JPH10507759A

JPH10507759A - 組み合わせ式アクネ治療方法

Info

Publication number: JPH10507759A
Application number: JP8514047A
Authority: JP
Inventors: ウオルドストレイチヤー，ジヨアンヌ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-10-21
Filing date: 1995-10-17
Publication date: 1998-07-28
Also published as: CA2199980A1; EP0792371A4; WO1996012817A1; EP0792371A1; AU3896495A; AU688994B2; US5543417A

Abstract

(57)【要約】本発明は、抗菌薬、角質溶解薬及び／または抗炎症薬の中から選択された少なくとも１種の薬剤との併用において尋常性アクネの治療に有用である７β−置換−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン及び関連する４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン化合物を含めた５α−レダクターゼ１及び／または２の選択的阻害剤を用いる組み合わせ式方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称組み合わせ式アクネ治療方法発明の背景本発明は、７β−置換−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン及び関連する４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン化合物を非限定的に含む選択的５α −レダクターゼ１阻害剤、５α−レダクターゼ２阻害剤、これらの阻害剤の組み合わせ、または二重（ｄｕａｌ）阻害剤を、抗菌薬、角質溶解薬、抗炎症薬またはこれらの混合物の中から選択した少なくとも１種の薬剤と併用する組み合わせ式アクネ治療方法に係わる。従来の技術尋常性アクネは、米国の医師が診断及び処置する最も通常の皮膚状態である。１７００万人を上回る人々が何らかの程度のアクネに罹患していると推定される。アクネは青年に最も頻発し、１２〜２４才の８５％近くが罹患している一方で、２５〜３４才の８％及び３５〜５５才の３％も罹患している。１９９０年には４５０万回近くの皮膚科医訪問がアクネ関連の問題のためであったし、加えて初期治療提供医への通院も５０万回存在した。アクネは基本的にアンドロゲン依存性障害である。その発生ピークは１８才であり、女性より男性に頻発する。場合によってはアクネは、消えずに残る甚だしい瘢痕を生じさせるほど重篤となる恐れが有る。多くの患者において、アクネに罹患していることは精神的苦痛となる。生命を脅かす状態ではないものの、アクネはそれに罹患した者に対して重大な心理社会学的作用を有しかねない。アクネは学業及び社会活動の減退に関連し、また雇用状態にも悪影響を及ぼすことも判明している。即ち、アクネを迅速に診断し、適宜処置することによって、アクネ患者の総体的な健康と生活の質とに重要な成果をもたらすことができる。皮脂は、毛包上皮の異常な角化、炎症、及び細菌Ｐ．ａｃｎｅｓによるコロニー形成と共に、アクネを誘発する主要な要因の一つである。前記要因はいずれも相関性であるので、ただ一つの要因、例えば皮脂生成に作用するだけでアクネに十分な影響を与え得る。男性及び女性における皮脂生成の調節ではホルモン環境が重要な役割を果たす。小児において、アクネの発症及び皮脂分泌は副腎皮質機能亢進及び恥毛発生を伴うアンドロゲン増加と共に生起する。アンドロゲンの投与はアクネを悪化させ、かつ皮脂生成を増加させ、一方エストロゲンの投与は皮脂生成を減少させ、アクネの改善に関与する。女性のアクネの治療では時に、シプロテロン及びスピロノラクトンなどの抗アンドロゲン物質が用いられる。上記のような臨床観察によってアンドロゲンが皮脂生成を調節することの確かな証拠が得られはしたが、いずれのアンドロゲンが最も重要な役割を果たすのかは未確認のままであった。現在、幾つかの標的器官におけるアンドロケン活性の主要な媒介物質が５α− ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）であること、及びこの物質はテストステロン −５α−レダクターゼの作用により標的器官において局所的に形成されることが当業者に知られている。また、テストステロン−５α−レダクターゼの阻害剤がアンドロゲン過剰性刺激の症状を予防または軽減するべく機能することも知られている。幾つかの４−アザステロイド化合物が当業者に知られている。例えば、米国特許第２，２２７，８７６号、同第３，２３９，４１７号、同第３，２６４，３０１号及び同第３，２８５，９１８号；フランス特許第１，４６５，５４４号；Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ及びＳｏｌｏｍｏｎｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６２，４，ｐｐ．６３８−６４０，１９７３；Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ及びＢｒｏｗｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６０，８，ｐｐ．１２３４−１２３５，１９７１；並びにＤｏｏｒｅｎｂｏｓ及びＫｉｍ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６３，４，ｐｐ．６２０ −６２２，１９７４を参照されたい。加えて、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ等の米国特許第４，３７７，５８４号、同第４，２２０，７７５号、同第４，８５９，６８１号、同第４，７６０，０７１号並びにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，ｐｐ．１６９０−１７０１，１９８４及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，ｐｐ．２９９８−２３１５，１９８６所載の論文、Ｃａｒｌｉｎ等の米国特許第４，８４５，１０４号、及びＣａｉｎｅｌｌｉ等の米国特許第４，７３２，８９７号には、ＤＨＴ関連のアンドロゲン過剰性状態の治療に有用であるとされる４−アザ−１７β−置換−５α −アンドロスタン−３−オンが開示されている。しかし、従来技術ではアンドロゲン過剰性疾患が単一の５α−レダクターゼに起因することが示唆されているにもかかわらず、他の５α−レダクターゼアイソザイムの存在に関する報告がラットとヒトとの両方についてなされている。例えば、ヒトの前立腺について、Ｂｒｕｃｈｏｖｓｋｙ等（Ｊ．Ｃｌｊｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．６７，ｐｐ．８０６−８１６，１９８８参照）及びＨｕｄｓｏｎ（Ｊ．ＳｔｅｒｏｌｄＢｊｏｃｈｅｍ．２６，ｐｐ．３４９−３５３，１９８７参照）は支質及び上皮画分において異なる５α−レダクターゼ活性を発見した。加えて、Ｍｏｏｒ及びＷｉｌｓｏｎは、活性のピークがｐＨ５．５またはｐＨ７〜９に存在する二つの異なるヒトレダクターゼについて述べている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５１，１９，ｐｐ．５８９５−５９００，１９７６参照）。最近、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ及びＲｕｓｓｅｌがラットの肝臓５α−レダクターゼをコードするｃＤＮＡを単離した（Ｊ．Ｂｊｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，ｐｐ．１６２４９−１６２５５，１９８９参照）。彼らは、ラットの肝臓レダタターゼと前立腺レダクターゼとの両方をコードする単一のｍＲＮＡを発見した。このラット遺伝子の配列は後に、「５α−レダクターゼ１」と呼称される５α− レダクターゼをコードするヒト前立腺ｃＤＮＡの選択に用いられた（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７，ｐｐ．３６４０−３６４４，１９９０参照）。更に最近、粗なヒト前立腺抽出物中により大量に見出される形態と同等の特性を有する第二のヒト前立腺レダクターゼ（５α−レダクターゼ２）がクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ３５４，ｐｐ．１５９−１６１，１９９１参照）。更に、ＪｅａｎＯ．Ｗｉｌｓｏｎによる“ＳｙｎｄｒｏｍｅｓｏｆＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ”−ＴｈｅＢｊｏｌＯｇｙＯｆＲｅＰｒＯｄｕｃｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．４６，ｐｐ．１６８−１７３，１９９２には、５α−レダクターゼ１酵素が毛包と関連付けられ得ることが示されている。即ち、従来技術は、ヒトには少なくとも２種の５α−レダクターゼ遺伝子及び二つの異なる５α−レダクターゼアイソザイムが存在することを支持している。主に或る種の皮膚組織、例えば皮膚または頭皮において相互作用するアイソザイムを便宜上５α−レダクターゼ１（もしくは５α−レダクターゼ１型）と呼称し、主に前立腺組織中で相互作用するアイソザイムを５α−レダクターゼ２（もしくは５α−レダクターゼ２型）と呼称する。例えば、Ｇ．Ｈａｒｒｉｓ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９，ｐｐ．１０７８７−１０７９１，Ｎｏｖ．，１９９２を参照されたい。５α−レダクターゼ（５α−Ｒ）を介しての局所的ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）形成は皮脂生成及びアクネの病態生理において主要な役割を勤めると考えられ、なぜなら皮脂腺には５α−レダクターゼが豊富に存在すること、及びアクネに罹患しがちな皮膚は過剰な５α−Ｒ活性を有することが知られているからである。このことから、局所的ＤＨＴ形成はアクネに罹患しがちな組織の皮脂毛包における皮脂生成増加の原因であり、５α−Ｒ¹もしくはＲ²の阻害、またはそれらの組み合わせはアクネの治療に有用であり得る。先に述べたように、アクネは、（ａ）皮脂生成の増加、（ｂ）毛包の角化、（ｃ）Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅｓの増殖及び（ｄ）炎症という要因を含めた多くの病因を有する疾患である。これに基づき、本発明者は、アクネの有効な処置は治療プロトコルにおいて上記のような病因の二つ以上に同時に対処する組み合わせ式療法によって最も良く実現可能であると考える。尋常性アクネの治療では、皮脂生成を減少させる５α −レダクターゼ１または２阻害剤、これらの阻害剤の組み合わせ、または二重阻害剤を、この治療において皮脂生成以外の上記病因に対する処置を増幅する別の薬剤と併用することが望ましい。