JPH1087500A - ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドまたはその塩を有効成分とする腫瘍治療剤 - Google Patents
ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドまたはその塩を有効成分とする腫瘍治療剤Info
- Publication number
- JPH1087500A JPH1087500A JP9191107A JP19110797A JPH1087500A JP H1087500 A JPH1087500 A JP H1087500A JP 9191107 A JP9191107 A JP 9191107A JP 19110797 A JP19110797 A JP 19110797A JP H1087500 A JPH1087500 A JP H1087500A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phmb
- biguanide
- hexamethylene
- poly
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 結腸癌、肺癌、黒色肉腫、腎臓癌乳房癌等の
治療に有効な腫瘍治療剤を提供する。 【解決手段】 ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドまた
はその塩を有効成分とする腫瘍治療剤。
治療に有効な腫瘍治療剤を提供する。 【解決手段】 ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドまた
はその塩を有効成分とする腫瘍治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ポリ（ヘキサメチ
レン）ビグアニド（以下ではＰＨＭＢと略称する）また
はその塩を有効成分とする腫瘍治療剤に関するものであ
る。
レン）ビグアニド（以下ではＰＨＭＢと略称する）また
はその塩を有効成分とする腫瘍治療剤に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】ＰＨＭＢが殺菌性と防かび性を有するこ
とは知られている（たとえば英国特許１，２０２，４９
５号参照）。ＰＨＭＢは例えば溶液または噴霧液状で使
用され、食品工業では室内や機械器具の清浄殺菌に、水
泳プ−ルでは藻やバクテリアの成育阻止に使用される。
ドイツ特許公報ＤＥ−ＯＳ３，５３７，６２７から、少
量のポリエチレングリコールを含む分子量1,700 から2,
500 のＰＨＭＢが、傷の局所殺菌剤として用いられるこ
とは公知である。このドイツ特許公報ＤＥ−ＯＳによれ
ばＰＨＭＢの市販品としては、たとえばＩＣＩ社のＶａ
ｎｔｏｃｉｌＩＢ（登録商標）がある。
とは知られている（たとえば英国特許１，２０２，４９
５号参照）。ＰＨＭＢは例えば溶液または噴霧液状で使
用され、食品工業では室内や機械器具の清浄殺菌に、水
泳プ−ルでは藻やバクテリアの成育阻止に使用される。
ドイツ特許公報ＤＥ−ＯＳ３，５３７，６２７から、少
量のポリエチレングリコールを含む分子量1,700 から2,
500 のＰＨＭＢが、傷の局所殺菌剤として用いられるこ
とは公知である。このドイツ特許公報ＤＥ−ＯＳによれ
ばＰＨＭＢの市販品としては、たとえばＩＣＩ社のＶａ
ｎｔｏｃｉｌＩＢ（登録商標）がある。
【０００３】ヨ−ロッパ特許ＥＰ０４５０，１１７に
は、殺菌作用のある局部外傷処理剤としてのリンゲル液
とその応用が記載され、この乳酸フリーのリンゲル液
は、ＰＨＭＢ塩酸塩20重量％及び100 ml当たり１ｇのポ
リエチレングリコール（分子量約4,000 ，以下でＰＥＧ
と略称する）を含む溶液を0.1 ％〜0.2 ％含有するもの
である。ＰＨＭＢとしては、同じくＶａｎｔｏｃｉｌＩ
Ｂが適当であると記載されている。Ｌａｖａｓｅｐｔ
（登録商標）は傷薬として知られている。これはＬａｖ
ａｓｅｐｔの濃度がＰＨＭＢ20重量％とポリエチレング
リコール4,000 の１重量％水溶液であり、このＰＨＭＢ
は市販品のＶａｎｔｏｃｉｌＩＢである。ＵＳＰ４，７
５８，５９１には、ＰＨＭＢまたはその水溶性塩の微生
物、真菌に有効に作用するものは、ＰＨＭＢ0.000001〜
0.0003重量％を含む水溶液であり、コンタクトレンズ、
眼科検眼具や皮膚腫瘍に使用されることが記載されてい
る。ＧＢＰＳ１，４３２，３４５から、目とコンタクト
レンズの結合部に使用する組成は、少なくとも角膜受容
ビグアニドポリマーを含むことが知られている。腫瘍は
前記のように最も多い病気に属し、種々の効能をもつ多
くの薬剤が提案されている。新しい抗腫瘍剤の合成と開
発並びにすでに公知の物質から抗腫瘍性物質をスクリー
ニングすることが今日の癌研究の主たる課題である。前
記のように、腫瘍ないし腫瘍疾患に有効に使用できる薬
剤は大きな需要がある。
は、殺菌作用のある局部外傷処理剤としてのリンゲル液
とその応用が記載され、この乳酸フリーのリンゲル液
は、ＰＨＭＢ塩酸塩20重量％及び100 ml当たり１ｇのポ
リエチレングリコール（分子量約4,000 ，以下でＰＥＧ
と略称する）を含む溶液を0.1 ％〜0.2 ％含有するもの
である。ＰＨＭＢとしては、同じくＶａｎｔｏｃｉｌＩ
Ｂが適当であると記載されている。Ｌａｖａｓｅｐｔ
（登録商標）は傷薬として知られている。これはＬａｖ
ａｓｅｐｔの濃度がＰＨＭＢ20重量％とポリエチレング
リコール4,000 の１重量％水溶液であり、このＰＨＭＢ
は市販品のＶａｎｔｏｃｉｌＩＢである。ＵＳＰ４，７
５８，５９１には、ＰＨＭＢまたはその水溶性塩の微生
物、真菌に有効に作用するものは、ＰＨＭＢ0.000001〜
0.0003重量％を含む水溶液であり、コンタクトレンズ、
眼科検眼具や皮膚腫瘍に使用されることが記載されてい
る。ＧＢＰＳ１，４３２，３４５から、目とコンタクト
レンズの結合部に使用する組成は、少なくとも角膜受容
ビグアニドポリマーを含むことが知られている。腫瘍は
前記のように最も多い病気に属し、種々の効能をもつ多
くの薬剤が提案されている。新しい抗腫瘍剤の合成と開
発並びにすでに公知の物質から抗腫瘍性物質をスクリー
ニングすることが今日の癌研究の主たる課題である。前
記のように、腫瘍ないし腫瘍疾患に有効に使用できる薬
剤は大きな需要がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
はとくに局部的に場合によっては全身的に投与でき、腫
瘍に高度に有効な、腫瘍の周囲の組織を破壊しない腫瘍
