JPH11147882A - ベンゾピラン酢酸誘導体 - Google Patents
ベンゾピラン酢酸誘導体Info
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- JPH11147882A JPH11147882A JP31378397A JP31378397A JPH11147882A JP H11147882 A JPH11147882 A JP H11147882A JP 31378397 A JP31378397 A JP 31378397A JP 31378397 A JP31378397 A JP 31378397A JP H11147882 A JPH11147882 A JP H11147882A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品等の製造中間体として有用なベンゾピ
ラン酢酸誘導体の提供。 【解決手段】一般式（１）で表されるベンゾピラン酢酸
誘導体。 （式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基を表す） 【効果】 医薬品等の製造中間体として保存安定性に優
れ有用な新規ベンゾピラン酢酸誘導体が提供される。
ラン酢酸誘導体の提供。 【解決手段】一般式（１）で表されるベンゾピラン酢酸
誘導体。 （式中、Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基を表す） 【効果】 医薬品等の製造中間体として保存安定性に優
れ有用な新規ベンゾピラン酢酸誘導体が提供される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品等の製造中
間体として有用な新規ベンゾピラン酢酸誘導体に関す
る。
間体として有用な新規ベンゾピラン酢酸誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−イル）酢酸エステルは特開平
8-231486号公報及び特開平9-124581号公報において抗血
小板薬の製造中間体として知られ、また特開平9-059234
号公報にはその簡便な製造法が開示されている。
−１−ベンゾピラン−３−イル）酢酸エステルは特開平
8-231486号公報及び特開平9-124581号公報において抗血
小板薬の製造中間体として知られ、また特開平9-059234
号公報にはその簡便な製造法が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、前記の
抗血小板薬の製造法を検討する中で、（６−アミノ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル）酢酸およびそのエステル誘導体はアニリン様塩基性
物質のため空気酸化による着色、純度低下を起こし易
く、保存安定性のよい製造中間体を必要としていた。
抗血小板薬の製造法を検討する中で、（６−アミノ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル）酢酸およびそのエステル誘導体はアニリン様塩基性
物質のため空気酸化による着色、純度低下を起こし易
く、保存安定性のよい製造中間体を必要としていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、この課題
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、（６−アミノ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル）酢酸のアミノ基をtert−ブトキシカルボニル基また
はベンジルオキシカルボニル基で保護した新規誘導体が
保存安定性に優れ、しかも容易に脱保護できる有用な製
造中間体となることを見出し、本発明を完成した。すな
わち本発明は、一般式（１）［化２］
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、（６−アミノ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル）酢酸のアミノ基をtert−ブトキシカルボニル基また
はベンジルオキシカルボニル基で保護した新規誘導体が
保存安定性に優れ、しかも容易に脱保護できる有用な製
造中間体となることを見出し、本発明を完成した。すな
わち本発明は、一般式（１）［化２］
【０００５】
【化２】 （式中、Ｒはtert−ブトキシカルボニル基またはベンジ
ルオキシカルボニル基を表す）で表されるベンゾピラン
酢酸誘導体であり、ラセミ体のみならず光学活性体を含
むものである。
ルオキシカルボニル基を表す）で表されるベンゾピラン
酢酸誘導体であり、ラセミ体のみならず光学活性体を含
むものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）で表されるベンゾピラン酢酸誘導体は具体
的に以下の化合物である。 （１）［６−（tert−ブトキシカルボキサミド）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢
酸 （２）［６−（ベンジルオキシカルボキサミド）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢
酸 および、これら化合物の３−位の不斉炭素がＲ配置、Ｓ
配置である光学活性体。
一般式（１）で表されるベンゾピラン酢酸誘導体は具体
的に以下の化合物である。 （１）［６−（tert−ブトキシカルボキサミド）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢
酸 （２）［６−（ベンジルオキシカルボキサミド）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢
酸 および、これら化合物の３−位の不斉炭素がＲ配置、Ｓ
配置である光学活性体。
【０００７】次に本発明の化合物の製造方法を述べる。
一般式（１）で示されるベンゾピラン酢酸誘導体のラセ
ミ体は、特開平9-059234号公報に記載された製造法等に
より得られる（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−イル）酢酸のメチルエステルま
たはエチルエステルをジ−tert−ブチルジカーボネート
による一般的なアミノ基のtert−ブトキシカルボニル化
またはベンジルオキシカルボニルクロリドによる一般的
なアミノ基のベンジルオキシカルボニル化により一般式
（１）で表されるベンゾピラン酢酸誘導体のメチルエス
テルまたはエチルエステルとした後、一般的な塩基によ
るエステル加水分解により得ることができる。
一般式（１）で示されるベンゾピラン酢酸誘導体のラセ
ミ体は、特開平9-059234号公報に記載された製造法等に
より得られる（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−イル）酢酸のメチルエステルま
たはエチルエステルをジ−tert−ブチルジカーボネート
による一般的なアミノ基のtert−ブトキシカルボニル化
またはベンジルオキシカルボニルクロリドによる一般的
なアミノ基のベンジルオキシカルボニル化により一般式
（１）で表されるベンゾピラン酢酸誘導体のメチルエス
テルまたはエチルエステルとした後、一般的な塩基によ
るエステル加水分解により得ることができる。
【０００８】一般式（１）で表されるベンゾピラン酢酸
誘導体の光学活性体は、上記方法で得られる一般式
（１）で表されるベンゾピラン酢酸誘導体のメチルエス
テルまたはエチルエステルをＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ
（ダイセル化学工業株式会社製）等のキラルカラムクロ
マトグラフィーにより光学分割し、それぞれをエステル
加水分解することにより製造される。
誘導体の光学活性体は、上記方法で得られる一般式
（１）で表されるベンゾピラン酢酸誘導体のメチルエス
テルまたはエチルエステルをＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ
（ダイセル化学工業株式会社製）等のキラルカラムクロ
マトグラフィーにより光学分割し、それぞれをエステル
加水分解することにより製造される。
【０００９】かくして得られる本発明の一般式（１）で
表されるベンゾピラン酢酸誘導体は、通常の分離精製手
段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムク
ロマトグラフィーなどの手段を用いることによって単離
精製できる。
表されるベンゾピラン酢酸誘導体は、通常の分離精製手
段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムク
ロマトグラフィーなどの手段を用いることによって単離
精製できる。
【００１０】なお、一般式（１）で表されるベンゾピラ
ン酢酸誘導体のtert−ブトキシカルボニル基の脱保護
は、塩酸または硫酸等での酸処理による通常手段で容易
に実施され、ベンジルオキシカルボニル基の脱保護はパ
ラジウム等の水素化触媒の存在下に水素化分解する通常
手段により容易に実施される。
ン酢酸誘導体のtert−ブトキシカルボニル基の脱保護
は、塩酸または硫酸等での酸処理による通常手段で容易
に実施され、ベンジルオキシカルボニル基の脱保護はパ
ラジウム等の水素化触媒の存在下に水素化分解する通常
手段により容易に実施される。
【００１１】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。 ［実施例１］ラセミ体［６−（tert−ブトキシカルボキサミド）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル］酢酸の製造 （１−１） ６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（200g）を97%硫酸（920
g）に加え、氷冷下70℃以下に内温を保ちながら40%グリ
オキシル酸水溶液（300g）を滴下しながら加えた。滴下
終了後、加熱昇温し60〜70℃で3時間撹拌した。反応液
を一旦冷却した後、メタノール（600ml）を加え、再び6
0〜70℃で5時間加熱撹拌した。反応液を氷水（600ml）
に注ぎ、析出固体を濾取し、水（200ml）で4回洗浄し
た。これを50℃、1mmHgで10時間乾燥し、（６−ニトロ
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−イリデン）酢酸メチル（246g、収率90.3%）
を淡黄色結晶として得た。
