JPH1059995A - 新規なフラボノイド誘導体 - Google Patents
新規なフラボノイド誘導体Info
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- JPH1059995A JPH1059995A JP8250802A JP25080296A JPH1059995A JP H1059995 A JPH1059995 A JP H1059995A JP 8250802 A JP8250802 A JP 8250802A JP 25080296 A JP25080296 A JP 25080296A JP H1059995 A JPH1059995 A JP H1059995A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 下記式
で表されるフラボノイド誘導体（イソラムネチン３−Ｏ
−ロビノビオシド）及びその薬理的に許容される溶媒よ
りなる溶媒和物。 【効果】 上記の化合物は非ステロイド性のテストステ
ロン５α−リダクターゼ阻害剤として，前立腺肥大症及
びそれに伴う排尿障害，前立腺癌，アクネ等の治療と予
防に有効である。
−ロビノビオシド）及びその薬理的に許容される溶媒よ
りなる溶媒和物。 【効果】 上記の化合物は非ステロイド性のテストステ
ロン５α−リダクターゼ阻害剤として，前立腺肥大症及
びそれに伴う排尿障害，前立腺癌，アクネ等の治療と予
防に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，新規なフラボノイド誘
導体に関する。更に詳しく言えば，本発明は，構造式，
導体に関する。更に詳しく言えば，本発明は，構造式，
【化１】
【０００２】で表されるフラボノイド誘導体及びその薬
学的に許容せられる溶媒よりなる溶媒和物に関するもの
である。ここで薬学的に許容せられる溶媒としては水，
エタノール，ｎ−プロパノル，イソプロパノール，ｎ−
ブタノール，イソブタノール，第２ブタノール，第３ブ
タノール等炭素数２〜４のアルコール、またはこれらの
混合物であることが好ましい。
学的に許容せられる溶媒よりなる溶媒和物に関するもの
である。ここで薬学的に許容せられる溶媒としては水，
エタノール，ｎ−プロパノル，イソプロパノール，ｎ−
ブタノール，イソブタノール，第２ブタノール，第３ブ
タノール等炭素数２〜４のアルコール、またはこれらの
混合物であることが好ましい。
【０００３】
【従来の技術】従来，日本人は欧米人に比べ前立腺疾患
の頻度は低いとされてきたが，近年，前立腺肥大症，前
立腺癌等の患者は増加している。前立腺肥大症は，男性
の加齢と共に前立腺が肥大する疾患で，夜間頻尿，尿勢
の減弱，頻尿，排尿中断，残尿感などを伴う。排尿障害
の主原因は，前立腺肥大症に伴う肥大した前立腺による
尿道の機械的圧迫と，交感神経活性の亢進による前立腺
及び尿道の機能的収縮によると考えられる。前立腺肥大
症の患者数は，潜在患者を含めると５５歳以上の５人に
１人といわれるくらい多く，平均寿命の延長，高齢化社
会の到来と共に増加傾向にあり，平成７年７月１０日の
薬事日報によると，２００５年の前立腺肥大症患者は１
９９０年の２８９％に達すると予測されている。そし
て，前立腺肥大症患者における前立腺癌になる確率は，
対照に比べ４倍であるとの報告もある［Ａｒｍｅｎｉａ
ｎら，Ｌａｎｃｅｔ，２，ｐ１１５（１９７４）］。
の頻度は低いとされてきたが，近年，前立腺肥大症，前
立腺癌等の患者は増加している。前立腺肥大症は，男性
の加齢と共に前立腺が肥大する疾患で，夜間頻尿，尿勢
の減弱，頻尿，排尿中断，残尿感などを伴う。排尿障害
の主原因は，前立腺肥大症に伴う肥大した前立腺による
尿道の機械的圧迫と，交感神経活性の亢進による前立腺
及び尿道の機能的収縮によると考えられる。前立腺肥大
症の患者数は，潜在患者を含めると５５歳以上の５人に
１人といわれるくらい多く，平均寿命の延長，高齢化社
会の到来と共に増加傾向にあり，平成７年７月１０日の
薬事日報によると，２００５年の前立腺肥大症患者は１
９９０年の２８９％に達すると予測されている。そし
て，前立腺肥大症患者における前立腺癌になる確率は，
対照に比べ４倍であるとの報告もある［Ａｒｍｅｎｉａ
ｎら，Ｌａｎｃｅｔ，２，ｐ１１５（１９７４）］。
【０００４】前立腺肥大症，前立腺癌等の発症または憎
悪には過剰なジヒドロテストステロンが関与し，この高
いアンドロゲン作用を有するジヒドロテストステロン
は，テストステロン５α−リダクターゼの代謝によって
男性ホルモンの一種テストステロンがら生じる。また，
前立腺及び尿道の機能的収縮に伴う排尿障害は，交感神
経の緊張，特に前立腺に多く分布するα１Ｃ−レセプタ
ーによる作用であることがわかっている。よって，テス
トステロン５α−リダクターゼの阻害及びα１Ｃ−サブ
タイプを選択的にブロックする薬剤は，これら前立腺疾
患の治療剤として有用である。
悪には過剰なジヒドロテストステロンが関与し，この高
いアンドロゲン作用を有するジヒドロテストステロン
は，テストステロン５α−リダクターゼの代謝によって
男性ホルモンの一種テストステロンがら生じる。また，
前立腺及び尿道の機能的収縮に伴う排尿障害は，交感神
経の緊張，特に前立腺に多く分布するα１Ｃ−レセプタ
ーによる作用であることがわかっている。よって，テス
トステロン５α−リダクターゼの阻害及びα１Ｃ−サブ