疾患に有効で速く治癒する薬剤を提供することである。
はとくに局部的に場合によっては全身的に投与でき、腫
瘍に高度に有効な、腫瘍の周囲の組織を破壊しない腫瘍
疾患に有効で速く治癒する薬剤を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この課題は、意外にも本
発明により局部的に場合によっては全身的に投与でき、
腫瘍に高度に有効なＰＨＭＢまたはその塩を使用するこ
とによって解決できることが見いだされた。本発明はＰ
ＨＭＢまたはその塩を有効成分とする腫瘍治療剤を要旨
とする。ＰＨＭＢは、種々の腫瘍種の増殖を抑制するこ
とができる。さらに本発明によりＰＨＭＢが、意外にも
特定の腫瘍タイプ、とくに結腸腫瘍に選択的に作用する
ことがわかった。ＰＨＭＢに対して感受性の高い腫瘍
（即ちＰＨＭＢが有効な腫瘍）のなかには他の公知の抗
腫瘍剤［たとえばEur J Cancer Clin. Oncol, 1987,12
3;937-948;Fiebig,Berger,(eds.)Immunodeficient Mice
in Oncology,Contrib.Basel,Karger,1992,Vol 42,321-
351:Med.Welt 1984;35:52-58,81-86 参照] に対して高
い抵抗性を示すものがある。
発明により局部的に場合によっては全身的に投与でき、
腫瘍に高度に有効なＰＨＭＢまたはその塩を使用するこ
とによって解決できることが見いだされた。本発明はＰ
ＨＭＢまたはその塩を有効成分とする腫瘍治療剤を要旨
とする。ＰＨＭＢは、種々の腫瘍種の増殖を抑制するこ
とができる。さらに本発明によりＰＨＭＢが、意外にも
特定の腫瘍タイプ、とくに結腸腫瘍に選択的に作用する
ことがわかった。ＰＨＭＢに対して感受性の高い腫瘍
（即ちＰＨＭＢが有効な腫瘍）のなかには他の公知の抗
腫瘍剤［たとえばEur J Cancer Clin. Oncol, 1987,12
3;937-948;Fiebig,Berger,(eds.)Immunodeficient Mice
in Oncology,Contrib.Basel,Karger,1992,Vol 42,321-
351:Med.Welt 1984;35:52-58,81-86 参照] に対して高
い抵抗性を示すものがある。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明によれば、ＰＨＭＢは平均
分子量が15,000以下のものが優れている。とくに好まし
いＰＨＭＢは、平均分子量が1,000 から8,000 とくに平
均分子量1,700 〜5,000 、たとえば平均分子量2,600 、
2,800 、3,500 、4,000 または4,500のＰＨＭＢであ
る。平均分子量の測定はビスコシメター法で行われる。
本発明で使用されるＰＨＭＢの製造は、公知の方法で行
われる。たとえばＤＥ−ＰＳ１，６２０，９３８または
ＧＢＰＳ１，２０２，４９５に開示された方法で行われ
る。この方法で得られたＰＨＭＢは、望ましくない不純
物を、たとえば透析、モレキュラシーブ、ＨＰＬＣ，ゲ
ル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）などの公知の方法
で分離できる。これに関連してＰＣＴ／ＥＰ９４／０１
５８７が参考となる。本発明においては市販のＰＨＭ
Ｂ、たとえばＶａｎｔｏｃｉｌＩＢ、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ
ＣＱまたはＡｒｌａｇａｒｄＥや他の市販品から前記方
法で望ましくない有害成分を分離して使用する。
分子量が15,000以下のものが優れている。とくに好まし
いＰＨＭＢは、平均分子量が1,000 から8,000 とくに平
均分子量1,700 〜5,000 、たとえば平均分子量2,600 、
2,800 、3,500 、4,000 または4,500のＰＨＭＢであ
る。平均分子量の測定はビスコシメター法で行われる。
本発明で使用されるＰＨＭＢの製造は、公知の方法で行
われる。たとえばＤＥ−ＰＳ１，６２０，９３８または
ＧＢＰＳ１，２０２，４９５に開示された方法で行われ
る。この方法で得られたＰＨＭＢは、望ましくない不純
物を、たとえば透析、モレキュラシーブ、ＨＰＬＣ，ゲ
ル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）などの公知の方法
で分離できる。これに関連してＰＣＴ／ＥＰ９４／０１
５８７が参考となる。本発明においては市販のＰＨＭ
Ｂ、たとえばＶａｎｔｏｃｉｌＩＢ、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ
ＣＱまたはＡｒｌａｇａｒｄＥや他の市販品から前記方
法で望ましくない有害成分を分離して使用する。
【０００７】本発明において使用するＰＨＭＢは、遊離
体または塩酸塩のような水溶性塩が使用可能であり、10
0 ％濃度の粉末（たとえば凍結乾燥品）または水溶液で
ある。これは濃度がたとえば２〜40重量％、好ましくは
３〜30重量％、とくに好ましくは４〜20重量％たとえば
４重量％、4.5 重量％、 ５重量％、６重量％の水溶液
（濃度として）が使用される。本発明におけるＰＨＭＢ
の塩は、たとえば、塩酸塩のような水溶性塩である。本
発明で腫瘍または腫瘍疾患に使用するＰＨＭＢまたはＰ
ＨＭＢの水溶液濃度は、その使用目的によって異なる。
適当な濃度は、一般に0.0001ないし１重量％、好ましく
は0.0005〜0.1 重量％、さらに好ましくは0.001 〜0.04
重量％、たとえば0.01〜0.03重量％（純ＰＨＭＢベース
で）である。本発明で用いるＰＨＭＢは、たとえばＰＥ
Ｇのような表面張力抑制剤とともに用いることができ
る。好ましくは分子量が1,500 〜6,000 で、とくに分子
量4,000 のＰＥＧは、ＢＡＳＦ社から市販されているＬ
ｕｔｏｒｏｌ（登録商標）が好適である。ＰＨＭＢ／表
面張力抑制剤の比は６：１〜２４：１好ましくは１２：
１〜２２：１とくに２０：１である。
体または塩酸塩のような水溶性塩が使用可能であり、10
0 ％濃度の粉末（たとえば凍結乾燥品）または水溶液で
ある。これは濃度がたとえば２〜40重量％、好ましくは
３〜30重量％、とくに好ましくは４〜20重量％たとえば
４重量％、4.5 重量％、 ５重量％、６重量％の水溶液
（濃度として）が使用される。本発明におけるＰＨＭＢ
の塩は、たとえば、塩酸塩のような水溶性塩である。本
発明で腫瘍または腫瘍疾患に使用するＰＨＭＢまたはＰ
ＨＭＢの水溶液濃度は、その使用目的によって異なる。
