JPH1057479A - 血液または血漿の体外治療用医療装置およびこの装置を製造するための方法 - Google Patents
血液または血漿の体外治療用医療装置およびこの装置を製造するための方法Info
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Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
- B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
- B01D67/0088—Physical treatment with compounds, e.g. swelling, coating or impregnation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
- B01D63/02—Hollow fibre modules
- B01D63/021—Manufacturing thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D65/00—Accessories or auxiliary operations, in general, for separation processes or apparatus using semi-permeable membranes
- B01D65/02—Membrane cleaning or sterilisation ; Membrane regeneration
- B01D65/022—Membrane sterilisation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
- B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
- B01D67/0093—Chemical modification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
Abstract
(57)【要約】
【課題】 全体的イオン容量の高さ（同時に特定の
材料の生体適合性に寄与し、接触相の活性化を引き起こ
す要因となる）と接触相の活性化による悪影響を防止す
る機能を有する手段を提供する。 【解決手段】 血液または血漿の体外治療用の医療装置
は、表面が負に荷電するよう少なくとも１種の電気陰性
ポリマーから成る半透膜を備える。装置の滅菌前かつ膜
の形成前または後に、少なくとも１種の陽イオン抗プロ
テアーゼ作用薬が膜の少なくとも一部に取り込まれ、こ
の作用薬は膜においてバルク吸着または半バルク吸着さ
れるおよび／または膜の電気陰性部位とイオン的に相互
作用することによって結合される。
材料の生体適合性に寄与し、接触相の活性化を引き起こ
す要因となる）と接触相の活性化による悪影響を防止す
る機能を有する手段を提供する。 【解決手段】 血液または血漿の体外治療用の医療装置
は、表面が負に荷電するよう少なくとも１種の電気陰性
ポリマーから成る半透膜を備える。装置の滅菌前かつ膜
の形成前または後に、少なくとも１種の陽イオン抗プロ
テアーゼ作用薬が膜の少なくとも一部に取り込まれ、こ
の作用薬は膜においてバルク吸着または半バルク吸着さ
れるおよび／または膜の電気陰性部位とイオン的に相互
作用することによって結合される。
Description
【０００１】
【０００２】本発明は、接触相の活性化による悪影響を
防止することができる、血液または血漿を体外治療する
ための医療装置に関する。また、本発明は、接触相の活
性化による悪影響を防止することができる、血液または
血漿を体外治療するための医療装置を製造するための方
法に関する。これらの影響はアナフィラキシー様反応と
呼ばれる。
防止することができる、血液または血漿を体外治療する
ための医療装置に関する。また、本発明は、接触相の活
性化による悪影響を防止することができる、血液または
血漿を体外治療するための医療装置を製造するための方
法に関する。これらの影響はアナフィラキシー様反応と
呼ばれる。
【０００３】
【０００４】アナフィラキシー様反応は、様々な形態の
血液治療が体外循環によって施されている患者に生じる
場合がある。これらの反応は、熱っぽさ、指、唇または
舌の知覚麻痺、息切れ、悪心および喉頭浮腫を含む様々
な症状の形で治療開始から数分後に現れる。
血液治療が体外循環によって施されている患者に生じる
場合がある。これらの反応は、熱っぽさ、指、唇または
舌の知覚麻痺、息切れ、悪心および喉頭浮腫を含む様々
な症状の形で治療開始から数分後に現れる。
【０００５】アナフィラキシー様反応は、特に膜交換を
用いた血液透析、血液濾過、血液透析濾過による治療を
受けている腎機能不全患者において観察されている。こ
の反応は、交換体の有する膜の化学的組成が異なる症例
において、交換体を単回使用後に廃棄せずに何回も再利
用して各回毎に再循環させている場合に、単回使用中ま
たは何回か使用した後に観察されている。最初の使用時
に副反応を伴った交換体の例として、ポリメチルメタク
リレートおよびポリアクリロニトリルの膜を有する透析
器が挙げられる。酢酸セルロースおよびポリスルホン膜
を有する透析器の再利用に関連する反応も報告されてい
る（例えば、D. A. Pegues et al.「Anaphylactoid rea
ctions associated with reuse of hollow-fiber hemod
ialysersand ACE inhibitors」、Kidney International
42, 1232〜1237 (1992)を参照のこと。
用いた血液透析、血液濾過、血液透析濾過による治療を
受けている腎機能不全患者において観察されている。こ
の反応は、交換体の有する膜の化学的組成が異なる症例
において、交換体を単回使用後に廃棄せずに何回も再利
用して各回毎に再循環させている場合に、単回使用中ま
たは何回か使用した後に観察されている。最初の使用時
に副反応を伴った交換体の例として、ポリメチルメタク
リレートおよびポリアクリロニトリルの膜を有する透析
器が挙げられる。酢酸セルロースおよびポリスルホン膜
を有する透析器の再利用に関連する反応も報告されてい
る（例えば、D. A. Pegues et al.「Anaphylactoid rea
ctions associated with reuse of hollow-fiber hemod
ialysersand ACE inhibitors」、Kidney International
42, 1232〜1237 (1992)を参照のこと。
【０００６】アナフィラキシー様反応は、血液または血
漿中に存在するペプチド物質すなわちブラジキニンの濃
度過多が原因で生じる。体外循環による血液治療を受け
ている患者における副反応を明らかにするために出され
た説明は、血液が血液治療装置の負に荷電した表面と接
触すると、この血液は接触相の活性化と呼ばれる生物学
的現象の場となる、という前提に始まり、結果として不
活性物質すなわちプレカリクレインおよび因子ＸＩＩか
ら活性物質すなわちカリクレインおよび因子ＸＩＩａが
産生される。カリクレインは因子ＸＩＩａの産生に対し
て触媒作用を持ち、逆もまたしかりである。ここで、ブ
ラジキニンは、血漿タンパク質の接触相すなわち高分子
量のキニノーゲンが活性化される際に産生されるカリク
レインが引き起こす変換によって産生されるものであ
る。
漿中に存在するペプチド物質すなわちブラジキニンの濃
度過多が原因で生じる。体外循環による血液治療を受け
ている患者における副反応を明らかにするために出され
た説明は、血液が血液治療装置の負に荷電した表面と接
触すると、この血液は接触相の活性化と呼ばれる生物学
的現象の場となる、という前提に始まり、結果として不
活性物質すなわちプレカリクレインおよび因子ＸＩＩか
ら活性物質すなわちカリクレインおよび因子ＸＩＩａが
産生される。カリクレインは因子ＸＩＩａの産生に対し
て触媒作用を持ち、逆もまたしかりである。ここで、ブ
ラジキニンは、血漿タンパク質の接触相すなわち高分子
量のキニノーゲンが活性化される際に産生されるカリク
レインが引き起こす変換によって産生されるものであ
る。
【０００７】接触相の活性化は、特に負に荷電した表面
を有する血液治療装置を用いた場合に起こるように思わ
れるが、妨害因子が存在しなければ結果的に最小限の不
快感しか感じていない患者は除かれることに重点を置く
べきである。例えば、以下に列挙するような妨害因子が
存在すると合併症が生じる場合もある。
を有する血液治療装置を用いた場合に起こるように思わ
れるが、妨害因子が存在しなければ結果的に最小限の不
快感しか感じていない患者は除かれることに重点を置く
べきである。例えば、以下に列挙するような妨害因子が
存在すると合併症が生じる場合もある。
【０００８】−治療対象となる血液中に、血管収縮の自
然機序を阻害することによって高血圧に対処する薬物で
あって、一般にアンギオテンシン変換酵素あるいはＡＣ
Ｅという用語で表される薬物が存在する。これらのＡＣ
Ｅは、特に特定の形態の心機能不全を治療するなど他の
療法にも応用されている。さて、ＡＣＥのもう１つの効
果はブラジキニンの分解を防止することである。
然機序を阻害することによって高血圧に対処する薬物で
あって、一般にアンギオテンシン変換酵素あるいはＡＣ
Ｅという用語で表される薬物が存在する。これらのＡＣ
Ｅは、特に特定の形態の心機能不全を治療するなど他の
療法にも応用されている。さて、ＡＣＥのもう１つの効
果はブラジキニンの分解を防止することである。
【０００９】−生理食塩溶液を充填した透析器に流入す
る血液の希釈およびこれに随伴する血液のｐＨの低下。
る血液の希釈およびこれに随伴する血液のｐＨの低下。
【００１０】ブラジキニンが４０００ｐｇ／ｍｌを越え
る濃度で産生されるのを防ぐために、欧州特許出願第
０，５６１，３７９号では、血液または血漿を表面電荷
密度が限られた半透膜すなわち表面電荷−３０μｅｑ／
ｇ以上のポリマー（すなわち、−３０ｍｅｑ／ｋｇのポ
リマー）のみと接触させるようにすることが推奨されて
いる。
る濃度で産生されるのを防ぐために、欧州特許出願第
０，５６１，３７９号では、血液または血漿を表面電荷
密度が限られた半透膜すなわち表面電荷−３０μｅｑ／
ｇ以上のポリマー（すなわち、−３０ｍｅｑ／ｋｇのポ
リマー）のみと接触させるようにすることが推奨されて
いる。
【００１１】しかしながら、欧州特許出願第０，５６
