JPH10512784A - 患者スクリーニング用マーカー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 患者の脳の実際の機能的活動の患者プロファイルを作ること、及び、患者プロフファイルを所定の脳形態の予め定められた座標の複数のセットにおける予め決定されたプロファイルを含む少なくとも１つのマーカーと比較することを含むところの、神経学的能力および機能障害を含む神経系障害について、患者をスクリーニングする方法および装置。

Description

【発明の詳細な説明】 患者スクリーニング用マーカー 発明の背景 本発明は、患者の、神経学的又は精神医学的変性状態を含む神経系障害につい てのスクリーニングに関する。 陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）及び単光子放出型コンピューター断層撮影法 （ＳＰＥＣＴ）による機能的脳イメージングが知られているが、現在迄のところ は、主として研究目的に応用され、診断用途への応用は限られていた。 現在、機能的脳イメージングを用いた神経学的診断は、訓練された医師又は技 術者の、まず解剖図を用いて、手動によりイメージ上の脳の範囲を同定し、次い で単一の脳範囲における変化を他の範囲とは独立に目視によって比較するという 応答（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）を要求する。 発明の要約 本発明の主な目的は、患者を神経系障害についてスクリーニングする際に用い るマーカーを提供することである。 この目的は、本発明に従い、所定の脳形態の予め定められた座標の複数のセッ トにおける、予め決定された機能的活動のプロファイルを有するマーカーを用い ることによって達成することができる。予め定められた座標のセットの各々は、 好ましくは、機能的活動に対応し、そこに付随す る単一の数値を有する。好ましくは、各座標のセットは患者の脳の関心のある領 域に対応し、各関心のある領域は好ましくは約１ｃｍ³以下の体積を有する。本 発明の特に有利な実施の態様においては、各関心のある領域は、対応する脳スキ ャンの少なくとも１つのスライスのうちの、少なくとも１つのピクセルを含み、 プロファイルは対応する脳スキャンの各スライスについての数値の配列を含む。 各ピクセルはそれに付随する数値を有し、該数値は、ピクセルで規定される体 積における脳の活動の相対的な寄与率(contribution)である。 本発明に従い、マーカーはパーキンソン病、アルツハイマー病、変形性筋緊張 異常、小脳変性、うつ病、早老症、神経ＡＩＤＳの診断に使用される。 本発明の他の目的は、患者を神経系障害についてスクリーニングする方法を提 供することである。 この目的は、本発明に従い患者の脳の実際の機能的活動の患者プロファイルを 作り、該患者プロファイルを、所定の脳形態の、予め定められた座標の複数のセ ットにおける予め決定された機能的活動のプロファイルを含む少なくとも１つの マーカーと比較することを含む方法によって達成される。 該方法は、好ましくは患者プロファイルを異なる神経系障害についての複数の マーカーと比較することを含む。この様にして、同一のスキャンを異なる神経系 障害についてのスクリーニングに使用することができ、患者をいくつも の脳スキャンに耐えさせることを回避できる。 複数のマーカーはパーキンソン病、アルツハイマー病、変形性筋緊張異常、小 脳変性、うつ病、早老症、神経ＡＩＤＳから選ばれる神経系障害に対するもので あることができる。 患者のプロファイルは、本発明に従い、好ましくは、所定の脳形態の予め定め られた座標の複数のセットに対応する、患者の脳の複数の関心のある領域の機能 的活動の数値を計算することによって作られる。計算ステップは好ましくは各関 心のある領域について単一の数値を作り出すことを含む。 本発明のさらなる目的は、患者における神経系障害の存在または進行度を決定 するための装置を提供することである。 この目的は、本発明に従い、所定の脳形態の、予め定められた座標の複数のセ ットにおける予め決定された機能的活動のプロファイルを含むところの、神経系 障害についての少なくとも１つのマーカーを記憶するメモリーを含む装置を提供 することによって達成できる。プリプロセッサ−は、所定の脳形態の、予め定め られた座標の複数のセットに対応する、患者の脳の複数の関心のある領域の各々 についての機能的活動の、患者プロファイルを作るために、患者の脳の機能的活 動に対応したデーターを受容する。プロセッサーは患者プロファイルを少なくと も１つのマーカーと相互相関させ、ポストプロセッサ−は神経系障害の存在 または進行度を、該相互相関の共分散度(degree of covariance)の関数として決 定する。 本発明に従い、装置は、プリプロセッサーに与えられるデーターを作るために 、患者の脳をスキャンするためのスキャナーを含む。スキャナーは、ＰＥＴスキ ャナー、ＳＰＥＣＴスキャナー、及び機能的ＭＲＩスキャナーの一つを好ましく は含む。 