適当な濃度は、一般に0.0001ないし１重量％、好ましく
は0.0005〜0.1 重量％、さらに好ましくは0.001 〜0.04
重量％、たとえば0.01〜0.03重量％（純ＰＨＭＢベース
で）である。本発明で用いるＰＨＭＢは、たとえばＰＥ
Ｇのような表面張力抑制剤とともに用いることができ
る。好ましくは分子量が1,500 〜6,000 で、とくに分子
量4,000 のＰＥＧは、ＢＡＳＦ社から市販されているＬ
ｕｔｏｒｏｌ（登録商標）が好適である。ＰＨＭＢ／表
面張力抑制剤の比は６：１〜２４：１好ましくは１２：
１〜２２：１とくに２０：１である。
【０００８】本発明の腫瘍治療剤は局部的または全身的
に、たとえば経口、直腸、膣または腸管外投与、好まし
くは局部的に投与される。本発明の腫瘍治療剤の剤形
は、意図する治療方針によって、たとえば水溶液（場合
によっては乳酸フリーのリンゲル液または食塩溶液、と
くに乳酸フリーのリンゲル液）、エマルジョン、サスペ
ンジョン、ゲル、軟膏、パスタ、クリーム、糖衣錠また
は錠剤として使用される。また対象とする腫瘍の種類に
よってたとえば、黒芽細胞腫のような皮膚癌には腫瘍内
注射液、ゲル、軟膏、パスタが；腹腔内への転移癌（結
腸癌）の腹腔内洗浄用液、結腸洗浄用液 、尿道洗浄用
溶液などの投与態様；選択的に腸に作用する耐胃酸性の
糖衣錠のような投与態様；選択的に胃に作用する投与態
様などが可能である。これらの用途に調製したＰＨＭＢ
には（ＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８７に記載）低分子部
分を除去した平均分子量2,900 〜15,000のものがある。
これらの投与剤には必要に応じて補助剤および添加剤を
添加することができる。本発明の腫瘍治療剤のヒトおよ
び動物への適用では、とくにヒトの場合に効果的であ
る。
に、たとえば経口、直腸、膣または腸管外投与、好まし
くは局部的に投与される。本発明の腫瘍治療剤の剤形
は、意図する治療方針によって、たとえば水溶液（場合
によっては乳酸フリーのリンゲル液または食塩溶液、と
くに乳酸フリーのリンゲル液）、エマルジョン、サスペ
ンジョン、ゲル、軟膏、パスタ、クリーム、糖衣錠また
は錠剤として使用される。また対象とする腫瘍の種類に
よってたとえば、黒芽細胞腫のような皮膚癌には腫瘍内
注射液、ゲル、軟膏、パスタが；腹腔内への転移癌（結
腸癌）の腹腔内洗浄用液、結腸洗浄用液 、尿道洗浄用
溶液などの投与態様；選択的に腸に作用する耐胃酸性の
糖衣錠のような投与態様；選択的に胃に作用する投与態
様などが可能である。これらの用途に調製したＰＨＭＢ
には（ＰＣＴ／ＥＰ９４／０１５８７に記載）低分子部
分を除去した平均分子量2,900 〜15,000のものがある。
これらの投与剤には必要に応じて補助剤および添加剤を
添加することができる。本発明の腫瘍治療剤のヒトおよ
び動物への適用では、とくにヒトの場合に効果的であ
る。
【０００９】
【実施例】次に、本発明を実施例をあげて説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。
本発明はこれに限定されるものではない。
【００１０】（実施例１）平均分子量2,800 のＰＨＭ
Ｂ、分子量4,000 のＰＥＧ（LutrolE 4,000 BASF製）お
よび水を混合して下記組成の溶液を調製した。 ＰＨＭＢ 20重量％ ＰＥＧ １重量％ 水 79重量％ 調製した相当する濃度の液を腫瘍の治療に用いた。ＰＨ
ＭＢ塩酸塩としては、市販のＰＨＭＢ製剤であるＶａｎ
ｔｏｃｉｌＩＢ，ＣｏｓｍｏｃｉｌＣＱおよびＡｒｌａ
ｇａｒｄＥが使用された。ＶａｎｔｏｃｉｌＩＢ、Ｃｏ
ｓｍｏｃｉｌＣＱおよびＡｒｌａｇａｒｄＥは、ＰＨＭ
Ｂ塩酸塩を有効成分として２０重量％含む水溶液であ
る。
Ｂ、分子量4,000 のＰＥＧ（LutrolE 4,000 BASF製）お
よび水を混合して下記組成の溶液を調製した。 ＰＨＭＢ 20重量％ ＰＥＧ １重量％ 水 79重量％ 調製した相当する濃度の液を腫瘍の治療に用いた。ＰＨ
ＭＢ塩酸塩としては、市販のＰＨＭＢ製剤であるＶａｎ
ｔｏｃｉｌＩＢ，ＣｏｓｍｏｃｉｌＣＱおよびＡｒｌａ
ｇａｒｄＥが使用された。ＶａｎｔｏｃｉｌＩＢ、Ｃｏ
ｓｍｏｃｉｌＣＱおよびＡｒｌａｇａｒｄＥは、ＰＨＭ
Ｂ塩酸塩を有効成分として２０重量％含む水溶液であ
る。
【００１１】（実施例２）実施例１のＰＨＭＢ塩酸塩の
代わりに、相当するＰＨＭＢを使用した以外は実施例１
と同じ方法を繰り返した。
代わりに、相当するＰＨＭＢを使用した以外は実施例１
と同じ方法を繰り返した。
【００１２】（実施例３） ＰＨＭＢ塩酸塩（平均分子量2,800 ）の抗腫瘍性試験 この試験は、実施例１の溶液を使用して次のように行っ
た。試験は、表１に示す各腫瘍について行った。腫瘍の
性質は文献 [たとえばBerger et al.:Establishment an
d Characterization of Human Tumor Xenografts in th
ymusaplastic nude mice. In: Fiebig,Berger(eds.) Im
munodeficient Mice in Oncology.Contrib.Oncol.,Base
l,Karger,1992;Vol.42,S. 97-97 und Fiebig,Berger(e
ds.) Immunodeficient Mice in Oncology,Contrib.Onco
l.,Basel,Karger,1992,Vol.42,S. 148-151] を参考にし
た
た。試験は、表１に示す各腫瘍について行った。腫瘍の
性質は文献 [たとえばBerger et al.:Establishment an
d Characterization of Human Tumor Xenografts in th
ymusaplastic nude mice. In: Fiebig,Berger(eds.) Im
munodeficient Mice in Oncology.Contrib.Oncol.,Base
l,Karger,1992;Vol.42,S. 97-97 und Fiebig,Berger(e
ds.) Immunodeficient Mice in Oncology,Contrib.Onco
l.,Basel,Karger,1992,Vol.42,S. 148-151] を参考にし
た
【００１３】
【表１】
【００１４】各タイプの腫瘍細胞種片に対するＰＨＭＢ
の試験管内活性は、次の文献記載の２層式ソフト寒天培
養システムによって測定された。Fiebig et al.[Eur J