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。 ［実施例１］ラセミ体［６−（tert−ブトキシカルボキサミド）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル］酢酸の製造 （１−１） ６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（200g）を97%硫酸（920
g）に加え、氷冷下70℃以下に内温を保ちながら40%グリ
オキシル酸水溶液（300g）を滴下しながら加えた。滴下
終了後、加熱昇温し60〜70℃で3時間撹拌した。反応液
を一旦冷却した後、メタノール（600ml）を加え、再び6
0〜70℃で5時間加熱撹拌した。反応液を氷水（600ml）
に注ぎ、析出固体を濾取し、水（200ml）で4回洗浄し
た。これを50℃、1mmHgで10時間乾燥し、（６−ニトロ
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−イリデン）酢酸メチル（246g、収率90.3%）
を淡黄色結晶として得た。
【００１２】（１−２）（１−１）で得た化合物（100
g）をメタノール（1000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）
と10%Ｐｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm
2で20時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し
油状物を得た。この油状物をクロロホルム（300ml）に
溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1000ml）、飽和食塩
水（500ml）で洗浄し、（６−アミノ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）酢酸メチルの
クロロホルム溶液を得た。このクロロホルム溶液に、ジ
−tert−ブチルジカーボネート（85g）を加え窒素雰囲
気下25℃前後で6時間撹拌した。反応液を10%クエン酸水
溶液（100ml）で2回、飽和食塩水（50ml）で1回洗浄し
た。溶媒を減圧下濃縮し、濃縮残渣をｎ−ヘプタン（12
00ml）とイソプロピルエーテル（70ml）の混合溶媒から
再結晶後、濾過、乾燥することにより、［６−（tert−
ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチル（84g、収率6
8.8%）を白色結晶として得た。
g）をメタノール（1000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）
と10%Ｐｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm
2で20時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し
油状物を得た。この油状物をクロロホルム（300ml）に
溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1000ml）、飽和食塩
水（500ml）で洗浄し、（６−アミノ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）酢酸メチルの
クロロホルム溶液を得た。このクロロホルム溶液に、ジ
−tert−ブチルジカーボネート（85g）を加え窒素雰囲
気下25℃前後で6時間撹拌した。反応液を10%クエン酸水
溶液（100ml）で2回、飽和食塩水（50ml）で1回洗浄し
た。溶媒を減圧下濃縮し、濃縮残渣をｎ−ヘプタン（12
00ml）とイソプロピルエーテル（70ml）の混合溶媒から
再結晶後、濾過、乾燥することにより、［６−（tert−
ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチル（84g、収率6
8.8%）を白色結晶として得た。
【００１３】（１−３）（１−２）で得た［６−（tert
−ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチル（3.21g）
をメタノール（20ml）に溶かし、2Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（5.5ml）を加え室温で撹拌した。反応終了後、
大部分のメタノールを減圧下に濃縮し、濃縮残渣に水
（10ml）を加え飽和クエン酸水溶液で酸性にした。生成
した油状物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮、乾燥することにより［６−（te
rt−ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸（2.96g、収率9
6.4%）を白色結晶として得た。 融点:140〜142℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:9.01(s,1H)、7.15-7.06(m,2
H)、6.62(d,1H,J=8.8Hz)、4.14-4.10(m,1H)、3.78-3.72
(m,1H)、2.84-2.78(m,1H)、2.51-2.18(m,4H)、1.45(s,9
H).
−ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチル（3.21g）
をメタノール（20ml）に溶かし、2Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（5.5ml）を加え室温で撹拌した。反応終了後、
大部分のメタノールを減圧下に濃縮し、濃縮残渣に水
（10ml）を加え飽和クエン酸水溶液で酸性にした。生成
した油状物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮、乾燥することにより［６−（te
rt−ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸（2.96g、収率9
6.4%）を白色結晶として得た。 融点:140〜142℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:9.01(s,1H)、7.15-7.06(m,2
H)、6.62(d,1H,J=8.8Hz)、4.14-4.10(m,1H)、3.78-3.72
(m,1H)、2.84-2.78(m,1H)、2.51-2.18(m,4H)、1.45(s,9
H).
【００１４】［実施例２］光学活性体［６−（tert−ブトキシカルボキサミド）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル］酢酸の製造 （２−１） 実施例１の（１−２）で得たラセミ体の
［６−（tert−ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチ
ル（10g）をエタノール／ｎ−ヘキサン＝1／5の混合溶
媒（500ml）に溶かし、以下の条件で25mlずつ20回注入
して光学分割した。 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ 20mmΦｘ250mm
（ダイセル化学工業株式会社製） 移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝1／5 流速 ：20ml／min. 温度 ：室温 （＋）体：収量4.63 g、（−）体：収量4.60 g
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル］酢酸の製造 （２−１） 実施例１の（１−２）で得たラセミ体の
［６−（tert−ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチ
ル（10g）をエタノール／ｎ−ヘキサン＝1／5の混合溶
媒（500ml）に溶かし、以下の条件で25mlずつ20回注入
して光学分割した。 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ 20mmΦｘ250mm
（ダイセル化学工業株式会社製） 移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝1／5 流速 ：20ml／min. 温度 ：室温 （＋）体：収量4.63 g、（−）体：収量4.60 g
【００１５】（２−２）（２−１）で得た（＋）−［６
−（tert−ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチル
（3.21g）をメタノール（20ml）に溶かし、2Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（5.5ml）を加え室温で撹拌した。反応
終了後、大部分のメタノールを減圧下に濃縮し、濃縮残
渣に水（10ml）を加え飽和クエン酸水溶液で酸性にし
た。生成した油状物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮、乾燥することにより
（＋）−［６−（tert−ブトキシカルボキサミド）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル］酢酸（2.90g、収率94.3%）を白色結晶として得た。 融点:156〜158℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ：9.01(s,1H)、7.15-7.06(m,
2H)、6.62(d,1H,J=8.8Hz)、4.14-4.10(m,1H)、3.78-3.7
2(m,1H)、2.84-2.78(m,1H)、2.51-2.18(m,4H)、1.45(s,
9H). ［α］D 25 ＋24.8゜（c 1.01、MeOH）
−（tert−ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチル
（3.21g）をメタノール（20ml）に溶かし、2Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（5.5ml）を加え室温で撹拌した。反応
終了後、大部分のメタノールを減圧下に濃縮し、濃縮残
渣に水（10ml）を加え飽和クエン酸水溶液で酸性にし
た。生成した油状物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮、乾燥することにより
（＋）−［６−（tert−ブトキシカルボキサミド）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル］酢酸（2.90g、収率94.3%）を白色結晶として得た。 融点:156〜158℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ：9.01(s,1H)、7.15-7.06(m,
2H)、6.62(d,1H,J=8.8Hz)、4.14-4.10(m,1H)、3.78-3.7
2(m,1H)、2.84-2.78(m,1H)、2.51-2.18(m,4H)、1.45(s,
9H). ［α］D 25 ＋24.8゜（c 1.01、MeOH）
【００１６】（２−３） （２−１）で得た（−）−
［６−（tert−ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチ
ル（3.21g）を（２−２）と同様に加水分解することに
より、（−）−［６−（tert−ブトキシカルボキサミ
ド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−イル］酢酸（2.93g、収率95.3%）を白色結晶として得