従って本発明は、尋常性アクネの治療において５α−レダクターゼアイソザイム１もしくは２を阻害する十分な活性を有する薬剤、またはこれらの薬剤の組み合わせ、または二重阻害剤を、５α−レダクターゼ１もしくは２阻害剤またはこれらの組み合わせの有効性を向上させる別の薬剤と併用する組み合わせ式方法を提供することを目的とする。発明の概要本発明は、局所及び／または全身投与による尋常性アクネの治療において５α −レダクターゼ１及び／または２阻害剤を、抗菌薬、抗炎症薬及び角質溶解薬またはこれらの組み合わせの中から選択した少なくとも１種の薬剤と併用することを含む組み合わせ式方法を提供する。５α−レダクターゼ１または２阻害剤が皮脂生成を抑制すると同時に、抗菌薬は皮膚表面上及び毛包内のＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅｓその他のグラム陰性菌及びグラム陽性菌の集団を縮小することにより炎症性と非炎症性との両方の病変を改善し、角質溶解薬は毛包の角化を低下させ、抗炎症薬は炎症を軽減して皮膚の穏やかな乾燥及び剥離を実現し得る。このような薬剤の併用は、いずれか１種の薬剤のみを用いた場合よりも有効な治療方法をもたらす。本発明は更に、１種以上の５α−レダクターゼ１もしくは２阻害剤、またはこれらの阻害剤の組み合わせ、または二重阻害剤を、抗菌薬、角質溶解薬及び抗炎症薬またはこれらの組み合わせの中から選択された少なくとも１種の薬剤と組み合わせて含有する医薬組成物にも係わる。本発明の一形態に、５α−レダクターゼ１阻害剤、即ち７β−置換−４−アザ −５α−コレスタン−３−オン及び５α−アンドロスタン−３−オン化合物を用いてアクネを治療する方法が有り、前記化合物は一般式Ｉ〔構造Ｉ中Ｒは水素、メチル、エチル、−ＯＨ、−ＮＨ₂及び−ＳＣＨ₃の中から選択され、点線（−−−）ａ及びｂは独立に単結合または二重結合であり、ただしｂが二重結合の時５α水素のＨａは存在せず、＝Ｚは１）オキソ、２）α水素、及びａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、ｃ）ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ｄ）−ＯＨ、ｅ）−ＣＯＯＨ、ｆ）−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ｇ）Ｒ¹及びＲ²が i）Ｈ、 ii）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 iii）フェニル、及び iv）ベンジルの中から独立に選択されるか、またはＲ¹及びＲ²と結合した窒素原子と共に、場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−、及びＲ′が−Ｈまたはメチルである−Ｎ（Ｒ′）−の中から選択された１個の他のヘテロ原子を有する５または６員飽和複素環を構成する−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、ｈ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ｋ）ハロ、ｌ）ヒドロキシ−Ｃ₁及びＣ₂アルキル、ｍ）ハロ−Ｃ₁及びＣ₂アルキル、ｎ）−ＣＦ₃、及びｏ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルの中から選択されたβ置換基、３）Ｒ³が−Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルの中から選択された＝ＣＨＲ³、並びに４）構造のスピロシクロプロパン−Ｒ³ の中から選択される〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはエステル、及び一般式II 〔構造II中Ｃ₁−Ｃ₂炭素−炭素結合は点線で示したように単結合であっても二重結合であってもよく、Ｒ⁴は水素及びＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルの中から選択され、Ｒ⁵は水素及びＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルの中から選択され、Ｒ⁶及びＲ⁷の一方は水素及びメチルの中から選択され、他方は（ａ）アミノ、（ｂ）シアノ、（ｃ）フルオロ、（ｄ）メチル、（ｅ）ＯＨ、（ｆ）Ｒ_b及びＲ_cが独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールＣ₁ 〜Ｃ⁶アルキルであり、その際アルキル部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得、またアリール部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c、（ｇ）Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル−Ｘ−、（ｈ）Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル−Ｘ−（（ｇ）のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル及び（ｈ）のＣ₂ 〜Ｃ₁₀アルケニルは置換されていなくても、また１〜３個の i）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、モノ、ジまたはトリハロメチル、オキソ、ヒドロキシスルホニル、カルボキシ、 ii）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルボニル、 iii）アリール部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るアリールチオアリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、アリールオキシカルボニル、 iv）Ｒ_b及びＲ_cが先の規定どおりである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c、−Ｎ（Ｒ_b ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_c−、−ＮＲ_bＲ_c で置換されていてもよい）、（ｉ）アリール−Ｘ−、（ｊ）ヘテロアリールが１個の環酸素原子、１個の環硫黄原子、１〜４個の環窒素原子及びこれらの組み合わせのうちの少なくとも１種を有する５、６または７員複素芳香環であり、この複素芳香環はまた１個のベンゾまたは複素芳香環と縮合し得るヘテロアリール−Ｘ−（（ｉ）のアリール及び（ｊ）のヘテロアリールは置換されていなくても、また１〜３個の v）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、モノ、ジまたはトリハロメチル、モノ、ジまたはトリハロメトキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ホルミル、ヒドロスルホニル、カルボキシ、ウレイド、 vi）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフイニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホンアミド、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキルアリールスルホンアミド、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｒ_bＲ_cＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルアミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アロイルアミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 vii）アリール部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホンアミド、アリールオキシカルボニル、 viii）Ｒ_b及びＲ_cが先の（ｆ）の規定どおりである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c、 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_bＲ_c、−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_c、−ＮＲ_bＲ_c、Ｒ_b− Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_c）−、Ｒ_gがＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはアリールであり、その際アルキル部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得、アリール部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_g、Ｒ_dがＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から選択され、その際Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールはＲ_b及びＲ_cに関して先の（ｆ）に述べたように置換され得る−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_cＲ_d、 ix）１個の環酸素原子、１個の環硫黄原子、１〜４個の環窒素原子及びこれらの組み合わせのうちの少なくとも１種を有する５、６または７員環であり、芳香環、不飽和環または飽和環であり得、かつベンゾ環と縮合し得、その際 i x）の複素環基を除き先の v）、vi）、vii）及び viii）に規定した置換基１〜３個で置換され得る複素環基で置換されていてもよい）の中から選択され、（ｋ）Ｒ⁶とＲ⁷とは共にカルボニル酸素であり得、（ｌ）Ｒ⁶とＲ⁷とは共にＲ_gが viii）の規定どおりである＝ＣＨ−Ｒ_gであり得、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ_e ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−^*、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−^*、−Ｎ（Ｒ_e）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−^*、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−^*、−Ｎ（Ｒ_e）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e） −、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_e）−^*及び−Ｎ（Ｒ_e）−の中から選択され、その際Ｒ_eはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、アリール、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルキル、または先の（ｊ）に規定した非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、星印（^*）は構造IIの１６位への結合を示し、ｎは０、１または２である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはエステルの中から選択される。