Cancer Clin. Oncol. 1987,123:937-938;Fiebig,Berge
r,(eds.)Immunodeficient Mice in Oncology, Contrib.
Oncol.Basel,Karger,1992,Vol 42,321-351:Med. Welt 1
984;35:52-58,81-86]modifizierten Protokoll des Zwe
i-Lagen-Weichagar-Kulturverfahrens(two-layer-soft
agar culture system) nach Hamburger und Salmon(Sci
ence 197:461-463,1977)]
の試験管内活性は、次の文献記載の２層式ソフト寒天培
養システムによって測定された。Fiebig et al.[Eur J
Cancer Clin. Oncol. 1987,123:937-938;Fiebig,Berge
r,(eds.)Immunodeficient Mice in Oncology, Contrib.
Oncol.Basel,Karger,1992,Vol 42,321-351:Med. Welt 1
984;35:52-58,81-86]modifizierten Protokoll des Zwe
i-Lagen-Weichagar-Kulturverfahrens(two-layer-soft
agar culture system) nach Hamburger und Salmon(Sci
ence 197:461-463,1977)]
【００１５】以下個々の試験について述べる。固体の腫
瘍物質をストマッヘル内で注意深く機械的に細分し0.05
％コラゲナーゼ、0.07％ＤＮＡｓｅと0.1 ％ヒアルロニ
ダーゼからなる酵素カクテルで37℃で30分培養した。つ
いで細胞を細胞培養培地中で２回成長させ200 μｍと50
μｍのフイルターを通過させた。細胞の生死の判定は、
トリパンブルー染色法によって行った（生きた細胞は着
色しない）。腫瘍細胞の懸濁液を牛の胎児の血清20％と
寒天 0.7％のＩｓｃｏｖｅ培地 0.2mlを含むボトム層を
介して24個のくぼみをもつマルチ力価プレートに注入し
た。寒天0.4 ％の同じ培地0.2 mlに20,000から200,000
個の細胞を添加し、この懸濁液をボトム層上に注入し
た。僅かの寒天成分によって腫瘍コロニーの３次元的成
長が可能な海綿状構造の培地が得られた。検体は0.2 ml
の細胞培地で種々の濃度でブランクテストと共に３回連
続試験（ドラッグオーバレイ法）した。培養は飽和湿度
の大気中で、７％ＣＯ2 ，37℃、６〜18日間行つた。
瘍物質をストマッヘル内で注意深く機械的に細分し0.05
％コラゲナーゼ、0.07％ＤＮＡｓｅと0.1 ％ヒアルロニ
ダーゼからなる酵素カクテルで37℃で30分培養した。つ
いで細胞を細胞培養培地中で２回成長させ200 μｍと50
μｍのフイルターを通過させた。細胞の生死の判定は、
トリパンブルー染色法によって行った（生きた細胞は着
色しない）。腫瘍細胞の懸濁液を牛の胎児の血清20％と
寒天 0.7％のＩｓｃｏｖｅ培地 0.2mlを含むボトム層を
介して24個のくぼみをもつマルチ力価プレートに注入し
た。寒天0.4 ％の同じ培地0.2 mlに20,000から200,000
個の細胞を添加し、この懸濁液をボトム層上に注入し
た。僅かの寒天成分によって腫瘍コロニーの３次元的成
長が可能な海綿状構造の培地が得られた。検体は0.2 ml
の細胞培地で種々の濃度でブランクテストと共に３回連
続試験（ドラッグオーバレイ法）した。培養は飽和湿度
の大気中で、７％ＣＯ2 ，37℃、６〜18日間行つた。
【００１６】腫瘍コロニー成長の測定は、活性物質のな
いコントロールバッチ内で転回顕微鏡により行った。培
養の継続により成長した試験管内のコロニーは直径50μ
m を超えた。コロニー成長が最大になった時点でマルチ
力価プレートを自動映像分析機（Bausch und Lomb Omun
icom FAS 1V ) で評価した。造影を良くするため、コロ
ニーは評価する24時間前にテトラゾリウムコロライドで
染色した。
いコントロールバッチ内で転回顕微鏡により行った。培
養の継続により成長した試験管内のコロニーは直径50μ
m を超えた。コロニー成長が最大になった時点でマルチ
力価プレートを自動映像分析機（Bausch und Lomb Omun
icom FAS 1V ) で評価した。造影を良くするため、コロ
ニーは評価する24時間前にテトラゾリウムコロライドで
染色した。
【００１７】（検体の試験培養方法）ＰＨＭＢ塩酸塩(
平均分子量2,800)を、10、30、100 、300 および1,000
μｇ／mlの各段階ごとに試験した。培養時間は細胞増殖
時間毎に５〜18日であった。検体を培地で３倍希釈し、
これをトップ層としてマルチ 力価プレートのクボミに注入
した。こうしてボトム層と腫瘍細胞層において拡散され
検体の濃度を所望のものとした。検体を含まないコント
ロールバッチでは、各試験とも急速に腫瘍細胞が増殖し
た。対照試験製剤５−ＦＵのバッチは急速に陽性コント
ロールとなった。検体に対する効果を計算するために、
各種腫瘍細胞の生存細胞数を百分率で表した。検体処理
バッチのコロニー数Ｔとコントロールバッチ（検体非処
理）のコロニー数Ｃとの間の次式が使用される。 Ｔ／Ｃ＝［コロニー数（処理コントロール）／コロニー数（非処理コントロ
ール）］×100 テストは次の基準が満たされたとき完全に評価できる。 a)コントロールバッチ内のコロニー数のうち直径50μm
以上のものが20より大、 b)コントロールバッチ内の最初の１日当りコロニー数が
０であるかまたは、最終のコロニー数の30％が２より
大、 c)コントロール群の変動率が50％未満、 d)対照試験製剤５−ＦＵの投与量 1,000μg ／mlの時の
各種腫瘍細胞の生存率が非処理コントロールの各種腫瘍
細胞の生存率の30％より小さい。
平均分子量2,800)を、10、30、100 、300 および1,000
μｇ／mlの各段階ごとに試験した。培養時間は細胞増殖
時間毎に５〜18日であった。検体を培地で３倍希釈し、
これをトップ層としてマルチ 力価プレートのクボミに注入
した。こうしてボトム層と腫瘍細胞層において拡散され
検体の濃度を所望のものとした。検体を含まないコント
ロールバッチでは、各試験とも急速に腫瘍細胞が増殖し
た。対照試験製剤５−ＦＵのバッチは急速に陽性コント
ロールとなった。検体に対する効果を計算するために、
各種腫瘍細胞の生存細胞数を百分率で表した。検体処理
バッチのコロニー数Ｔとコントロールバッチ（検体非処