タイプを選択的にブロックする薬剤は，これら前立腺疾
患の治療剤として有用である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】これまで前立腺疾患の
治療は，ステロイド性の抗アンドロゲン剤による薬物療
法か，α１阻害剤など肥大に伴う自覚症状を改善する対
症療法，または手術しかなかった。しかし，抗アンドロ
ゲン剤は女性化するために長期使用が不可能であり，性
欲の減退やインポテンスを高頻度に併発したり，注射部
位の硬結等を高頻度に発現する。また，α１遮断剤で
は，血管のα１受容体の阻害によるめまい，血圧降下等
が報告されている［薬局，４５（６），ｐ１３８５（１
９９４）；ｉｂｉｄｅｍ，４５（６），ｐ１３９３（１
９９４）］。
治療は，ステロイド性の抗アンドロゲン剤による薬物療
法か，α１阻害剤など肥大に伴う自覚症状を改善する対
症療法，または手術しかなかった。しかし，抗アンドロ
ゲン剤は女性化するために長期使用が不可能であり，性
欲の減退やインポテンスを高頻度に併発したり，注射部
位の硬結等を高頻度に発現する。また，α１遮断剤で
は，血管のα１受容体の阻害によるめまい，血圧降下等
が報告されている［薬局，４５（６），ｐ１３８５（１
９９４）；ｉｂｉｄｅｍ，４５（６），ｐ１３９３（１
９９４）］。
【０００６】最近，特異的なα１遮断薬としてタムスロ
シンが開発されたが［化学と工業，４８（９），ｐ１０
６０（１９９５）］，急速な薬物血中濃度の上昇を避け
るための投与形態の問題が指摘されている。また，ステ
ロイド構造を有する薬物，フィナステリド（ＭＫ−９０
６，Ｍｅｒｃｋ，米国特許４７６００７１）が開発中で
あるが，好ましくないホルモン様副作用がある。よっ
て，ステロイド構造を有さない非ステロイド性の治療剤
として，テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤は，
血中テストステロンが低下，中枢抑制，性生活に及ぼす
影響の副作用が少なく，効果が優れ，かつ投与形態の適
用が容易等の理由で，開発が望まれている。
シンが開発されたが［化学と工業，４８（９），ｐ１０
６０（１９９５）］，急速な薬物血中濃度の上昇を避け
るための投与形態の問題が指摘されている。また，ステ
ロイド構造を有する薬物，フィナステリド（ＭＫ−９０
６，Ｍｅｒｃｋ，米国特許４７６００７１）が開発中で
あるが，好ましくないホルモン様副作用がある。よっ
て，ステロイド構造を有さない非ステロイド性の治療剤
として，テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤は，
血中テストステロンが低下，中枢抑制，性生活に及ぼす
影響の副作用が少なく，効果が優れ，かつ投与形態の適
用が容易等の理由で，開発が望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは，長年にわ
たる天然の抽出物中の有効成分やその薬理作用の研究に
基づき，前立腺肥大症の原因酵素であるテストステロン
５α−リダクターゼ阻害作用を有する物質を提供すべく
鋭意研究を重ねた結果，臨床で前立腺肥大症治療に効果
を示した生薬サボテン［Ｏｐｕｎｔｉａ ｆｉｃｕｓ−
ｉｎｄｉｃａ（Ｌ．）Ｍｉｌｌｅｒ］の花から単離・精
製された化合物の中に，前立腺肥大症の原因酵素である
テストステロン５α−リダクターゼを強い阻害，α１Ｃ
−サブタイプの選択的ブロック，浮腫および肉芽増殖抑
制する新規なフラボノイド誘導体を見出し，これに基づ
いて本発明を完成するに至った。
たる天然の抽出物中の有効成分やその薬理作用の研究に
基づき，前立腺肥大症の原因酵素であるテストステロン
５α−リダクターゼ阻害作用を有する物質を提供すべく
鋭意研究を重ねた結果，臨床で前立腺肥大症治療に効果
を示した生薬サボテン［Ｏｐｕｎｔｉａ ｆｉｃｕｓ−
ｉｎｄｉｃａ（Ｌ．）Ｍｉｌｌｅｒ］の花から単離・精
製された化合物の中に，前立腺肥大症の原因酵素である
テストステロン５α−リダクターゼを強い阻害，α１Ｃ
−サブタイプの選択的ブロック，浮腫および肉芽増殖抑
制する新規なフラボノイド誘導体を見出し，これに基づ
いて本発明を完成するに至った。
【０００８】本発明化合物は下記構造式，
【０００９】
【化１】
【００１０】で表されるフラボノイド誘導体，化学名イ
ソラムネチン３−Ｏ−ロビノビオシド（Ｉｓｏｒｈａｍ
ｎｅｔｉｎ ３−０−ｒｏｂｉｎｏｂｉｏｓｉｄｅ）で
あり，この化合物は，強力なテストステロン５α−リダ
クターゼ阻害作用を有し，また利尿作用，抗炎症作用等
も有している。よって，前立腺肥大症及びそれに伴う排
尿障害，前立腺癌，アクネ等の治療並びに予防に有用で
ある。
ソラムネチン３−Ｏ−ロビノビオシド（Ｉｓｏｒｈａｍ
ｎｅｔｉｎ ３−０−ｒｏｂｉｎｏｂｉｏｓｉｄｅ）で
あり，この化合物は，強力なテストステロン５α−リダ
クターゼ阻害作用を有し，また利尿作用，抗炎症作用等
も有している。よって，前立腺肥大症及びそれに伴う排
尿障害，前立腺癌，アクネ等の治療並びに予防に有用で
ある。
【００１１】テストステロン５α−リダクターゼ阻害作
用を有するフラボノイド誘導体は既にいくつか報告され
ているが（特開平１−９６１２６号，特開平７−１７８
５８号），本発明化合物は，これらと構造的に異なった
新規な化合物である。
用を有するフラボノイド誘導体は既にいくつか報告され