発明の詳細な説明本発明は、尋常性アクネ、脂漏症、新生児アクネ、乳児アクネ、青年アクネ、成人アクネ、閉経期後アクネ、集族性アクネ、化膿性汗腺炎、ａｃｎｅｍｅｃｈａｎｉｃａ、口周囲皮膚炎、ａｃｎｅｆｌｕｍｉｎａｎｓ、顔面膿皮症、若年女子表皮剥離性アクネ、熱帯性アクネ、夏季アクネ（ａｃｎｅｅｓｔｉｖａｌｉｓ）、ファーブル−ラクーショ症候群、または毒物性アクネを含めた、面皰性、丘疹膿疱性、小結節性または嚢胞性であり得るアンドロゲン過剰性アクネ状態を治療する組み合わせ式の方法を提供することを目的とする。本発明の方法は、治療有効量の１種以上の式Ｉもしくは IIの５α−レダクターゼ１阻害剤、５α−レダクターゼ２阻害剤、これらの阻害剤の組み合わせ、または二重阻害剤を、抗菌薬、角質溶解薬及び抗炎症薬またはこれらの混合物の中から選択した少なくとも１種の薬剤と組み合わせて経口、全身、非経口または局所投与することを含む。本明細書中に用いた「５α−レダクターゼ１阻害剤」という語は、ヒト組織において酵素５α−レダクターゼ１の生理作用を選択的に妨害する化合物を意味する。一例に、本明細書に開示した４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン及び関連類似体が有る。本明細書中に用いた「５α−レダクターゼ２阻害剤」という語は、ヒト組織において酵素５α−レダクターゼ２の生理作用を選択的に妨害する化合物を意味する。一例に、米国特許第４，７６０，０７１号（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．所有）に開示されたフィナステリド及び関連類似体が有る。本明細書中に用いた「５α−レダクターゼ１及び２二重阻害剤」という語は、ヒト組織において酵素５α−レダクターゼ１及び２の生理作用を妨害する化合物を意味する。このような化合物の例には、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，ｐｐ．４３１３−４３１５，１９９３に記載された６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン及び関連類似体、並びに米国特許第５，２７８，１５９号に開示されたアリールエステルが有る。本明細書に開示したアクネ治療では、上述の５α−レダクターゼ阻害剤を個々に用いるか、または１種以上の他の５α−レダクターゼ阻害剤と併用し得る。式Ｉ（構造Ｉ）の検討式Ｉの１７−置換基のコレスタン側鎖はβ配置を取る。置換基及び／または可変部分の組み合わせは、安定な化合物をもたらすものに限り用い得る。本明細書中に用いた「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」という語は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ− Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）及びｔ−ブチル（ｔ −Ｂｕ）を包含するものとする。本明細書中に用いた「Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル」という語は、ビニル、アリル、１ −プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル等を包含するものとする。本発明は総てのＥ，Ｚジアステレオマーを包含する。本明細書中に用いた「Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル」という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含するものとする。本明細書中に用いた「ハロ」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含するものとする。本明細書中に用いた「ＯＣ₁〜Ｃ₄アルキル」もしくは「Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ」という語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを包含するものとする。本明細書中に用いた「ＯＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル」もしくは「Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ」という語は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシを包含するものとする。＝Ｚの代表例には、α−置換基（点線）が水素であり、かつβ−置換基（くさび形部分）が例えばメチル、エチル、プロピル、アリル、カルボキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、アセトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、カルボキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート、ヒドロキシメチル等であるものが有る。アルケニル置換基＝ＣＨ−Ｒ₃である＝Ｚの代表例は、＝ＣＨ₂、＝ＣＨ−ＣＨ₃ 、＝ＣＨ−ＣＨ₂ＣＨ₃等を包含する。スピロシクロプロピル置換基である＝Ｚの代表例は、例えばこれらの立体異性体等を包含する。複素環である−ＮＲ¹Ｒ²の代表例は、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−（４−メチル）ピペラジニル、Ｎ−チオモルホリニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−イミダゾリジニル等を包含する。本発明が包含する、いずれの１７−置換基もβ配置を取る式Ｉの化合物の代表例は、７β−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７β−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン、７β−エチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７β−エチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−カルボキシメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７β−カルボキシメチル−４−アザ−コレスタン−３−オン、７β−プロピル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７β−プロピル−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−プロピル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７β−プロピル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７β−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン、４，７β−ジメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３，７−ジオン、７β−アセトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３，７−ジオン、７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−ヒドロキシメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−ブロモメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−クロロメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−フルオロメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−カルボキシ−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−トリフルオロメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７，７−ジメトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−コレスタ−５−エン−３−オン、７β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−コレスタ−６−エン−３−オン、７β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３− オン、７β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−コレスタ−５，７−ジエン−３−オン、７β−プロピリデン−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−（２−エチル）スピロエチレン−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−メチル−４−アザ−５α−コレスト−１−エン−３−オン、７β−メチル−５−オキソ−Ａ−ｎｏｒ−３，５−ｓｅｃｏ−コレスタン酸、７β−エチル−５−オキソ−Ａ−ｎｏｒ−３，５−ｓｅｃｏ−コレスタン酸、７β−プロピル−５−オキソ−Ａ−ｎｏｒ−３，５−ｓｅｃｏ−コレスタン酸、７β−ｉ−プロピル−５−オキソ−Ａ−ｎｏｒ−３，５−ｓｅｃｏ−コレスタン酸、７β−ｎ−ブチル−５−オキソ−Ａ−ｎｏｒ−３，５−ｓｅｃｏ−コレスタン酸、７β−ｉ−ブチル−５−オキソ−Ａ−ｎｏｒ−３，５−ｓｅｃｏ−コレスタン酸、７β−ｓ−ブチル−５−オキソ−Ａ−ｎｏｒ−３，５−ｓｅｃｏ−コレスタン酸、７β−ｔ−ブチル−５−オキソ−Ａ−ｎｏｒ−３，５−ｓｅｃｏ−コレスタン酸、７β−ｎ−ペンチル−５−オキソ−Ａ−ｎｏｒ−３，５−ｓｅｃｏ−コレスタン酸、及び７β−ｎ−ヘキシル−５−オキソ−Ａ−ｎｏｒ−３，５−ｓｅｃｏ−コレスタン酸である。式II（構造II）の検討本発明の一形態に、Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ⁵も水素またはメチルである式IIの化合物が有る。