た。 融点:156〜158℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:9.01(s,1H)、7.15-7.06(m,2
H)、6.62(d,1H,J=8.8Hz)、4.14-4.10(m,1H)、3.78-3.72
(m,1H)、2.84-2.78(m,1H)、2.51-2.18(m,4H)、1.45(s,9
H). ［α］D 25−24.5゜（c 1.04、MeOH）
［６−（tert−ブトキシカルボキサミド）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチ
ル（3.21g）を（２−２）と同様に加水分解することに
より、（−）−［６−（tert−ブトキシカルボキサミ
ド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−イル］酢酸（2.93g、収率95.3%）を白色結晶として得
た。 融点:156〜158℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:9.01(s,1H)、7.15-7.06(m,2
H)、6.62(d,1H,J=8.8Hz)、4.14-4.10(m,1H)、3.78-3.72
(m,1H)、2.84-2.78(m,1H)、2.51-2.18(m,4H)、1.45(s,9
H). ［α］D 25−24.5゜（c 1.04、MeOH）
【００１７】［実施例３］ラセミ体［６−（ベンジルオキシカルボキサミド）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル］酢酸の製造 （３−１） 実施例１の（１−１）で得た化合物（100
g）をメタノール（1000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）
と10%Ｐｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm
2で20時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃
縮し油状物を得た。この油状物をクロロホルム（300m
l）に溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1000ml）、飽
和食塩水（500ml）で洗浄し（６−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）酢酸メチ
ルのクロロホルム溶液を得た。この溶液にトリエチルア
ミン（39g）を加え、氷冷下25℃以下に保ちながら、ベ
ンジルオキシカルボニルクロリド（65g）を滴下し、さ
らに0.5時間撹拌した。反応液を2%塩酸水溶液（100m
l）、水（100ml）、2%炭酸水素ナトリウム水溶液（100m
l）、飽和食塩水（100ml）で順次洗浄した。クロロホル
ム層を減圧濃縮し、濃縮残渣をトルエン（330ml）とｎ
−ヘキサン（220ml）の混合溶媒から再結晶後、濾過、
乾燥することにより、［６−（ベンジルオキシカルボキ
サミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−イル］酢酸メチル（97.1g、収率71.9%）を白色結
晶として得た。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル］酢酸の製造 （３−１） 実施例１の（１−１）で得た化合物（100
g）をメタノール（1000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）
と10%Ｐｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm
2で20時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃
縮し油状物を得た。この油状物をクロロホルム（300m
l）に溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1000ml）、飽
和食塩水（500ml）で洗浄し（６−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）酢酸メチ
ルのクロロホルム溶液を得た。この溶液にトリエチルア
ミン（39g）を加え、氷冷下25℃以下に保ちながら、ベ
ンジルオキシカルボニルクロリド（65g）を滴下し、さ
らに0.5時間撹拌した。反応液を2%塩酸水溶液（100m
l）、水（100ml）、2%炭酸水素ナトリウム水溶液（100m
l）、飽和食塩水（100ml）で順次洗浄した。クロロホル
ム層を減圧濃縮し、濃縮残渣をトルエン（330ml）とｎ
−ヘキサン（220ml）の混合溶媒から再結晶後、濾過、
乾燥することにより、［６−（ベンジルオキシカルボキ
サミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−イル］酢酸メチル（97.1g、収率71.9%）を白色結
晶として得た。
【００１８】（３−２） （３−１）で得た［６−（ベ
ンジルオキシカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチル（3.55
g）をメタノール（20ml）に溶かし、2Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（5.5ml）を加え室温で撹拌した。反応終了
後、大部分のメタノールを減圧下に濃縮し、濃縮残渣に
水（10ml）を加え２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。生成し
た油状物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮、乾燥することにより［６−（ベン
ジルオキシカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸（3.23g、収率94.
6%）を白色結晶として得た。 融点:145〜147℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H)、7.42-7.26(m,5
H)、7.23-7.21(m,2H)、6.66(d,1H,J=8.1Hz)、5.11(s,2
H)、4.15-4.11(m,1H)、3.79-3.73(m,1H)、2.85-2.79(m,
1H)、2.51-2.19(m,4H).
ンジルオキシカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチル（3.55
g）をメタノール（20ml）に溶かし、2Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（5.5ml）を加え室温で撹拌した。反応終了
後、大部分のメタノールを減圧下に濃縮し、濃縮残渣に
水（10ml）を加え２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。生成し
た油状物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮、乾燥することにより［６−（ベン
ジルオキシカルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸（3.23g、収率94.
6%）を白色結晶として得た。 融点:145〜147℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H)、7.42-7.26(m,5
H)、7.23-7.21(m,2H)、6.66(d,1H,J=8.1Hz)、5.11(s,2
H)、4.15-4.11(m,1H)、3.79-3.73(m,1H)、2.85-2.79(m,
1H)、2.51-2.19(m,4H).
【００１９】［実施例４］光学活性体［６−（ベンジルオキシカルボキサミド）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル］酢酸の製造 （４−１） 実施例３の（３−１）で得たラセミ体［６
−（ベンジルオキシカルボキサミド）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチル
（10g）をエタノール（500ml）に溶解し、以下の条件で
25mlずつ20回注入して光学分割した。 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ 20mmΦｘ250mm
（ダイセル化学工業株式会社製） 移動相：エタノール 流速 ：20ml／min. 温度 ：室温 （＋）体：収量4.54 g、（−）体：収量4.23 g
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イ
ル］酢酸の製造 （４−１） 実施例３の（３−１）で得たラセミ体［６
−（ベンジルオキシカルボキサミド）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチル
（10g）をエタノール（500ml）に溶解し、以下の条件で
25mlずつ20回注入して光学分割した。 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ 20mmΦｘ250mm
（ダイセル化学工業株式会社製） 移動相：エタノール 流速 ：20ml／min. 温度 ：室温 （＋）体：収量4.54 g、（−）体：収量4.23 g
【００２０】（４−２） （４−１）で得た（＋）−
［６−（ベンジルオキシカルボキサミド）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチ
ル（3.55g）をメタノール（20ml）に溶かし、2Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（5.5ml）を加え室温で撹拌した。反
応終了後、大部分のメタノールを減圧下に濃縮し、濃縮
残渣に水（10ml）を加え2Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。
生成した油状物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮、乾燥することにより（＋）
−［６−（ベンジルオキシカルボキサミド）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸
（3.29g、収率96.4%）を白色結晶として得た。 融点:139〜141℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H)、7.42-7.26(m,5
H)、7.23-7.21(m,2H)、6.66(d,1H,J=8.1Hz)、5.11(s,2
H)、4.15-4.11(m,1H)、3.79-3.73(m,1H)、2.85-2.79(m,
1H)、2.51-2.19(m,4H). ［α］D 25＋21.6゜（c 1.03、MeOH）
［６−（ベンジルオキシカルボキサミド）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチ
ル（3.55g）をメタノール（20ml）に溶かし、2Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（5.5ml）を加え室温で撹拌した。反
応終了後、大部分のメタノールを減圧下に濃縮し、濃縮
残渣に水（10ml）を加え2Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。
生成した油状物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮、乾燥することにより（＋）
−［６−（ベンジルオキシカルボキサミド）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸
（3.29g、収率96.4%）を白色結晶として得た。 融点:139〜141℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H)、7.42-7.26(m,5
H)、7.23-7.21(m,2H)、6.66(d,1H,J=8.1Hz)、5.11(s,2
H)、4.15-4.11(m,1H)、3.79-3.73(m,1H)、2.85-2.79(m,
1H)、2.51-2.19(m,4H). ［α］D 25＋21.6゜（c 1.03、MeOH）
【００２１】（４−３） （４−１）で得た（−）−
［６−（ベンジルオキシカルボキサミド）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチ
ル（3.55g）を（４−２）と同様に加水分解することに
より、（−）−［６−（ベンジルオキシカルボキサミ
ド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−イル］酢酸（3.34g、収率98.4%）を白色結晶として得
た。 融点:139〜141℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H)、7.42-7.26(m,5
H)、7.23-7.21(m,2H)、6.66(d,1H,J=8.1Hz)、5.11(s,2
H)、4.15-4.11(m,1H)、3.79-3.73(m,1H)、2.85-2.79(m,
1H)、2.51-2.19(m,4H). ［α］D 25−21.4゜（c 1.06、MeOH）
［６−（ベンジルオキシカルボキサミド）−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸メチ
ル（3.55g）を（４−２）と同様に加水分解することに
より、（−）−［６−（ベンジルオキシカルボキサミ
ド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−イル］酢酸（3.34g、収率98.4%）を白色結晶として得
た。 融点:139〜141℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H)、7.42-7.26(m,5
H)、7.23-7.21(m,2H)、6.66(d,1H,J=8.1Hz)、5.11(s,2
H)、4.15-4.11(m,1H)、3.79-3.73(m,1H)、2.85-2.79(m,
1H)、2.51-2.19(m,4H). ［α］D 25−21.4゜（c 1.06、MeOH）
【００２２】［参考例１］（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−イル）酢酸メチルの製造 （６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−イリデン）酢酸メチル（100g）
をメタノール（1000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）と10
%Ｐｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で2
0時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し油状
物を得た。この油状物をクロロホルム（300ml）に溶解
し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1000ml）、飽和食塩水
（500ml）で洗浄後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）により精
製し、（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−イル）酢酸メチル58g（収率69%）を淡
黄色結晶として得た。 融点:104〜106℃ 安定性試験：実施例１と３および参考例１の化合物を、
1gずつ10cm径のガラス製シャーレに広げ、室温、大気下
に１ヶ月放置した。 参考例１の化合物は赤く変色し、純度は95.3%から83.6%
まで低下した。一方、実施例１と３の化合物は共に純度
99.8%から変化せず、着色も全く認められなかった。
ラン−３−イル）酢酸メチルの製造 （６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−イリデン）酢酸メチル（100g）
をメタノール（1000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）と10
%Ｐｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で2
0時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し油状
物を得た。この油状物をクロロホルム（300ml）に溶解
し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1000ml）、飽和食塩水
（500ml）で洗浄後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）により精
製し、（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−イル）酢酸メチル58g（収率69%）を淡
黄色結晶として得た。 融点:104〜106℃ 安定性試験：実施例１と３および参考例１の化合物を、
1gずつ10cm径のガラス製シャーレに広げ、室温、大気下
に１ヶ月放置した。 参考例１の化合物は赤く変色し、純度は95.3%から83.6%
まで低下した。一方、実施例１と３の化合物は共に純度
99.8%から変化せず、着色も全く認められなかった。
【００２３】
【発明の効果】本発明により、医薬品等の製造中間体と
して、特に特開平8-231486号公報及び特開平9-124581号
公報に示される抗血小板薬の製造中間体として保存安定
性に優れ有用な新規ベンゾピラン酢酸誘導体が提供され
る。
して、特に特開平8-231486号公報及び特開平9-124581号
公報に示される抗血小板薬の製造中間体として保存安定
性に優れ有用な新規ベンゾピラン酢酸誘導体が提供され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥村 邦雄 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 山下 博之 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒはtert−ブトキシカルボニル基またはベンジ
ルオキシカルボニル基を表す）で表されるベンゾピラン
酢酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31378397A JPH11147882A (ja) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | ベンゾピラン酢酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31378397A JPH11147882A (ja) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | ベンゾピラン酢酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11147882A true JPH11147882A (ja) | 1999-06-02 |
Family
ID=18045482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31378397A Pending JPH11147882A (ja) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | ベンゾピラン酢酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11147882A (ja) |
-
1997
- 1997-11-14 JP JP31378397A patent/JPH11147882A/ja active Pending
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