理）のコロニー数Ｃとの間の次式が使用される。 Ｔ／Ｃ＝［コロニー数（処理コントロール）／コロニー数（非処理コントロ
ール）］×100 テストは次の基準が満たされたとき完全に評価できる。 a)コントロールバッチ内のコロニー数のうち直径50μm
以上のものが20より大、 b)コントロールバッチ内の最初の１日当りコロニー数が
０であるかまたは、最終のコロニー数の30％が２より
大、 c)コントロール群の変動率が50％未満、 d)対照試験製剤５−ＦＵの投与量 1,000μg ／mlの時の
各種腫瘍細胞の生存率が非処理コントロールの各種腫瘍
細胞の生存率の30％より小さい。
【００１８】（試験結果）ＰＨＭＢ 300μg ／ml濃度
で、供試17例中13例で、コロニー成長を非処理コントロ
ールの30％未満にまで抑止し、ＰＨＭＢ 100μg ／mlの
濃度で、供試例中の５例で非処理コントロールの30％ま
で抑制された。結果は表２および図１のグラフに示す。
表２のＩＣ70値とは、70％のコロニーが消滅するＰＨＭ
Ｂ濃度（μg／ml）である。最も感受性の高い腫瘍は、
結腸癌ＣＸＦ２８０，ＣＸＦ６０９およびＣＸＦＨＴ２
９Ｘ，肺癌ＬＸＦＳ６５０、黒色肉腫ＭＥＦＸ９８９、
腎臓癌ＲＸＦ４８６およびＲＸＦ１２２０、および乳房
癌ＭＣＦ７であった。
で、供試17例中13例で、コロニー成長を非処理コントロ
ールの30％未満にまで抑止し、ＰＨＭＢ 100μg ／mlの
濃度で、供試例中の５例で非処理コントロールの30％ま
で抑制された。結果は表２および図１のグラフに示す。
表２のＩＣ70値とは、70％のコロニーが消滅するＰＨＭ
Ｂ濃度（μg／ml）である。最も感受性の高い腫瘍は、
結腸癌ＣＸＦ２８０，ＣＸＦ６０９およびＣＸＦＨＴ２
９Ｘ，肺癌ＬＸＦＳ６５０、黒色肉腫ＭＥＦＸ９８９、
腎臓癌ＲＸＦ４８６およびＲＸＦ１２２０、および乳房
癌ＭＣＦ７であった。
【００１９】表２に種々の腫瘍の成育に対するＰＨＭＢ
の効果をＩＣ70値で示した。
の効果をＩＣ70値で示した。
【表２】
【００２０】結腸癌ＣＸＦ２８０及びＣＸＦ６０９、肺
癌ＬＸＦＳ６５０はＰＨＭＢに対して他の感受性の高い
腫瘍タイプよりも更に一桁高い感受性を示した。３番目
の結腸癌ＣＸＦＨＴ２９ＸがＰＨＭＢに対して最も高い
感受性を示した。
癌ＬＸＦＳ６５０はＰＨＭＢに対して他の感受性の高い
腫瘍タイプよりも更に一桁高い感受性を示した。３番目
の結腸癌ＣＸＦＨＴ２９ＸがＰＨＭＢに対して最も高い
感受性を示した。
【００２１】（実施例４）平均分子量 2,800のＰＨＭＢ
の坑腫瘍性試験、実施例２で調製したのと同じ溶液を使
用して実施例３の方法により実施した。この試験結果は
実施例３の結果と同等である。 （実施例５）ポリエチレングリコール（分子量 4,000）
の代りに水を使用した以外は実施例１と全く同様の方法
で実施した。溶液の組成は下記の通りであった。この溶
液は実施例３と全く同じ方法で試験され、この結果は実
施例３の結果と同等である。 ＰＨＭＢ塩酸塩（平均分子量 2,800） 20重量％ 水 80重量％ （実施例６）ＰＨＭＢ塩酸塩の代りに相当するＰＨＭＢ
が使用された以外は全く実施例５と同じ方法で試験を実
施した。
の坑腫瘍性試験、実施例２で調製したのと同じ溶液を使
用して実施例３の方法により実施した。この試験結果は
実施例３の結果と同等である。 （実施例５）ポリエチレングリコール（分子量 4,000）
の代りに水を使用した以外は実施例１と全く同様の方法
で実施した。溶液の組成は下記の通りであった。この溶
液は実施例３と全く同じ方法で試験され、この結果は実
施例３の結果と同等である。 ＰＨＭＢ塩酸塩（平均分子量 2,800） 20重量％ 水 80重量％ （実施例６）ＰＨＭＢ塩酸塩の代りに相当するＰＨＭＢ
が使用された以外は全く実施例５と同じ方法で試験を実
施した。
【００２２】（実施例７）ＰＨＭＢの平均分子量を 3,5
00とし、ポリエチレングリコール分子量を 4,000とし、
水を使用した下記の組成の溶液を使用した以外は実施例
１と全く同じ方法で試験した。ＰＨＭＢ塩酸塩は市販品
のＰＨＭＢ即ち Vantocil IB、Cosmocil CQ またはArla
gard Eを公知のフラクション蒸留で精製して使用した。
VantocilIB、Cosmocil CQ またはArlagard Eは20％の
ＰＨＭＢ塩酸塩を活性成分として含有する水溶液であ
る。 ＰＨＭＢ塩酸塩 20重量％ ＰＥＧ １重量％ 水 79重量％ （実施例８）実施例７の平均分子量 3,500のＰＨＭＢ塩
酸塩の代りに平均分子量 5,000のＰＨＭＢ塩酸塩を使用
した以外は全く実施例７と同じ方法で試験を実施した。
00とし、ポリエチレングリコール分子量を 4,000とし、
水を使用した下記の組成の溶液を使用した以外は実施例
１と全く同じ方法で試験した。ＰＨＭＢ塩酸塩は市販品
のＰＨＭＢ即ち Vantocil IB、Cosmocil CQ またはArla
gard Eを公知のフラクション蒸留で精製して使用した。
VantocilIB、Cosmocil CQ またはArlagard Eは20％の
ＰＨＭＢ塩酸塩を活性成分として含有する水溶液であ
る。 ＰＨＭＢ塩酸塩 20重量％ ＰＥＧ １重量％ 水 79重量％ （実施例８）実施例７の平均分子量 3,500のＰＨＭＢ塩
酸塩の代りに平均分子量 5,000のＰＨＭＢ塩酸塩を使用
した以外は全く実施例７と同じ方法で試験を実施した。
【００２３】（実施例９）下記の組成の溶媒を使用して
試験を実施した。ＰＨＭＢは実施例７で述べられた方法
で得た。図２は市販のＰＨＭＢ（平均分子量 2,610）と
ＰＨＭＢ（平均分子量 4,000）の分子量分布を示したも
のである。 ＰＨＭＢ（平均分子量 4,000） 4.5重量％ 水 95.5重量％ （実施例１０）ＰＨＭＢ（平均分子量 5,000）の水溶液
で試験した。ＰＨＭＢは実施例７記載の方法で得た。 ＰＨＭＢ 4.0重量％ 水 96.0重量％
試験を実施した。ＰＨＭＢは実施例７で述べられた方法
で得た。図２は市販のＰＨＭＢ（平均分子量 2,610）と
ＰＨＭＢ（平均分子量 4,000）の分子量分布を示したも
のである。 ＰＨＭＢ（平均分子量 4,000） 4.5重量％ 水 95.5重量％ （実施例１０）ＰＨＭＢ（平均分子量 5,000）の水溶液
で試験した。ＰＨＭＢは実施例７記載の方法で得た。 ＰＨＭＢ 4.0重量％ 水 96.0重量％
【００２４】（実施例１１）実施例７の方法で調製した
下記組成のＰＨＭＢ水溶液を使用して試験した。 ＰＨＭＢ（平均分子量 4,500） 4.2重量％ 水 95.8重量％ （実施例１２）平均分子量 4,000のＰＨＭＢの水溶液を