ているが（特開平１−９６１２６号，特開平７−１７８
５８号），本発明化合物は，これらと構造的に異なった
新規な化合物である。
【００１２】すなわち，本化合物の特徴は，フラボノイ
ドの２位フェニル置換基の３’−メトキシ基の存在にあ
り，この置換基が無いか或いは水酸基である対応化合
物，例えば，ケンフェリン，ケンフェロール，ムルチフ
ロリン，ケルセチン，ケルシトリン，ルチン，ヒペリン
等のフラボノイド誘導体より数段高い活性を有する。
ドの２位フェニル置換基の３’−メトキシ基の存在にあ
り，この置換基が無いか或いは水酸基である対応化合
物，例えば，ケンフェリン，ケンフェロール，ムルチフ
ロリン，ケルセチン，ケルシトリン，ルチン，ヒペリン
等のフラボノイド誘導体より数段高い活性を有する。
【００１３】このフラボノイド誘導体は，本発明者らに
よってはじめて単離され，その化学構造が同定された。
また，このフラボノイド誘導体は天然の植物から単離・
精製したものであっても，化学的に合成したものであっ
ても同等のテストステロン５α−リダクターゼ阻害活性
を有している。
よってはじめて単離され，その化学構造が同定された。
また，このフラボノイド誘導体は天然の植物から単離・
精製したものであっても，化学的に合成したものであっ
ても同等のテストステロン５α−リダクターゼ阻害活性
を有している。
【００１４】天然の植物から単離・精製する場合には，
一般に，植物を０〜１００℃，好ましくは室温から３５
℃で，極性溶媒例えば水，エタノール，ｎ−プロパノ
ル，イソプロパノール，ｎ−ブタノール，イソブタノー
ル，第２ブタノール，第３ブタノール等炭素数２〜４の
アルコール類，アセトン，酢酸メチル，酢酸エチル，酢
酸イソアミル等の酢酸エステル，アセトニトリル，ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ジメチルス
ルホキシド，Ｎ−メチルピロリドン，ヘキサメチルホス
ファミド等、とくに好ましくは水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールまたはそれらの混合物で抽出
し，カラムクロマトグラフィーにより分画した後，ペー
パークロマトグラフィー，薄層クロマトグラフィー，又
は，高速液体クロマトグラフィーにより単離・精製する
方法が用いられる（一般のフラボノイド類の抽出単離法
［Ｉｓｈｉｋｕｒａ ａｎｄ Ｙａｎｇ，Ｚ．Ｎａｔｕ
ｒｆｏｒｓｃｈ．，４５ｃ，１０８１（１９９
０）］）。この場合，所望により薬学的に許容せられる
溶媒中で再結晶して精製することが出来、また結晶は溶
媒和物として得られることもある。
一般に，植物を０〜１００℃，好ましくは室温から３５
℃で，極性溶媒例えば水，エタノール，ｎ−プロパノ
ル，イソプロパノール，ｎ−ブタノール，イソブタノー
ル，第２ブタノール，第３ブタノール等炭素数２〜４の
アルコール類，アセトン，酢酸メチル，酢酸エチル，酢
酸イソアミル等の酢酸エステル，アセトニトリル，ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ジメチルス
ルホキシド，Ｎ−メチルピロリドン，ヘキサメチルホス
ファミド等、とくに好ましくは水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールまたはそれらの混合物で抽出
し，カラムクロマトグラフィーにより分画した後，ペー
パークロマトグラフィー，薄層クロマトグラフィー，又
は，高速液体クロマトグラフィーにより単離・精製する
方法が用いられる（一般のフラボノイド類の抽出単離法
［Ｉｓｈｉｋｕｒａ ａｎｄ Ｙａｎｇ，Ｚ．Ｎａｔｕ
ｒｆｏｒｓｃｈ．，４５ｃ，１０８１（１９９
０）］）。この場合，所望により薬学的に許容せられる
溶媒中で再結晶して精製することが出来、また結晶は溶
媒和物として得られることもある。
【００１５】合成する場合は，一般に対応する有機酸等
から縮合剤の存在下でフラボノイド骨格を構築し，次い
で，特異酵素を使ってフラボノイドアグリコンから対応
する配糖体を容易に合成することができる（フラボノイ
ド類の合成一般法［Ｉｓｈｉｋｕｒａ ａｎｄ Ｙａｎ
ｇ，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，４６ｃ，ｐ１００
３（１９９１）；ｉｂｉｄｅｍ，４８ｃ，ｐ５６３（１
９９３）；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６
（５），ｐ１１３９（１９９４）］）。
から縮合剤の存在下でフラボノイド骨格を構築し，次い
で，特異酵素を使ってフラボノイドアグリコンから対応
する配糖体を容易に合成することができる（フラボノイ
ド類の合成一般法［Ｉｓｈｉｋｕｒａ ａｎｄ Ｙａｎ
ｇ，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，４６ｃ，ｐ１００
３（１９９１）；ｉｂｉｄｅｍ，４８ｃ，ｐ５６３（１
９９３）；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６
（５），ｐ１１３９（１９９４）］）。
【００１６】本化合物はそのままか，あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては，特に限定がなく，必要に応じ適宜選択
