JPH10511971A - ポリマー材料中に活性化合物が分布された固形薬剤剤型 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポリマー材料中に活性化合物が均一に分布されてなる、活性化合物の経口投与用固形薬剤剤型であって、ポリマー材料が平坦なフラグメントの形態である。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリマー材料中に活性化合物が分布された固形薬剤剤型 本発明は、ポリマー材料中に均一に分布している１以上の活性化合物を含む経 口投与用固形薬剤剤型に関する。 ポリマー材料中の固体活性化合物含有は、比較的長い間、すでに知られており 、様々な目的のために製薬技術において用いられている。製薬上の観点からみた 、そのようなポリマー含有の体系化の可能性の一つは、放出の速い薬剤剤型と、 放出が変形または持続した薬剤剤型への分類がある。 放出の速い薬剤剤型におけるポリマー含有は、一般に、胃腸管の流体中の活性 化合物の溶解を促進するために用いられる。ノイズ(Noyes)およびホイットニー( Whitney)によれば、固体活性化合物の溶解速度は、下記の式に従って、固体の活 性表面積A、および飽和濃度C_sと実際の活性化合物濃度との差とに比例する。 ここで、Vは、流体の体積であり、定数k₁は、この式から、流体中の活性化合物 の拡散係数Dと、静止拡散層の厚さhから得られる。 したがって、活性化合物の溶解速度を増すための明らかな製薬上の可能性の一 つは、たとえば微粉化によって、表面積Aを大きくすることである。湿潤性に乏 しい活性化合物の場合、湿潤剤を加えることによって、上記の式(I)に従う表面 積を効果的に増大することもできる。なぜなら、ぬれていない表面がAに含まれ ていないからである。 しかし、活性化合物の非常に低い溶解度C_sにおいては、そのような対策だけで は、必ずしも目標に達しない。なぜなら、差(C_s−C)が非常に小さく、低速度の 溶解しかもたらさないからである。これらの場合の多くは、ポリマー中に活性化 合物を固溶体として含めることによって、かなり向上させることができる。 たとえば、米国特許第4,151,273号明細書は、ポリエチレングリコール中に可 溶性に乏しい活性化合物グリセオフルビン(griseofulvin)を固溶体として含める ための方法を示している。この方法では、経口投与後、従来の剤型の場合より、 胃腸管内の活性化合物の溶解を速くすることができ、良好な生体利用性を達成す ることができる。活性化合物の固溶体の他の例は、ジャーナル・ファーマスーテ ィカル・サイエンス(J．Pharm．Sci.)、54、1145〜1148ページ(１９６５年)に見 い出される。 親水性ポリマー中の固体分散形態の活性化合物を含有させることも、活性化合 物の溶解に好ましい効果がある。たとえば、米国特許第4,933,360号明細書には 、ポリビニルピロリドン中のクロロサリドン(chlorthalidone)の急速に溶解可能 な固体分散を記載している。これにより、市販の剤型と比べて、実験材料におけ る活性化合物の吸収がかなり向上している。 逆に、容易に水に溶解しないポリマー中に活性化合物を含めることによって、 活性化合物の放出または溶解を、かなり遅らせることができる。 これらの剤型は、侵食可能なマトリックスと、耐侵食性マトリックスに分類す ることができる。侵食可能なマトリックスは、ゆっくりと溶解するもの、または 、放出中に物質が別の種類の分解をするものを意味していると理解されるべきで ある。これらの場合、活性化合物は、一般に、主としてポリマーの端で放出され る。一方、耐侵食性マトリックスは、放出中、主として保持される。それらの溶 解度は非常に低く、結合力(coherence)は高い。活性化合物は、拡散によって、 それらから放出される。このため、そのような剤型は、拡散マトリックスとも呼 ばれる。 これらの剤型の調製には、様々なプロセスが知られている。とりわけ、いわゆ る共沈法(coprecipitates)、共気化法(coevaporates)、共押出し法(coextrudate s)、ならびに、噴霧含有法、および溶融含有法を挙げることができる(ズッカー( Sucker)らによるファーマツォイティシェ・テッヒノロギー(Pharmazeutische Te chnologie[Pharmaceutical technology])、テイエーメ・フェアラーグ(Thieme V erlag)、1991年、250ページ〜)。また、いくつかの共押出し法の場合のように、 投与できる薬剤剤型を直接、もたらさないならば、紛砕して粉末にし、さらなる 助剤と混合し、その後、錠剤を作るか、または硬いゼラチンカプセルに入れるこ とによる、そのような含有のさらなる処理を、専門家は知っている（たとえば米 国特許第4,933,360号明細書を参照のこと）。さらに、錠剤および硬いゼラチン カプセルの従来の薬剤剤型には、計測精度、生産速度、および収益性に関して、 非常に効率的な製造技術が利用できるという利点がある。 