本発明の別の一形態に、式IIの化合物であって、式中Ｒ⁶及びＲ⁷の一方が水素及びメチルの中から選択され、他方は（ｂ）シアノ、（ｃ）フルオロ、（ｅ）ＯＨ、（ｇ）Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル−Ｘ−、または１個もしくは２個のハロもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換され得るアリールでアルキルが置換され得るＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル−Ｘ−、（ｈ）Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル−Ｘ−、（ｉ）アリール−Ｘ−、（ｊ）ヘテロアリールが１個または２個の環窒素原子を有する５または６員複素芳香環であるヘテロアリール −Ｘ−（（ｉ）のアリール及び（ｊ）のヘテロアリールは置換されていなくても、また１個または２個の x）ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリールスルホンアミノ、 xi）Ｒ_b及びＲ_cが独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、その際アルキル部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得、またアリール部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る−ＮＲ_bＲ_c、Ｒ_b−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_c）−、 xii）１個の環窒素原子、または１個の環酸素原子と１個の環窒素原子とを有する５員芳香環である複素環基で置換されていてもよい）の中から選択され、（ｋ）Ｒ⁶とＲ⁷とは共にカルボニル酸素であり得、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n− 、−ＣＨ（Ｒ_e）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−^*及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e） −^*の中から選択され、その際Ｒ_eはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、アリール、またはアリールＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、星印（^*）は構造IIの１６位への結合を示し、ｎは０または２である化合物が有る。この形態が例示する本発明の新規な化合物には、化合物４−アザ−４，７β− ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン、４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ベンゾイルアミノ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ）−５α− アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−メトキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α −アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５ α−アンドロスト−１−エン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５ α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５ α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５ α−アンドロスト−１−エン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−［４−（１−ピロリル）フェノキシ］−５α−アンドロスト−１−エン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３，３−ジメチルアリルオキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ） −５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（イソペントキシ）−５ α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルオキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジルオキシ−５α− アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メチルチオ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルチオ）− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フルオロ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−シアノ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（１−ヘキシル）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピル）−５α −アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジル−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロベンジル） −５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ナフチルオキシ） −５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− （４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｔ−ブチルオキシ）− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−メチル−１−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ） −５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルチオ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルスルホニル−５α −アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（４−トリルスルホニルアミノ）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−ピリジルオキシ） −５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［（４−フェニル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピラジニルオキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキサゾリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピリミジニルオキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α− アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４ −クロロベンジリデン）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−ベンジリデン−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジリデン）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル）− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジル）− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（３−ピリジルメチル）− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−メタンスルホニル−５α −アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α− アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− （４−メチルチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メトキシチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルフィニル− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルホニル−５ α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−ヒドロキシ− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−メトキシ−５ α−アンドロスタン、これらの医薬に許容可能な塩、及び適当であれば上記化合物の、Ｃ₁−Ｃ₂炭素− 炭素結合が二重結合であり、及び／またはＲ⁴が−Ｈであり、及び／またはＲ⁵が −Ｈもしくはメチルである類似体が非限定的に含まれる。本発明の別の形態では式IIの化合物は、Ｃ₁−Ｃ₂炭素−炭素結合が単結合であり、Ｒ⁴はメチルであり、Ｒ⁵はメチルであり、Ｒ⁷は非置換または置換アリールオキシの中から選択され、かつＲ⁶は水素であるものへと更に限定される。この形態に含まれる化合物の非限定的な例には、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ナフチルオキシ） −５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（４−トリルスルホニルアミノ）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［（４−フェニル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキサゾリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− （４−アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α− アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、及びこれらの医薬に許容可能な塩が有る。本発明の有用な化合物の一つに、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル −１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタンまたはその医薬に許容可能な塩が有る。以下の検討は式ＩとIIとのいずれで用いた語にも該当する。本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル等を包含するものとする。「アルキルオキシ」（もしくは「アルコキシ」）とは、酸素橋を介して結合した、示した数の炭素原子を有するアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ等のことである。「アルケニル」という語は、エテニル、プロペニルもしくはアリル、ブテニル、ペンテニル等といった、鎖上の任意の安定な部位に生起し得る一つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を包含するものとする。本発明は総てのＥ，Ｚジアステレオマーを包含する。アルキル及びアルケニル基は置換されていなくても、１個以上、好ましくは１〜３個の i）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、モノ、ジまたはトリハロメチル、オキソ、ヒドロキシスルホニル、カルボキシ、 ii）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルボニル、 iii）アリール部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るアリールチオ、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、アリールオキシカルボニル、 iv）Ｒ_b及びＲ_cが先の規定どおりである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c、−Ｎ（Ｒ_b）− Ｃ（Ｏ）−Ｒ_c、−ＮＲ_bＲ_c で置換されていてもよく、その際ハロとは本明細書での用語法に従いＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのことである。本明細書中に用いた「オキソ」という語は、炭素鎖上の任意の安定な部位に位置して、鎖端に位置する場合はホルミル基、鎖上の他の部位に位置する場合はアシルまたはアロイル基をもたらし得るオキソラジカルを意味する。本明細書中に用いた「アリール」という語は、置換されていないかまたは後述のように置換された、フェニルまたは１−ナフチルもしくは２−ナフチルを含めたナフチルを意味するものとする。本明細書中に用いた「ヘテロアリール」という語は、１個の環酸素原子、１個の環硫黄原子、１〜４個の環窒素原子及びこれらの組み合わせのうちの少なくとも１種を有する５、６または７員複素芳香環ラジカルを包含するものとする。前記のようなヘテロアリール環はまた、１個のベンゾまたは複素芳香環と縮合し得る。この範疇には、置換されていないかまたは（後述のように）置換された複素芳香環のピリジル、フリル、ピリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、キナゾリニル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル及びベンズオキサゾリルが含まれる。ヘテロアリール環は構造式II中に結合し得、または環中の任意のヘテロ原子もしくは炭素原子において置換され得る。しかし、−Ｘ−への結合は安定な構造をもたらす環原子を介して行なわれなければならない。ヘテロアリール環はまた、ベンゾ環と縮合し得る。先に挙げたアリール及びヘテロアリール基上に位置し得る１個以上、好ましくは１〜３個の置換基は、 v）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、モノ、ジまたはトリハロメチル、モノ、ジまたはトリハロメトキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ホルミル、ヒドロスルホニル、カルボキシ、ウレイド、 vi）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホンアミド、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリールスルホンアミド、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｒ_bＲ_cＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルアミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アロイルアミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 vii）アリール部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホンアミド、アリールオキシカルボニル、 viii）Ｒ_b及びＲ_cが先の（ｆ）の規定どおりである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c、−Ｏ− Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_bＲ_c、−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_c、−ＮＲ_bＲ_c、Ｒ_b−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_c）−、Ｒ_gがＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはアリールであり、その際アルキル部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得、アリール部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_g、Ｒ_dがＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から選択され、その際Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールはＲ_b及びＲ_cに関して先の（ｆ）に述べたように置換され得る−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_cＲ_d 、 ix）１個の環酸素原子、１個の環硫黄原子、１〜４個の環窒素原子及びこれらの組み合わせのうちの少なくとも１種を有する５、６または７員環であり、芳香環、不飽和環または飽和環であり得、かつベンゾ環と縮合し得、その際 ix）の複素環基を除き先の v）、vi）、vii）及び viii）に規定した置換基１〜３個で置換され得る複素環基の中から独立に選択される。縮合複素芳香環系には、プリン、イミダゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、ピリドピリミジン、ピリドピリダジン、ピリミドピリミジン、イミダゾピリダジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン等が含まれる。「複素環」基には先に述べた芳香族ヘテロアリール環が含まれ、またそれらそれぞれのジヒドロ、テトラヒドロ、ヘキサヒドロ及び完全飽和環系も含まれる。例には、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピリル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイソチアゾリル、１，２−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，２− ジヒドロテトラゾリル、１，２−ジヒドロピラジニル、１，２−ジヒドロピリミジル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチエニル、１，２，３，４−テトラヒドロピラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロプリニル、１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズチアゾリル及び１，２，３，４−テトラヒドロベンズオキサゾリル等が含まれる。複素環は、ヘテロアリールに関して先に述べたのと同様にして置換され得る。式Ｉ及びII中の置換基の名称中に「アルキル」、「アルケニル」、「アルキルオキシ（もしくはアルコキシ）」、「アリール」または「ヘテロアリール」という語やその接頭語根（ｐｒｅｆｉｘｒｏｏｔｓ）が認められる場合（例えば「アラルコキシアリールオキシ」）、それらは常に「アルキル」、「アルケニル」、「アルキルオキシ（もしくはアルコキシ）」、「アリール」及び「ヘテロアリール」という語それそれに関して先に述べたのと同じ定義を有する。示した炭素原子数（例えばＣ₁〜Ｃ₁₀）は、アルキルもしくはアルケニル部分の炭素原子数、または「アルキル」もしくは「アルケニル」という語をその接頭語根として名称中に有するより大きい置換基のアルキルもしくはアルケニル部分の炭素原子数を独立に表わす。構造上に塩基性または酸性基が存在する式Ｉ及びIIの化合物の医薬に許容可能な塩も、本発明の範囲内に含まれる。酸性置換基即ち−ＣＯＯＨが存在する場合は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が投与形態として用いるべく形成され得る。塩基性基、即ちアミノや、例えば４−ピリジルなどの塩基性ヘテロアリールラジカルが存在する場合は、酸性塩即ち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩等が投与形態として用いられ得る。また、−ＣＯＯＨ基が存在する場合には医薬に許容可能なエステル、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチル等、及び徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用するべく溶解度や加水分解特性を調節するためのものとして当業者に公知であるエステルも用いられ得る。代表的な塩には、酢酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、蓚酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、パモ酸塩（エンボネート；ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、バルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、硫酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、琥珀酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエトヨウ化物（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、乳酸塩及び吉草酸塩が含まれる。加えて、本発明の化合物の或るものは、水または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。それらの溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。本発明の式Ｉ及びIIの化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得、あらゆる異性体形態とその混合物とは本発明に含まれる。更に、本発明の化合物の結晶形態のうちの幾つかが多形相として存在し得、そのような結晶形態も本発明に含まれるものとする。「治療有効量」という語は薬物または医薬の、研究者、獣医、医師または他の臨床家の研究や治療の対象となっている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する量を意味するものとする。式Ｉ本発明の化合物は、次のフローシートに示す操作によって製造し得る。温度はいずれも摂氏である。７β−アルキルシリーズ７β−アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、アリルとしてのＺを有する本発明の化合物は全般的フローシートに示した操作によって製造し得る。上記フローシートから知見されるように、出発物質の３−アセトキシ−コレスト−５−エンＩ（合成については実施例１参照）を、還流温度において例えばアセトニトリル中で過酸化水素ｔ−ブチル及びクロムヘキサカルボニルで処理することにより対応する５−エン−７−オンIIに酸化する。この時点で、０〜２３℃ において例えば無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で例えば塩化アルキルマグネシウムを用いるグリニャール反応により、記号Ａｌｋで示したＣ₁〜Ｃ₄アルキル、例えばメチルを導入し得、それによって７−アルキル−７−ヒドロキシ付加物IIIが生成する。この物質を次に、還流するトルエン溶媒中で例えばアルミニウムイソプロポキシド及びシクロヘキサノンで（Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ酸化条件）酸化して７−アルキル−４，６−ジエン−３−オンIVを生成させる。この物質を −７８℃において、例えばリチウム、液体アンモニア、ＴＨＦ及びトルエンを用いる金属−アンモニア還元により還元し、ジブロモエタン及び塩化アンモニウムで反応を停止させて７β−アルキル−５−エン −３−オンＶを選択的に得る。次のステップにおいて、例えば還流ＴＨＦ中でＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン）の使用によりδ−５二重結合を４−エンに異性化して、７β−アルキル−４−エン−３− オンVIを生成させる。次に、Ａ環を８０℃においてｔ−ブチルアルコール中で例えば過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムで処理することにより開裂させて、対応するｓｅｃｏ−酸VIIを生成させる。前記ｓｅｃｏ−酸を１８０℃においてエチレングリコール中で適当なアミン、例えばメチルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウムで処理して、例えば４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン− ３−オンVIIIを得る。この物質を水素雰囲気中で例えばＰｔＯ₂触媒で選択的に還元し、それによって５位の二重結合を除去して５α−水素化合物IXを生成させる。同様に、ｓｅｃｏ−酸VIIを酢酸（ＨＯＡｃ）中で酢酸アンモニウムで処理して、対応するＮ−Ｈ化合物Ｘを生成させ得、この物質をやはり接触水素化においてＰｔＯ₂で処理すれば、対応する５α−４Ｎ−Ｈ化合物ＸＩを生成させることができる。また、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジンを用いてｓｅｃｏ−酸のＡ環を閉じると、−Ｘがそれぞれ−ＯＨまたは−ＮＨ₂であるδ−５−４Ｎ−Ｘ化合物が得られる。（ＮａＨ処理によりＮＨ前駆体から生成する）飽和４Ｎ−化合物のアニオンをメチルスルフェニルクロリドと反応させると、−Ｘが−ＳＣＨ₃である対応する４Ｎ−Ｘ化合物を得ることができる。即ち、式Ｉ中のＲは−ＯＨ、−ＮＨ₂またはＳＣＨ₃であってもよい。７β−エチル−コレスタン類似体全般的フローシートにおいて述べたのと同じ類似操作によって、フローシートＣ及びＤに示したコレスタンシリーズに７−エチル置換基を導入する。出発物質の酢酸コレステリル（ＣＡ）は市販されている（Ａｌｄｒｉｃｈ）。この物質を、類似のクロムヘキサカルボニル／過酸化水素ｔ−ブチル／アセトニトリル酸化操作（Ａ．Ｊ．Ｐｅａｒｓｏｎ，ＪＣＳＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．，ｐ．２６７，１９８５に記載）を用いて処理して３−アセトキシ −コレスト−５−エン−７−オン１を得る。この物質をアルキルグリニャール試薬、例えば塩化エチルマグネシウムと反応させると付加物２が生成し得る。この付加物をＯｐｐｅｎａｕｅｒ条件下に酸化してジエノン３を得、次にこのジエノンを金属−アンモニア還元すれば、７β−エチル−５−エン−３−オン４を得ることができる。この物質を、ＤＢＵを用いて４−エン−３−オン５に異性化し、これを酸化して環Ａを開き、それによってｓｅｃｏ−酸６を得る。この酸をアミン、例えばメチルアミンで処理すれば、Ａ環の閉じた４−メチル−４−アザ化合物７を得ることができる。この化合物を接触水素化すれば、７−エチル−５α−４−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン８を得ることができる。同様に、ｓｅｃｏ−酸６を酢酸アンモニウム／酢酸で処理することによって対応する４−ＮＨ類似体９を生成させ、この類似体を接触水素化すれば７β−エチル−５α−４−アザ−コレスタン−３−オン１０を得ることができる。同じ操作を行ない、ただしグリニャール試薬として塩化フェニルマグネシウムを用いて、対応する化合物５０及び５１を生成させる（記号Ｐｈはフェニルを表わす）。７−カルボキシメチル−コレスタンシリーズ７−カルボキシ置換基を、対応する７−アリル基を介して形成する。フローシートＣから知見されるように、７−オキソ−コレステリルアセテート１をアリルグリニャール試薬と反応させて付加物１１を生成させ、これをＯｐｐｅｎａｕｅｒ条件により酸化してジエノン１２とする。金属−アンモニア還元によって５− エン類似体１３を得、続いてＤＢＵ触媒二重結合異性化により１４を得る。この物質を重要な一ステップにおいて酸化すると、７−カルボキシメチルｓｅｃｏ− 酸１５が生成し得る。アミン、例えばアンモニアでの処理によって４−アザ誘導体１６を生成させ、この誘導体を還元してコレスタン１７とする。上記アンモニアの替わりにメチルアミンを用いると、１６及び１７の対応する４−メチル類似体を得ることができる。７−プロピル−コレスタンシリーズ７−アリル−４−エン−３−オン１４から出発して７−プロピル誘導体を製造する。１４を、ウィルキンソン触媒を用いる水素化により還元してプロピル誘導体１８とし、これを酸化してｓｅｃｏ−酸１９とし、次にアミン、例えばメチルアミンとの縮合により４−メチル類似体２０とし、これを還元してコレスタン２１とする。フローシートＥに示した、アンモニアでの対応する処理によって、対応する非置換４−アザ類似体２２及びコレスタン類似体２３が得られる。７β−メチル−コレスタンシリーズフローシートＡ及びＢにおいてエチル誘導体に関して述べたのと同様の経路で、７β−メチル−コレスタンシリーズを製造する。メチルグリニャール試薬を用いて付加物２４を製造し、続いてＯｐｐｅｎａｕｅｒ酸化により２５を製造し、この物質を金属−アンモニア還元して２６を製造し、二重結合異性化によって２７を製造し、ｓｅｃｏ−酸酸化によって２８を製造し、アンモニウム塩での処理によって２９を製造し、この物質を還元して３０を製造する。メチルアミンで対応する処理を行なうと、対応する４−メチル−４ −アザ化合物３１が生成し、これを還元すると３２が生成する。７β−アセトキシ−コレスタンシリーズ出発物質３３を、Ｉに関して述べたクロムヘキサカルボニル操作による酸化か、または実施例に述べるピリジン−二クロム酸塩／ｔ−ブチルヒドロペルオキシド酸化により５−エン−７−オン３４とすることによって７β−アセトキシシリーズを製造する。得られた３４を貴金属、例えば白金、ルテニウム触媒下に還元することによって２種の生成物、即ち還元７−オキソ化合物３５及び７β−ヒドロキシ化合物３６を得る。３６を無水酢酸（Ａｃ₂Ｏ）でアシル化して、７β− アセトキシ化合物３７を得る。ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジン、Ｐｙはピリジン、Ａｃはアセチルである。コレスタンシリーズ中の７β−エーテルを７β−オール（７β−ヒドロキシ誘導体）から製造した。フローシートＪに示したように、４−Ｎ−メチル−７β− オール３６を例えばジメチルホルムアミド中で例えばヨウ化メチル及び水素化ナトリウムと反応させれば、対応するメチルエーテル３７を生成させることができる。他のＣ₁〜Ｃ₄エーテルも同様にして製造可能である。Ｒ．Ｇａｒｄｉ等，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ１９，ｐｐ．６３９−６４７，１９７２所載の類似の操作に従えば、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルエーテルを製造することができる。例えば、３６を１，１−ジメトキシ−シクロヘキサンと反応させることによってエノールエーテル３８を生成させ得、このエーテルをパラジウム触媒水素化を用いて還元すれば対応する飽和化合物を得ることができる。フローシートＫに示した操作によって７−ハロアルキルシリーズを製造する。７β−カルボキシ４５から出発し、この物質にＨｕｎｓｄｉｅｃｋｅｒ反応条件下での処理、即ち水銀塩の臭素化を施すと７−ブロモ誘導体４０を得ることができる。実質的に同様にして、クロロ及びヨード誘導体を製造することも可能である。７−カルボキシメチル類似体１７から出発することによってハロエチル化合物を製造し得、前記類似体を還元剤、例えばボランと反応させると第一級アルコール４１が生成し得る。このアルコールをトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素と反応させれば、ブロモエチル誘導体４２を生成させることができる。カルボキシメチル誘導体１７から出発してハロメチル化合物を製造し得る。前記誘導体を酸化的脱カルボキシル化条件下に四酢酸鉛で／ハロゲン化条件下に塩化物、臭化物またはヨウ化物塩で処理して、例えば７−クロロメチル類似体４３を得る。カルボキシメチル化合物１７をフッ素化剤（ＸｅＦ₂）で処理すると７ −フルオロメチル類似体４４を得ることができる。７−カルボキシ誘導体４５から７−トリフルオロメチル誘導体を製造し得、即ちＳＦ₄を用いる通常のＤａｓｔハロゲン化条件によって７−トリフルオロメチル類似体４６を得ることができる。