して使用され，錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散
剤等の経口剤，及び注射剤，坐剤等の非経口剤が挙げら
れる。
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては，特に限定がなく，必要に応じ適宜選択
して使用され，錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散
剤等の経口剤，及び注射剤，坐剤等の非経口剤が挙げら
れる。
【００１７】以下，本発明についてさらに説明するため
に具体例を示す。
に具体例を示す。
【００１８】
【実施例１】 単離，同定：Ｉｓｈｉｋｕｒａ ａｎｄ Ｙａｎｇの方
法［Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，４５ｃ，ｐ１０８
１（１９９０）］に従って，生薬サボテン［Ｏｐｕｎｔ
ｉａｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ（Ｌ．）Ｍｉｌｌｅｒ］
の乾燥した花（７００ｇ）をメタノール２ｌ抽出し濃縮
した。その残渣（６３．１８ｇ）を石油エーテル１．５
ｌ，次いでジエチルエテル２ｌで洗浄した後，水を溶媒
としてポリアミドを担体としたカラムクロマトグラフィ
ーに付し，主波長３６０ｎｍのＵＶランプの紫外線で黄
色に発色する画分を分取した。得られた画分に対して
０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を溶媒として，Ｄ
ＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｃｅｌを担体としたカラムクロマト
グラフィーに付し，前記と同様に紫外線で発色する画分
を分取した。更に得られた画分を，東洋ろ紙（Ｎｏ．５
１Ａ）を用いてペーパークロマトグラフィーに付し，６
０％酢酸を溶媒として展開した後，Ｒｆ値０．８５付近
を切取り、その画分を更に薄層クロマトグラフィーに付
し，ｎ−ブタノール；酢酸：水（４：１：５）の溶液で
展開し，Ｒｆ値０．６７付近のスポットをかきとった。
このかぎとり部分にメタノールを加えて混和した後，濾
過し，ろ液を濃縮乾固し，６．０９ｇ の乾固物を得
た。この乾固物をジオキサン：水（１：１）の溶液で４
回再結晶を行い，淡黄色針状結晶６７０ｍｇの目的物を
得た。
法［Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，４５ｃ，ｐ１０８
１（１９９０）］に従って，生薬サボテン［Ｏｐｕｎｔ
ｉａｆｉｃｕｓ−ｉｎｄｉｃａ（Ｌ．）Ｍｉｌｌｅｒ］
の乾燥した花（７００ｇ）をメタノール２ｌ抽出し濃縮
した。その残渣（６３．１８ｇ）を石油エーテル１．５
ｌ，次いでジエチルエテル２ｌで洗浄した後，水を溶媒
としてポリアミドを担体としたカラムクロマトグラフィ
ーに付し，主波長３６０ｎｍのＵＶランプの紫外線で黄
色に発色する画分を分取した。得られた画分に対して
０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を溶媒として，Ｄ
ＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｃｅｌを担体としたカラムクロマト
グラフィーに付し，前記と同様に紫外線で発色する画分
を分取した。更に得られた画分を，東洋ろ紙（Ｎｏ．５
１Ａ）を用いてペーパークロマトグラフィーに付し，６
０％酢酸を溶媒として展開した後，Ｒｆ値０．８５付近
を切取り、その画分を更に薄層クロマトグラフィーに付
し，ｎ−ブタノール；酢酸：水（４：１：５）の溶液で
展開し，Ｒｆ値０．６７付近のスポットをかきとった。
このかぎとり部分にメタノールを加えて混和した後，濾
過し，ろ液を濃縮乾固し，６．０９ｇ の乾固物を得
た。この乾固物をジオキサン：水（１：１）の溶液で４
回再結晶を行い，淡黄色針状結晶６７０ｍｇの目的物を
得た。
【００１９】構造決定は，完全加水分解により得られた
アグリコンと結合糖の同定，ペーパークロマトグラフィ
ー，及び薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値，ＵＶ
吸収スペクトル，部分加水分解等による糖結合位置とそ
の結合様式の同定，及び元素分析，紫外吸収スペクト
ル，赤外分光分析，１Ｈ−核磁気共鳴分析，１３Ｃ−核
磁気共鳴分析，質量分析（ＳＩＭＳ），熱分析等によ
り，イソラムネチン３−Ｏ−ロビノビオシドと同定し
た。
アグリコンと結合糖の同定，ペーパークロマトグラフィ
ー，及び薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値，ＵＶ
吸収スペクトル，部分加水分解等による糖結合位置とそ
の結合様式の同定，及び元素分析，紫外吸収スペクト
ル，赤外分光分析，１Ｈ−核磁気共鳴分析，１３Ｃ−核
磁気共鳴分析，質量分析（ＳＩＭＳ），熱分析等によ
り，イソラムネチン３−Ｏ−ロビノビオシドと同定し
た。
【００２０】この化合物の物理化学性質を以下に示す。 融点：１６３．４〜１６８．５℃
【００２１】
【００２２】
【００２３】
【実施例２】 （１）テストステロン５α−リダクターゼの調製：成熟
したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系雄性ラッ
ト（１１週齢以上）を屠殺して腹部切開し，前立腺を摘
出した。前立腺周囲の脂肪組織及び皮膜を取り除いた
後，０．３２Ｍ ショ糖，１．０ｍＭ ジチオスレイト
ールを含む２００ｍＭ カリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ
６．５）を加え，細胞破砕機でホモジナイズした。得ら
れたホモジネートを遠心分離により分画して，３，００
０×ｇと１４７，６００×ｇのミクロソーム画分を得，
それぞれを２０％グリセロール２ｍｌ，０．２５Ｍ シ
ョ糖及び０．１ｍＭジチオスレイトールを含む２０ｍＭ
カリウムーリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に懸濁し粗酵素
液とした。これをそれぞれセファデックスＧ−１００カ
ラムで精製し，酵素液，としてテストステロン５α−リ
ダクターゼの活性測定に供した。
したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系雄性ラッ
ト（１１週齢以上）を屠殺して腹部切開し，前立腺を摘
出した。前立腺周囲の脂肪組織及び皮膜を取り除いた
後，０．３２Ｍ ショ糖，１．０ｍＭ ジチオスレイト
ールを含む２００ｍＭ カリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ
６．５）を加え，細胞破砕機でホモジナイズした。得ら
れたホモジネートを遠心分離により分画して，３，００
０×ｇと１４７，６００×ｇのミクロソーム画分を得，
それぞれを２０％グリセロール２ｍｌ，０．２５Ｍ シ
ョ糖及び０．１ｍＭジチオスレイトールを含む２０ｍＭ
カリウムーリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に懸濁し粗酵素
液とした。これをそれぞれセファデックスＧ−１００カ
ラムで精製し，酵素液，としてテストステロン５α−リ
ダクターゼの活性測定に供した。
【００２４】（２）テストステロン５α−リダクターゼ
の活性測定：５０ｎＭ ＮＡＤＰＨ，０．６７ｎＭ ［
１４Ｃ］テストステロン，２０μｌ酵素液，２０ｍＭカ
リウムーリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）及び本化合物を加
え，総量を１２０μｌとした。反応は酵素液を加える時
点からスタートし，３０℃で２時間反応させた。２０μ
ｌの６Ｎ塩酸で反応を終了させた後，４００μｌの酢酸
エチル（またはｎ−ヘキサン）を加え，反応物と生成物
を抽出した。薄層クロマトグラフィーで［１４Ｃ］テス
トステロンと［１４Ｃ］５α−ジヒドロテストステロン
を分離し，液体シンチレーションカウンターで，［
１４Ｃ］テストステロンと［１４Ｃ］５α−ジヒドロテ
ストステロンの放射活性をそれぞれ測定した。
の活性測定：５０ｎＭ ＮＡＤＰＨ，０．６７ｎＭ ［
１４Ｃ］テストステロン，２０μｌ酵素液，２０ｍＭカ
リウムーリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）及び本化合物を加
え，総量を１２０μｌとした。反応は酵素液を加える時
点からスタートし，３０℃で２時間反応させた。２０μ
ｌの６Ｎ塩酸で反応を終了させた後，４００μｌの酢酸
エチル（またはｎ−ヘキサン）を加え，反応物と生成物
を抽出した。薄層クロマトグラフィーで［１４Ｃ］テス
トステロンと［１４Ｃ］５α−ジヒドロテストステロン
を分離し，液体シンチレーションカウンターで，［
１４Ｃ］テストステロンと［１４Ｃ］５α−ジヒドロテ
ストステロンの放射活性をそれぞれ測定した。
【００２５】（３）阻害率の計算法：阻害率（％）は，
本化合物を加えない以外は上記と同様にしたものを対照
として．下式により算出した。
本化合物を加えない以外は上記と同様にしたものを対照
として．下式により算出した。
【００２６】
【数１】
【００２７】上記の数式において，Ａは本化合物を加え
ない場合の５α−ジヒドロテストステロン生成量，Ｂは
本化合物を加えた場合の５α−ジヒドロテストステロン
生成量である。
ない場合の５α−ジヒドロテストステロン生成量，Ｂは
本化合物を加えた場合の５α−ジヒドロテストステロン
生成量である。
【００２８】
【発明の効果】本化合物は，フラボノイドの２位のフェ
ニル置換基の３’位にメチル基の無い対照化合物，ケン
フェロール，ケルセチンより数段高い活性を有し，前立
腺肥大の原因酵素であるテストステロン５α−リダクタ
ーゼを用量依存的に強力に阻害した（表１）。
ニル置換基の３’位にメチル基の無い対照化合物，ケン
フェロール，ケルセチンより数段高い活性を有し，前立
腺肥大の原因酵素であるテストステロン５α−リダクタ
ーゼを用量依存的に強力に阻害した（表１）。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【実施例３】 ラット前立腺に対する縮小作用：老齢雄性ＳＤラット
（３６週齢，６５０ｇ）に本化合物を２１日間経口投与
した。その結果，前立腺の腹部葉及び背部葉の重量は，
投与量１．８ｍｇ／ｋｇ／日以上で，対照群に比し有意
に減少した（表２）。
（３６週齢，６５０ｇ）に本化合物を２１日間経口投与
した。その結果，前立腺の腹部葉及び背部葉の重量は，
投与量１．８ｍｇ／ｋｇ／日以上で，対照群に比し有意
に減少した（表２）。
【００３１】
【表２】
【００３２】
【実施例４】 テストステロン５α−リダクターゼの阻害作用：本化合
物を老齢雄性ＳＤラット（３６週齢，６５０ｇ）に２１
日間，投与量０．０，０．６，１．８，５．４ｍｇ／ｋ
ｇ／日で経口投与し，前立腺の腹部葉及び背部葉を摘出
し，それぞれのテストステロン５α−リダクターゼの酵
素活性を測定した。その結果，投与量０．６ｍｇ／ｋｇ
／日以上で，酵素活性は対照群に比し有意に減少した
（図１）。
物を老齢雄性ＳＤラット（３６週齢，６５０ｇ）に２１
日間，投与量０．０，０．６，１．８，５．４ｍｇ／ｋ
ｇ／日で経口投与し，前立腺の腹部葉及び背部葉を摘出
し，それぞれのテストステロン５α−リダクターゼの酵
素活性を測定した。その結果，投与量０．６ｍｇ／ｋｇ
／日以上で，酵素活性は対照群に比し有意に減少した
（図１）。
【００３３】
【図１】
【００３４】一方，他の臓器（精嚢，副腎，脳下垂体
等）の重量，体重及び病理組織学的所見に著変は認めら
ず，本化合物は内因性及び外因性テストステロンによる
前立腺肥大を特異的に抑制することが示された。
等）の重量，体重及び病理組織学的所見に著変は認めら
ず，本化合物は内因性及び外因性テストステロンによる
前立腺肥大を特異的に抑制することが示された。
【００３５】
【実施例５】 摘出膀胱に対する作用：摘出した膀胱の自動運動に対し
て，本化合物は、１０−５Ｍの濃度では明かな影響を及
ぼさなかったが，１０−３Ｍに濃度で膀胱の緊張性は軽
度低下した。また，本化合物１０−５Ｍを，収縮剤であ
るアセチルコリン（１０−５Ｍ）と同時に添加すると，
その収縮強度はアセチルコリン単独添加より１．５〜２
倍高かった。更に，５．４ｍｇ／ｋｇ／日の用量で本化
合物を２１日間経口投与した老齢雄性ＳＤラットの膀胱
を摘出して，その自動運動を測定した。その結果，生理
食塩水だけ投与した対照群より２倍以上の弛緩強度が見
られた。
て，本化合物は、１０−５Ｍの濃度では明かな影響を及
ぼさなかったが，１０−３Ｍに濃度で膀胱の緊張性は軽
度低下した。また，本化合物１０−５Ｍを，収縮剤であ
るアセチルコリン（１０−５Ｍ）と同時に添加すると，
その収縮強度はアセチルコリン単独添加より１．５〜２
倍高かった。更に，５．４ｍｇ／ｋｇ／日の用量で本化
合物を２１日間経口投与した老齢雄性ＳＤラットの膀胱
を摘出して，その自動運動を測定した。その結果，生理
食塩水だけ投与した対照群より２倍以上の弛緩強度が見
られた。
【００３６】以上の結果から，本化合物は，膀胱に対し
ては直接的に作用して弛緩させ，尿容量が増加できると
同時に，コリン作動性及び筋親和性の作用と異なる機序
で膀胱の収縮を促し，排尿機能を改善させるものと考え
られる。
ては直接的に作用して弛緩させ，尿容量が増加できると
同時に，コリン作動性及び筋親和性の作用と異なる機序
で膀胱の収縮を促し，排尿機能を改善させるものと考え
られる。
【００３７】
【実施例６】 浮腫に対する作用：本化合物をＳＤラットに経口投与
し，１時間後に起炎物質である卵白アルブミンを皮下投
与して，容積法を用いて浮腫を測定した結果，卵白アル
ブミンの急性浮腫に対し，本化合物５．４ｍｇ／ｋｇの
経口投与により，４．６〜１２．２％の抑制作用を示し
た。
し，１時間後に起炎物質である卵白アルブミンを皮下投
与して，容積法を用いて浮腫を測定した結果，卵白アル
ブミンの急性浮腫に対し，本化合物５．４ｍｇ／ｋｇの
経口投与により，４．６〜１２．２％の抑制作用を示し
た。
【００３８】
【実施例７】 肉芽増殖抑制作用：１．５ｍｇのカナマイシンを含有す
る０．３ｍｌの生理食塩液を浸漬した濾紙ペレットをＳ
Ｄラットに皮下挿入した後，本化合物を７日間経口投与
した結果，濾紙ペレット法による肉芽増殖に対し，本化
合物５．４ｍｇ／ｋｇ日により，湿潤重量で１７．６
％，乾燥重量で１５．１％の抑制作用を認めた。
る０．３ｍｌの生理食塩液を浸漬した濾紙ペレットをＳ
Ｄラットに皮下挿入した後，本化合物を７日間経口投与
した結果，濾紙ペレット法による肉芽増殖に対し，本化
合物５．４ｍｇ／ｋｇ日により，湿潤重量で１７．６
％，乾燥重量で１５．１％の抑制作用を認めた。
【００３９】
【実施例８】 毒性試験：次に，本化合物の急性毒性試験をＩＣＲ系雄
性マウスを用いて行った結果，１．０ｇ／ｋｇの経口投
与で死亡例はなく，安全性の高い薬物であった。このよ
うに，本化合物は極めて毒性が低く，安全性の高いもの
である。
性マウスを用いて行った結果，１．０ｇ／ｋｇの経口投
与で死亡例はなく，安全性の高い薬物であった。このよ
うに，本化合物は極めて毒性が低く，安全性の高いもの
である。
【００４０】
【実施例９】 カプセル剤の製造例：
【００４１】
【表３】
【００４２】本化合物，乳糖及びデキストリンを均一に
混合し，圧縮成型したのち粉砕し，ステアリン酸マグネ
シウムを混ぜた表３に示す処方の混合物を３号硬ゼラチ
ンカプセルに充填し，カプセル剤を製造した。この１カ
プセルには，本化合物２０ｍｇが含有されている。
混合し，圧縮成型したのち粉砕し，ステアリン酸マグネ
シウムを混ぜた表３に示す処方の混合物を３号硬ゼラチ
ンカプセルに充填し，カプセル剤を製造した。この１カ
プセルには，本化合物２０ｍｇが含有されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は，ＳＤラットに，本化合物を投与量，
０．０，０．６，１．８，５．４ｍｇ／ｋｇ／日で２１