先行技術の欠点は、さらに処理して最終薬剤剤型にする前のポリマー含有物の 粉砕費用が高いことである。材料、使用するミル、粉砕条件によって、大量の製 品の粉砕により、異なる大きさで異なる形状の粒子が得られる。現在の薬物純度 要件の観点からすれば、ミルは、それ自体の材料を摩耗するので、一般に、除か れるべきである。費用のかかる粉砕プロセスでは、たとえば、結晶化により、最 初はガラス状─アモルファスの含有物が、応力で起こる熱力学的安定化をするこ とによって、または、固体懸濁液の場合には、活性化合物とポリマーを実質的に 分離することによってさえ、物理化学的状態を変化させるおそれがある。そのよ うな重大な変化は、粉砕条件を選択することによって、妨げることができ、剤型 への高応力を回避することが必要であり、粉砕の程度は低く保たれがちである。 その結果、球状または不規則な形状のペレット状粒子が得られる。それでも、こ れらの粒子には、それらの空間的広がりの表面積に対する比により、活性化合物 の放出がかなり損なわれるかもしれないという欠点がある。したがって、ポリマ ーにおいて拡散ゾーンを連続的に増大した結果、粒子の表面の近くに配置された 活性化合物を比較的急速に最初に放出した後、持続した放出を行い、かつ、活性 化合物が含まれている、ポリマーのペレット状粒子から活性化合物を放出する速 度が、常に減少する理由を説明することができる。現在の先行技術によれば、こ の拡散ゾーンを増大する影響は、含有材料を非常に細かく粉砕することによって のみ、回避することができ、これは、すでに述べた欠点およびそのおそれを伴う 。 本発明は、先行技術において知られているペレットおよび粉末に関して挙げら れた欠点を有していない形態での薬剤剤型におけるポリマー材料中の活性化合物 含有を用いるという目的に基づいている。 本目的は、平坦なフラグメントの形態のポリマー材料中に活性化合物が均一に 分布されてなる固形薬剤剤型を提供することによって、達成される。この態様に おいては、ポリマー表面への拡散ゾーンを特に短く保つことができ、したがって 、比較的一定した細かい粉砕が回避される。 本発明の状況における平坦なフラグメントは、たとえば、膜状材料が粉々にな ったときに形成されるような、無定形箔片状(plaice-like)、血小板状、または 葉状の断片もしくは切片である。それらは、長さおよび幅と比較して、かなり薄 い厚さ、たとえば１μm〜５００μmであり、薄膜または箔が好ましい。 そのような平坦な粒子を製造する可能性の一つは、反対方向に回転する二つの ロール間で、軽い粉砕プロセスから得ることができるような球状または不規則な 形状の粒子を伸ばすことである。この方法の前提条件は、含有材料の塑性変形性 が十分であることである。弾性が大きすぎると、粒子の永続的な平坦化がもたら されず、一方、もろい材料は、これらの条件下で、粉々になって、小さく不規則 なフラグメントになる。 平坦な膜状材料から平坦な粒子を製造することが、かなり有利であり、好まし い。そのような膜状材料の製造には、効率的なコーティング技術を利用すること ができ、これらの技術は、また、製薬産業において、たとえば経皮性治療系(tra nsdermal therapeutic systems)の製造に、すでに用いられている。もろい含有 材料も製造することができ、この態様でさらに処理することができる。固溶体お よび固体分散の両方とも、この方法によって、本発明にしたがって、調製するこ とができる。 その代わりに、均一に分布した活性化合物を含むポリマー膜は、押出しプロセ スによって製造することもできる。工業的な膜製造において、運搬装置および温 度調整できるスロットダイによる押出し、その後の引伸ばしが、広く用いられて いる。 含有生成物の剤型において、ポリマー材料および活性化合物に助剤をさらに加 えることが、適切であることが多い。これらは、たとえば、界面活性剤、可塑剤 、結晶化遅延剤、酸化防止剤、酸類、塩基類などである。 膜状材料を平坦なフラグメントに粗く粉砕することは、主として摩耗のないロ ータリーおよびローラクラッシャの助けと、カッティング機械によって、軽い条 件下で達成することができる。これらの機械は、一般に、含有生成物に好ましい 粒径である０．２〜２mmの粒度（長さ）をもらたすように、調整することができ る。ここで、材料への応力は、細かい粉砕または均一な微粉化の場合より、かな り小さい。 本発明による好ましい薬剤剤型は、錠剤および硬いゼラチンカプセルである。 なぜなら、それらは、投与しやすく、主として患者に受け入れられているからで あり、また、薬の製造者のための"GMP"(優良製造実施(Good Manufacturing Prac tices))ガイドラインの遵守に関する現在の要件すべて、特に、投薬量の正確さ 、および多数の断片の経済的に効率的な製造に従う製造技術が利用可能だからで ある。 これに関連して、活性化合物が含まれているポリマー材料、および、適切であ れば助剤を、さらなる助剤と混合することができる。