使用して試験した。ＰＨＭＢは実施例７の方法で調製し
た。 ＰＨＭＢ 20重量％ 水 80重量％
下記組成のＰＨＭＢ水溶液を使用して試験した。 ＰＨＭＢ（平均分子量 4,500） 4.2重量％ 水 95.8重量％ （実施例１２）平均分子量 4,000のＰＨＭＢの水溶液を
使用して試験した。ＰＨＭＢは実施例７の方法で調製し
た。 ＰＨＭＢ 20重量％ 水 80重量％
【００２５】（実施例１３）静脈投与用液は実施例１１
の溶液をラクテートフリーのリンゲル液で希釈して最終
ＰＨＭＢ濃度0.0012重量％（平均分子量 4,500）として
調製した。 （実施例１４）他の静脈投与用液は実施例１１の溶液を
ラクテートフリーのリンゲル液でＰＨＭＢ（平均分子量
4,500）濃度0.01重量％に希釈して調製した。 （実施例１５）他の静脈投与用液は実施例１０の溶液を
0.9％の食塩水で希釈して最終のＰＨＭＢ（平均分子量
5,000）濃度 0.005重量％に希釈して調製した。
の溶液をラクテートフリーのリンゲル液で希釈して最終
ＰＨＭＢ濃度0.0012重量％（平均分子量 4,500）として
調製した。 （実施例１４）他の静脈投与用液は実施例１１の溶液を
ラクテートフリーのリンゲル液でＰＨＭＢ（平均分子量
4,500）濃度0.01重量％に希釈して調製した。 （実施例１５）他の静脈投与用液は実施例１０の溶液を
0.9％の食塩水で希釈して最終のＰＨＭＢ（平均分子量
5,000）濃度 0.005重量％に希釈して調製した。
【００２６】
【発明の効果】本発明で用いるＰＨＭＢは、たとえば結
腸腫瘍、黒芽細胞腫、腎臓腫瘍、卵巣腫瘍、肺臓腫瘍、
乳房腫瘍、膵臓腫瘍などに有効である。とくにこれは、
結腸腫瘍、肺臓腫瘍、乳房腫瘍に使用されるが、とくに
結腸腫瘍の治療に効果がある。
腸腫瘍、黒芽細胞腫、腎臓腫瘍、卵巣腫瘍、肺臓腫瘍、
乳房腫瘍、膵臓腫瘍などに有効である。とくにこれは、
結腸腫瘍、肺臓腫瘍、乳房腫瘍に使用されるが、とくに
結腸腫瘍の治療に効果がある。
【図１】ＰＨＭＢ各種腫瘍の成育に対する抑止効果を示
すグラフである。
すグラフである。
【図２】分子量 2,610のＰＨＭＢと分子量4,000 のＰＨ
ＭＢの分子量分布を示すグラフである。
ＭＢの分子量分布を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランク イエトン ドイツ、デー−61350 バート ホムブル ク ファウ．デー．ハー． ファルケンシ ュタイナー シュトラーセ 34
Claims (12)
- 【請求項１】 ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドまた
はその塩を有効成分とする腫瘍治療剤。 - 【請求項２】 ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの平
均分子量が 15,000以下である請求項１に記載の腫瘍治
療剤。 - 【請求項３】 ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの平
均分子量が1,000 から8,000 である請求項１に記載の腫
瘍治療剤。 - 【請求項４】 ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドが平
均分子量1,700 から5,000 である請求項１に記載の腫瘍
治療剤。 - 【請求項５】 ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドを表
面張力抑制剤と共用することを特徴とする請求項１から
４のいずれかの項に記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項６】 表面張力抑制剤が、ポリエチレングリコ
−ルである請求項５に記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項７】 ポリエチレングリコ−ルに対するポリ
（ヘキサメチレン）ビグアニドの割合が６：１から２
４：１である請求項６に記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項８】 ポリエチレングリコ−ルに対するポリ
（ヘキサメチレン）ビグアニドの割合が１２：１ないし
２２：１である請求項７に記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項９】 ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドが乳
酸フリーのリンゲル液または食塩溶液に含有される請求
項１から８のいずれかの項に記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項１０】 ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの
濃度が0.0001ないし１重量％である請求項１から９のい
ずれかの項に記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項１１】 ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの
濃度が0.0005ないし0.1 重量％である請求項１から９の
いずれかの項に記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項１２】 ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの
濃度が 0.001ないし0.04％である請求項１から９のいず
れかの項に記載の腫瘍治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19628641A DE19628641C2 (de) | 1996-07-16 | 1996-07-16 | Verwendung von PHMB zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
| DE19628641.7 | 1996-07-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087500A true JPH1087500A (ja) | 1998-04-07 |
| JP4171086B2 JP4171086B2 (ja) | 2008-10-22 |
Family