日間経口投与した後，前立腺の腹部葉及び背部葉を摘出
し，それぞれのテストステロン５α−リダクターゼの酵
素活性を測定した時の結果である。
０．０，０．６，１．８，５．４ｍｇ／ｋｇ／日で２１
日間経口投与した後，前立腺の腹部葉及び背部葉を摘出
し，それぞれのテストステロン５α−リダクターゼの酵
素活性を測定した時の結果である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 栄 雅敏 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社内
Claims (6)
- 【請求項１】構造式， 【化１】 で表されるフラボノイド誘導体あるいはその薬学的に許
容せられる溶媒和物 - 【請求項２】特許請求項１記載のフラボノイド誘導体あ
るいはその薬学的に許容せられる溶媒和物を含有するテ
ストステロン５α−リダクターゼ阻害剤 - 【請求項３】特許請求項１記載のフラボノイド誘導体あ
るいはその薬学的に許容せられる溶媒和物を含有する前
立腺肥大症の予防若しくは治療剤 - 【請求項４】特許請求項１記載のフラボノイド誘導体あ
るいはその薬学的に許容せられる溶媒和物を含有する排
尿障害の予防若しくは治療剤 - 【請求項５】特許請求項１記載のフラボノイド誘導体あ
るいはその薬学的に許容せられる溶媒和物を含有する前
立腺癌の予防若しくは治療剤 - 【請求項６】サボテンＯｐｕｎｔｉａ ｆｉｃｕｓ−ｉ
ｎｄｉｃａ（Ｌ．）Ｍｉｌｌｅｒの花を極性溶媒で抽出
し、含有せられるフラボノイド類をクロマトグラフィー
により単離、精製した後、所望により薬学的に許容せら
れる溶媒中で再結晶することを特徴とする構造式 【化１】で表されるフラボノイド誘導体あるいはその薬
学的に許容せられる溶媒和物の製造方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25080296A JP3978250B2 (ja) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25080296A JP3978250B2 (ja) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1059995A true JPH1059995A (ja) | 1998-03-03 |
| JP3978250B2 JP3978250B2 (ja) | 2007-09-19 |
Family
ID=17213275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25080296A Expired - Lifetime JP3978250B2 (ja) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3978250B2 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2803747A1 (fr) * | 2000-01-18 | 2001-07-20 | Pharmascience Lab | Utilisation d'isoflavones et/ou d'extraits de prunier d'afrique en pharmacie, cosmetique et en tant qu'additif alimentaire. |
| WO2002085390A1 (en) * | 2001-04-21 | 2002-10-31 | Niazi Sarfaraz K | Composition and method for the prevention and treatment of acne |
| WO2003037324A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Korea Institute Of Science And Technology | Use of an opuntia ficus-indica extract and compounds isolated therefrom for protecting nerve cells |
| JP2006511606A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-04-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド |
| FR2885524A1 (fr) * | 2005-05-10 | 2006-11-17 | Silab Sa | Procede d'obtention d'un actif cosmetique exfoliant, principe actif obtenu et compositions associees |
| CN100390294C (zh) * | 2005-04-08 | 2008-05-28 | 清华大学 | 一种利用酶反应提高异鼠李素极性的方法 |
| WO2008120206A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Naturamed Ltd. | Water soluble opuntia extracts for the inhibition of alpha-1-adrenergic receptors |