プリプロセッサーは、データーをフィルターする空間フィルター及びフィルタ ーされたデーターにｌｏｇ変換を施す回路を好ましくは含む。 ポストプロセッサーは、患者のマーカースコア(marker score)を作るために共 分散度をリスケール(rescale)する回路と、患者について、障害の進行度を決定 するために患者のマーカースコアと従前に得られた患者のマーカースコアとを比 較する回路を好ましくは含む。 さらに本発明に従い、複数のマーカーがメモリーに好ましくは記憶され、プロ セッサーは患者のプロファイルを複数のマーカーと相互相関させる。複数のマー カーは、好ましくは、アルツハイマー病、変形性筋緊張異常、小脳変性、パーキ ンソン病、神経ＡＩＤＳ、うつ病、及び早老症を含む神経系障害についてのもの である。 さらに本発明に従い、スキャナーはプリプロセッサーから遠隔の地に設置され ることができ、従って、装置はデーターをスキャナーからプリプロセッサーへ転 送するデーター通信回路をさらに含む。通信は有線又は無線転送手段に よって、電話線上モデムによって、又は他のネットワーク技術によって遂行する ことができる。 本発明の他の目的は、患者における神経系障害の存在または進行度を決定する 方法を提供することである。 この目的は、本発明に従い、所定の脳形態の予め定められた座標の複数のセッ トにおける予め決定された機能的活動のプロファイルを含む、神経系障害につい ての少なくとも１つのマーカーを用意すること、所定の脳形態の予め定められた 座標の複数のセットに対応する、患者の脳の複数の関心のある領域の各々につい ての機能的活動の患者プロファイルを作ること、患者プロファイルを少なくとも １つのマーカーと相互相関させること、及び神経系障害の存在または進行度を、 相互相関の共分散度の関数として決定することを含む方法によって達成すること ができる。 本発明に従い、該方法はさらに患者プロファイル用のデーターを作る目的で患 者の脳をスキャンすることを含む。スキャンニングは、ＰＥＴスキャンニング、 ＳＰＥＣＴスキャンニング、及び機能的ＭＲＩスキャンニングの一つを好ましく は含む。 患者プロファイルを作るステップは、データーを空間フィルターすること及び データーにｌｏｇ変換を施すことを好ましくは含む。 障害の存在または進行度を決定するステップは、患者のマーカーについてのス コアを作るために、共分散度をリスケールすることを好ましくは含む。好ましく は、該方法は、 時間経過による障害の進行的変化を決定するためにマーカーについての患者スコ アとそのマーカーについての患者の従前のスコアとを比較する。 本発明の好ましい実施態様において、複数のマーカーが用意され、相互相関の ステップは、複数のマーカーと相互相関させることを含み、その結果、単一のス キャンが、アルツハイマー病、変形性筋緊張異常、小脳変性、パーキンソン病、 神経ＡＩＤＳ、うつ病、及び早老症などの種々の障害のために使用され得る。 本方法は、スキャナーからデーター処理が行われる場所までデーター転送する ことによって、スキャンからのデーターを処理することから遠隔の地でスキャン を行って、好ましくは遂行される。 さらに本発明の好ましい実施態様において、所定の神経系障害の存在または進 行度を決定するステップは、患者のスコアを所定の神経系障害を有する患者母集 団の患者のスコア分布と、種々の神経系障害を有する患者母集団の患者のスコア 分布及び所定の神経系障害を有しない患者母集団の患者のスコア分布と比較する ことによって達成される。 本発明は、脳の代謝活動の領域的なパターンはパーキンソン病、アルツハイマ ー病、変形性筋緊張異常、小脳変性及び神経ＡＩＤＳを含む神経変性症状（ｎｅ ｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｎｄｉｔｏｎｓ）の存在または不存在な らびにこれらにおける及び関連した症状における病気の進行度を評価するための マーカ−の一部として臨床 的に使用できるということを具現化する。本方法は、被検者の脳機能が年齢相応 、すなわち、時期尚早の神経の老化があるか否かを決定するふるい（スクリーン ）としても使用され得る。 マーカーの臨床的使用は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ又は機能的ＭＲＩスキャンから 個々の被検者の機能的脳データーを受け取り、各人におけるマーカー表示の程度 を計算することを含む。 本発明の他の実施態様は、ケースバイケースでのマーカーの診断的使用及び厳 密に自動化された仕方での、診断及び病気のひどさ及び進行の客観的なレーティ ング（ｒａｔｉｎｇ）の計算基準の発現である。本発明の方法及び装置は、イメ ージの直接的な使用者による視覚化に依存することなく、診断目的での個々の被 検スキャンへのマーカーの自動的な応用を含む。 本発明に従う方法及び装置は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ又は機能的ＭＲＩを含むい かなる機能的イメージング理学療法へも応用可能である。さらに、該方法及び装 置は、個々のスキャンの分析において病気に関連したネットワーク（ｎｅｔｗｏ ｒｋ）と共に使用されることができ、従って鑑別診断のマーカーとして働く。 例えば、認識力が損なわれたと感じる老人患者のワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕ ｐ）において、医師は、正常な老化、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ 病等を含む種々の可能性を提出することができる。本発明は、各診断上の 可能性が発生する統計的な確度をもたらす。 本発明は病気の検出手段、特定の病気の進行度の評価手段及び老人の認識的機 能についてのスクリーニング技術としての脳機能の年齢相応性の評価手段しても 使用できる。 本発明は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ又は機能的ＭＲＩによってピクセルの配列とし て得られる脳断層イメージを、複数領域の形態的マーカー(multi-regional topo graphic marker)と相関させ、その表示(expression)が特定の病気の存在及び／ または進行度を表すことによって、病気の存在または進行度の決定を達成する。 共分散分析を用いる相互相関は、個々の機能的イメージにおける病気関連のマー カーの表示の程度を定量するところの、患者スコアを含むデーターのセットを作 り出す。鑑別診断は、計算された個々の患者被検者スコアと所定の病気の特定の マーカーについての被検者スコアの既知の分布、ならびに関連があるが異なる病 気の母集団及び正常な参照母集団におけるスコア分布との関係に基づき構成され 得る。これらの分布に基づき、医師のために所定の病気を有する確度比が作り出 される。 マーカーは、機能的脳イメージから診断的網目構造情報を抽出することが可能 である。解剖学的イメージング技術、例えば磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及 びコンピューター断層撮影（ＣＴ）は脳組織における全体的構造の変化の提示に 限られるが、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）、及び単光子放出型コンピュータ ー断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）及び機能的ＭＲＩによる機能的脳イメージングは実 際の領 域の脳機能の定量が可能である。 本発明のマーカーは、機能的及び／又は解剖学的に相互に連結された多数の脳 の領域から生じる脳網目構造における微小な異常の同定及び測定を許容する。こ のことは、脳全体からのデーターは、各々が相互に関連した（共分散する）個々 の脳領域由来の代謝活動を含むところの網目構造のセットとして分析することが できるという事実に基づく。本発明は、各症例毎の機能的脳データーを、診断的 マーカーの存在または不存在について探求する。所定の被検者の脳イメージにお ける何らかのマーカーが提示される割合を定量することによって、本発明は、医 師がパーキンソン病をその最も初期の段階において診断すること、薬物性パーキ ンソン病を薬物抵抗性の外見−類似の病気（ｌｏｏｋ−ａｌｉｋｅｓ）から分離 すること、及び病気の進行度を経時的にモニターすることを可能とする。同様に 、診断及び／又は進行度の決定は、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ理学療法を使用いて、 アルツハイマー病について及び正常な老化の進行の評価について行うことができ る。 本発明は、神経変性及び精神医学的障害の診断及び評価に特に有用である。こ れらの症状は主としてアルツハイマー病及び痴呆に関連した形態ならびにパーキ ンソン病及び類似の動作障害を伴う。これらの病気は、臨床的異常にもかかわら ず、ＣＴスキャン及びＭＲＩが正常に現れるので正確な診断が困難であることで 悪名高い。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴによる機能的脳イメージングは、これらの状態 をか なりの正確さで診断するために、本発明の病気に関連したマーカーと共に使用さ れることができる。加えて、本発明は、治療の効果を評価するために、及び治療 及び未治療状態での病気の進行度を評定するために、病気の進行度の客観的なレ ティングを与えることができる。 これらの結果は、これらの病気の臨床的評定だけでなく適切な薬物療法の計画 においても大きな影響を有する。 加えて、個々の場合毎に正常な老化の効果を計れる能力は神経科医、精神科医 、及び老年医学医に、所定の個人が暦上の年齢に応じて行動しているかを決定す るに際して貴重な道具を与える。本発明は、従って神経変性病を有する疑いのあ る個人を、明瞭な行動上の欠陥が発現する前の初期段階において、それによって 検査するところの貴重なふるい（スクリーン）である。 本発明は、そのような神経変性障害が疑われる、ならびに神経変性障害が既に 診断されておりそれらの治療が進行中である老人患者の臨床的評定のための重要 な道具である。鑑別診断的確率情報を自動的ベースで提供する本発明の能力のた めに、本発明は神経学、精神学、一般医学及び老年医学に広い用途を有する。 ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ源からの脳データー情報は通信ネットワークを通じて、 本発明に従う分析が日常的に行われ得る遠隔地へ転送されることができる。個々 の被検者の機能的脳イメージは、遠隔地の情報処理センターにおいて、データー ベースのようにディジタル化され、分析されるこ とができ、そこでそれは、要求する医師の臨床的鑑別診断に従い、いくつかの特 定の病気の存在または不存在について、複数のマーカーによってスクリーンされ る。所定の参照される脳スキャンに対して、各マーカーについて被検者スコアを 測定することによって、正確な診断の確度数値を臨床家に提供する。 機能的脳イメージングを通じた患者の評価は、脳機能が年齢に相応しているか の評定から開始することができ、どれが最も脳に現れているか及びこれが臨床歴 と一致するかを見るために、標準化された変性障害の一式の検索が続く。あるい は、病気の進行及びその治療に対する応答を計るため、確立された臨床診断を伴 う患者のスキャンは、病気に特定的なマーカーと相互相関されることができる。 これに基づき、すでに診断された個人は、治療無しまたは治療的介入(thrapeuti c intervention)の間の経時変化について評定されることができる。この技術は 、脳の神経学的及び精神医学的変性疾患に有用である。 本発明に従い診断は、手動で位置付けされた部位または視覚的対話無しに行わ れることができる。本発明は、脳が標準化されたピクセル（定位（脳）固定座標 ）のセットに分割され、完全に自動化された仕方で分析されることを可能にする 。 本発明に従い達成されるこれら及び他の特徴及び本発明の目的は、添付される 図面によって把握される発明の下記詳細な説明によってより明らかにされる。 図面の簡単な説明 図１は、本発明に従う、患者を神経系障害についてスクリーニングする装置の ブロック図であり、 図２は、図１の装置の他の実施態様であり、 図３は、本発明に従う方法のフローチャートであり、 図３Ａは、図３の詳細を示したフローチャートであり、 図４は、本発明の方法の追加の側面のフローチャートであり、 図５は、データー処理前の、脳の範囲及びそれに付随する数値を表し、 図６は、データー処理後の脳の範囲とそれに付随する単一の数値を表す。 発明の詳細な説明 図１を参照すれば、断層撮影スキャナー１、例えばＰＥＴスキャナー、ＳＰＥ ＣＴスキャナー又は機能的ＭＲＩスキャナー、は患者の脳の機能的活動に応じた データーを作り出す。このデーターは、特定の患者の脳の形態に対応した配列の 形である。 例えば、ＰＥＴスキャナーは、通常対応するスライス厚みが５〜８ｍｍの間で ある１４〜３５個のスライスを作り出す。各々のスライス中においては、配列の 大きさはスキャナーの線形分解能の関数である。通常、５ｍｍの線形分解能は、 各スライスに対して１，０２４×１，０２４ピクセルで作成され、これに対して １ｃｍの線形分解能は、各 スライスにつき５１２×５１２ピクセルで作成される。本発明に従い、線形分解 能は０．１cm³〜１０cm³の範囲の少なくとも２５６×２５６作成ピクセルでなけ ればならない。 図３のステップ１０１において、スキャナーの出力はデーターの配列であり、 それはステップ１０２でデーターから患者プロファイルを作るところのプリプロ セッサー３に施与される。 プリプロセッサー３において遂行される患者プロファイル作成の詳細は、図３ Ａのステップで示される。そこに示すように、データーはまずリサイズ（ｒｅｓ ｉｚｅ）され、ステップ１０２ａにおいて、本発明の目的のために選ばれた所与 の脳の形態（定位（脳）固定座標系）に応じて再配向される。 以後で議論される所定の脳の形態は、タレーラッハ アトラス座標（Ｔａｌａ ｉｒａｃｈ ａｔｌａｓ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）を用いて定義された。本発 明の範囲内において、他の標準化された脳アトラス座標系も、所定の脳の形態を 定義するために使用されることができる。 リサイズされたデーターは、次いで、ノイズを減らし且つより限定された大き さのデーター配列を作るために、ステップ１０２ｂで低域空間フィルターにおい て空間的にフィルターされる。これは、総ての脳スライスを共通の座標系に置く ことができる程に個々の脳形態の個人的違いを最小にすることを許容する。空間 フィルターはガウシアンフ ィルター（Ｇａｕｓｓｉａｎ ｆｉｌｔｅｒ）又は他のタイプの低域フィルター であることができる。本発明で使用するのに適した空間フィルターは、Kak 及び Slaney著、Principles of Computed Tomographic Imaging、IEEE Press、New Yo rk 、1987、pp40、41、226に記載されており、それは引用によって本発明に含ま れる。 図５に、脳の一部分が、２７のピクセルの群によって示されており、その各々 は１cm³程度の体積と、それに付随し、且つそのピクセルにおける脳の活動に対 応する数値を有する。例えば、ピクセルＰ_ijkは、２に等しい機能値（functiona l value）を有する。配列の空間フィルターは、全範囲の平均値を有する２７cm³ 体積のピクセルを効率的に作成し、その結果、得られた単一のピクセルＰ´_IJK は１の値を有する。従って、得られた配列はピクセル値の１／２７となる。 プリプロセッサー３は、個々の脳スキャンから全体的効果（総ての脳部分に等 しく影響を与える代謝活動）を差し引けるように、ステップ１０２Ｃにおいてデ ーターのｌｏｇ変換をも行う。 ステップ１０３では、プリプロセッサー３の出力は相互相関器５において、メ モリー４に記憶された少なくとも一つの記憶されたマーカーと相互相関させられ る。相互相関は式 に従い行われ、ここでＰ_iは関心のある各領域の予備的処理（ｐｒｅｐｒｏｃｅ ｓｓｅｄ）された値、Ｍ_iはその関心のある領域に対応するマーカー値であり、 ここで、 ΣＭ_i＝０ であり、Ｎは関心のある領域の合計数である。このマーカーとの相互相関は、ス テップ１０４において各マーカーについて単一の共分散値をもたらし、そのデー ター配列のマーカー表示を提示する。ポストプロセッサー６は相互相関器で得ら れた値を取り込み、ステップ１０５において生データーをリスケール( rescale) し、患者もしくは被検者のスコアであるところの０〜１の間の値を作成する。 医師により一連のテストが要求された場合、ステップ１０７に示すように、ス テップ１０６に従い、ステップ１０３〜１０５はメモリー４に記憶された各マー カーについて繰り返される。 本発明に従い、患者スコアを作成することに加え、患者がスクリーンされてい る障害を有する確度も、図４に示されるステップによって、ポストプロセッサー ６においてさらに決定され得る。 その方法では、ステップ１１０で患者のスコアが入力され、ステップ１１１に おいて、例えば患者の人種、性別、年齢、体重、及び臨床上及び医療上の歴史を 含む他の入力 変数が入力される。これらの追加の入力は、患者スコアが他の患者のスコアと比 較人口統計学によって比較できるように、ポストプロセッサーに、患者スコアを 規格化することを許容する。規格化されたデーターは、次いでステップ１１３に おいて、問題となっている障害を有する確立された母集団における、異なるが緊 密に関連した症状を有する患者母集団、及び正常な参照母集団におけるマーカー についてのデーター分布と比較される。このデーターベースはメモリー４に記憶 される。 総ての分布との比較に基づき、患者が障害を有する確度が決定され、医師に手 紙が印刷されることができ（ステップ１１４）、その手紙は統ての人口統計学的 データーと決定された障害である確率とを含む。本発明の他の需要な特徴は、将 来における比較に対して分布をより正確にするために、ステップ１１５において 、患者の実際の結果により、データーベースのアップデートが可能であることで ある。 上述したようなプリプロセッサー３、相互相関器５及びポストプロセッサー６ は、例えばＩｎｔｅｌ ８０Ｘ８６、Ｐｅｎｔｉｕｍ、ＰｏｗｅｒＰＣ ６１０ ０ マイクロプロセッサーのようなマイクロプロセッサーによって、より好まし くは、例えばＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ製、Ｓｕｎ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔ ｅｍｓ製のマイクロコンピューターワークステーションにおいて、実施すること ができる。 例えば、図２のシステムは、本方法に従い記載した方法 を遂行するために使用され得る。図１のプリプロセッサー、ポストプロセッサー 及び相互相関器の機能はマイクロコンピューターのＣＰＵ１０によって遂行され 、それは入出力１２、記憶されるマーカー及び患者スコアのデーターベース用の メモリー１３、手紙用プリンター１４及びユーザーの応答を促すディスプレイを も有する。 本実施態様では、スキャナー１は異なる市、州、又は国に遠隔的に設置するこ とができ、そこからの機能的脳データーは、モデムまたは類するものを有するス テーション１５から有線又は無線通信ネットワーク１７を経由して、ＣＰＵ１０ に位置し且つ入出力１２と接合している、モデムまたは類するものを有するステ ーション１６へ送られる。実施例１ パーキンソン病についてのスクリーニングにおいて、スキャナー１上でＰＥＴイ メージング（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ａｄｖａｎｃｅ Ｔｏｍｏｇ ｒａｐｈ社より市販されている）を行うために、患者は同位体標識されたグルコ ース類似物（１８Ｆ−フロロデオキシグルコース）を注射される。ＰＥＴイメー ジは、各スライス当たり２５６×２５６ピクセルを有する４．２ｍｍの３５個の 平行スライスから成る。得られるデーターはグルコース摂取に関する脳の局部的 な代謝活動を表す。このデーターはプリプロセッサー３に入力される。プリプロ セッサー３は、好ましくはＣＰＵ１０とメモリー１３とで構成され、データーを メモリー１３に記憶する。 表Ｉは、患者の脳の視床部分を含む１スライススキャンのデーターの１部分を 表す。 異なる被検者の脳の、大きさ及び形状における相違から、各イメージスライス は、個々のピクセルが標準化された３次元座標系、好ましくはＴａｌａｉｒａｃ ｈ Ａｔｌａｓ 座標、で規定される所定の脳形態と一致するように、プリプロ セッサー３においてリサイズ及び再配向される。 表Ｉのデーターについてのリサイズされた配列は、表ＩＩにおいて明瞭性のた めデーター値を除いて示されている。この表ＩＩのデーターも又メモリー１３に 記憶される。 本方法における次ぎのステップは、プリプロセッサー３でのデーターの空間フ ィルターである。表ＩＩのデーターについての空間フィルターの結果は、表ＩＩ Ｉに示されている。空間フィルターは、勿論、スライスのデーター総てについて 及び総てのスライスについて行われる。表ＩＩＩの個々のピクセルは、表Ｉより も広い空間範囲に亘る代謝活動を表す。データーは被検者の脳形態における相違 の効果を最小限にするために空間的にフィルターされる。表ＩＩＩのピクセル値 は、生の脳イメージと所定の脳形態との間の局所的ミスアライメント（ｍｉｓａ ｌｉｇｎｍｅｎｔｓ）による影響を、表Ｉのピクセル値よりもより少なく受ける 。表ＩＩＩでは、データーは単一の値であり、それは表ＩＩの１２個のピクセル の群のデータ平均を表す。表ＩＩＩのデーターはメモリー１３に記憶される。 次ぎのステップでは、表ＩＩＩの値は、プリプロセッサ ー３によって表ＩＶに示すように自然対数へとｌｏｇ変換される。ｌｏｇ変換は 、勿論、スライスの空間フィルターされたデーター総てについて及び総てのスラ イスについて行われる。表ＩＶのデーターはメモリー１３に記憶される。 メモリー４に記憶されるパーキンソン病についての特定のマーカーは、同一の Ｔａｌａｉｒａｃｈ Ａｔｌａｓ 座標に関して規定される。処理を簡単にする ために、マーカーは、図Ｖに示すように、リサイズされ空間的にフィルターされ た配列のピクセルを包囲する一連の標準化された楕円領域に関して規定される。 パーキンソン病のプロファイルは表ＶＩに示されており、ここで、 ＺはＡｃ−Ｐｃ線（腹部と背部の交連を連結し、定位（脳）固定座標の標準基 準線である）からのスライスの水平面距離、 Ｘｅ、Ｙｅは楕円原点座標、 Ｒ１、Ｒ２は主軸半径、 ＡｎｇはＲ１又はＲ２とのいずれかとＹ軸とのなす鋭角であり、それは反時計 方向に測定され、 ＬＨは左大脳半球、 ＲＨは右大脳半球である。 各関心のある体積部分(volume)に帰属されるマーカーＰ_VOIの値は、その体積 部分における代謝活動の、病気関連の共分散パターン全体への相対的な貢献であ る。すなわち、所定のマーカーを使用して単一の病気カテゴリーへの患者の帰属 を決定するにあたり、マーカーにおける高い絶対値 を伴って、体積部分間で代謝活動が共変する関係は、相対的に言って、最も診断 的価値が大きい。表ＶＩＩに示すように、楕円内のすべてのピクセルはプロファ イルにおいて２．１１の値が帰属され、他の総てのピクセルは−０．０１の値を 有する。総てのイメージング理学療法は、局部的な脳の活動における特定の側面 を測定するので、何らかの神経系障害または正常の老化に対するマーカーを構成 する部分的重みは、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ及び機能的ＭＲＩで幾分相違する。表Ｖ ＩＩのデーターはメモリー１３に記憶される。理解されるように、各々の相関関 係の計算は相互相関器５マーカーにおいてアドレス指定された１００の部分の各 々について行われる。 個々のスライスに関して、患者の機能的イメージとマーカーの双方は、対応す る体積部分の値の、数学的に表された２次元数値配列である。併せて、スライス のセットは３次元配列を規定し、そこにおける第３の次元は、平行な基準線（例 えば、Ａｃ−Ｐｃ線）又は面に対するスライス位置を特定する。患者の脳を完全 にディジタル形式で表現することによって、本発明はいかなる新規の脳イメージ に対してもマーカーの応用を可能とし、完全に自動化された方法での患者スコア 計算を可能にする。 表ＩＶと表ＶＩＩの２次元配列のピクセルバイピクセル(pixel-by-pixel)の積 は表ＶＩＩＩに示されており、これはメモリー１３に記憶される。相関は、勿論 、表ＶＩの関連あるマーカー値を用いてスライスの総てのデーターにつ いて及び総てのスライスについて実行される。ポストプロセッサー６に記憶され るところのこのデーターから、マーカーと患者のプロファイルとの共分散が得ら れ、これは機能的イメージにおいてマーカーパターンが表示される強度を表す。 表Ｖに示された範囲で与えられるピクセルについて、表ＩＶとＶＩＩのピクセ ルバイピクセルの積は、 ΣＰ_i・Ｍ_i の値３５．２１５に帰結する。スライスの他の部分に対応する表及び他のスライ スが合わされると、それは全共分散０．１１４を帰結する。共分散統計は、各人 が彼又は彼女の機能的イメージにおいて、標準化された配列に対して与えられた マーカーを表示する程度の指標である。この分析において、各患者がマーカーを 表示する程度は、正常な被検者の多くの試料にわたって得られた平均配列により 決定されたベースラインと対照される。 ポストプロセッサー６でリスケールすると、患者のスコアは．７７である。該 スコアは、その病気の確度を決定するために、ポストプロセッサー６で、確立さ れた正常人の母集団における及び問題とされている病気の患者におけるスコアの 、既知の統計的分布と比較される。その結果、患者は８５％のパーキンソン病の 初期段階である確度を有すると計算された。実施例２ 実施例１の患者は、同一のデーター（それはその際に、 リサイズされ、空間フィルターされ、ｌｏｇ変換され表ＩＶに示されるものと類 似のデーター配列になった）を利用して、今回アルツハイマー病についてスクリ ーンされた。この場合、空間フィルターは各スライスにおけるスキャンデーター を６４×６４の値の配列に減少した。その結果、医師は患者の脳について単一の スキャンを行い、その同一のスキャンを異なる神経系障害のスクリーニングに用 いることができる。これは、患者にとっての不都合を減らす。 特定のマーカは、各スライスについて、３５の各スライスについてのデーター 配列における各ピクセルに対応した、６４²の値の表として規定される。 各ピクセルＰ_VOIに帰属された値は、スキャンから得られる、空間フィルター された配列中の値を乗される。従って、計算は６４²×３５の各々のピクセルに ついて遂行される。 結合された共分散は０．２４の値を与え、それは、リスケール後、患者に対し て．１５のスコアを与えた。その結果、該患者は患者がアルツハイマー病の初期 段階である確度５％を示した。実施例３ 患者は彼の脳機能が年齢相応であるかを決定するためにスクリーニングされた 。該患者はＳＰＥＣＴ脳灌流スキャンに付された。 実施例２のように、得られたリサイズされ、空間フィルターされ及びｌｏｇ変 換されたデーターは、各ピクセルに ついて予め決定された値を有する正常な老化マーカーと相互相関される。 得られた共分散値は同じ暦年齢の、正常な母集団で得られた数値分布と比較さ れる。臨床医は、被検者の計算された神経学的年齢が、暦年齢及び人口統計学的 に同等の個人について確立された正常な限界内にあるかを決定するために本発明 を利用する。あるいは、患者の暦年齢が未知であれば、臨床医は被検者の計算さ れた神経学的年齢を真の暦年齢を推定するのに用いるであろう。 上述の実施の態様は単に例示しただけであり、本発明の範囲を制限するもので はないことが理解される。本発明の精神及び範囲から実質的に離れること無く、 種々の変更、改変、再編成および修飾が当業者によって行われ得ることが了解さ れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 モーラー，ジェームス，アール. アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08540，プリンストン，バーシティ アベ ニュー 201

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．所定の脳形態の予め定められた座標の複数のセットにおける、予め定められ た機能的活動のプロファイルを含むところの、神経系障害についての患者のスク リーニングにおいて使用されるマーカー。 ２．予め定められた座標の各セットが、それに付随し、機能的活動に対応する単 一の数値を有する請求項１に従うマーカー。 ３．座標の各セットが患者の脳の関心のある領域に対応する請求項１に従うマー カー。 ４．各関心のある領域が約１ｃｍ³以下の体積を有する請求項３に従うマーカー 。 ５．各関心のある領域が、対応する脳スキャンの少くとも１つのスライスの少く とも１つのピクセルを含む請求項３に従うマーカー。 ６．プロファイルが、対応する脳スキャンの各スライスについての値の配列を含 む請求項５に従うマーカー。 ７．パーキンソン病、アルツハイマー病、変形性筋緊張異常、小脳変性、うつ病 、早老症、及び神経ＡＩＤＳのうちの一つについての請求項１に従うマーカー。 ８．患者の脳の実際の機能的活動の患者プロファイルを作るステップと、患者プ ロファイルを、所定の脳形態の予め定められた座標の複数のセットにおける予め 決定された機能的活動のプロファイルを含む少なくとも１つのマーカー と比較するステップを含む、患者を神経系障害についてスクリーニングする方法 。 ９．比較するステップが、患者プロファイルを種々の神経系障害についての複数 のマーカーと比較することを含む請求項８に従う方法。 １０．複数のマーカーが、パーキンソン病、アルツハイマー病、変形性筋緊張異 常、小脳変性、うつ病、早老症、神経ＡＩＤＳから選ばれる神経系障害について のものである請求項９に従う方法。 １１．患者プロファイルを作るステップが、所定の脳形態の予め定められた座標 の複数のセットに対応する患者の脳の複数の関心のある領域の機能的活動の数値 を計算することを含む請求項８に従う方法。 １２．計算のステップが各関心のある領域について単一の数値を作ることを含む 請求項１１に従う方法。 １３．所定の脳形態の予め定められた座標の複数のセットにおける予め決定され た機能的活動のプロファイルを含むところの神経系障害についての少くとも１つ のマーカーを記憶するメモリーと、所定の脳形態の予め定められた座標の複数の セットに対応する、患者の脳の複数の関心のある領域の各々についての、患者の 機能的活動のプロファイルを作るための、患者の脳の機能的活動に対応するデー ターを受容するプリプロセッサーと、患者プロファイルを少くとも１つのマーカ ーと相互相関させるプロセッサーと、神経系障害の存在または進行度を相互相関 の共分散度の関数 として決定するポストプロセッサーとを含むところの、患者における神経系障害 の存在または進行度を決定するための装置。 １４．プリプロセッサーに与えられるデーターを作成するために患者の脳をスキ ャンニングするためのスキャナーをさらに含む請求項１３に従う装置。 １５．スキャナーがＰＥＴスキャナー、ＳＰＥＣＴスキャナー及び機能的ＭＲＩ スキャナーのうちの１つを含む請求項１４に従う装置。 １６．プリプロセッサーがデーターをフィルターするための空間フィルターを含 む請求項１３に従う装置。 １７．プリプロセッサーがフィルターされたデーターにｌｏｇ変換を施す回路を さらに含む請求項１６に従う装置。 １８．ポストプロセッサーが、患者のマーカースコアを作るために共分散度をリ スケールするための回路を含む請求項１３に従う装置。 １９．ポストプロセッサーが、患者について障害の進行度を決定するために、患 者マーカースコアを従前の患者マーカースコアと比較する回路をさらに含む請求 項１８に従う装置。 ２０．メモリーに記憶された複数のマーカーを含み、プロセッサーが患者プロフ ァイルを複数のマーカーと相互相関させる請求項１３に従う装置。 ２１．複数のマーカーが、アルツハイマー病、変形性筋緊張異常、小脳変性、パ ーキンソン病、神経ＡＩＤＳ、うつ 病、及び早老症からなる群より選ばれる神経系障害についてのものである請求項 ２０に従う装置。 ２２．スキャナーがプリプロセッサーから遠隔にあり、データーをスキャナーか らプリプロセッサへ転送するためのデーター通信回路をさらに含む請求項１４に 従う装置。 ２３．所定の脳形態の予め定められた座標の複数のセットにおける予め決定され た機能的活動のプロファイルを含むところの神経系障害についての少くとも１つ のマーカーを用意するステップ、所定の脳形態の予め定められた座標の複数のセ ットに対応する、患者の脳の複数の関心のある領域の各々についての患者の脳の 機能的活動の患者プロファイルを作り出すステップ、患者プロファイルを少くと も１つのマーカーと相互相関させるステップ、及び神経系障害の存在または進行 度を相互相関における共分散度の関数として決定するステップを含む、患者にお ける神経系障害の存在または進行度を決定する方法。 ２４．患者プロファイルを作成するためのデーターを作るために患者の脳をスキ ャンニングすることをさらに含む請求項２３に従う方法。 ２５．スキャンニングがＰＥＴスキャンニング、ＳＰＥＣＴスキャンニング及び 機能的ＭＲＩスキャンニングのうちの１つを含む請求項２４に従う方法。 ２６．患者プロファイルを作り出すステップがデーターを空間的にフィルターす ることを含む請求項２４に従う方法。 ２７．患者プロファイルを作り出すステップがフィルター されたデーターにｌｏｇ変換を施すことをさらに含む請求項２６に従う方法。 ２８．神経系障害の存在または進行度を決定するステップが、マーカーについて の患者スコアを出すために共分散度をリスケールすることを含む請求項２３に従 う方法。 ２９．神経系障害の存在または進行度を決定するステップが、マーカーについて の患者スコアをそのマーカーについての従前の患者スコアと比較することをさら に含む請求項２８に従う方法。 ３０．複数のマーカーを用意し、且つ患者のプロファイルを相互相関させるステ ップが複数のマーカーと相互相関させること含む請求項２３に従う方法。 ３１．複数のマーカーが、アルツハイマー病、変形性筋緊張異常、小脳変性、パ ーキンソン病、神経ＡＩＤＳ、うつ病、及び早老症からなる群より選ばれる神経 系障害についてのものである請求項３０に従う方法。 ３２．スキャンニングが患者プロファイルの作成から遠隔で遂行され、且つスキ ャナーからデーターを転送することをさらに含む請求項２４に従う方法。 ３３．神経系障害の存在または進行度を決定するステップが、患者スコアを、所 定の神経系障害を有する患者母集団の患者スコアの分布と、種々の神経系障害を 有する患者母集団の患者スコアの分布と、及び所定の神経系障害を有しない患者 母集団の患者スコアの分布と比較することをさらに含む請求項２８に従う方法。