ID=7799961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19110797A Expired - Fee Related JP4171086B2 (ja) | 1996-07-16 | 1997-07-16 | ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドまたはその塩を有効成分とする腫瘍治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5886048A (ja) |
| EP (1) | EP0819434B1 (ja) |
| JP (1) | JP4171086B2 (ja) |
| DE (2) | DE19628641C2 (ja) |
| ES (1) | ES2162167T3 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19628641C2 (de) * | 1996-07-16 | 1998-12-17 | Fresenius Ag | Verwendung von PHMB zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
| US20030147925A1 (en) * | 1998-09-11 | 2003-08-07 | Samuel P. Sawan | Topical dermal antimicrobial compositions, methods for generating same, and monitoring methods utilizing same |
| GB2349644A (en) | 1999-05-01 | 2000-11-08 | Biointeractions Ltd | Infection resistant polymers, methods for their preparation, and their uses |
| GB0103668D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-03-28 | Biointeractions Ltd | Methods and clinical devices for the inhibition or prevention of mammalian cell growth |
| US8100872B2 (en) * | 2002-10-23 | 2012-01-24 | Tyco Healthcare Group Lp | Medical dressing containing antimicrobial agent |
| FR2858227B1 (fr) * | 2003-07-29 | 2005-12-23 | Pierre Potier | Utilisation cosmetique d'un derive de biguanide en tant qu'actif anti-vieillissement de la peau |
| US20070142478A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Erning Xia | Combination antimicrobial composition and method of use |
| US20070140897A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Hongna Wang | Ph stable biguanide composition and method of treatment and prevention of infections |
| US20070141091A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Erning Xia | Biguanide ointment and method of treatment and prevention of infections |
| GB201117538D0 (en) * | 2011-10-11 | 2011-11-23 | Royal Veterinary College The | Methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59501110A (ja) * | 1982-06-21 | 1984-06-28 | インステイテユ−ト オルガニチエスコゴ シンテザアカデミイ ナウク ラトビスコイ エスエスア−ル | 抗腫瘍活性を有する薬剤組成物 |
| EP0450117A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-09 | Infectless S.A. | Ringerlösung und dessen Anwendung als bakterizid wirkendes lokales Wundbehandlungsmedikament |
| RU2008001C1 (ru) * | 1992-06-04 | 1994-02-28 | Борис Иванович Блескин | Способ профилактики и лечения рака различной локализации |
| DE19628641C2 (de) * | 1996-07-16 | 1998-12-17 | Fresenius Ag | Verwendung von PHMB zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
-
1996
- 1996-07-16 DE DE19628641A patent/DE19628641C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-11 EP EP97111803A patent/EP0819434B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 ES ES97111803T patent/ES2162167T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 DE DE59704933T patent/DE59704933D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-15 US US08/893,301 patent/US5886048A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-16 JP JP19110797A patent/JP4171086B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0819434B1 (de) | 2001-10-17 |