| JP2011505385A (ja) * | 2007-12-03 | 2011-02-24 | ヴォロファーム・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 良性前立腺過形成の治療のための医薬製剤 |
| JP2014024809A (ja) * | 2012-07-27 | 2014-02-06 | Kao Corp | Ｔｒｐｖ４活性抑制剤 |
-
1996
- 1996-08-16 JP JP25080296A patent/JP3978250B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| WO2001052840A1 (fr) * | 2000-01-18 | 2001-07-26 | Laboratoires Pharmascience | UTILISATION D'ISOFLAVONES ET/OU D'EXTRAITS DE PRUNIER D'AFRIQUE POUR LA PREPARATION D'UNE COMPOSITION DESTINEE A INHIBER L'ACTIVITE DE LA 5α-REDUCTASE, EN PHARMACIE NOTAMMENT EN DERMATOLOGIE, EN COSMETIQUE ET EN TANT QU'ADDITIF ALIMENTAIRE |
| FR2803747A1 (fr) * | 2000-01-18 | 2001-07-20 | Pharmascience Lab | Utilisation d'isoflavones et/ou d'extraits de prunier d'afrique en pharmacie, cosmetique et en tant qu'additif alimentaire. |
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| US7563467B2 (en) | 2001-10-29 | 2009-07-21 | Korea Institute Of Science And Technology | Use of an Opuntia ficus-indica extract and compounds isolated therefrom for protecting nerve cells |
| JP2006511606A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-04-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド |
| JP2011168606A (ja) * | 2002-12-13 | 2011-09-01 | Warner-Lambert Co Llc | 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド |
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| WO2007000525A2 (fr) * | 2005-05-10 | 2007-01-04 | Societe Industrielle Limousine D'application Biologique Dite Silab | Procede d'obtention d'un actif cosmetique exfoliant, principe actif obtenu et compositions associees |
| WO2007000525A3 (fr) * | 2005-05-10 | 2007-04-12 | Silab Sa | Procede d'obtention d'un actif cosmetique exfoliant, principe actif obtenu et compositions associees |
| FR2885524A1 (fr) * | 2005-05-10 | 2006-11-17 | Silab Sa | Procede d'obtention d'un actif cosmetique exfoliant, principe actif obtenu et compositions associees |
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| JP2010522740A (ja) * | 2007-03-29 | 2010-07-08 | ナチュラメッド・リミテッド | α１アドレナリン受容体の阻害のための水溶性Ｏｐｕｎｔｉａ抽出物 |
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| Publication number | Publication date |
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| JP3978250B2 (ja) | 2007-09-19 |
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