１，３７９号の意味するところの範囲では、表面電荷は
全体的イオン容量であると解釈できるように思われる。
この結果、前記欧州特許出願は電荷密度が限られている
半透膜のみを問題とし、例えばアクリロニトリルとメタ
リル硫酸ナトリウムのコポリマーから生成された商品名
ＡＮ６９として知られる膜などの負の電荷の密度が高い
半透膜については問題としていない。
１，３７９号の意味するところの範囲では、表面電荷は
全体的イオン容量であると解釈できるように思われる。
この結果、前記欧州特許出願は電荷密度が限られている
半透膜のみを問題とし、例えばアクリロニトリルとメタ
リル硫酸ナトリウムのコポリマーから生成された商品名
ＡＮ６９として知られる膜などの負の電荷の密度が高い
半透膜については問題としていない。
【００１２】さらに、表面電荷が限られているすなわち
低全体的イオン容量の膜を得るために、前記特許出願で
はバルク中のイオン容量を小さくするようポリマーを処
理することが提案されている。ここで、膜のイオン容量
は、β2-ミクログロブリン、感染仲介物、脂質、補体因
子などの特定の望ましくないタンパク質を吸着しやすい
ため、この容量を変化させないことには利点がある。こ
れは、膜が均一かつ対称的な構造を有する場合に特にあ
てはまる。
低全体的イオン容量の膜を得るために、前記特許出願で
はバルク中のイオン容量を小さくするようポリマーを処
理することが提案されている。ここで、膜のイオン容量
は、β2-ミクログロブリン、感染仲介物、脂質、補体因
子などの特定の望ましくないタンパク質を吸着しやすい
ため、この容量を変化させないことには利点がある。こ
れは、膜が均一かつ対称的な構造を有する場合に特にあ
てはまる。
【００１３】さらに、凝固系、補体系およびカリクレイ
ン−キニン系における抑制作用（血漿および組織カリク
レインの抑制）を特徴とする実質的な抗プロテアーゼ活
性を有する化学的化合物が知られている。言及可能な一
例として、ＴＯＲＩＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ
社によって市販されているナファモスタットメシレート
（化学名：６−アミジノ−２−ナフチル−ｐ−グアニジ
ノベンゾエートジメタンスルホナート）が挙げられる。
ン−キニン系における抑制作用（血漿および組織カリク
レインの抑制）を特徴とする実質的な抗プロテアーゼ活
性を有する化学的化合物が知られている。言及可能な一
例として、ＴＯＲＩＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ
社によって市販されているナファモスタットメシレート
（化学名：６−アミジノ−２−ナフチル−ｐ−グアニジ
ノベンゾエートジメタンスルホナート）が挙げられる。
【００１４】ナファモスタットメシレートは本質的に、
心臓外科、血漿分離交換、抗ＬＤＬアフェレーシスおよ
び血液透析における体外循環時の抗凝血薬として利用さ
れている。最も頻繁に推奨され、一般に従われている使
用プロトコルは以下の通りである。
心臓外科、血漿分離交換、抗ＬＤＬアフェレーシスおよ
び血液透析における体外循環時の抗凝血薬として利用さ
れている。最も頻繁に推奨され、一般に従われている使
用プロトコルは以下の通りである。
【００１５】（ａ）生理食塩溶液５００ｍｌにナファモ
スタットメシレート２０ｍｇを添加し、医療装置を使用
前に洗浄する。
スタットメシレート２０ｍｇを添加し、医療装置を使用
前に洗浄する。
【００１６】（ｂ）ナファモスタットメシレートを２０
〜５０ｍｇ／時の速度で連続的に潅流する。
〜５０ｍｇ／時の速度で連続的に潅流する。
【００１７】このようなプロトコルでは、一般に血液透
析セッション１回毎にナファモスタットメシレート１０
０ｍｇを超える大量のナファモスタットメシレートを使
用する必要がある。この化合物の欠点の１つとして、ヘ
パリンなどの従来の抗凝血薬よりもずっとコスト高だと
いうことが挙げられる。
析セッション１回毎にナファモスタットメシレート１０
０ｍｇを超える大量のナファモスタットメシレートを使
用する必要がある。この化合物の欠点の１つとして、ヘ
パリンなどの従来の抗凝血薬よりもずっとコスト高だと
いうことが挙げられる。
【００１８】さらに、研究から、ポリメチルメタクリレ
ートまたはポリアクリロニトリルで作られた膜、特にＨ
ＯＳＰＡＬ社から入手可能な商品名ＡＮ６９の膜などの
負に荷電した膜と共にナファモスタットメシレートを血
液透析に用いると抗凝血面での結果は満足のいくもので
はないということが分かっている。
ートまたはポリアクリロニトリルで作られた膜、特にＨ
ＯＳＰＡＬ社から入手可能な商品名ＡＮ６９の膜などの
負に荷電した膜と共にナファモスタットメシレートを血
液透析に用いると抗凝血面での結果は満足のいくもので
はないということが分かっている。
【００１９】研究から、このような満足しがたい結果
は、ナファモスタットメシレートが膜に強く吸着される
ことに一致し、このような吸着によってこの化合物の抗
凝血活性が低下するということが分かっている。これ
は、特に以下の刊行物から明らかである。
は、ナファモスタットメシレートが膜に強く吸着される
ことに一致し、このような吸着によってこの化合物の抗
凝血活性が低下するということが分かっている。これ
は、特に以下の刊行物から明らかである。
【００２０】−Y. Tsubakihara et al.「Anticoagulant
activity of FUT-175 in polyacrylonitrile membrane
dialysers」。［Abstract of the 9th annual meeting
ofthe International Society of Blood Purificatio
n］Blood Purification 9, 1, 51〜52 (1991)。
activity of FUT-175 in polyacrylonitrile membrane
dialysers」。［Abstract of the 9th annual meeting
ofthe International Society of Blood Purificatio
n］Blood Purification 9, 1, 51〜52 (1991)。
【００２１】−O. Inagaki et al.「Study of the bind
ing capacity of nafamostat mesylate (NM) to dialys
is membranes」。Artif. Org. 15, 4, 287 (1991)。
ing capacity of nafamostat mesylate (NM) to dialys
is membranes」。Artif. Org. 15, 4, 287 (1991)。
【００２２】−O. Inagaki et al.「Adsorption of naf
amostat mesylate by hemodialysismembranes」。Arti
f. Org. 16, 6, 553〜558 (1992)。
amostat mesylate by hemodialysismembranes」。Arti
f. Org. 16, 6, 553〜558 (1992)。
【００２３】ブラジキニン含有量の低い血漿を調製する
ために、１９９４年１２月１３日に特開平６−３４０５
３６号で公開された日本特許出願には、血漿の望ましく
ない化合物を吸着および除去する活性吸着成分が陰イオ
ン基の担体である医療装置が推奨されている。さらに、
この医療装置は、
ために、１９９４年１２月１３日に特開平６−３４０５
３６号で公開された日本特許出願には、血漿の望ましく
ない化合物を吸着および除去する活性吸着成分が陰イオ
ン基の担体である医療装置が推奨されている。さらに、
この医療装置は、
【００２４】−血漿処理前にナファモスタットメシレー
トなどの抗プロテアーゼ作用薬と血漿とを混合するため
の手段と、 −抗プロテアーゼ作用薬と血漿との混合物を活性吸着成
分上で潅流するための手段と、 −活性吸着成分の助けで血漿の望ましくない化合物を吸
着および除去するための手段と、を備える。
トなどの抗プロテアーゼ作用薬と血漿とを混合するため
の手段と、 −抗プロテアーゼ作用薬と血漿との混合物を活性吸着成
分上で潅流するための手段と、 −活性吸着成分の助けで血漿の望ましくない化合物を吸
着および除去するための手段と、を備える。
【００２５】この医療装置に導入される抗プロテアーゼ
溶液の量は、１時間あたり１０μモルから６０μモルの
間（すなわち、約５〜３０ｍｇ／時）である。
溶液の量は、１時間あたり１０μモルから６０μモルの
間（すなわち、約５〜３０ｍｇ／時）である。
【００２６】この特許出願によれば、使用前に活性吸着
成分を抗プロテアーゼ作用薬含有の前処理溶液で前処理
するのが好ましい。さらに、抗プロテアーゼ作用薬が滅
菌処理によって傷むのを防止するために、滅菌処理後に
活性吸着成分を前処理することが推奨されている。さら
に、抗プロテアーゼ作用薬が保管時に生じ得る紫外線や
熱またはその他のあらゆる現象によって傷むのを防止す
るために、活性吸着成分を使用直前、すなわち大気温度
下で保管してあったのであれば使用前２４時間以内、２
℃〜８℃の間の低温下で保管してあったのであれば使用
前７２時間以内に前処理することが推奨される。
成分を抗プロテアーゼ作用薬含有の前処理溶液で前処理
するのが好ましい。さらに、抗プロテアーゼ作用薬が滅
菌処理によって傷むのを防止するために、滅菌処理後に
活性吸着成分を前処理することが推奨されている。さら
に、抗プロテアーゼ作用薬が保管時に生じ得る紫外線や
熱またはその他のあらゆる現象によって傷むのを防止す
るために、活性吸着成分を使用直前、すなわち大気温度
下で保管してあったのであれば使用前２４時間以内、２
℃〜８℃の間の低温下で保管してあったのであれば使用
前７２時間以内に前処理することが推奨される。
【００２７】血漿を活性吸着成分で間欠的な方法で処理
する場合には、上記特許出願では各血漿画分を処理する
前に活性成分を前処理するよう勧めている。
する場合には、上記特許出願では各血漿画分を処理する
前に活性成分を前処理するよう勧めている。
【００２８】さらに、抗プロテアーゼ作用薬を大量に使
用しすぎないようにするために、前記特許出願では、表
面に存在する陰イオン基の量が限られている、すなわち
好ましくは活性吸着成分の膨潤ポリマー１ｍｌあたり
（「膨潤ポリマー」という用語は、臨床使用時に相当す
る程度まで水和された活性吸着成分を意味する）０．５
μｅｑ〜１００μｅｑ、さらに好ましくは１μｅｑ〜５
０μｅｑの活性吸着成分を選択することが推奨されてい
