JPH10511960A - 特発性の又は生理学的な女性化乳房の治療又は予防のための医薬製剤の製造のための３，４−ジフェニル・クロマンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、特発性又は生理学的女性化乳房の治療又は予防のための医薬製剤の製造のための、医薬として許容される担体との組合せにおける、一般式（Ｉ）｛式中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５が、個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は（第３アミノ）（低級アルコキシ）であり；そしてＲ２とＲ３が個々に、水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物又はその医薬として許容される塩の新規の使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 特発性の又は生理学的な女性化乳房の治療又は予防のための医薬製剤の製造のた めの３，４−ジフェニル・クロマンの使用 本発明の分野 本発明は、特発性（idiopathic）又は生理学的な女性化乳房(physiologic gyn aecomastia)を患う患者の治療及びその予防のための一般式（Ｉ）の化合物の使 用に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬製剤並びに上記化合物及びそ れらの医薬製剤の使用方法をも包含する。 本発明の分野 女性化乳房(Gynaecomastia)は、男性における胸組織の増加量を特徴とする。 成人男性における胸組織の評価における中心的な課題は、異常組織からの正常組 織の分離である。剖検データ（Anderson JA & Groom JB，Acta Pathol Microbio l Immunol Scand 90：191，1982）においては、活性な女性化乳房の事件は、５ ％〜９％の間にある。しかしながら、正常男性の約40％そして入院患者（男性） の70％までが、触診できる胸組織をもつことが報告されている（Nutall FQ，J C lin Endocrinol Metab 48：338，1979；Niewoehner CV & Nutall FQ，Am J Med 77：633，1984）。この不一致の理由は明らかではないが、胸組織をもたない脂 肪組織の塊（脂肪−乳房(Iipo-mastia)）から真の胸組織を区別することは困難 であることができると示唆されている。あるいは、女性化乳房の事件における真 の増加が、生じており、又は剖検データが、触診できる胸組織の頻度を過小評価 しているかもしれない。 組織学的には、初期女性化乳房は、線維芽ストロマ及び管系であって、延び、 芽状突起をもち、そして分裂するものの両方の胸における増殖を特徴とする。女 性化乳房が持続すると、進行性線維症及びヒアリン化は、上皮増殖の退行と関係 する。最終的には、管の数が減少する。分離は、サイズの減少と上皮含量により 生じ、管の漸進的消失は、最終的には消失するヒアリン(hyaline)結合を残す。 女性におけるのと同様に男性における胸の成長は、エストロゲンにより仲介さ れ、そして血漿又は胸自体中の活性アンドロゲン対エストロゲンの正常化の乱れ の結果である。正常男性におけるエストラジオール形成は、主に、末梢組織中で の循環アンドロゲンからエストロゲンへの変換により生じることができ；成人男 性におけるテストステロンからエストラジオールの生産の正常化は、約100：１ （６mg対45μｇ）であり、そして血漿中の上記２つのホルモンの正常比は、約 3 00：１である。減少されたテストステロン生産又は作用、高められたエストロゲ ン生産、又は同時に生じる過程の結果として、上記比における有意な減少が在る とき、女性化となる。男性における女性化の優位な顕示は、胸の拡大である。 男性の胸の拡大は、生涯の特定の段階における正常な生理学的現象として又は 異なる病的症状の結果として生じることができる。 生理学的女性化乳房は、通常、触診できる変化を残さずに数週間〜数年以内に 通常自然に消失する胸の過渡的拡大として新生児及び青年において生じる。加齢 を伴う女性化乳房は、健康な男性においても生じる。年をとった男性の40パーセ ント以上が、女性化乳房をもつ。同様な説明は、腺外組織（extraglandular tis sues）中でのアンドロゲンからエストロゲンへの変換における加齢に伴う増加で ある。異常肝機能又は薬物治療は、このような男性における女性化乳房の原因で あることができる。 病理学的女性化乳房は、３つの基本的メカニズム：テストステロン生産又は作 用における欠陥（エストロゲン生産の２次的増加の有無を問わない）、エストロ ゲン生産における増加、又は薬物、の中の１から生じることができる。 過剰エストロゲン生産の１次的原因が同定され、そして矯正されることができ るとき、その胸の拡大は、通常、すぐにおさまり、そして最終的に消失する。し かしながら、多くの場合において、原因は発見され得ず、そしてその女性化乳房 は、特発的又は生理学的といわれる。これらの原因は、あるヒトにおいてその生 涯の特定の段階において、かなりの生理学的乱れを引き起こす。これらの場合に おける原因は、常に、エストロゲン／テストステロンの増加した比である。これ らの状況下発達胸癌の増加した危険が存在し得る。外科手術は、これら以外の健 康な男性においては望ましくない。女性化乳房を治療するための最も合理的な方 法は、内因性エストロゲンによる胸組織のその根底にある過剰刺激を阻止し、そ してその胸組織の萎縮を誘導することであろう。 セントクロマンは、抗エストロゲン活性をもつことが知られている非ステロイ ド化合物である。インドにおいては、経口避妊薬として使用されている（例えば 、Salman et al.,米国特許明細書第4,447,622 号；Singh et al.，Acta Endocr inal （Copenh）126（1992）444-450；Grubb，Curr Opin Obstet Gynecol 3 (1991)，491-495；Sankaran et al.，Contraception 9 (1974)，279-289； インド特許明細書第129187号を参照のこと。）。セントクロマンは、進行した胸 癌の治療のための抗癌剤としても研究されてきた（Misra et al.，Int J Canc er 43(1989)，781-783）。最近、ラセミ体としてのセントクロマンがその血清 濃度の有意な減少により示される、コレステロール低下医薬としての効能をもつ ことが発見 された（S.D．Bain et al.，J Min Bon Res 9 (1994)，S 394）。 米国特許第 5,280,040号は、３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬と して許容される塩を使用して骨損失を減少させるための方法及び医薬製剤につい て記載している。 今日、特発性又は生理学的女性化乳房の治療又は予防において有用な製剤及び 方法についての本技術分野における必要性が未だ在る。 本発明の１の目的は、特発性又は生理学的女性化乳房の治療又は予防において 有効に使用されることができる化合物を提供することである。 本発明の簡単な説明 驚ろくべきことに、請求項１に記載する一般式（Ｉ）の化合物が、特発性又は 生理学的女性化乳房の治療又は予防において使用されることができることが発見 された。 本発明の詳細な説明 本発明は、一部、代表的な３，４−ジアリールクロマンセントクロマン（３， ４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔ｐ−（ベーターピロリ ジノエトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）が、とりわけ、ラットにお いて、特発性又は生理学的女性化乳房に対して有効であるという発見に基づく。 これらの動物モデルは、一般に、特発性又は生理学的女性化乳房の一般に認めら れたモデルである。従って、これらのデータは、３，４−ジアリールクロマンが 、霊長類、例えば、ヒトを含む哺乳類において、特発性又は生理学的女性化乳房 に対する治療的及び予防的剤として有用 であることを示している。 本発明においては、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物が、患者における特発 性又は生理学的女性化乳房のために使用される。式（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５ は、個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコ キシ又は（第３アミノ）（低級アルコキシ）であり；そしてＲ２とＲ３は、個々 に、水素又は低級アルキルである。本明細書中に使用するとき、用語“低級アル キル”は、１〜６の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖のアルキル基、例えば、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ア ミル、sec−アミル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、２，３−ジメチルブチ ル等を含む。用語“低級アルコキシ”は、１〜６の炭素原子を含む直鎖及び分枝 鎖のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ キシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミルオキシ、sec−アミルオキシ 、ｎ−ヘキシルオキシ、２−エチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシその他 を含む。