| US5886048A (en) | 1999-03-23 |
| DE19628641A1 (de) | 1998-01-22 |
| DE59704933D1 (de) | 2001-11-22 |
| EP0819434A1 (de) | 1998-01-21 |
| DE19628641C2 (de) | 1998-12-17 |
| JP4171086B2 (ja) | 2008-10-22 |
| ES2162167T3 (es) | 2001-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69936212T2 (de) | Hydrogelzusammensetzungen mit kontrollierter Freigabe für die Verabreichung von Wachstumsfaktoren | |
| JP6546296B2 (ja) | 低分子ポリペプチドｚｙ４及びその使用 | |
| US6632798B2 (en) | Methods for inhibiting angiogenesis | |
| AT502055B1 (de) | Anti tumor medikament | |
| AT507953B1 (de) | Verfahren zur vermeidung und zur behandlung einer hyperpermeabilität | |
| DE69837754T2 (de) | Kombinierte tumor suppressor-gen-therapie und chemotherapie bei der neoplasmabehandlung | |
| CN106236708A (zh) | 含游离脂肪酸的抗微生物组合物 | |
| JPH1087500A (ja) | ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドまたはその塩を有効成分とする腫瘍治療剤 | |
| Shu et al. | Preparation of shikonin liposome and evaluation of its in vitro antibacterial and in vivo infected wound healing activity | |
| EP0774255B1 (en) | Use of ursolic acid for the manufacture of a medicament for suppressing metastasis | |
| US20230338418A1 (en) | Application of a hydrogel in the preparation of products for the treatment of bacterial infections | |
| Kornguth et al. | Distribution of gentamicin and amikacin in rabbit tissues | |
| WO2002015844A2 (en) | Antimicrobial composition and methods of use in the treatment of disease | |
| CN110078794A (zh) | 一种抗菌肽及其应用 | |
| Qiao et al. | Synthesis and evaluation of an amphiphilic deferoxamine: gallium-conjugated cationic random copolymer against a murine wound healing infection model of Pseudomonas aeruginosa | |
| WO2021213484A1 (zh) | 秦艽及其单体化合物在杀螨中的应用 | |
| CN115671298A (zh) | 一种ros响应的抗菌药物纳米载体及其制备方法 | |
| Stewart et al. | The treatment of patients with interstitial cystitis, with special reference to intravesical DMSO | |
| CN1163218C (zh) | 新型护肤化妆品 | |
| Hensle et al. | Minocycline diffusion into benign prostatic hyperplasia | |
| WO2000033829A1 (de) | Verwendung von poly (hexamethylen) biguanid zur herstellung eines mittels zur förderung der heilung von infektionsfreien wunden | |
| JP2023522772A (ja) | ホコウエイ及びそのモノマー化合物のダニ殺滅への使用 | |
| Pinkerton et al. | Granulocyte function in untreated acute and chronic granulocytic leukemia | |
| KR102701405B1 (ko) | 폴리아미도아민 덴드리머 유도체를 유효성분으로 함유하는 항균용 조성물 | |
| JP2020521838A (ja) | 分画抗菌組成物およびその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040628 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080326 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080731 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080808 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110815 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |