニル基，アダマンチル
基などがあげられる。「飽和ヘテロ環」とは、酸素原
子、窒素原子若しくは硫黄原子から選択されるヘテロ原
子を１乃至４個有していても良い５又は６員の飽和ヘテ
ロ環を意味し、具体的にはピロリジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、オキサゾリジ
ン、チアゾリジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジン、
イソチアゾリジン、ペルヒドロピリダジン、ペルヒドロ
ピリミジン、トリアゾリジン、ジオキサゾリジン、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が挙げられ
る。また、これらがベンゼン環と縮合していてもよく、
例えば、テトラヒドロキノリン環、インドリン環等が挙
げられる。好ましくは他のヘテロ原子として、窒素原子
若しくは酸素原子を有する５又は６員飽和ヘテロ環であ
り、モルホリン、ピペリジン環が好ましい。
【０００８】「不飽和ヘテロ環」は上記飽和ヘテロ環の
任意の位置に二重結合を有する基である。「置換されて
いてもよいα−アミノ酸残基」は種々の置換基を有して
いてもよいα−アミノ酸のＮ末から１個のＨを、Ｃ末か
らＯＨを除去した残基を意味し、そのα−アミノ酸と
は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
シン、セリン、リジン、スレオニン、チロシン、アルギ
ニン、ヒスチジン、プロリン等が挙げられる。また、こ
れらのα炭素原子は、上記アリール、ヘテロアリール等
で置換されていてもよい。上記の低級アルキル、アルキ
ル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール、飽和或いは不飽和ヘテ
ロ環及び脂環式基は、置換されていてもよく、好ましい
置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
キル−Ｏ−、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルキル−ＣＯ−Ｏ−基が挙げられる。本発明
化合物は基の種類によっては，光学異性体（光学活性
体，ジアステレオマー等）が存在する。また、本発明化
合物はアミド結合を有する化合物もあり、アミド結合に
基づく互変異性体も存在する。本発明には，これらの異
性体の分離されたもの，あるいは混合物も包含される。
任意の位置に二重結合を有する基である。「置換されて
いてもよいα−アミノ酸残基」は種々の置換基を有して
いてもよいα−アミノ酸のＮ末から１個のＨを、Ｃ末か
らＯＨを除去した残基を意味し、そのα−アミノ酸と
は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
シン、セリン、リジン、スレオニン、チロシン、アルギ
ニン、ヒスチジン、プロリン等が挙げられる。また、こ
れらのα炭素原子は、上記アリール、ヘテロアリール等
で置換されていてもよい。上記の低級アルキル、アルキ
ル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール、飽和或いは不飽和ヘテ
ロ環及び脂環式基は、置換されていてもよく、好ましい
置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
キル−Ｏ−、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルキル−ＣＯ−Ｏ−基が挙げられる。本発明
化合物は基の種類によっては，光学異性体（光学活性
体，ジアステレオマー等）が存在する。また、本発明化
合物はアミド結合を有する化合物もあり、アミド結合に
基づく互変異性体も存在する。本発明には，これらの異
性体の分離されたもの，あるいは混合物も包含される。
【０００９】本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成す
る。本発明にはこれらの塩も含まれ、酸との塩としては
塩酸，臭化水素酸，ヨウ素水素酸，硫酸，硝酸，リン酸
等の鉱酸の無機酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュ
ウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，
乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン
酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン
酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。塩基
との塩としてはナトリウム，カリウム，マグネシウム，
カルシウム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミ
ン，エチルアミン，メグルミン，エタノールアミン等の
有機塩基又はリジン，アルギニン，オルニチン等の塩基
性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さら
に，本発明化合物は水和物，エタノール等との溶媒和物
や結晶多形を形成することができ、これらの物質も本発
明に包含される。
る。本発明にはこれらの塩も含まれ、酸との塩としては
塩酸，臭化水素酸，ヨウ素水素酸，硫酸，硝酸，リン酸
等の鉱酸の無機酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュ
ウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，
乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン
酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン
酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。塩基
との塩としてはナトリウム，カリウム，マグネシウム，
カルシウム，アルミニウム等の無機塩基，メチルアミ
ン，エチルアミン，メグルミン，エタノールアミン等の
有機塩基又はリジン，アルギニン，オルニチン等の塩基
性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さら
に，本発明化合物は水和物，エタノール等との溶媒和物
や結晶多形を形成することができ、これらの物質も本発
明に包含される。
【００１０】製造法
【００１１】
【化７】 （式中のＲｘは水酸基の保護基、Ｒｙはカルボキシル基
の保護基、ＲzはＲ３２又はＲ３４を意味する。その他
の記号は前述と同様である。）
の保護基、ＲzはＲ３２又はＲ３４を意味する。その他
の記号は前述と同様である。）
【００１２】（アミド化）カルボン酸化合物を、不活性
溶媒（塩化メチレン、ジクロロエタン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフランなど）中、−２０〜６０℃
で、酸ハライド法、混合あるいは対称酸無水物法、活性
エステル法、縮合剤［１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＷＳＣ）、カル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）など］法などにより、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在
下または非存在下にアミノ化合物と縮合することにより
行う。 （カルボキシル基の脱保護）カルボキシル基の保護基と
しては、tert−ブチル基やベンジル基などのアルキルエ
ステルが用いられるが、容易かつ選択的に除去できれば
これらに限定されるものではない。アルキルエステル基
の加水分解は適当な溶媒（水、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランなど）中、酸またはアルカリ性
条件下、０〜８０℃で行う。tert−ブチルエステル基の
場合は、不活性溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロエタン、ジオキサン、酢酸エチルなど）中あるいは
無溶媒で、０〜５０℃で、酸（トリフルオロ酢酸、ギ
酸、塩酸など）で処理することによっても行うことがで
きる。ベンジルエステルの場合は、適当な溶媒（メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフランなど）中、パラ
ジウム炭素などの触媒存在下、水素雰囲気下あるいはギ
酸アンモニウム存在下での水素添加反応によっても行う
ことができる。
溶媒（塩化メチレン、ジクロロエタン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフランなど）中、−２０〜６０℃
で、酸ハライド法、混合あるいは対称酸無水物法、活性
エステル法、縮合剤［１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＷＳＣ）、カル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）など］法などにより、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在
下または非存在下にアミノ化合物と縮合することにより
行う。 （カルボキシル基の脱保護）カルボキシル基の保護基と
しては、tert−ブチル基やベンジル基などのアルキルエ
ステルが用いられるが、容易かつ選択的に除去できれば
これらに限定されるものではない。アルキルエステル基
の加水分解は適当な溶媒（水、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランなど）中、酸またはアルカリ性
条件下、０〜８０℃で行う。tert−ブチルエステル基の
場合は、不活性溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロエタン、ジオキサン、酢酸エチルなど）中あるいは
無溶媒で、０〜５０℃で、酸（トリフルオロ酢酸、ギ
酸、塩酸など）で処理することによっても行うことがで
きる。ベンジルエステルの場合は、適当な溶媒（メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフランなど）中、パラ
ジウム炭素などの触媒存在下、水素雰囲気下あるいはギ
酸アンモニウム存在下での水素添加反応によっても行う
ことができる。
【００１３】（水酸基の脱保護）水酸基の保護基として
は、好ましくはアシル基やアルキルシリル基であるが、
容易かつ選択的に除去できればこれらに限定されるもの
ではない。アルキルシリル基の除去は、適当な溶媒（塩
化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチルなど）中、フ
ッ化水素・ピリジン錯体、フッ化テトラブチルアンモニ
ウムなどのフッ化物塩あるいは塩化水素などの酸により
行う。カルボン酸エステルの場合にはカルボキシル基の
脱保護で述べた方法によって脱保護反応を行う。 （水酸基の酸化）水酸基の酸化反応は、Dess-Martin酸
化や、三酸化硫黄−ピリジン錯体または塩化オギザリル
などによる活性化ＤＭＳＯによる酸化などが用いられ
る。反応は、適当な溶媒（塩化メチレン、ジクロロエタ
ンなど）中、必要に応じて酸（ジクロロ酢酸など）ある
いは塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジンなど）の存在下、−８０℃〜１００℃で行う
ことができる。 （環化）カルボン酸を不活性溶媒（塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロエタン、ジオキサン、酢酸エチルな
ど）中あるいは無溶媒で、−５０〜３０℃で、酸（トリ
フルオロ酢酸、ギ酸、塩酸など）で処理することにより
行うことが出来る。 （ＯＨ化）適当な溶媒（水または含水系の有機溶媒）
中、０〜５０℃で、酸（トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸
など）または、アルカリ性条件下に処理することによ
り、目的の化合物を得ることができる。一般式（ＩＶ）
で示される化合物は、上記の水酸基の脱保護、次いで水
酸基の酸化を行うことにより、Ｒ３８が水素原子である
カルボン酸化合物を得ることができる。 また、Ｒ３８が
水素原子以外のエステル化合物は、一般式（ＩＶ）で示
される化合物を、アルコール化合物又はハライド等によ
りエステル化してから水酸基の脱保護次いで酸化をおこ
なうことにより本発明化合物（Ｉａ）を得ることができ
る。
は、好ましくはアシル基やアルキルシリル基であるが、
容易かつ選択的に除去できればこれらに限定されるもの
ではない。アルキルシリル基の除去は、適当な溶媒（塩
化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチルなど）中、フ
ッ化水素・ピリジン錯体、フッ化テトラブチルアンモニ
ウムなどのフッ化物塩あるいは塩化水素などの酸により
行う。カルボン酸エステルの場合にはカルボキシル基の
脱保護で述べた方法によって脱保護反応を行う。 （水酸基の酸化）水酸基の酸化反応は、Dess-Martin酸
化や、三酸化硫黄−ピリジン錯体または塩化オギザリル
などによる活性化ＤＭＳＯによる酸化などが用いられ
る。反応は、適当な溶媒（塩化メチレン、ジクロロエタ
ンなど）中、必要に応じて酸（ジクロロ酢酸など）ある
いは塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジンなど）の存在下、−８０℃〜１００℃で行う
ことができる。 （環化）カルボン酸を不活性溶媒（塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロエタン、ジオキサン、酢酸エチルな
ど）中あるいは無溶媒で、−５０〜３０℃で、酸（トリ
フルオロ酢酸、ギ酸、塩酸など）で処理することにより
行うことが出来る。 （ＯＨ化）適当な溶媒（水または含水系の有機溶媒）
中、０〜５０℃で、酸（トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸
など）または、アルカリ性条件下に処理することによ
り、目的の化合物を得ることができる。一般式（ＩＶ）
で示される化合物は、上記の水酸基の脱保護、次いで水
酸基の酸化を行うことにより、Ｒ３８が水素原子である
カルボン酸化合物を得ることができる。 また、Ｒ３８が
水素原子以外のエステル化合物は、一般式（ＩＶ）で示
される化合物を、アルコール化合物又はハライド等によ
りエステル化してから水酸基の脱保護次いで酸化をおこ
なうことにより本発明化合物（Ｉａ）を得ることができ
る。
【００１４】このようにして製造された本発明化合物
は，遊離のまま，あるいはその塩として単離・精製され
る。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，
再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。 各種の異性体は，適当な原料化合物
を選択することにより，あるいは異性体間の物理的性質
の差を利用して分離することができる。例えば，光学異
性体は，適当な原料を選択することにより，あるいはラ
セミ化合物のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活性
な塩基とのジアステレオマー塩に導き，光学分割する方
法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことがで
きる。 また、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ３５又は
Ｒ３８が水素原子の場合は、下記の平衡が存在する。
は，遊離のまま，あるいはその塩として単離・精製され
る。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，
再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。 各種の異性体は，適当な原料化合物
を選択することにより，あるいは異性体間の物理的性質
の差を利用して分離することができる。例えば，光学異
性体は，適当な原料を選択することにより，あるいはラ
セミ化合物のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活性
な塩基とのジアステレオマー塩に導き，光学分割する方
法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことがで
きる。 また、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ３５又は
Ｒ３８が水素原子の場合は、下記の平衡が存在する。
【化８】 （式中、Ｙは酸素原子又はＮＲ３６を示す。その他の記
号は前述と同様である。） 本発明には、上記の平衡によって生じる化合物も含まれ
る。
号は前述と同様である。） 本発明には、上記の平衡によって生じる化合物も含まれ
る。
【００１５】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いず
れでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，
スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビ
アゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は
錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による
経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが，通常成人１人当たり，
１日につき０．１〜１，０００ｍｇ，好ましくは０．５
〜２００ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与
されるか又は成人１人当たり，１日につき０．０１〜５
００ｍｇの範囲で，１日１回から数回に分け静脈内投与
されるか，又は，１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内
持続投与される。もちろん前記したように，投与量は種
々の条件で変動するので，上記投与量範囲より少ない量
で十分な場合もある。本発明による経口投与のための固
体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられ
る。このような固体組成物においては、一つまたはそれ
以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、
例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビ
ニルピロリドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウム
と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈
剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよ
うな潤滑剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩
壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又は
アスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよ
い。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶
性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための
液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用
いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを
含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有していてもよい。非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を
包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射
用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液
剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エ
タノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０等
がある。このような組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳
化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解
補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよ
うな補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテ
リア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射
によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成
物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶
解して使用することもできる。
上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いず
れでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，
スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビ
アゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は
錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による
経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが，通常成人１人当たり，
１日につき０．１〜１，０００ｍｇ，好ましくは０．５
〜２００ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与
されるか又は成人１人当たり，１日につき０．０１〜５
００ｍｇの範囲で，１日１回から数回に分け静脈内投与
されるか，又は，１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内
持続投与される。もちろん前記したように，投与量は種
々の条件で変動するので，上記投与量範囲より少ない量
で十分な場合もある。本発明による経口投与のための固
体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられ
る。このような固体組成物においては、一つまたはそれ
以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、
例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビ
ニルピロリドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウム
と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈
剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよ
うな潤滑剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩
壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又は
アスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよ
い。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶
性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための
液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用
いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを
含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有していてもよい。非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を
包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射
用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液
剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エ
タノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０等
がある。このような組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳
化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解
補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよ
うな補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテ
リア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射
によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成
物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶
解して使用することもできる。
【００１６】
【実施例】次に，実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法
を参考例として説明する。
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法
を参考例として説明する。
【００１７】参考例１ Ｎ−（３−シアノプロピル）グリシン エチルエステル グリシン エチルエステル 一塩酸塩６２．２ｇのアセ
トニトリル４５０ｍｌ溶液に４−ブロモブチロニトリル
１３．２ｇ、炭酸カリウム７４．０ｇ及び臭化テトラブ
チルアンモニウム２．６７ｇを加え、室温で１時間攪拌
した後、さらに６０℃で６時間攪拌した。反応液を室温
まで冷却し、水３００ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール＝９５／５）で精製して、標題化合物
１３．８ｇを黄色油状物として得た。 以下、参考例１と
同様にして合成した。 参考例２ Ｎ−ブチルグリシン エチルエステル
トニトリル４５０ｍｌ溶液に４−ブロモブチロニトリル
１３．２ｇ、炭酸カリウム７４．０ｇ及び臭化テトラブ
チルアンモニウム２．６７ｇを加え、室温で１時間攪拌
した後、さらに６０℃で６時間攪拌した。反応液を室温
まで冷却し、水３００ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール＝９５／５）で精製して、標題化合物
１３．８ｇを黄色油状物として得た。 以下、参考例１と
同様にして合成した。 参考例２ Ｎ−ブチルグリシン エチルエステル
【００１８】参考例３ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］グリシン エチルエステル ブロモ酢酸エチル3.34gのテトラヒドトフラン50ｍｌ溶
液にトリエチルアミン2.43g及び３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）プロピルアミン2.50gを加え、室温で
１５時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加
え、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、標題化合
物1.59gを淡黄色油状物として得た。 参考例４ Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）−
Ｎ−（３−シアノプロピル）グリシン エチルエステル Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン９．６９ｇ
のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾ−ル６．０３ｇ、Ｎ−メチルモルホリ
ン４．９０ｍｌ、１−エチル−３−（ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド 一塩酸塩８．５９ｇ及びＮ−
（３−シアノプロピル）グリシン エチルエステル６．
９０ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌを加え、酢酸エチ
ルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９７／
３）で精製して、標題化合物１０．１ｇを無色油状物と
して得た。以下、参考例４と同様にして合成した。 参考例５ Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）−
Ｎ−ブチルグリシンエチルエステル 参考例６ Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）−
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］グリシン エチルエステル
ル］グリシン エチルエステル ブロモ酢酸エチル3.34gのテトラヒドトフラン50ｍｌ溶
液にトリエチルアミン2.43g及び３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）プロピルアミン2.50gを加え、室温で
１５時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加
え、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、標題化合
物1.59gを淡黄色油状物として得た。 参考例４ Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）−
Ｎ−（３−シアノプロピル）グリシン エチルエステル Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン９．６９ｇ
のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾ−ル６．０３ｇ、Ｎ−メチルモルホリ
ン４．９０ｍｌ、１−エチル−３−（ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド 一塩酸塩８．５９ｇ及びＮ−
（３−シアノプロピル）グリシン エチルエステル６．
９０ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌを加え、酢酸エチ
ルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９７／
３）で精製して、標題化合物１０．１ｇを無色油状物と
して得た。以下、参考例４と同様にして合成した。 参考例５ Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）−
Ｎ−ブチルグリシンエチルエステル 参考例６ Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）−
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］グリシン エチルエステル
【００１９】参考例７ Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−バリル］グリシン エチルエステル Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）−
Ｎ−（３−シアノプロピル）グリシン エチルエステル
５．００ｇの塩化メチレン２５ｍｌ溶液にトリフルオロ
酢酸２５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に
ベンゼン５０ｍｌを加えた後、溶液を減圧下濃縮し、こ
の操作を再度繰り返した。得られた残渣をクロロホルム
５０ｍｌに溶解し、この溶液に塩化−２−ナフトイル
２．５７ｇを加え、反応液を４℃に冷却した後、トリエ
チルアミン３．７６ｍｌを加え、１０分間攪拌した。反
応液に飽和食塩水１００ｍｌを加え、クロロホルムで抽
出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール＝９８／２）で精製して、標題化合物
５．１７ｇを無色油状物として得た。 以下、参考例７と
同様にして合成した。 参考例８ Ｎ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリ
ル］グリシン エチルエステル 参考例９ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グ
リシン エチルエステル
イル）−Ｌ−バリル］グリシン エチルエステル Ｎ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）−
Ｎ−（３−シアノプロピル）グリシン エチルエステル
５．００ｇの塩化メチレン２５ｍｌ溶液にトリフルオロ
酢酸２５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に
ベンゼン５０ｍｌを加えた後、溶液を減圧下濃縮し、こ
の操作を再度繰り返した。得られた残渣をクロロホルム
５０ｍｌに溶解し、この溶液に塩化−２−ナフトイル
２．５７ｇを加え、反応液を４℃に冷却した後、トリエ
チルアミン３．７６ｍｌを加え、１０分間攪拌した。反
応液に飽和食塩水１００ｍｌを加え、クロロホルムで抽
出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール＝９８／２）で精製して、標題化合物
５．１７ｇを無色油状物として得た。 以下、参考例７と
同様にして合成した。 参考例８ Ｎ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリ
ル］グリシン エチルエステル 参考例９ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グ
リシン エチルエステル
【００２０】参考例１０ Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｎ−
［３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］グリシン
エチルエステル Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−バリル］グリシン エチルエステル２．５
０ｇのジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に、塩化アン
モニウム３７６ｍｇ及びアジ化ナトリウム４６０ｍｇを
室温で加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応液を室
温に冷却し、酢酸エチル１００ｍｌで希釈した後、１Ｍ
塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝９８／２−９６／４）で精製し
て、標題化合物１．２６ｇを無色アモルファスとして得
た。また未反応のＮ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−
［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グリシン エ
チルエステル１．２２ｇを回収した。
［３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］グリシン
エチルエステル Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−バリル］グリシン エチルエステル２．５
０ｇのジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に、塩化アン
モニウム３７６ｍｇ及びアジ化ナトリウム４６０ｍｇを
室温で加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応液を室
温に冷却し、酢酸エチル１００ｍｌで希釈した後、１Ｍ
塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝９８／２−９６／４）で精製し
て、標題化合物１．２６ｇを無色アモルファスとして得
た。また未反応のＮ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−
［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グリシン エ
チルエステル１．２２ｇを回収した。
【００２１】参考例１１ Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｎ−
［３−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）プロピル］グリシン エチルエステル Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｎ−
［３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］グリシン
エチルエステル１．０５ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶
液に、トリエチルアミン０．３４５ｍｌ及び塩化トリフ
ェニルメタン０．６９１ｇを加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液をクロロホルム１００ｍｌで希釈し、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエ
ーテルで洗浄して標題化合物１．８１ｇを無色アモルフ
ァスとして得た。
［３−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）プロピル］グリシン エチルエステル Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］−Ｎ−
［３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］グリシン
エチルエステル１．０５ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶
液に、トリエチルアミン０．３４５ｍｌ及び塩化トリフ
ェニルメタン０．６９１ｇを加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液をクロロホルム１００ｍｌで希釈し、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエ
ーテルで洗浄して標題化合物１．８１ｇを無色アモルフ
ァスとして得た。
【００２２】 参考例１２（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（｛Ｎ−（３−シア
ノプロピル）−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バ
リル］グリシル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−５−フェ
ノキシペンタン酸 tert−ブチルエステル Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−バリル］グリシン エチルエステル２．０
０ｇのメタノール３０ｍｌ溶液に１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液７．０８ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。
反応液にクエン酸２．１０ｇの水溶液３０ｍｌを加えｐ
Ｈを約４に調整し、溶液を水１００ｍｌで希釈し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣（１．４０ｇ）のうちの５８１ｍｇ及
び（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フェノ
キシペンタン酸 tert−ブチルエステル４１４ｍｇよ
り、参考例４と同様にして、標題化合物６８３ｍｇを無
色アモルファスとして得た。以下、参考例１２と同様に
して合成した。 参考例１３ Ｎ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリ
ル］グリシン参考例１４ （３Ｓ，４ＲＳ）−３−（｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−
（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝アミノ）
−４−ヒドロキシ−５−フェノキシペンタン酸tert−ブ
チルエステル 参考例１５ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グ
リシン 参考例１６ （３Ｓ，４ＲＳ）−４−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−
［Ｎ−（２−ナフトイル）Ｌ−バリル］グリシル｝アミ
ノ）−５−フェノキシペンタン酸 tert−ブチルエステ
ル
ノプロピル）−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バ
リル］グリシル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−５−フェ
ノキシペンタン酸 tert−ブチルエステル Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフト
イル）−Ｌ−バリル］グリシン エチルエステル２．０
０ｇのメタノール３０ｍｌ溶液に１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液７．０８ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。
反応液にクエン酸２．１０ｇの水溶液３０ｍｌを加えｐ
Ｈを約４に調整し、溶液を水１００ｍｌで希釈し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣（１．４０ｇ）のうちの５８１ｍｇ及
び（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フェノ
キシペンタン酸 tert−ブチルエステル４１４ｍｇよ
り、参考例４と同様にして、標題化合物６８３ｍｇを無
色アモルファスとして得た。以下、参考例１２と同様に
して合成した。 参考例１３ Ｎ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリ
ル］グリシン参考例１４ （３Ｓ，４ＲＳ）−３−（｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−
（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝アミノ）
−４−ヒドロキシ−５−フェノキシペンタン酸tert−ブ
チルエステル 参考例１５ Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グ
リシン 参考例１６ （３Ｓ，４ＲＳ）−４−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−
［Ｎ−（２−ナフトイル）Ｌ−バリル］グリシル｝アミ
ノ）−５−フェノキシペンタン酸 tert−ブチルエステ
ル
【００２３】参考例１７ （３Ｓ）−３−（｛Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−
［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝ア
ミノ）−４−オキソ−５−フェノキシペンタン酸 tert
−ブチルエステル （３Ｓ，４ＲＳ）−３−（｛Ｎ−（３−シアノプロピ
ル）−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グ
リシル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−５−フェノキシペ
ンタン酸 tert−ブチルエステル１８３ｍｇの塩化メチ
レン溶液に、氷冷下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬３５
３ｍｇを加えた。１時間反応させた後、Ｄｅｓｓ−Ｍａ
ｒｔｉｎ試薬をさらに５０ｍｇを加え、室温で２時間攪
拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌ
を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）で
精製して、標題化合物１８０ｍｇを無色油状物として得
た。 以下、参考例１７と同様にして合成した。 参考例１８ （３Ｓ）−３−（｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフ
トイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝アミノ）−４−オキ
ソ−５−フェノキシペンタン酸 tert−ブチルエステル 参考例１９ ３−（｛Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
プロピル］−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリ
ル］グリシル｝アミノ）−４−オキソ−５−フェノキシ
ペンタン酸 tert−ブチルエステル 以下、参考例１２および１７と同様にして合成した。 参考例２０ （３Ｓ）−３−（｛Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ
−バリル］−Ｎ−［３−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］グリシル｝ア
ミノ）−４−オキソ−５−フェノキシペンタン酸 tert
−ブチルエステル
［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝ア
ミノ）−４−オキソ−５−フェノキシペンタン酸 tert
−ブチルエステル （３Ｓ，４ＲＳ）−３−（｛Ｎ−（３−シアノプロピ
ル）−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グ
リシル｝アミノ）−４−ヒドロキシ−５−フェノキシペ
ンタン酸 tert−ブチルエステル１８３ｍｇの塩化メチ
レン溶液に、氷冷下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬３５
３ｍｇを加えた。１時間反応させた後、Ｄｅｓｓ−Ｍａ
ｒｔｉｎ試薬をさらに５０ｍｇを加え、室温で２時間攪
拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌ
を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）で
精製して、標題化合物１８０ｍｇを無色油状物として得
た。 以下、参考例１７と同様にして合成した。 参考例１８ （３Ｓ）−３−（｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフ
トイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝アミノ）−４−オキ
ソ−５−フェノキシペンタン酸 tert−ブチルエステル 参考例１９ ３−（｛Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
プロピル］−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリ
ル］グリシル｝アミノ）−４−オキソ−５−フェノキシ
ペンタン酸 tert−ブチルエステル 以下、参考例１２および１７と同様にして合成した。 参考例２０ （３Ｓ）−３−（｛Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ
−バリル］−Ｎ−［３−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］グリシル｝ア
ミノ）−４−オキソ−５−フェノキシペンタン酸 tert
−ブチルエステル
【００２４】 以下の表にこれらの参考例の物性値を示
す。
す。
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】実施例１ （３Ｓ）−３−（｛Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−
［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝ア
ミノ）−４−オキソ−５−フェノキシペンタン酸 （３Ｓ）−３−（｛Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−
［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝ア
ミノ）−４−オキソ−５−フェノキシペンタン酸 tert
−ブチルエステル７０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液に
トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液にベンゼン２０ｍｌを加え、減圧下濃縮し、
この操作を再度繰り返した。得られた残渣を分取薄層ク
ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８５／
１５）で精製して、標題化合物５５ｍｇを淡黄色アモル
ファスとして得た。 1H-NMR:(DMSO-d6)δ:0.87-1.04(6H,m),1.75-2.78(7H,
m),3.25-3.70(2H,m),3.70-4.25(2H,m), 4.52-5.10(4H,
m),6.83-6.95(3H,m),7.18-7.27(2H,m),7.53-7.65(2H,
m),7.93-8.05(4H,m),8.49-8.72(1H,m) IR(KBr): 2249,1736,1637,1626,1599,1576cm-1 以下、実施例１と同様にして合成した。 実施例２ （３Ｓ）−３−（｛Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ
−バリル］−Ｎ−［３−（テトラゾール−５−イル）プ
ロピル］グリシル｝アミノ）−４−オキソ−５−フェノ
キシペンタン酸 1H-NMR:(DMSO-d6)δ:0.88-1.03(6H,m),1.75-2.80(7H,
m),3.60-3.70(2H,m),3.90-4.25(2H,m), 4.50-5.20(4H,
m),6.80-6.97(3H,m),7.15-7.28(2H,m),7.52-7.63(2H,
m),7.92-8.03(4H,m),8.38-8.77(1H,m) IR(KBr): 1736,1637,1626,1599,1578cm-1
［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝ア
ミノ）−４−オキソ−５−フェノキシペンタン酸 （３Ｓ）−３−（｛Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−
［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝ア
ミノ）−４−オキソ−５−フェノキシペンタン酸 tert
−ブチルエステル７０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液に
トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液にベンゼン２０ｍｌを加え、減圧下濃縮し、
この操作を再度繰り返した。得られた残渣を分取薄層ク
ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８５／
１５）で精製して、標題化合物５５ｍｇを淡黄色アモル
ファスとして得た。 1H-NMR:(DMSO-d6)δ:0.87-1.04(6H,m),1.75-2.78(7H,
m),3.25-3.70(2H,m),3.70-4.25(2H,m), 4.52-5.10(4H,
m),6.83-6.95(3H,m),7.18-7.27(2H,m),7.53-7.65(2H,
m),7.93-8.05(4H,m),8.49-8.72(1H,m) IR(KBr): 2249,1736,1637,1626,1599,1576cm-1 以下、実施例１と同様にして合成した。 実施例２ （３Ｓ）−３−（｛Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ
−バリル］−Ｎ−［３−（テトラゾール−５−イル）プ
ロピル］グリシル｝アミノ）−４−オキソ−５−フェノ
キシペンタン酸 1H-NMR:(DMSO-d6)δ:0.88-1.03(6H,m),1.75-2.80(7H,
m),3.60-3.70(2H,m),3.90-4.25(2H,m), 4.50-5.20(4H,
m),6.80-6.97(3H,m),7.15-7.28(2H,m),7.52-7.63(2H,
m),7.92-8.03(4H,m),8.38-8.77(1H,m) IR(KBr): 1736,1637,1626,1599,1578cm-1
【００２７】実施例３ （３Ｓ）−３−（｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフ
トイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝アミノ）−４−オキ
ソ−５−フェノキシペンタン酸 1H-NMR:(DMSO-d6)δ:0.83-0.99(9H,m),1.20-1.70(4H,
m),2.20-2.30(1H,m),2.60-2.80(2H,m), 3.20-3.84(3H,
m),4.11-4.21(1H,m),4.50-5.11(3H,m),6.85-6.90(3H,
m),7.19-7.23(m,2H),7.58-7.63(2H,m),7.90-8.01(4H,
m),8.52(1H,s),8.52-8.75(1H,m),12.5(1H,Brs) IR(KBr): 1736,1637,1626,1529cm-1 実施例４ ３−（｛Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
プロピル］−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリ
ル］グリシル｝アミノ）−４−オキソ−５−フェノキシ
ペンタン酸 一トリフルオロ酢酸塩 1H-NMR:(DMSO-d6)δ:0.90-0.96(6H,m),1.90-2.35(2H,
m),2.60-2.85(2H,m),3.20-3.60(2H,m), 3.76-3.80(1H,
m),4.00-4.20(4H,m),4.50-5.20(4H,m),6.84-6.91(3H,
m),7.15-7.41(3H,m),7.52-7.70(3H,m),7.96-8.14(4H,
m),8.51(1H,s),8.60-8.80(1H,m) IR(KBr): 1734,1678,1637,1533,1498cm-1
トイル）−Ｌ−バリル］グリシル｝アミノ）−４−オキ
ソ−５−フェノキシペンタン酸 1H-NMR:(DMSO-d6)δ:0.83-0.99(9H,m),1.20-1.70(4H,
m),2.20-2.30(1H,m),2.60-2.80(2H,m), 3.20-3.84(3H,
m),4.11-4.21(1H,m),4.50-5.11(3H,m),6.85-6.90(3H,
m),7.19-7.23(m,2H),7.58-7.63(2H,m),7.90-8.01(4H,
m),8.52(1H,s),8.52-8.75(1H,m),12.5(1H,Brs) IR(KBr): 1736,1637,1626,1529cm-1 実施例４ ３−（｛Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
プロピル］−Ｎ−［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−バリ
ル］グリシル｝アミノ）−４−オキソ−５−フェノキシ
ペンタン酸 一トリフルオロ酢酸塩 1H-NMR:(DMSO-d6)δ:0.90-0.96(6H,m),1.90-2.35(2H,
m),2.60-2.85(2H,m),3.20-3.60(2H,m), 3.76-3.80(1H,
m),4.00-4.20(4H,m),4.50-5.20(4H,m),6.84-6.91(3H,
m),7.15-7.41(3H,m),7.52-7.70(3H,m),7.96-8.14(4H,
m),8.51(1H,s),8.60-8.80(1H,m) IR(KBr): 1734,1678,1637,1533,1498cm-1
【００２８】 前記の実施例以外に以下に本発明の別の化
合物を表に示す。 これらの化合物は，上記の製造法及び
実施例中に記載した合成経路と方法，及び通常の当業者
にとって公知であるそれらの変法を用いて合成すること
ができ，特別の実験を必要とするものではない。 なお、
表中、Meはメチル、Prはプロピル、Buはブチル、Phはフ
ェニルを意味する。
合物を表に示す。 これらの化合物は，上記の製造法及び
実施例中に記載した合成経路と方法，及び通常の当業者
にとって公知であるそれらの変法を用いて合成すること
ができ，特別の実験を必要とするものではない。 なお、
表中、Meはメチル、Prはプロピル、Buはブチル、Phはフ
ェニルを意味する。
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】
【表６】
【００３３】
【表７】
【００３４】
【発明の効果】本発明化合物は，強いＩＣＥ阻害作用を
示す化合物である。従って，本発明化合物は，慢性関節
リウマチ、脳炎、炎症性腸疾患、膵炎、乾癬、低血圧性
ショック、アルツハイマー病、敗血症ショック、糖尿
病、糸球体腎炎, 肝炎、クローン病、歯周炎、T細胞の
関与する自己免疫疾患および再灌流傷害など、また、神
経変性疾患、AIDSにも有用である。本発明化合物のＩＣ
Ｅに対する作用は，次の様にして評価され，確認された
ものである。
示す化合物である。従って，本発明化合物は，慢性関節
リウマチ、脳炎、炎症性腸疾患、膵炎、乾癬、低血圧性
ショック、アルツハイマー病、敗血症ショック、糖尿
病、糸球体腎炎, 肝炎、クローン病、歯周炎、T細胞の
関与する自己免疫疾患および再灌流傷害など、また、神
経変性疾患、AIDSにも有用である。本発明化合物のＩＣ
Ｅに対する作用は，次の様にして評価され，確認された
ものである。
【００３５】１．IL-1β変換酵素阻害活性 IL-1β変換酵素反応液（20 mM HEPES・水酸化ナトリウ
ム緩衝液pH 7.5、10 %スクロース、1 mM EDTA、1 % CHA
PSおよび2.5 mM DTTを含む）を調製した。種々の濃度の
被験化合物（本発明化合物）あるいは反応液 (60μl)、
ヒト組み換え型IL-1β変換酵素液 (60μl )および種々
の濃度のAc-Tyr-Val-Ala-Asp-AFC溶液 (180μl)を加え
て37 ℃にて反応させた。励起波長 395 nmおよび測定波
長 515 nmで蛍光強度を測定することにより、IC50値を
算出した。なお、上記実験方法中HEPESは4-(2-ヒドロキ
シエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸、EDTAはエチ
レンジアミン四酢酸、CHAPSは3-[(3-コラミドプロピル)
-ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホン酸、DTTはジ
チオスレイトールおよびAc-Tyr-Val-Ala-Asp-AFCはアセ
チル-L-チロシル-L-バリニル-L-アラニル-L-アスパラギ
ン酸-4-トリフルオロ-クロマリル-7-アミドを表わす。
ム緩衝液pH 7.5、10 %スクロース、1 mM EDTA、1 % CHA
PSおよび2.5 mM DTTを含む）を調製した。種々の濃度の
被験化合物（本発明化合物）あるいは反応液 (60μl)、
ヒト組み換え型IL-1β変換酵素液 (60μl )および種々
の濃度のAc-Tyr-Val-Ala-Asp-AFC溶液 (180μl)を加え
て37 ℃にて反応させた。励起波長 395 nmおよび測定波
長 515 nmで蛍光強度を測定することにより、IC50値を
算出した。なお、上記実験方法中HEPESは4-(2-ヒドロキ
シエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸、EDTAはエチ
レンジアミン四酢酸、CHAPSは3-[(3-コラミドプロピル)
-ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホン酸、DTTはジ
チオスレイトールおよびAc-Tyr-Val-Ala-Asp-AFCはアセ
チル-L-チロシル-L-バリニル-L-アラニル-L-アスパラギ
ン酸-4-トリフルオロ-クロマリル-7-アミドを表わす。
【００３６】２．IL-1β産生阻害作用 ヘパリン処理した正常人末梢血をデキストランに混合し
赤血球を除去後、フィコール・パークに重層し遠心操作
により単核球を分離し、分離した単核球細胞を5 %牛胎
児血清、100 U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマ
イシン、20μMメルカプトエタノールを加えたRPMI-1640
培地（ギブコ社）に浮遊させて細胞数1x106 cell/mlに
調製した。調製した細胞浮遊液1 ml、および被験化合物
（本発明化合物）の上記培地溶液100μlをマイクロプレ
ート（平底24穴、住友ベークライト社）に添加し、5 %
CO2インキュベーターで15分培養後、リポ多糖（E.coli
serotype 055:B5コスモバイオ社）を最終濃度20μg/ml
で加え、24時間培養した。被験化合物の培地溶液は検体
をDMSOで溶解後、DMSOの最終濃度が0.1 %以下になるよ
うに上記培地溶液で希釈することにより調製した。培養
後細胞上清中でIL-1β (pg/ml)をELISAキット（ケイマ
ン社）で測定し、50 %抑制率 (IC50値、μM)を算定し
た。その結果本発明化合物は，強いＩＣＥ阻害作用を示
した。
赤血球を除去後、フィコール・パークに重層し遠心操作
により単核球を分離し、分離した単核球細胞を5 %牛胎
児血清、100 U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマ
イシン、20μMメルカプトエタノールを加えたRPMI-1640
培地（ギブコ社）に浮遊させて細胞数1x106 cell/mlに
調製した。調製した細胞浮遊液1 ml、および被験化合物
（本発明化合物）の上記培地溶液100μlをマイクロプレ
ート（平底24穴、住友ベークライト社）に添加し、5 %
CO2インキュベーターで15分培養後、リポ多糖（E.coli
serotype 055:B5コスモバイオ社）を最終濃度20μg/ml
で加え、24時間培養した。被験化合物の培地溶液は検体
をDMSOで溶解後、DMSOの最終濃度が0.1 %以下になるよ
うに上記培地溶液で希釈することにより調製した。培養
後細胞上清中でIL-1β (pg/ml)をELISAキット（ケイマ
ン社）で測定し、50 %抑制率 (IC50値、μM)を算定し
た。その結果本発明化合物は，強いＩＣＥ阻害作用を示
した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＳ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ 31/42 ＡＣＪ 31/42 ＡＣＪ 31/425 ＡＤＡ 31/425 ＡＤＡ ＡＥＤ ＡＥＤ 38/00 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 米徳 康博 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 寺井 嘉哉 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 竹内 誠 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるアルキル置換
グリシン誘導体又はその塩 【化１】 （式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ１：Ｒ１１−Ｂ−ＣＯ−、又はＲ１１−Ｂ−ＳＯ２−
基 Ｒ１１：水素原子、アリール、又はヘテロアリール基 Ｂ：低級アルキレン、低級アルケニレン、−低級アルキ
レン−Ｏ−、又は−低級アルケニレン−Ｏ−基 【化２】 Ｄ環：芳香族炭化水素環、シクロアルカン、又は、飽和
或いは不飽和ヘテロ環 ｎ：０―２の整数 ｍ：１−５の整数 Ｒ２：水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、シアノ、
カルボキシル、又は低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−基 【化３】 Ｒ３１：−ＮＲ３５Ｒ３６、又は−Ｏ−Ｒ３８基 Ｒ３２：水素原子、ヘテロアリール、低級アルキル、−
Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−アリール又
は−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ３９基 Ｒ３３：水素原子、又は低級アルキル基 Ｒ３４：ヒドロキシ、−Ｏ−低級アルキル、又は−Ｏ−
低級アルキレン−アリール基 Ｒ３６：水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、−Ｏ−
低級アルキル、アリール、−低級アルキレン−アリー
ル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−アリー
ル、又は−ＳＯ２−Ｒ３７基 Ｒ３７：低級アルキル、アリール、又は−低級アルキレ
ン−アリール基 Ｒ３８：水素原子、アルキル、アリール、−低級アルキ
レン−アリール、又はヘテロアリール基 Ｒ３９：水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＳＯ
２−Ｒ３７、−Ｐ(Ｏ)−(Ｒ３７)２、又は脂環式基 Ｘ：結合、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ４０ Ｒ３５及びＲ４０：水素原子、低級アルキル、又はアリ
ール基） - 【請求項２】請求項１記載のアルキル置換グリシン誘導
体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医
薬 【０００１】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9311994A JPH11147895A (ja) | 1997-11-13 | 1997-11-13 | 新規アルキル置換グリシン誘導体及び医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9311994A JPH11147895A (ja) | 1997-11-13 | 1997-11-13 | 新規アルキル置換グリシン誘導体及び医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11147895A true JPH11147895A (ja) | 1999-06-02 |
Family
ID=18023936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9311994A Pending JPH11147895A (ja) | 1997-11-13 | 1997-11-13 | 新規アルキル置換グリシン誘導体及び医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11147895A (ja) |
-
1997
- 1997-11-13 JP JP9311994A patent/JPH11147895A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040127 |