これらは、たとえば、生理 学的に受入れ可能である充填剤、結合剤、フローレギュレータ、潤滑剤および放 出剤、酸化防止剤、染料または顔料、香料(aromas)、湿潤剤、親水化剤、疎水化 剤、溶解度向上剤、分解調整剤、pHを調整するための物質などである。次に、こ の混合物を、従来の機械上で錠剤に変えるか、または、硬いゼラチンカプセルに 入れることができる。 必要であると思われる場合には、１を越える活性化合物を本発明による薬剤剤 型に組み入れることもできる。これは、様々な方法で行うことができる。一方で は、ポリマー材料自体に１を越える活性化合物を含めることができる。他方では 、いくつかの含有物を組み合わせて一つの薬剤剤型にすることもできる。最後に 、同じ薬剤剤型において、含まれていない活性化合物に加えて、含まれている形 態で活性化合物を有することができる。したがって、個々の活性化合物の放出速 度を、共に、および、互いに無関係に、制御するための製薬上の可能性が多数あ る。 新しい薬剤剤型は、粘膜付着性助剤を、効果的な態様で、治療上、用いるのを 可能にする点で、さらに利点がある。特に、粘膜付着性を有するポリマー材料、 または粘膜付着性助剤を加えたポリマー材料中に、活性化合物が含まれており、 かつ、その含有生成物が、分解の速い錠剤またはカプセルに組み入れられている 場合、胃腸管内での薬剤剤型の最初の分解後、粘膜上での全接触面積が特に大き く、その結果、他の剤型と比較して粘膜付着性がかなり向上した平坦な粒子が、 多数、放出される。粘膜付着の好ましい効果すべての強化、たとえば、胃腸管の 上部での滞留時間を長くすること、短い拡散ゾーンのために、高分子量の活性化 合物の吸収速度が増すことを、ここで達成することができる(レーネアツ(Lenaer ts)らによるバイオアドヒーシブ・ドラッグ・デリバリー・システムズ(Bioadhes ive Drug Delivery Systems)、CRCプレス(CRC Press) 1990)。 既知のポリマー中の含有物からの活性化合物の放出は、かなり促進され、かつ 、容易に制御することができ、すなわち、平坦なフラグメントとしてのその形状 によって、選択的に速めるか、または遅らせることができる。分解していないま まの寸法的に安定したポリマー材料において、活性化合物の拡散も、膜の厚さを 選択することによって、速めたり、調整したりすることができる。化学的構造お よび分子量の結果として、溶解、ポリマーの分解、侵食、または膨潤によって体 液中に活性化合物を放出するポリマー材料において、本発明によるポリマーフラ グメントの平坦な形態は、製薬上、可能性を大きく増す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ポリマー材料中に活性化合物が均一に分布されてなる、活性化合物の経口投 与用固形薬剤剤型であって、ポリマー材料が、平坦なフラグメントの形態で存在 することを特徴とする固形薬剤剤型。 ２．活性化合物を含むポリマー材料が、直接、または、錠剤製造に適している助 剤と混合後、平坦なフラグメントの形態でプレスされて錠剤になることを特徴と する請求項１に記載の固形薬剤剤型。 ３．活性化合物を含むポリマー材料が、直接、または、さらに製薬上、適切な助 剤と混合後、カプセルに充填する材料として平坦なフラグメントの形態で用いら れることを特徴とする請求項１に記載の固形薬剤剤型。 ４．１を越える活性化合物を含むことを特徴とする請求項１から３のいずれかに 記載の固形薬剤剤型。 ５．活性化合物が、溶液としてポリマー材料中に存在することを特徴とする請求 項１から４のいずれかに記載の固形薬剤剤型。 ６．活性化合物が、分散形態でポリマー材料中に存在することを特徴とする請求 項１から４のいずれかに記載の固形薬剤剤型。 ７．ポリマー材料が、付加的な助剤、たとえば、界面活性剤、可塑剤、安定剤、 結晶化遅延剤、酸化防止剤、芯物質(wick substances)、またはpHを調整するた めの物質などを含むことを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の固形薬 剤剤型。 ８．ポリマー材料が、薄膜の形態であることを特徴とする請求項１から７のいず れかに記載の固形薬剤剤型。 ９．ポリマー材料が、粘膜付着性を有することを特徴とする請求項１から８のい ずれかに記載の固形薬剤剤型。 １０．ポリマー材料が、その化学的構造を保持しながら、または保持せずに、放 出媒体中で侵食可能または溶解可能であることを特徴とする請求項１から９のい ずれかに記載の固形薬剤剤型。 １１．ポリマー材料が、放出媒体中で膨潤可能であることを特徴とする請求項１ から１０のいずれかに記載の固形薬剤剤型。 １２．ポリマー材料が、放出媒体中で寸法的に安定したままであることを特徴と する請求項１から１１のいずれかに記載の固形薬剤剤型。 １３．活性化合物が、主として拡散によって放出されることを特徴とする請求項 １１または１２のいずれかに記載の固形薬剤剤型。