“ハロゲン”は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。第３ア ミノ基は、ジアルキルアミン、例えば、ジメチル、ジエチル、ジピロピル、ジブ チル、又はポリメチレンイミン、例えば、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチル ピペラジン又はモルフォリンであることができる。好ましい化合物は、式中、Ｒ¹ が低級アルコキシであり；Ｒ²とＲ³が低級アルキル、特にメチルであり；Ｒ⁴が 水素であり；そしてＲ⁵がトリメチレンイミン型の（第３アミノ）（低級アルコ キシ）であるものを含む。特に好ましい態様においては、Ｒ¹は、その７位にあ り、そして低級アルコキシ、特にメトキシであり；Ｒ²とＲ³の各々がメチルであ り、Ｒ⁴が水素であり、そしてＲ⁵が４位にあり、そして（第３アミノ）（低級ア ルコキシ）基、例えば、２−（ピロリジン− １−イル）エトキシである。本発明には、上述の式（Ｉ）の化合物の医薬として 許容される塩の全てが含まれる。 トランス配置の式（Ｉ）の化合物を使用することも好ましい。これらの化合物 は、ラセミ混合物として使用されることもでき、又は単離されたｄ−又はｌ−エ ナンチオマーが使用されてもよい。トランス−ｌ−エナンチオマーがより好まし い。 本発明における使用のために特に好ましい化合物は、以下の請求項に記載する ような式（IV）で表わされるセントクロマンである。 １のエナンチオマーだけが示されるけれども、式（IV）は、その３−と４−フ ェニル基のトランス配置を表すために本明細書中で使用され、そしてそのｄ−と ｌ−エナンチオマー、並びにラセミ混合物も含まれると理解されるべきである。 ３，４−ジアリールクロマンは、知られた方法、例えば、Carney et al．に付 与された米国特許の明細書第 3,340,276号、Bolgerに付与された米国特許の明細 書第 3,822,287号、及びRay et al.，J Med Chem 19(1976)，276-279（これ らの内容を、引用により本明細書中に取り込む。）中に開示されたものに従って 、調製される。有機金属塩基により触媒された転位によるシス異性体からトラン ス異性体への変換は、米国特許出願第3,822,287号中に開示されている。光学活 性なｄ−とｌ−エナンチシマーは、所望のエナンチオマーを作り出すためにアル カリ加水分解に供される光学活性な酸塩を形成することにより（引用により本明 細書中に取り込む）米国特許第 4,447,622号中にSalman et al．により開示され ている。 本発明においては、３，４−ジアリールクロマンは、医薬として許容される塩 、特に、有機酸及び無機酸の塩を含む酸付加塩の形態で調製されることができる 。このような塩の例は、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸 、グリコール酸、乳酸、ピ ルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリ チル酸等の塩を含む。好適な無機酸付加塩は、塩化水素、臭化水素、硫酸及びリ ン酸その他の塩を含む。酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られるこ とができる。あるいは、その遊離の塩基は、適切な酸を含む好適な溶媒中で溶解 され、そしてその塩は、その溶媒を蒸発させることにより又は他の方法でその塩 と溶媒を分離することにより単離されることができる。 ３，４−ジアリールクロマン及びそれらの塩は、例えば、特発性又は生理学的 女性化乳房を患う患者の治療において、ヒト及び獣医薬中で、有用である。本発 明における使用のために、３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬として 許容される塩は、常法により非経口、経口、経鼻、経直腸、皮下又は皮膚内又は 経皮投与のための医薬を提供するために、医薬として許容される担体と配合され る。配合品は、さらに、１以上の希釈剤、増量剤、乳化剤、保存剤、バッファー 、賦形剤、等を含むことができ、そして液体、粉末、エマルジョン、座剤、リポ ソーム、経皮パッチ、徐放性剤、皮膚インプラント、錠剤、等の如き形態で提供 されることができる。当業者は、適切なやり方で、そして許容された手順、例え ば、Remington's Pharmaceutical Sciences ，Gennaro，ad.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990 中に開示されたものに従って、上記化合物を配合するこ とができる。 経口投与が好ましい。従って、活性な化合物は、経口投与のために好適な形態 、例えば、錠剤又はカプセルの形態で調製される。典型的には、本化合物の医薬 として許容される塩は、担体と組み合され、そして錠剤に成型される。この点で 好適な担体は、デンプン、糖類、リン酸２カルシウム、ステアリン酸カルシウム 、ステアリン酸マグネシウム、その他を含む。このような組成物は、さらに、１ 以上の補助的物質、例えば、水和剤、乳化剤、保存剤、安定剤、着色剤、等を含 むことができる。 医薬製剤は、１日又は１週間当り１回以上投与されることができる。このよう な医薬製剤の有効量は、特発性又は生理学的女性化乳房に対して臨床的に有意な 効果を提供する量である。このような量は、一部、治療されるべきその患者の特 定の症状、年齢、体重、及び一般健康状態及び当業者に明白な他の要因に依存す るであろう。 上記医薬製剤は、１日又は１週間当り１回以上単位投与形態において投与され ることができる。あるいは、それらは、皮膚移植のために好適な徐放性配合物と して提供されることができる。インプラントは、数年までであることができる所 望の時間期間にわたり活性化合物の放出を提供するように配合される。徐放性配 合品は、例えば、Sanders et al.，J Pharm Sci 73(1964)，1294-1297，1 984；米国特許明細書の第 4,489,056号；及び米国特許明細書第 4,210,644号（ これらを、引用により本明細書中に取り込む。）により開示されている。 以下の実施例は限定のためではなく説明のために提供される。好ましい式（Ｉ ）の化合物の例は、ラセミ混合物としての、そしてｌ−セントクロマン及びｄ− セントクロマンとしての、セントクロマンである。さらに、３，４−トランス− ２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル） エトキシ）フェニル〕−７−ヒドロキシクロマンが好ましい化合物である。 より好ましい化合物は、トランス−ｌ−セントクロマン（ｌ−３，４−トラン ス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔ｐ−（ベーターピロリシンエトキ シ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）である。 医薬として許容される酸付加塩の例は、非毒性の酸、無機酸、例 えば、塩酸、硫酸、及びリン酸、又は有機酸、例えば、ギ酸、フマル酸、酢酸、 プロピオン酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息 香酸、エンボン酸（embonic acid）、メタンスルホン酸、及びマロン酸との塩で ある。 本発明を、さらに以下の実施例により説明する。しかしながら、保護範囲を限 定するものと解釈されるべきではない。以上の説明及び以下の実施例中に開示す る特徴は、別個に又はそれらのいずれかの組合せにおいて、本発明の多様な形態 において本発明を具現化するためのものであることができる。 実施例 テスト１ セントクロマンの競合的抗エストロゲン形成作用は、正常な性的に成熟したSp rague-Dawleyラットからの子宮組織において立証された。 20匹のSprague-Dawleyの性的に成熟した雌ラット(200− 225ｇ)を、Mollegaar ds 飼育センター、LI Skensved，Denmarkから得た。これらのラットを、２郡に おいて金属の吊り下げかご内に入れ、そして１週間にわたり自由に食物及び水を 得ることができるようにした。室温を、40％の最小相対湿度において20°± 1.5 ℃に維持した。その室内の明期間は、12時間の明と12時間の暗であった。 １週間の順化期間の後、ラットを、ランダムに、各４ラットの５つの処理群に 分け、そして上記テスト化合物による毎日の経口処理を開始した。上記テスト化 合物を、14日間にわたり５つの投与量（０mg／kg／日、５mg／kg／日、10mg／kg ／日、25mg／kg／日又は75mg／kg／日）において与えた。上記投薬期間の後、上 記動物を計量し、そしてCO₂を用いて窒息させ、その子宮を中央腺切開を介して 除去し、そしてタオル上で緩やかに吸い取った後に、湿子宮重量を測定した。 以下の表１に示すデータは、上記処理ラットの間の比較結果を示す。無傷の卵 巣をもつ性的に成熟したラットにおけるセントクロマンによる処理は、その子宮 の有意な形成不全を誘導する。 この観察から、セントクロマンが、子宮に対するエストロゲンの正常な刺激効 果に対しての拮抗物質として作用すると結論付けることができる。これは、その 後の顕微鏡により裏付けられ、それは、これらのラットにおける萎縮した脈管内 膜を現した。 テスト２ 女性化乳房をもつ３〜25人の男性に、本発明の化合物を投与する。投与される 化合物の量は、 0.1〜1000mg／日であり、そしてその投与期間は３ヶ月である。 これらの男性を、女性化乳房に対する効果について、上記投与期間にわたりそ して投与中断後３ヶ月まで、観察する。 テスト３ 表１中に使用したのと同じ手順を使用する。但し、その投与期間は６ヶ月間で ある。 テスト４ 表１中に使用したのと同じ手順を使用する。但し、投与期間は１年間である。 テスト５ 長期にわたるエストロゲン刺激を、性的に成熟した雄ラットにおいて女性化乳 房を誘導するために使用する。動物を、女性化乳房が生じるまで２〜４ヶ月間注 射により１週間当り３〜５回エストラジオールを投与する。本発明の化合物又は 媒体から成る処置を３〜20週間毎日投与し、そして次に動物を殺し、そしてその 乳腺を収穫し、そして女性化乳房の退行について分析する。 テスト６ ヒト乳腺からの組織を収穫し、そしてインビトロにおいて１次非形質転換培養 物として維持する。外科的試料を、単細胞懸濁液を作るために、滅菌メッシュ又 は篩を通して押し出し、又は周囲組織から細かく切り裂く。細胞を、10％血清及 び抗生物質を含む培地中で維持する。エストロゲンの存在又は非存在中の成長速 度を測定する。細胞を、成長因子及び成長ホルモンに応答するそれらの能力につ いて検定する。ステロイド・ホルモン・レセプターのレベルを、重要な細胞特性 がインビトロにおいて維持されているかどうか決定するために、毎週評価する。 ５〜25人の患者からの組織を使用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，Ａ Ｌ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ， ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 グルダマー，ビルギッテ ヨルト デンマーク国，デーコー−3400 ヒルレ ズ，エルメゴルトサレ 71

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．特発性又は生理学的女性化乳房の治療又は予防のための医薬製剤の製造の ための、医薬として許容される担体との組合せにおける、以下の一般式（Ｉ）： ｛式中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５が、個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は（第３アミノ）（低級アルコキ シ）であり；そしてＲ２とＲ３が個々に、水素又は低級アルキルである。｝によ り表される化合物又はその医薬として許容される塩の使用。 ２．使用される化合物中のＲ１が、低級アルコキシであり、Ｒ２とＲ３が、低 級アルキルであり、Ｒ４が、水素であり、そしてＲ５が、第３アミノ低級アルコ キシである、請求項１に記載の使用。 ３．式中、Ｒ１がメトキシである、請求項１に記載の使用。 ４．式中、Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の使用。 ５．式中、Ｒ３がメチルである、請求項１に記載の使用。 ６．式中、Ｒ４が水素である、請求項１に記載の使用。 ７．式中、Ｒ５が以下の式（II）： により表される基である請求項１に記載の使用。 ８．化合物が、単離されたｄ−又はｌ−エナンチオマーである、請求項１に記 載の使用。 ９．化合物が、以下の一般式（III）： により表される、請求項１に記載の使用。 10．化合物が、単離されたｌ−エナンチオマーである、請求項１〜９のいずれ か１項に記載の使用。 11．化合物が、以下の式（IV）： により表されるセントクロマンである、請求項１に記載の使用。 12．化合物が、単離されたｄ−又はｌ−エナンチオマーである、請求項11に記 載の使用。 13．化合物が、単離されたｌ−エナンチオマーである、請求項11 に記載の使用。 14．製剤が、経口投与のために好適な形態にある、請求項１に記載の使用。 15．化合物が、約 0.001〜75の範囲、好ましくは、約0.01〜75の範囲、より好 ましくは約0.01〜50の範囲、そして特に約 0.1〜25mg／kg／患者／日の範囲にお ける投与量として投与される、請求項１に記載の使用。 16．製剤が、１日又は１週間当り１回以上で投与される、請求項１に記載の使 用。 17．製剤が、皮膚インプラントの形態にある、請求項１に記載の使用。 18．特発性の又は生理学的な女性化乳房の治療及び予防方法であって、特発性 の又は生理学的な女性化乳房を治療し又は予防するために十分な量において、請 求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１〜17のいずれか１項に記載の式（ Ｉ）の、特発性又は生理学的女性化乳房の治療的又は予防的化合物の単離された ｄ−又はｌ−エナンチオマー、又はその医薬として許容される塩の臨床的有効量 を患者に投与することを含む方法。 19．特発性の又は生理学的な女性化乳房の治療又は予防方法であって、そのよ うな治療の必要な患者に先の請求項１に記載の化合物又医薬として許容される製 剤の臨床的有効量を、投与することを含む方法。 20．本明細書中に記載する新規の特徴又は特徴の組合のいずれか１つ。