る。
用しすぎないようにするために、前記特許出願では、表
面に存在する陰イオン基の量が限られている、すなわち
好ましくは活性吸着成分の膨潤ポリマー１ｍｌあたり
（「膨潤ポリマー」という用語は、臨床使用時に相当す
る程度まで水和された活性吸着成分を意味する）０．５
μｅｑ〜１００μｅｑ、さらに好ましくは１μｅｑ〜５
０μｅｑの活性吸着成分を選択することが推奨されてい
る。
【００２９】特開平６−３４０５３６号公報において提
案されている方法の欠点は、産業レベルで応用すること
ができず、治療現場で実施する必要があるということで
ある。
案されている方法の欠点は、産業レベルで応用すること
ができず、治療現場で実施する必要があるということで
ある。
【００３０】上記に鑑みて、現段階では、医療面および
経済面のいずれから見ても、少なくとも一部の血液また
は血漿と接触する部分の表面電荷密度が負である医療装
置の助けを借りて血液または血漿の治療を受けている何
例かの患者におけるアナフィラキシー様反応の発生を防
止するための満足のいく解決策は得られていないように
思われる。
経済面のいずれから見ても、少なくとも一部の血液また
は血漿と接触する部分の表面電荷密度が負である医療装
置の助けを借りて血液または血漿の治療を受けている何
例かの患者におけるアナフィラキシー様反応の発生を防
止するための満足のいく解決策は得られていないように
思われる。
【００３１】したがって、本発明の目的は、今日までの
ところ矛盾するものであるとみなされてきた２つの特徴
すなわち全体的イオン容量の高さ（同時に特定の材料の
生体適合性に寄与し、接触相の活性化を引き起こす要因
となる）と接触相の活性化による悪影響を防止する機能
とを有する、血液または血漿の体外治療用の半透膜を備
えた医療装置を実現することにある。
ところ矛盾するものであるとみなされてきた２つの特徴
すなわち全体的イオン容量の高さ（同時に特定の材料の
生体適合性に寄与し、接触相の活性化を引き起こす要因
となる）と接触相の活性化による悪影響を防止する機能
とを有する、血液または血漿の体外治療用の半透膜を備
えた医療装置を実現することにある。
【００３２】換言すれば、本発明の目的は、血液または
血漿の体外治療用の半透膜を備え、この膜によって接触
相の活性化による悪影響を防止することができるととも
に、あらゆる意図および目的において酸化剤および放
射、特にガンマ放射に対して感受性を持たないため膜を
滅菌することができる医療装置である。
血漿の体外治療用の半透膜を備え、この膜によって接触
相の活性化による悪影響を防止することができるととも
に、あらゆる意図および目的において酸化剤および放
射、特にガンマ放射に対して感受性を持たないため膜を
滅菌することができる医療装置である。
【００３３】本発明の他の目的は、保管時および使用時
に実質的に安定な、血液または血漿の体外治療用の半透
膜を備えた医療装置である。
に実質的に安定な、血液または血漿の体外治療用の半透
膜を備えた医療装置である。
【００３４】最後に、本発明の目的は、血液の体外治療
用の半透膜を備え、産業的に応用可能すなわちすぐに使
用できる状態にあり、接触相の活性化による悪影響を防
止する目的で医療装置を利用する者の側で特別な操作を
必要としない医療装置である。
用の半透膜を備え、産業的に応用可能すなわちすぐに使
用できる状態にあり、接触相の活性化による悪影響を防
止する目的で医療装置を利用する者の側で特別な操作を
必要としない医療装置である。
【００３５】
【００３６】これらの様々な目的を達成するために、本
発明は、表面が負に荷電するよう少なくとも１種の電気
陰性ポリマーから成る半透膜を備える血液または血漿の
体外治療用の医療装置において、装置の滅菌前かつ膜の
形成前または後に、少なくとも１種の陽イオン抗プロテ
アーゼ作用薬が膜の少なくとも一部に取り込まれ、この
作用薬は膜においてバルク吸着または半バルク吸着され
るおよび／または膜の電気陰性部位とイオン的に相互作
用することによって結合されることを特徴とする医療装
置を提案するものである。
発明は、表面が負に荷電するよう少なくとも１種の電気
陰性ポリマーから成る半透膜を備える血液または血漿の
体外治療用の医療装置において、装置の滅菌前かつ膜の
形成前または後に、少なくとも１種の陽イオン抗プロテ
アーゼ作用薬が膜の少なくとも一部に取り込まれ、この
作用薬は膜においてバルク吸着または半バルク吸着され
るおよび／または膜の電気陰性部位とイオン的に相互作
用することによって結合されることを特徴とする医療装
置を提案するものである。
【００３７】「血液の体外治療」という用語は、例え
ば、血液透析、血液濾過または血液透析濾過および血漿
分離交換などを意味する。
ば、血液透析、血液濾過または血液透析濾過および血漿
分離交換などを意味する。
【００３８】「半透膜」という用語は、平らな膜または
一束の中空のファイバーを意味する。このように、本発
明による装置は主に半透膜によって分離された２つの区
画を有する。
一束の中空のファイバーを意味する。このように、本発
明による装置は主に半透膜によって分離された２つの区
画を有する。
【００３９】「バルク吸着または半バルク吸着」という
用語は、膜の内部または表面における静電結合、特にイ
オン結合による陽イオン抗プロテアーゼ作用薬の結合を
意味する。
用語は、膜の内部または表面における静電結合、特にイ
オン結合による陽イオン抗プロテアーゼ作用薬の結合を
意味する。
【００４０】驚くべきことに、陰イオン半透膜を用い
て、カリクレイン-キニン接触系に関して抗プロテアー
ゼ作用を有する少なくとも１種の陽イオン作用薬を滅菌
前に膜に取り込むことで、人体に戻すことが意図された
血漿または血液などの生体液の処理時に時折発生する可
能性のある接触相の活性化による悪影響を防止できると
いうことが見いだされた。
て、カリクレイン-キニン接触系に関して抗プロテアー
ゼ作用を有する少なくとも１種の陽イオン作用薬を滅菌
前に膜に取り込むことで、人体に戻すことが意図された
血漿または血液などの生体液の処理時に時折発生する可
能性のある接触相の活性化による悪影響を防止できると
いうことが見いだされた。
【００４１】さらに、本発明による医療装置は、接触相
の活性化による悪影響を防止する目的で医療装置を利用
する者の側で、治療前に抗プロテアーゼ作用薬で膜を処
理するおよび／または治療中に抗プロテアーゼ作用薬を
連続的に潅流するなどの特別な操作を必要としない。
の活性化による悪影響を防止する目的で医療装置を利用
する者の側で、治療前に抗プロテアーゼ作用薬で膜を処
理するおよび／または治療中に抗プロテアーゼ作用薬を
連続的に潅流するなどの特別な操作を必要としない。
【００４２】好ましい陽イオン抗プロテアーゼ作用薬は
ナファモスタットメシレートである。
ナファモスタットメシレートである。
【００４３】血液または血漿の体外治療用の医療装置と
して最も重要なナファモスタットメシレートの利点の１
つは、全体的イオン容量の大きい半透膜にこの作用薬を
少量取り込むことで、接触相の活性化による悪影響を防
止することができるという事実にある。このため、後述
（実施例５）するように、医療装置の製造に関する具体
的な特徴によって変わることもある装置使用上の下記の
推奨内容に従うという条件で、ＡＮ６９膜の総表面積１
平米あたり７ｍｇのナファモスタットメシレートで十分
である。
して最も重要なナファモスタットメシレートの利点の１
つは、全体的イオン容量の大きい半透膜にこの作用薬を
少量取り込むことで、接触相の活性化による悪影響を防
止することができるという事実にある。このため、後述
（実施例５）するように、医療装置の製造に関する具体
的な特徴によって変わることもある装置使用上の下記の
推奨内容に従うという条件で、ＡＮ６９膜の総表面積１
平米あたり７ｍｇのナファモスタットメシレートで十分
である。
【００４４】本発明によれば、血液または血漿の体外治
療用の医療装置を実現するのに用いられ、接触相の活性
化による悪影響を防止することができる半透膜は、少な
くとも１種の電気陰性ポリマーおよび少なくとも１種の
陽イオン抗プロテアーゼ作用薬の組み合わせから成る。
療用の医療装置を実現するのに用いられ、接触相の活性
化による悪影響を防止することができる半透膜は、少な
くとも１種の電気陰性ポリマーおよび少なくとも１種の
陽イオン抗プロテアーゼ作用薬の組み合わせから成る。
【００４５】さらに、本発明は特に、半透膜の全体的イ
オン容量が大きい医療装置に適している。
オン容量が大きい医療装置に適している。
【００４６】本発明は特に、従来のイオン交換方法によ
って測定した半透膜の負の電荷密度が、膨潤ポリマー１
ｍｌあたり１００μｅｑよりも高い（参考のため、ＡＮ
６９膜を実現するのに用いられた電気陰性ポリマーの負
の電荷密度は膨潤ポリマー１ｍｌあたり約１８０μｅｑ
である）医療装置に適している。
って測定した半透膜の負の電荷密度が、膨潤ポリマー１
ｍｌあたり１００μｅｑよりも高い（参考のため、ＡＮ
６９膜を実現するのに用いられた電気陰性ポリマーの負
の電荷密度は膨潤ポリマー１ｍｌあたり約１８０μｅｑ
である）医療装置に適している。
【００４７】半透膜は、アクリロニトリルのホモポリマ
ーまたはコポリマーであってもよい少なくとも１種の電
気陰性ポリマーから成る平らな膜または一束の中空のフ
ァイバーであると有利である。
ーまたはコポリマーであってもよい少なくとも１種の電
気陰性ポリマーから成る平らな膜または一束の中空のフ
ァイバーであると有利である。
【００４８】言及できるアクリロニトリルコポリマーの
例としては、 （１） アクリロニトリルで共重合可能なオレフィン不
飽和を有する少なくとも１種のモノマー由来の単位を適
宜含有する、アクリロニトリルと少なくとも１種の陰イ
オンまたは陰イオン化可能な他のモノマーとのコポリマ
ーまたは （２） アクリロニトリルと、少なくとも１種の陰イオ
ンまたは陰イオン化可能なモノマーと、少なくとも１種
の非イオンおよび非イオン化可能なモノマーとのコポリ
マーが挙げられる。
例としては、 （１） アクリロニトリルで共重合可能なオレフィン不
飽和を有する少なくとも１種のモノマー由来の単位を適
宜含有する、アクリロニトリルと少なくとも１種の陰イ
オンまたは陰イオン化可能な他のモノマーとのコポリマ
ーまたは （２） アクリロニトリルと、少なくとも１種の陰イオ
ンまたは陰イオン化可能なモノマーと、少なくとも１種
の非イオンおよび非イオン化可能なモノマーとのコポリ
マーが挙げられる。
【００４９】これらの巨大分子化合物ならびに塩基性材
料として保持できる様々なモノマーおよびその生成につ
いては、Ｒｅ．３４２３９として再発行された米国特許
第４，５４５，９１０号に記載されている。
料として保持できる様々なモノマーおよびその生成につ
いては、Ｒｅ．３４２３９として再発行された米国特許
第４，５４５，９１０号に記載されている。
【００５０】これらの巨大分子化合物のうち、本発明に
よる医療装置が特によく適合するものは上記（１）にお
いて定義されたものである。特に、本発明は陰イオンま
たは陰イオン化可能なコモノマーがオレフィン的に不飽
和で、スルホネート基(sulphonate group)、カルボキシ
ル基、ホスフェート基(phosphate group)、ホスホネー
ト基(phosphonate group)およびスルフェート基(sulpha
te group)から選択された陰イオン基を保持する化合物
に特によく適しており、特にこのコモノマーがメタリル
スルホン酸ナトリウムである場合に適している。
よる医療装置が特によく適合するものは上記（１）にお
いて定義されたものである。特に、本発明は陰イオンま
たは陰イオン化可能なコモノマーがオレフィン的に不飽
和で、スルホネート基(sulphonate group)、カルボキシ
ル基、ホスフェート基(phosphate group)、ホスホネー
ト基(phosphonate group)およびスルフェート基(sulpha
te group)から選択された陰イオン基を保持する化合物
に特によく適しており、特にこのコモノマーがメタリル
スルホン酸ナトリウムである場合に適している。
【００５１】もちろん、陰イオン基の対イオンの厳密な
性質は、本発明の機能を満足させる上では重要なもので
はない。
性質は、本発明の機能を満足させる上では重要なもので
はない。
【００５２】アクリロニトリルと共重合可能なオレフィ
ン不飽和を有するモノマーのうち、アルキルアクリレー
ト、特にメチルアクリレートに言及することができる。
ン不飽和を有するモノマーのうち、アルキルアクリレー
ト、特にメチルアクリレートに言及することができる。
【００５３】また、本発明は、 −血液または血漿の体外治療用の医療装置の半透膜を実
現するのに用いられる平らな膜または中空のファイバー
を調製するための方法と、 −血液または血漿の体外治療用の医療装置を製造するた
めの方法と、にも関する。
現するのに用いられる平らな膜または中空のファイバー
を調製するための方法と、 −血液または血漿の体外治療用の医療装置を製造するた
めの方法と、にも関する。
【００５４】平らな膜を調製するための第１の方法は、 −少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリ
マーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、
電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶
液を調製するステップと、 −この溶液を平らなダイに押し出すステップと、 −押し出し後、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活
性で、少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬
を溶解状態で含有する液体と接触させる相反転による凝
固方法によって凝固させて平らな半透膜を形成するステ
ップと、 −得られた平らな半透膜を任意に延伸するステップと、 −得られた半透膜を洗浄するステップと、を含む。
マーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、
電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶
液を調製するステップと、 −この溶液を平らなダイに押し出すステップと、 −押し出し後、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活
性で、少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬
を溶解状態で含有する液体と接触させる相反転による凝
固方法によって凝固させて平らな半透膜を形成するステ
ップと、 −得られた平らな半透膜を任意に延伸するステップと、 −得られた半透膜を洗浄するステップと、を含む。
【００５５】平らな膜を調製するための第２の方法は、 −少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリ
マーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、
電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶
液を調製するステップと、 −この溶液を平らなダイに押し出すステップと、 −押し出し後、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活
性な流体と接触させる相反転による凝固方法によって凝
固させて半透膜を形成するステップと、 −得られた平らな半透膜を任意に延伸するステップと、 −少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶
解状態で含有する洗浄溶液で、得られた半透膜を洗浄す
るステップと、を含む。
マーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、
電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶
液を調製するステップと、 −この溶液を平らなダイに押し出すステップと、 −押し出し後、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活
性な流体と接触させる相反転による凝固方法によって凝
固させて半透膜を形成するステップと、 −得られた平らな半透膜を任意に延伸するステップと、 −少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶
解状態で含有する洗浄溶液で、得られた半透膜を洗浄す
るステップと、を含む。
【００５６】中空のファイバーを調製するための第３の
方法は、 −少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリ
マーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、
電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶
液を調製するステップと、 −この溶液を押し出して中空のファイバーを形成すると
同時に、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性で、
少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解
状態で含有する中心流体と押し出された生成物とを部分
的または全体に接触させる相反転による方法によって中
空のファイバーを凝固させるステップと、 −得られた中空のファイバーを任意に延伸するステップ
と、 −得られた中空のファイバーを洗浄するステップと、を
含む。
方法は、 −少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリ
マーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、
電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶
液を調製するステップと、 −この溶液を押し出して中空のファイバーを形成すると
同時に、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性で、
少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解
状態で含有する中心流体と押し出された生成物とを部分
的または全体に接触させる相反転による方法によって中
空のファイバーを凝固させるステップと、 −得られた中空のファイバーを任意に延伸するステップ
と、 −得られた中空のファイバーを洗浄するステップと、を
含む。
【００５７】中空のファイバーを調製するための第４の
方法は、 −少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリ
マーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、
電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶
液を調製するステップと、 −この溶液を押し出して中空のファイバーを形成すると
同時に、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性な中
心流体と押し出された生成物とを部分的または全体に接
触させる相反転による方法によって中空のファイバーを
凝固させるステップと、 −得られた中空のファイバーを任意に延伸するステップ
と、 −少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶
解状態で含有する洗浄溶液で、得られた中空のファイバ
ーを洗浄するステップと、を含む。
方法は、 −少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリ
マーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、
電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶
液を調製するステップと、 −この溶液を押し出して中空のファイバーを形成すると
同時に、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性な中
心流体と押し出された生成物とを部分的または全体に接
触させる相反転による方法によって中空のファイバーを
凝固させるステップと、 −得られた中空のファイバーを任意に延伸するステップ
と、 −少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶
解状態で含有する洗浄溶液で、得られた中空のファイバ
ーを洗浄するステップと、を含む。
【００５８】上述した４つの方法のその他の従来の動作
条件については、米国特許第４，７４９，６１９号（ゲ
ル化による方法）または米国特許第４，０５６，４６７
号（凝固による方法）にて見いだすことができる。
条件については、米国特許第４，７４９，６１９号（ゲ
ル化による方法）または米国特許第４，０５６，４６７
号（凝固による方法）にて見いだすことができる。
【００５９】本発明によれば、上述した方法のうちの１
つによって得られる平らな膜または中空のファイバーの
一方を有する医療装置が製造される。主な製造工程は以
下の通りである。
つによって得られる平らな膜または中空のファイバーの
一方を有する医療装置が製造される。主な製造工程は以
下の通りである。
【００６０】平らな膜または一束の中空のファイバーと
して形成された中空のファイバーから表面積が規定され
た半透膜を調製し、医療装置の様々な構成要素を組み立
て、特に平らな膜または一束の中空のファイバーをケー
シングに取り付け、適切である場合には、端のキャップ
をケーシングに固定する。
して形成された中空のファイバーから表面積が規定され
た半透膜を調製し、医療装置の様々な構成要素を組み立
て、特に平らな膜または一束の中空のファイバーをケー
シングに取り付け、適切である場合には、端のキャップ
をケーシングに固定する。
【００６１】また、本発明は、ケーシング内の２個の区
画を区切る半透膜であって、少なくとも１種の電気陰性
ポリマーから成り、負に荷電した表面を有する半透膜を
備える血液または血漿を体外治療するための医療装置の
製造方法において、 −平らな膜または中空のファイバーを調製するステップ
と、 −装置の様々な構成要素を組み立て、特に平らな半透膜
または一束の中空のファイバーをケーシング内に装着す
るステップと、 −陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有す
る、ｐＨが酸性または中性（すなわち、ｐＨ７以下）の
溶液を調製するステップと、 −医療装置を滅菌する前に、この溶液と半透膜の少なく
とも一部とを接触させた後、装置からこの溶液をパージ
するステップと、を含む製造方法に関する。
画を区切る半透膜であって、少なくとも１種の電気陰性
ポリマーから成り、負に荷電した表面を有する半透膜を
備える血液または血漿を体外治療するための医療装置の
製造方法において、 −平らな膜または中空のファイバーを調製するステップ
と、 −装置の様々な構成要素を組み立て、特に平らな半透膜
または一束の中空のファイバーをケーシング内に装着す
るステップと、 −陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有す
る、ｐＨが酸性または中性（すなわち、ｐＨ７以下）の
溶液を調製するステップと、 −医療装置を滅菌する前に、この溶液と半透膜の少なく
とも一部とを接触させた後、装置からこの溶液をパージ
するステップと、を含む製造方法に関する。
【００６２】陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有して
いる溶液は、膜の表面のうち少なくとも患者から血液ま
たは血漿を採るのに使用される装置の区画の側面に位置
する部分と接触すると好ましい。
いる溶液は、膜の表面のうち少なくとも患者から血液ま
たは血漿を採るのに使用される装置の区画の側面に位置
する部分と接触すると好ましい。
【００６３】
【００６４】本発明の第１の実施例によれば、溶液と膜
とを接触させるステップは、陽イオン抗プロテアーゼ作
用薬を含有している溶液を血液区画の一方の端から他方
の端まで循環させた後、区画の各端が調製濃度で抗プロ
テアーゼ作用薬を含有している溶液と接触するよう溶液
の循環方向を逆にすることから成る。
とを接触させるステップは、陽イオン抗プロテアーゼ作
用薬を含有している溶液を血液区画の一方の端から他方
の端まで循環させた後、区画の各端が調製濃度で抗プロ
テアーゼ作用薬を含有している溶液と接触するよう溶液
の循環方向を逆にすることから成る。
【００６５】本発明のこの第１の実施例の重要な利点
は、血液区画とつながっている２本のチューブは一方を
血液注入用として使用し、他方を血液採取用として使用
できるかこの逆である限りは等価なものであるという事
実にある。また、これも依然として本発明の第１の実施
例の内容の範囲内であり、半透膜に取り込まれる陽イオ
ン抗プロテアーゼ作用薬の量は少ない。したがって、後
述する（実施例５）ように、希釈血漿中の血漿カリクレ
インの濃度が上昇してしまうのを防止するにはＡＮ６９
膜の総表面積１平米あたりナファモスタットメシレート
７ｍｇで十分である。本発明の第２の実施例によれば、
陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有する溶液と膜とを
血液区画の一方の端から他方の端まで接触させるステッ
プは、患者からの血液または血漿の流れとは逆の一循環
方向に溶液を循環させることから成る。実用上、本発明
の第２の実施例によって製造された医療装置を使いやす
くするために、陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有す
る溶液と膜とを接触させる前に、患者から血液または血
漿を採るのに使用される装置の区画の入り口と出口の位
置を、陽イオン抗プロテアーゼ作用薬の溶液用の入り口
が血液用の出口として使用され、陽イオン抗プロテアー
ゼ作用薬の溶液用の出口が血液用の入り口として使用さ
れるように配置する。
は、血液区画とつながっている２本のチューブは一方を
血液注入用として使用し、他方を血液採取用として使用
できるかこの逆である限りは等価なものであるという事
実にある。また、これも依然として本発明の第１の実施
例の内容の範囲内であり、半透膜に取り込まれる陽イオ
ン抗プロテアーゼ作用薬の量は少ない。したがって、後
述する（実施例５）ように、希釈血漿中の血漿カリクレ
インの濃度が上昇してしまうのを防止するにはＡＮ６９
膜の総表面積１平米あたりナファモスタットメシレート
７ｍｇで十分である。本発明の第２の実施例によれば、
陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有する溶液と膜とを
血液区画の一方の端から他方の端まで接触させるステッ
プは、患者からの血液または血漿の流れとは逆の一循環
方向に溶液を循環させることから成る。実用上、本発明
の第２の実施例によって製造された医療装置を使いやす
くするために、陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有す
る溶液と膜とを接触させる前に、患者から血液または血
漿を採るのに使用される装置の区画の入り口と出口の位
置を、陽イオン抗プロテアーゼ作用薬の溶液用の入り口
が血液用の出口として使用され、陽イオン抗プロテアー
ゼ作用薬の溶液用の出口が血液用の入り口として使用さ
れるように配置する。
【００６６】好ましくは、患者からの血液または血漿の
流れとは逆の一方向に循環される陽イオン抗プロテアー
ゼ作用薬を含有する溶液の流量は少ない。このため、上
述したナファモスタットメシレートおよびＡＮ６９膜の
場合、溶液の流量を１００ｍｌ／分未満に制限し、より
好ましくは約５０ｍｌ／分以下に制限すると有利であ
る。
流れとは逆の一方向に循環される陽イオン抗プロテアー
ゼ作用薬を含有する溶液の流量は少ない。このため、上
述したナファモスタットメシレートおよびＡＮ６９膜の
場合、溶液の流量を１００ｍｌ／分未満に制限し、より
好ましくは約５０ｍｌ／分以下に制限すると有利であ
る。
【００６７】陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を傷めるこ
となく、そしてこの作用薬が脱着することなく使用する
ことのできる滅菌技術の１つはガンマ放射による滅菌で
ある。
となく、そしてこの作用薬が脱着することなく使用する
ことのできる滅菌技術の１つはガンマ放射による滅菌で
ある。
【００６８】
【実施例１】
【００６９】フランスＭｅｙｚｉｅｕ（ＲＨＯＮＥ）の
ＨＯＳＰＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ社によって本発明に
基づいて透析器を製造した。以下のゲル方法によって中
空のファイバーを調製した。アクリロニトリルとメタリ
ルスルホン酸ナトリウムとのコポリマー（３５質量％；
乾燥ポリマーの５８０ｍＥｑ／ｋｇ）と、ジメチルホル
ムアミド（５２質量％）と、グリセロール（１３質量
％）との混合物を調製した。この混合物の温度を１３０
℃にし、連結押出／ポンプ装置によって環状ダイを介し
て押し出した。ファイバーの内側のキャビティを形成す
るのに用いた中心流体は乾燥窒素とした。ダイから離型
する際に、ファイバーを水と過酸化水素との混合物を含
有する浴に１０℃で通した後、水浴にて９５℃で延伸し
た（長さを４倍にした）。最後に、水とグリセロールの
混合物（６０質量％）でファイバーを可塑化した。この
中空のファイバーの電荷密度あるいは全体的イオン容量
は、膨潤コポリマーの１８０μｅｑ／ｍｌであった。
ＨＯＳＰＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ社によって本発明に
基づいて透析器を製造した。以下のゲル方法によって中
空のファイバーを調製した。アクリロニトリルとメタリ
ルスルホン酸ナトリウムとのコポリマー（３５質量％；
乾燥ポリマーの５８０ｍＥｑ／ｋｇ）と、ジメチルホル
ムアミド（５２質量％）と、グリセロール（１３質量
％）との混合物を調製した。この混合物の温度を１３０
℃にし、連結押出／ポンプ装置によって環状ダイを介し
て押し出した。ファイバーの内側のキャビティを形成す
るのに用いた中心流体は乾燥窒素とした。ダイから離型
する際に、ファイバーを水と過酸化水素との混合物を含
有する浴に１０℃で通した後、水浴にて９５℃で延伸し
た（長さを４倍にした）。最後に、水とグリセロールの
混合物（６０質量％）でファイバーを可塑化した。この
中空のファイバーの電荷密度あるいは全体的イオン容量
は、膨潤コポリマーの１８０μｅｑ／ｍｌであった。
【００７０】約９０００本の中空のファイバーの束を形
成した。濡れた状態での膜の有効表面積は約１．３ｍ2
であった。血液と接触する総表面積は１．４３ｍ2であ
る。この束をポリカーボネート製のチューブ状のケーシ
ングに挿入し、このケーシングの中で両端にてファイバ
ーの長さ方向に沿ってポリウレタン接着剤のディスクで
固定した。接着剤のディスク２枚の間には不浸透性の区
画が規定され、透析器を使用する場合には、この区画に
おいて２本の入口／出口チューブを介して透析液を循環
させる。第２の区画はファイバーの内側と２個の端キャ
ップによって規定されている。この２個の端キャップに
は、ケーシングの端に固定されたアクセスチューブが取
り付けられている。透析器を使用する場合に患者の血液
を循環させるのはこの第２の区画内である。
成した。濡れた状態での膜の有効表面積は約１．３ｍ2
であった。血液と接触する総表面積は１．４３ｍ2であ
る。この束をポリカーボネート製のチューブ状のケーシ
ングに挿入し、このケーシングの中で両端にてファイバ
ーの長さ方向に沿ってポリウレタン接着剤のディスクで
固定した。接着剤のディスク２枚の間には不浸透性の区
画が規定され、透析器を使用する場合には、この区画に
おいて２本の入口／出口チューブを介して透析液を循環
させる。第２の区画はファイバーの内側と２個の端キャ
ップによって規定されている。この２個の端キャップに
は、ケーシングの端に固定されたアクセスチューブが取
り付けられている。透析器を使用する場合に患者の血液
を循環させるのはこの第２の区画内である。
【００７１】２０ｍｇ／ｌの濃度でナファモスタットメ
シレート（ＴＯＲＩＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ
社からＦＵＴＨＡＮの名で販売）を溶解させた脱塩水か
ら成る溶液を調製した。この溶液のｐＨは酸性（すなわ
ち、４．３）である。
シレート（ＴＯＲＩＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ
社からＦＵＴＨＡＮの名で販売）を溶解させた脱塩水か
ら成る溶液を調製した。この溶液のｐＨは酸性（すなわ
ち、４．３）である。
【００７２】透析器の様々な構成要素（ケーシング、フ
ァイバー束および端キャップ）を組み立てた後かつ滅菌
前において、この溶液１リットルを、血液または血漿の
流れとは逆の一方向に３００ｍｌ／分の流量で透析器の
血液区画に循環させた後、透析器からこの溶液をパージ
した。
ァイバー束および端キャップ）を組み立てた後かつ滅菌
前において、この溶液１リットルを、血液または血漿の
流れとは逆の一方向に３００ｍｌ／分の流量で透析器の
血液区画に循環させた後、透析器からこの溶液をパージ
した。
【００７３】２日後、ガンマ放射によって透析器を滅菌
した。
した。
【００７４】この製造方法の効率を測るために、このよ
うにして製造した透析器に対して以下の試験を実施し
た。
うにして製造した透析器に対して以下の試験を実施し
た。
【００７５】表面が負に荷電した膜との接触時にカリク
レイン（ＫＫ）の産生を刺激できる生体液を調製した。
試験に用いた生体液は、５％に希釈した血小板量の少な
いヒト血漿であった。この流体２リットルを透析器にお
いて１００ｍｌ／分の流量で６時間かけて閉回路を循環
させた。この体液の透析器の血液区画における循環方向
は、ナファモスタットメシレートを含有する溶液の循環
方向とは反対であった。時間（ｔ）で得た流体の試料に
おいて、ＢＩＯＧＥＮＩＣ社から入手できる基質Ｓ２３
０２を用いた従来の色素生産試験を使用して血漿カリク
レインを測定した。本発明に基づいて製造された透析器
では希釈血漿中の血漿カリクレインの濃度は上昇しない
ことは添付の図１から明らかである。
レイン（ＫＫ）の産生を刺激できる生体液を調製した。
試験に用いた生体液は、５％に希釈した血小板量の少な
いヒト血漿であった。この流体２リットルを透析器にお
いて１００ｍｌ／分の流量で６時間かけて閉回路を循環
させた。この体液の透析器の血液区画における循環方向
は、ナファモスタットメシレートを含有する溶液の循環
方向とは反対であった。時間（ｔ）で得た流体の試料に
おいて、ＢＩＯＧＥＮＩＣ社から入手できる基質Ｓ２３
０２を用いた従来の色素生産試験を使用して血漿カリク
レインを測定した。本発明に基づいて製造された透析器
では希釈血漿中の血漿カリクレインの濃度は上昇しない
ことは添付の図１から明らかである。
【００７６】これについて、用いた色素生産試験および
その感受性を考慮に入れ、本願ではカリクレイン濃度が
１リットルあたり約２０単位未満、さらに好ましくは１
リットルあたり約１０単位未満であればその濃度の有意
な上昇は認められないとみなされる。
その感受性を考慮に入れ、本願ではカリクレイン濃度が
１リットルあたり約２０単位未満、さらに好ましくは１
リットルあたり約１０単位未満であればその濃度の有意
な上昇は認められないとみなされる。
【００７７】
【実施例２】
【００７８】本実施例は、ナファモスタットメシレート
の取り込みを、この作用薬を含有する溶液の血液区画に
おける一方向での循環によって引き起こす場合には、体
液の循環方向が重要であることを示すためのものであ
る。
の取り込みを、この作用薬を含有する溶液の血液区画に
おける一方向での循環によって引き起こす場合には、体
液の循環方向が重要であることを示すためのものであ
る。
【００７９】これを実施するために、体液の循環方向が
脱塩水とナファモスタットメシレートとから成る溶液の
循環方向と同じになるように、循環方向のみを変えて実
施例１の製造および評価試験条件を繰り返した。
脱塩水とナファモスタットメシレートとから成る溶液の
循環方向と同じになるように、循環方向のみを変えて実
施例１の製造および評価試験条件を繰り返した。
【００８０】希釈血漿中における血漿カリクレインの濃
度が上昇していることは添付の図１から明らかである。
度が上昇していることは添付の図１から明らかである。
【００８１】
【実施例３】
【００８２】比較のため、ＡＳＡＨＩ ＭＥＤＩＣＡＬ
ＣＯ製のＰＡＮ １７ ＤＸタイプの透析器（ポリア
クリロニトリルで作られた中空のファイバーの束；有効
表面積１．７ｍ2）を使用して、実施例１の条件下で従
来の色素生産試験を実施した。
ＣＯ製のＰＡＮ １７ ＤＸタイプの透析器（ポリア
クリロニトリルで作られた中空のファイバーの束；有効
表面積１．７ｍ2）を使用して、実施例１の条件下で従
来の色素生産試験を実施した。
【００８３】膜の表面が負に荷電した透析器は、希釈血
漿中における血漿カリクレインの濃度をかなり上昇させ
ることが添付の図１から明らかである。
漿中における血漿カリクレインの濃度をかなり上昇させ
ることが添付の図１から明らかである。
【００８４】
【実施例４および５】
【００８５】これらの実施例は、膜に取り込まれるナフ
ァモスタットメシレートの量を変化させた本発明による
様々な医療装置を示すためのものである。
ァモスタットメシレートの量を変化させた本発明による
様々な医療装置を示すためのものである。
【００８６】これを実施するために、以下の製造条件の
みを変更して、実施例１の製造および評価条件の大半を
繰り返した。
みを変更して、実施例１の製造および評価条件の大半を
繰り返した。
【００８７】−脱塩水中におけるナファモスタットメシ
レートの比率（ｃ）。 −透析器の血液区画におけるナファモスタットメシレー
ト溶液の循環の詳細。
レートの比率（ｃ）。 −透析器の血液区画におけるナファモスタットメシレー
ト溶液の循環の詳細。
【００８８】すなわち、溶液の半分（５００ｍｌ）を血
液区画の一方の端から他方の端まで循環させた後、溶液
の残りの半分を反対方向に循環させ、血液区画の各端が
調製濃度でナファモスタットメシレート溶液を含有する
溶液と接触するようにした。
液区画の一方の端から他方の端まで循環させた後、溶液
の残りの半分を反対方向に循環させ、血液区画の各端が
調製濃度でナファモスタットメシレート溶液を含有する
溶液と接触するようにした。
【００８９】実施例４および５におけるその他の特定の
条件については以下の表１にまとめておく。
条件については以下の表１にまとめておく。
【００９０】
【表１】
【００９１】本発明に基づいて製造された実施例４およ
び５の透析器では希釈血漿中の血漿カリクレインの濃度
は上昇しないことが添付の図２から明らかである。
び５の透析器では希釈血漿中の血漿カリクレインの濃度
は上昇しないことが添付の図２から明らかである。
【００９２】
【実施例６〜８】
【００９３】これらの実施例は、本発明による医療装置
の製造においてナファモスタットメシレート溶液のｐＨ
がどのように影響するかを示すためのものである。
の製造においてナファモスタットメシレート溶液のｐＨ
がどのように影響するかを示すためのものである。
【００９４】これを実施するために、ナファモスタット
メシレート溶液の組成を以下のように変更した以外は、
実施例１の製造および評価条件の大半を繰り返した。す
なわち、溶液のｐＨを調節するために１種類以上の化学
的化合物を添加した脱塩水から成る溶液を調製した。所
望のｐＨに達したら速やかに２０ｍｇ／リットルの比率
でナファモスタットメシレートを溶解した。以下の表２
は、ナファモスタットメシレート溶液の調製条件を具体
的に示したものである。
メシレート溶液の組成を以下のように変更した以外は、
実施例１の製造および評価条件の大半を繰り返した。す
なわち、溶液のｐＨを調節するために１種類以上の化学
的化合物を添加した脱塩水から成る溶液を調製した。所
望のｐＨに達したら速やかに２０ｍｇ／リットルの比率
でナファモスタットメシレートを溶解した。以下の表２
は、ナファモスタットメシレート溶液の調製条件を具体
的に示したものである。
【００９５】
【表２】
【００９６】本発明による透析器の製造時には、透析器
によって希釈血漿中の血漿カリクレインの濃度が上昇し
ないようにするために、中性または酸性のｐＨのナファ
モスタットメシレート溶液（実施例６および７）を用い
るとよいことが添付の図３から明らかである。
によって希釈血漿中の血漿カリクレインの濃度が上昇し
ないようにするために、中性または酸性のｐＨのナファ
モスタットメシレート溶液（実施例６および７）を用い
るとよいことが添付の図３から明らかである。
【００９７】
【実施例９および１０】
【００９８】実施例９および１０は、本発明による医療
装置の製造時においてナファモスタットメシレート溶液
の流量がどのように影響するかを示すためのものであ
る。
装置の製造時においてナファモスタットメシレート溶液
の流量がどのように影響するかを示すためのものであ
る。
【００９９】これを実施するために、透析器の血液区画
において一循環方向に循環されるナファモスタットメシ
レート１リットルの溶液の流量を５０ｍｌ／分に減らし
た以外は、実施例１の製造および評価条件の大半を繰り
返した。
において一循環方向に循環されるナファモスタットメシ
レート１リットルの溶液の流量を５０ｍｌ／分に減らし
た以外は、実施例１の製造および評価条件の大半を繰り
返した。
【０１００】さらに、実施例９の内容では、体液の循環
方向をナファモスタットメシレート含有溶液の循環方向
の逆にし、実施例１０の内容では、体液とナファモスタ
ットメシレート含有溶液の循環方向を同じにした。
方向をナファモスタットメシレート含有溶液の循環方向
の逆にし、実施例１０の内容では、体液とナファモスタ
ットメシレート含有溶液の循環方向を同じにした。
【０１０１】実施例１の条件下で実施した従来の色素生
産試験の結果を添付の図４に示した。黒い菱形は実施例
１０の２つの同一のシリーズに対応し、丸は実施例９の
２つの同一のシリーズに対応する。
産試験の結果を添付の図４に示した。黒い菱形は実施例
１０の２つの同一のシリーズに対応し、丸は実施例９の
２つの同一のシリーズに対応する。
【０１０２】流量が少ない（ここでは５０ｍｌ／分）
と、流量が多い（すなわち、実施例１の３００ｍｌ／
分）場合と比較して希釈血漿中の血漿カリクレインの濃
度の上昇に関して有利な結果が得られることが図４から
明らかである。
と、流量が多い（すなわち、実施例１の３００ｍｌ／
分）場合と比較して希釈血漿中の血漿カリクレインの濃
度の上昇に関して有利な結果が得られることが図４から
明らかである。
【０１０３】
【実施例１１】
【０１０４】透水性、尿素クリアランスおよびビタミン
Ｂ１２の評価および３種類の透析器Ａ、Ｂ、Ｃのミオグ
ロビン透過性を実施例１の条件下で得た。
Ｂ１２の評価および３種類の透析器Ａ、Ｂ、Ｃのミオグ
ロビン透過性を実施例１の条件下で得た。
【０１０５】・透析浴透過性（ＵＦ） これは以下の実験条件下での膜を介しての透析浴の流量
に相当する。 −透析器の内側の区画における透析浴流量：３００ｍｌ
／分 −貫膜圧力：８５ｍｍＨｇ
に相当する。 −透析器の内側の区画における透析浴流量：３００ｍｌ
／分 −貫膜圧力：８５ｍｍＨｇ
【０１０６】・尿素クリアランス これは、血液または血漿から得られる固体の、膜を介し
た透析液への拡散による医療装置の清浄効率を示し、装
置の入り口における膜を介した溶質の流れの溶質濃度に
対する比率として定義される。これは、透析液中にて尿
素溶液で血液を置換し、流体を向流循環させて温度を３
７℃に調節するｉｎ ｖｉｔｒｏ測定プロトコルの内容
において求められる。その値は、ＣＡＶＨＤまたはＣＶ
ＶＨＤにおいて用いられている動作条件すなわち、１０
０ｍｌ／分の血液流量Ｑｓ、２ｌ／時の透析液流量Ｑｄ
および０ｍｌ／分の限外濾過速度Ｑｆについて与えられ
る。
た透析液への拡散による医療装置の清浄効率を示し、装
置の入り口における膜を介した溶質の流れの溶質濃度に
対する比率として定義される。これは、透析液中にて尿
素溶液で血液を置換し、流体を向流循環させて温度を３
７℃に調節するｉｎ ｖｉｔｒｏ測定プロトコルの内容
において求められる。その値は、ＣＡＶＨＤまたはＣＶ
ＶＨＤにおいて用いられている動作条件すなわち、１０
０ｍｌ／分の血液流量Ｑｓ、２ｌ／時の透析液流量Ｑｄ
および０ｍｌ／分の限外濾過速度Ｑｆについて与えられ
る。
【０１０７】・透過性Ｔ 透過性は、膜に形成された孔を対流によって通過する分
子の画分を表す。これは、特定の分子についての液体の
未濾過画分中の溶質の平均濃度に対する限外濾液中の溶
質濃度の比率として定義される。動作条件は以下の通り
である。 −ビタミンＢ１２濃度：３０ｍｇ／ｌ −限外濾過速度：６０ｍｌ／分
子の画分を表す。これは、特定の分子についての液体の
未濾過画分中の溶質の平均濃度に対する限外濾液中の溶
質濃度の比率として定義される。動作条件は以下の通り
である。 −ビタミンＢ１２濃度：３０ｍｇ／ｌ −限外濾過速度：６０ｍｌ／分
【０１０８】試験対象となった本発明による３種類の透
析器Ａ、ＢおよびＣの性能を以下の表３に示す。
析器Ａ、ＢおよびＣの性能を以下の表３に示す。
【０１０９】
【表３】
【０１１０】透析器Ａ、ＢおよびＣの性能は優れてお
り、等価の有効表面積でＡＮ６９膜を有する従来の透析
器を用いて得られる性能と等価である。
り、等価の有効表面積でＡＮ６９膜を有する従来の透析
器を用いて得られる性能と等価である。
【図１】実施例１〜３の条件におけるブラジキニン濃度
の値を時間の関数として示すグラフ。
の値を時間の関数として示すグラフ。
【図２】実施例４，５の条件におけるブラジキニン濃度
の値を時間の関数として示すグラフ。
の値を時間の関数として示すグラフ。
【図３】実施例６〜８の条件におけるブラジキニン濃度
の値を時間の関数として示すグラフ。
の値を時間の関数として示すグラフ。
【図４】実施例９，１０の条件におけるブラジキニン濃
度の値を時間の関数として示すグラフ。
度の値を時間の関数として示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミッシェル トマ フランス共和国，エフ−69360 スレザン ドュ ローヌ，アヴニュ ドュ ドファ ン，84 (72)発明者 ピエール ヴァレット フランス共和国，エフ−69330 メズュ, リュ ルイ ソルニエ，13ビス
Claims (18)
- 【請求項１】 表面が負に荷電するよう少なくとも１種
の電気陰性ポリマーから成る半透膜を備える血液または
血漿の体外治療用の医療装置において、装置の滅菌前か
つ膜の形成前または後に、少なくとも１種の陽イオン抗
プロテアーゼ作用薬が膜の少なくとも一部に取り込ま
れ、この作用薬は膜においてバルク吸着または半バルク
吸着されるおよび／または膜の電気陰性部位とイオン的
に相互作用することによって結合されることを特徴とす
る医療装置。 - 【請求項２】 陽イオン抗プロテアーゼ作用薬がナファ
モスタットメシレートであることを特徴とする請求項１
に記載の医療装置。 - 【請求項３】 半透膜の負の電荷密度が、膨潤ポリマー
１ｍｌあたり１００μｅｑよりも高いことを特徴とする
請求項１または２に記載の医療装置。 - 【請求項４】 電気陰性ポリマーがポリアクリロニトリ
ルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つ
に記載の医療装置。 - 【請求項５】 電気陰性ポリマーが、アクリロニトリル
で共重合可能なオレフィン不飽和を有する少なくとも１
種の他のモノマー由来の単位を適宜含有する、アクリロ
ニトリルと少なくとも１種の陰イオンまたは陰イオン化
可能な他のモノマーとのコポリマーであることを特徴と
する請求項４に記載の医療装置。 - 【請求項６】 電気陰性ポリマーが、アクリロニトリル
と、少なくとも１種の陰イオンまたは陰イオン化可能な
モノマーと、少なくとも１種の非イオンおよび非イオン
化可能なモノマーとのコポリマーであることを特徴とす
る請求項４に記載の医療装置。 - 【請求項７】 陰イオンまたは陰イオン化可能なコモノ
マーが、オレフィン的に不飽和で、スルホネート基(sul
phonate group)、カルボキシル基、ホスフェート基(pho
sphate group)、ホスホネート基(phosphonate group)お
よびスルフェート基(sulphate group)、好適にはメタリ
ルスルホネートナトリウムから選択された陰イオン基を
保持することを特徴とする請求項５に記載の医療装置。 - 【請求項８】 −少なくとも１種の電気陰性ポリマー
と、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切
である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の
非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、 −この溶液を平らなダイに押し出すステップと、 −押し出し後、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活
性で、少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬
を溶解状態で含有する液体と接触させる相反転による凝
固方法によって凝固させて平らな半透膜を形成するステ
ップと、 −得られた半透膜を洗浄するステップと、を含むことを
特徴とする平らな膜の調製方法。 - 【請求項９】 −少なくとも１種の電気陰性ポリマー
と、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切
である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の
非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、 −この溶液を平らなダイに押し出すステップと、 −押し出し後、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活
性な流体と接触させる相反転による凝固方法によって凝
固させて平らな半透膜を形成するステップと、 −少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶
解状態で含有する洗浄溶液で、得られた半透膜を洗浄す
るステップと、を含むことを特徴とする平らな膜の調製
方法。 - 【請求項１０】 −少なくとも１種の電気陰性ポリマー
と、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切
である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の
非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、 −この溶液を押し出して中空のファイバーを形成すると
同時に、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性で、
少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解
状態で含有する中心流体と押し出された生成物とを部分
的または全体に接触させる相反転による方法によって中
空のファイバーを凝固させるステップと、 −得られた中空のファイバーを洗浄するステップと、を
含むことを特徴とする中空のファイバーの調製方法。 - 【請求項１１】 −少なくとも１種の電気陰性ポリマー
と、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切
である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の
非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、 −この溶液を押し出して中空のファイバーを形成すると
同時に、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性な中
心流体と押し出された生成物とを部分的または全体に接
触させる相反転による方法によって中空のファイバーを
凝固させるステ ップと、−少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作
用薬を溶解状態で含有する洗浄溶液で、得られた中空の
ファイバーを洗浄するステップと、を含むことを特徴と
する中空のファイバーの調製方法。 - 【請求項１２】 請求項８または９に記載の方法によっ
て得られた平らな膜から成るか、あるいは請求項１０ま
たは１１に記載の方法によって得られた中空のファイバ
ーで形成された中空のファイバーの束から成る半透明を
含む、血液または血漿を体外治療するための医療装置の
製造方法において、 −平らな膜から半透膜を調製するかあるいは中空のファ
イバーから中空のファイバーの束を形成するステップ
と、 −平らな膜または中空のファイバーの束をケーシング内
に装着するステップと、を含むことを特徴とする製造方
法。 - 【請求項１３】 ケーシング内の２個の区画を区切る半
透膜であって、少なくとも１種の電気陰性ポリマーから
成り、負に荷電した表面を有する半透膜を備える血液ま
たは血漿を体外治療するための医療装置の製造方法にお
いて、 −平らな膜または中空のファイバーを調製するステップ
と、 −半透膜または一束の中空のファイバーをケーシング内
に装着するステップと、 −陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有す
る、ｐＨが酸性または中性の溶液を調製するステップ
と、 −医療装置を滅菌する前に、この溶液と半透膜の少なく
とも一部とを接触させた後、装置からこの溶液をパージ
するステップと、を含むことを特徴とする製造方法。 - 【請求項１４】 陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有
している溶液は、膜の表面のうち少なくとも患者から血
液または血漿を採るのに使用される装置の区画の側面に
位置する部分と接触することを特徴とする請求項１３に
記載の製造方法。 - 【請求項１５】 溶液と膜とを接触させるステップは、
陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有している溶液を血
液または血漿区画の一方の端から他方の端まで循環させ
た後、区画の各端が調製濃度で抗プロテアーゼ作用薬を
含有している溶液と接触するよう溶液の循環方向を逆に
することから成ることを特徴とする請求項１４に記載の
製造方法。 - 【請求項１６】 陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有
している溶液と膜とを血液区画の一方の端から他方の端
まで接触させるステップは、溶液を患者からの血液また
は血漿の流れとは逆の一循環方向に循環させることから
成ることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。 - 【請求項１７】 陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有
し、膜と接触される溶液の流量は１００ｍｌ／分未満で
あることを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。 - 【請求項１８】 溶液の流量はほぼ５０ｍｌ／分以下で
あることを特徴とする請求項１７に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9605189A FR2747590A1 (fr) | 1996-04-19 | 1996-04-19 | Appareil medical pour le traitement extracorporel du sang ou du plasma et procedes de fabrication de cet appareil |
| FR9605189 | 1996-04-19 | ||
| FR9609340A FR2747591B1 (fr) | 1996-04-19 | 1996-07-19 | Appareil medical pour le traitement extracorporel du sang ou du plasma et procedes de fabrication de cet appareil |
| FR9609340 | 1996-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1057479A true JPH1057479A (ja) | 1998-03-03 |
| JP4059543B2 JP4059543B2 (ja) | 2008-03-12 |
Family
ID=26232675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11606097A Expired - Fee Related JP4059543B2 (ja) | 1996-04-19 | 1997-04-21 | 血液または血漿の体外治療用医療装置およびこの装置を製造するための方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6248238B1 (ja) |
| EP (1) | EP0801953B1 (ja) |
| JP (1) | JP4059543B2 (ja) |
| AT (1) | ATE219951T1 (ja) |
| DE (1) | DE69713667T2 (ja) |
| ES (1) | ES2177917T3 (ja) |
| FR (1) | FR2747591B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| FR2817769B1 (fr) * | 2000-12-08 | 2003-09-12 | Hospal Ind | Appareil pour le traitement extracorporel du sang ou du plasma comprenant une membrane semi-permeable humide et procedes de fabrication |
| ATE382670T1 (de) * | 2001-10-04 | 2008-01-15 | Toray Industries | Hydrophiles material und verfahren zu seiner herstellung |
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| US10881448B2 (en) | 2010-11-05 | 2021-01-05 | Ethicon Llc | Cam driven coupling between ultrasonic transducer and waveguide in surgical instrument |
| US9089338B2 (en) | 2010-11-05 | 2015-07-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Medical device packaging with window for insertion of reusable component |
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| US9597143B2 (en) | 2010-11-05 | 2017-03-21 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Sterile medical instrument charging device |
| US9381058B2 (en) | 2010-11-05 | 2016-07-05 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Recharge system for medical devices |
| US9247986B2 (en) | 2010-11-05 | 2016-02-02 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical instrument with ultrasonic transducer having integral switches |
| US9782215B2 (en) | 2010-11-05 | 2017-10-10 | Ethicon Endo-Surgery, Llc | Surgical instrument with ultrasonic transducer having integral switches |
| US9039720B2 (en) | 2010-11-05 | 2015-05-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument with ratcheting rotatable shaft |
| US10959769B2 (en) | 2010-11-05 | 2021-03-30 | Ethicon Llc | Surgical instrument with slip ring assembly to power ultrasonic transducer |
| US9161803B2 (en) | 2010-11-05 | 2015-10-20 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Motor driven electrosurgical device with mechanical and electrical feedback |
| US20120116381A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Houser Kevin L | Surgical instrument with charging station and wireless communication |
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