フローシートＮに７−メチレンシリーズを示す。知見されるように、７−オキソ化合物３５において例えばＰｈ₃ＰＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）を用いるウィッティッヒ反応を生起させると７−（エチル）メチレン化合物４７が生成する。続いて４７をシクロプロピル形成試薬、ＣＨ₂Ｉ₂及び亜鉛で処理するとエチルシクロプロピルスピロ化合物４８が生成し、この化合物は立体異性体の混合物である。フローシートＯに、１−エン７−置換類似体の合成を示す。例えば化合物３０をＤＤＱ、ＢＳＴＦＡ（ビス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド）及びトリフルオロメチルスルホン酸と共にトルエンに加えて室温で２４時間攪拌し、これにアセト酢酸メチルを添加し、得られた混合物を２４時間還流させ、かつ３：１クロロホルム／アセトンを用いるシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製して４９を得る。式II 本発明に有用な式IIの化合物は、以下の反応図式及び実施例、またはこれらを容易に入手可能な出発物質、試薬、及び通常の合成操作を用いて改変したものに従い容易に製造し得る。それらの反応では、詳述しないが当業者にはそれ自体公知である可変部分（ｖａｒｉａｎｔｓ）を用いることも可能である。図式中に示した可変部分の特定の定義は単なる説明のために挙げてあり、そこに述べる操作を限定するものではない。ここで用いた幾つかの略号の意味は、Ｐｈがフェニル、Ａｃがアシル基、ｔ−Ｂｕがｔ−ブチル、Ｅｔがエチル、Ｍｅがメチル、ｉ− Ａｍがイソアミル、ＥｔＯＡｃが酢酸エチルである。図式１に示す阻害剤は次のように製造し得る。最初に、４−アザ−４−メチル −５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（Ａ）を次の一連の反応によって異性体の３，１６−ジオン（５２）に変換する。（１）Ａをカリウムｔ−ブトキシド存在下にｔ−ブタノール中で亜硝酸イソアミルで処理して中間体の１６−オキシイミノ−１７−ケトンを生成させる。（２）１７−ケト基を高温下にエチレングリコール中でヒドラジン水和物及び水酸化カリウムで還元して１６−オキシム（Ｂ）を得る。（３）高温の酢酸水溶液での、または重硫酸ナトリウムでの加水分解によってＢの１６−オキシイミノ基を開裂させ、続いて塩酸で処理することによって（５２）を得る。メタノール中のホウ水素化ナトリウムやテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のリチウムトリ−ｓ−ブチルボロヒドリドなどの適当な水素化物主体の還元剤を用いて、１６−ケトン（５２）を１６β− アルコール（５３）に還元する。アルコール（５３）をそのアルキルエーテル誘導体（５４）及び（５５）に、まずＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の水素化カリウムまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の水酸化カリウムでアルコキシドアニオンを発生させ、その後適当なアルキル臭化物またはヨウ化物を添加することによって変換する。接触水素化によって、前駆体の１６β−（アリルオキシ）誘導体（５５）から１６β−（ｎ−プロピルオキシ）誘導体（５６）が得られる。図式２に示す阻害剤は次のように製造し得る。１６−オキシム（Ｂ）を、酢酸水溶液中で酸化白金などの不均一系触媒の存在下に接触水素化して１６β−アミン（Ｃ）に変換する。（Ｃ）をピリジン、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの酸受容物質の存在下に適当な酸無水物または酸塩化物でアシル化する。このようにして実施例６及び７が得られる。図式３に示した（５９）などのカルバミン酸エステルは、アルコール（５３）をトリエチルアミン、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下に適当なイソシアン酸エステルで処理して製造する。図式４に示す阻害剤は次のように製造し得る。１６β−アルコール（５３）をジエチルアザジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの存在下に４−ニトロ−安息香酸で処理して中間体の１６α−（ｐ−ニトロ安息香酸）エステル（Ｄ）を生成させ、これを適当なアルコール溶媒中で塩基水溶液で加水分解することにより１６α−アルコール（６０）に変換する。（６０）を、アルコール（５３）に関して先に述べたのと類似の方法でアルキル化して、図式４に示した１６α−メトキシ誘導体（実施例１０）などの所望の１６α−アルキルエーテルを得る。図式５に示す７β−メチル阻害剤は図式１の例に関して先に述べたのと同様にして製造するが、ただし出発物質としては４−アザ−４，７β−ジメチル−５α −アンドロスタン−３，１７−ジオン（Ｅ）を用いる。図式６に示す７β−メチル阻害剤は次のように製造する。アルコール（６３）をトリフルオロメタンスルホン酸などの有機スルホン酸の存在下にｔ−ブチルトリクロロアセトイミデートで処理することにより化合物（７１）を製造する。最初にテトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化カリウムもしくはナトリウム、またはジメチルスルホキシド中の水酸化カリウムでアルコール（６３）からアルコキシドアニオンを発生させ、その後適当に置換したフルオロベンゼンを添加することによって、化合物（７２）〜（７５）などの１６β−アリールオキシ誘導体が得られる。図式７に示す７β−メチル阻害剤は図式４の例に関して先に述べたのと同様にして製造するが、ただし出発物質としては７β−メチル−１６β−オール中間体（６３）を用いる。図式７に示すように、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕベースの変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を用いて１６位の立体配置を反転し、それによって（Ｆ）を生成させる。既に述べたようにしてＯ−アルキル化を行ない、それによって（７７）などの１６α−エーテルを生成させる。図式８に示す阻害剤は次のように製造する。テトラヒドロフラン中の臭化メチルマグネシウムをケトン（５２）または（６２）に添加することによって対応する１６α−メチル−１６β−アルコール（７８）または（７９）を得る。次に、Ｏ−アルキル化またはＯ−アリール化を先の図式の説明で述べたように行ない、それによって１６α−メチル−１６β−エーテル誘導体の化合物（８０）または（８１）を得る。図式９に示す阻害剤は次のように製造する。７β−メチル−１６α−アルコール（７６）を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）及びトリフェニルホスフィン存在下でのチオール酢酸での処理によって中間体の１６β−チオ酢酸エステル（Ｇ）を得、これを塩基性条件下に加水分解してチオール（Ｈ）とすることにより１６β−チオール（Ｈ）に変換する。テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムまたは水素化カリウムでメルカプチドアニオンを発生させ、その後適当なアルキルハロゲン化物を添加することによってアルキル化を行なう。このようにして化合物（８２）〜（８４）を製造する。前駆体チオエーテル（（８２）〜（８４））を有機過酸や、水性メタノール中のカリウムペルオキシモノスルフェート（ＯＸＯＮＥ）といった酸化剤で処理することによって、化合物（８５）などの対応するスルホンが得られる。図式１０に示す阻害剤は、次の合成経路を経て製造する。ｐ−ニトロフェノキシ誘導体（１０１）をＨ₂雰囲気中で室温において、Ｐｄ−炭を用いて還元し、それによってｐ−アミノ−フェノキシ誘導体（１０２）を得る。このアミンをピリジン存在下に塩化メチレン中の塩化アセチルでアシル化してｐ−アセチルアミノフェノキシ誘導体（１０３）を得るか、または塩化ベンゾイルで同様に処理して、対応するｐ−ベンゾイルアミノ類似体（１０４）を得る。あるいはまた、アミノ化合物（１０２）を塩化トシルで処理してｐ−トシルアミノ類似体（１０５）を得る。図式１１に示す阻害剤は次のように製造する。Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル保護１６−アルコール（１０６）をジメチルホルムアミド中でｐ−フルオロクロロベンゼン及び水素化カリウムで処理してｐ−クロロフェノキシ誘導体（１０７）を得、この誘導体を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で処理し、それによってＮ−２，４−ジメトキシベンジル保護基を除去して（１０８）を得る。この物質をメタノール中で水素ガス及びパラジウム−炭触媒で処理し、それによってフェニル環を脱塩素化してフェノキシ誘導体（１０９）を得る。この化合物をジメチルホルムアミド中でヨウ化メチル及び水素化ナトリウムで処理し、それによって環窒素をメチル化して（１１２）を得る。あるいはまた、（１０９）をトルエン中でＤＤＱ及びＢＳＴＦＡで処理し、それによって１位に二重結合を導入して（１１０）を得る。同じ還元反応操作を用いて、１，２−ジヒドロアンドロスタン（１０８）からｐ−クロロアンドロスト−１−エン（１１１）が得られる。この物質を、ジメチルホルムアミド中でヨウ化メチル、水素化ナトリウムで処理することにより１位においてメチル化すれば（１１３）が得られる。図式１２に示す阻害剤は、図式１１に関して述べたのと同様の反応経路を経て製造する。Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル保護１６−アルコール（１０６）をジメチルホルムアミド中で４−メチル−３−クロロフルオロベンゼン及び水素化カリウムで処理して４−メチル−３−クロロフェノキシ誘導体（１１４）を得、この誘導体を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で処理し、それによってＮ−２，４−ジメトキシベンジル保護基を除去して（１１５）を得る。この物質をメタノール中で水素ガス及びパラジウム−炭で処理し、それによってフェニル環を脱塩素化してｐ−メチルフェノキシ誘導体（１１６）を得る。この化合物をジメチルホルムアミド中でヨウ化メチル及び水素化ナトリウムで処理し、それによって環窒素をメチル化して（１１８）を得る。あるいはまた、（１１６）をトルエン中でＤＤＱ及びＢＳＴＦＡで処理し、１位に二重結合を導入して（１１７）を得る。図式１３の阻害剤は次のように製造する。出発物質の１６−アルコール（７６）を、ＤＭＡＰを含有するピリジン中でメタンスルホン酸で処理してメシル酸エステル（１１９）を得る。この物質を、水素化ナトリウムを含有する無水ＴＨＦ中で適当なチオフェノールで処理して、チオフェノキシ（１２０）、４−クロロチオフェノキシ（１２１）、４−フルオロチオフェノキシ（１２２）、４−メチルチオフェノキシ（１２７）及び４−メトキシ−チオフェノキシ（１２４）誘導体を得る。チオフェノキシ誘導体（１２０）を０℃において１時間、塩化メチレン中でｍ−クロロペル安息香酸で処理してフェニルスルフィニル誘導体（１２５）を得る。フェニルスルフィニル化合物（１２５）を上記と同じ反応条件下に、ただし時間を３時間に延長して処理すればフェニルスルホニル誘導体（１２６）が得られる。図式１４の阻害剤は次のように製造する。１６−ケトン（６２）を８０〜１００℃においてＤＭＦ中で水素化ナトリウムを用いるウィッティッヒ条件下に適当なアリールメチルジエチルホスホネートで処理して、対応する４−クロロベンジリデン（１２８）、ベンジリデン（１２７）及び４−メチルベンジリデン（１２９）類似体を得る。これらを、５％ロジウム−炭触媒を用いて水素雰囲気下にエタノール中で還元して、対応する４−クロロベンジル（１３０）及び４−メチルベンジル（１３１）誘導体を得る。同じ二段階方式で３−ピリジル−メチル類似体（１３２）を製造する。本発明は別の構成において、局所及び／または全身投与による尋常性アクネの治療において５α−レダクターゼ１及び／または２阻害剤を、抗菌薬、抗炎症薬及び角質溶解薬またはこれらの組み合わせの中から選択した少なくとも１種の薬剤と併用することを含む組み合わせ式方法も提供する。本発明の化合物の、選択的５α−レダクターゼ１もしくは２阻害剤または二重阻害剤としての活性は、次の生物学的アッセイによって確認し得る。生物学的アッセイヒト前立腺及び頭皮５α−レダクターゼの調製ヒト組織の試料をフリーザーミルを用いて粉砕し、これをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを用いて、４０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６．５、５ｍＭ硫酸マグネシウム、２５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、０．２５Ｍスクロースを含有する１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）中にホモジナイズした。ホモジネートを１，５００×ｇで１５分間遠心することにより、粗な核ペレットを調製した。粗な核ペレットを２回洗浄し、２体積部の緩衝液中に再懸濁させた。再懸濁させた核ペレットにグリセロールを添加し、最終濃度を２０％とした。酵素懸濁液を−８０℃で凍結し、複数のアリコートとした。前立腺及び頭皮レダクターゼは、上記条件下に貯蔵したところ少なくとも４ヶ月間安定であった。クローン化酵素プロトコルＩＣ₅₀確認のため、試験用の５α−レダクターゼ１及び２阻害剤をエタノールに溶解させ、これを連続稀釈して適当な濃度とした。バキュロウイルス発現組み換え体１型５α−レダクターゼを４０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０、５００μＭＮＡＤＰＨ、１ｍＭＤＴＴ及び１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ中で阻害剤（０．１〜１，０００ｎＭ）と共に４℃で１８時間予めインキュベートした。反応は、［７−³Ｈ］Ｔ（ＮＥＮ；２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加し、ＮＡＤＰＨを最終濃度０．３μＭとなるまで添加し、かつ３７℃で９０分間インキュベートすることにより開始させた。同様に、バキュロウイルス発現２型５α−レダクターゼを４０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．５、５００μＭＮＡＤＰＨ、１ｍＭＤＴＴ及び１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ中で阻害剤（１〜１０，０００ｎＭ）と共に４ ℃で１８時間予めインキュベートした。反応は、［７−³Ｈ］Ｔ（ＮＥＮ；２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及びＮＡＤＰＨを最終濃度０．３μＭ及び５００μＭとなるまでそれぞれ添加することによって開始させた。ＴのＤＨＴへの変換を、逆相ＨＰＬＣ（ＷｈａｔｍａｎＲＡＣ II Ｃ１８カラム；１ｍｌ／分の、水：メタノール（４２：５８）中の０．１％ＴＦＡ；保持時間はＴが６．３分、ＤＨＴが９．７分）での分離後に放射能流（ｒａｄｉｏｆｌｏｗ）検出器を用いて監視した。５α−レダクターゼアッセイ１型５α−レダクターゼのための反応混合物には４０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６．５、５μＭ［７−³Ｈ］−テストステロン、１ｍＭジチオトレイトール及び５００μＭＮＡＤＰＨを含有させ、その最終体積を１００μｌとした。２型５α−レダクターゼのための反応混合物には４０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．５、０．３μＭ［７−³Ｈ］−テストステロン、１ｍＭジチオトレイトール及び５００μＭＮＡＤＰＨを含有させ、その最終体積を１００μｌとした。アッセイは典型的には、５０〜１００μｇの前立腺ホモジネートまたは７５〜２００μｇの頭皮ホモジネートを添加し、３７℃でインキュベートすることによって開始した。１０〜５０分後、各１０μのＤＨＴ及びＴを含有する７０％シタロヘキサン：３０％酢酸エチルの混合物２５０μｌでの抽出によって反応を停止させた。水性層と有機層とを、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆマイクロ遠心機（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）における１４，０００ｒｐｍでの遠心により分離した。有機相を順相ＨＰＬＣ（１ｍｌ／分の７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルで平衡させた１０ｃｍＷｈａｔｍａｎｐａｒｔｉｓｉｌ５シリカカラム；保持時間はＤＨＴが６．８〜７．２分、アンドロスタンジオールが７．６〜８．０分、Ｔが９．１〜９．７分）に掛けた。ＨＰＬＣシステムは、ＨｉｔａｃｈｉＭｏｄｅｌ６５５Ａオートサンプラー、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＭｏｄｅｌ７５７可変ＵＶ検出器、及びＲａｄｉｏｍａｔｉｃＭｏｄｅｌＡ１２０放射線分析機を具備したＷａｔｅｒｓＭｏｄｅｌ６８０ＧｒａｄｉｅｎｔＳｙｓｔｅｍから成った。ＴのＤＨＴへの変換を、ＨＰＬＣ流出液を１体積部のＦｌｏＳｃｉｎｔ１（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）と混合することにより放射能流検出器を用いて監視した。上記条件下に、ＤＨＴの生成は少なくとも２５分間線形であった。ヒト前立腺及び頭皮調製物において観察されたステロイドは、Ｔ、ＤＨＴ及びアンドロスタンジオールのみであった。阻害検査化合物を１００％エタノールに溶解させた。ＩＣ₅₀値は、酵素活性を対照の５０％に低下させるのに必要な阻害剤濃度である。阻害剤濃度を０．１ｎＭから１，０００ｎＭまで変化させる６点滴定を用いてＩＣ₅₀値を測定した。本明細書で５α−レダクターゼ１阻害剤と呼称する化合物は上述のアッセイにおいて５α−レダクターゼ１アイソザイムの阻害を示す、約６００ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有する化合物である。本明細書で５α−レダクターゼ２阻害剤と呼称する化合物は上述のアッセイにおいて５α−レダクターゼ２アイソザイムの阻害を示す、約６００ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有する化合物である。本明細書で５α−レダクターゼ１及び２二重阻害剤と呼称する化合物は、上述のアッセイにおいて５α−レダクターゼ１アイソザイムと５α−レダクターゼ２アイソザイムとの両方の阻害を示す、１型及び２型のいずれに関しても約６００ｎＭ以下、好ましくは約１００ｎＭ以下のＩＣ₅₀ を有する化合物である。ファジーラットアクネモデル成体ファジーラットは、体毛の成長が止まり、背中の皮膚全体が褐色の脂漏で覆われ、かつ循環するアンドロゲンに起因することが証明されている思春期後の皮脂生成が異常に増大しているラットの一変種である。選択した当該５α−レダクターゼ阻害剤を、プロピレングリコール、イソプロパノール、ミリスチン酸イソプロピル及び水（５０／３０／２／１８％）から成る賦形剤に加えてその０．１、０．０５及び０．０２５％溶液を製造し、これを雄の成体ファジーラットの背中に４週間毎日動物１匹当たり０．２ｍｌの量で局所適用する。対照には賦形剤のみを与え、その際５匹の対照は去勢しておく。２週間後、脂漏が投与量に応じて減少する。４週間後、殺す２時間前にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ；２００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射する。皮膚組織をリン酸塩緩衝液中でＥＤＴＡ（２０ｍＭ）と共に３７℃で１．５時間インキュベートする。表皮に付着（ａｔｔａｃｈ）した毛嚢脂腺単位を真皮から剥離し、ＢｒｄＵの免疫染色のためにホルマリンで固定する。ＢｒｄＵ陽性核を有するＤＮＡ合成細胞は外腺縁（ｏｕｔｅｒｇｌａｎｄｕｌａｒｂｏｒｄｅｒ）に位置する。１葉当たりのＳ期細胞の数を微小映像装置で確認する。ホルマリン固定皮膚を用い、凍結連続断面を１％オスミウムで染色し、葉の大きさを測定する。陽性の皮膚５α−レダクターゼ阻害剤は腺細胞の交代速度を抑えることによって皮脂生成の抑制を誘導し、かつ葉の大きさの減少をもたらす。代表的な式Ｉ及びIIの化合物を上述の阻害アッセイにおいて、５α−レダクターゼ１型及び２型の阻害に関して試験した。５α−レダクターゼ１型の阻害では、上記化合物は６００ｎＭより小さいＩＣ₅₀値を有し、その際大部分の化合物は通常約０．３〜約２００ｎＭのＩＣ₅₀値を有する。５α−レダクターゼ２型の阻害では、同じ上記化合物は約１５５ｎＭより大きいＩＣ₅₀値を有し、その際大部分の化合物は１，０００ｎＭを上回るＩＣ₅₀値を有する。上記化合物は通常、５ α−レダクターゼ１型の阻害において５α−レダクターゼ２型の阻害の場合の少なくとも２倍の選択性を有し、その際大部分の化合物の５α−レダクターゼ１型阻害時の選択性は５α−レダクターゼ２型阻害時の選択性の１０倍である。これらの結果は、本発明の化合物が過アンドロゲン状態の治療に有用であることを証明している。本明細書で５α−レダクターゼ１阻害剤と呼称する化合物は、上述のアッセイにおいて５α−レダクターゼ１アイソザイムの阻害を示す化合物である。本明細書で５α−レダクターゼ２阻害剤と呼称する化合物は、上述のアッセイにおいて５α−レダクターゼ２アイソザイムの阻害を示す化合物である。本発明を、その特定の具体例を参照して説明してきたが、様々な変更、変形及び置き換えが本発明の思想及び範囲を逸脱せずに可能であることは当業者には理解されよう。例えば、先に示した本発明の化合物についての任意の指示に関し治療する哺乳動物の応答性が変化する結果として、先に本明細書中に示した特定の投与量以外の有効投与量が適用可能となる場合が有る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は選択した特定の活性化合物次第で、あるいはまた医薬用キャリヤが存在するかどうかによって、更には用いる剤形及び投与方式次第でも変化し得、このように予測される結果の変動もしくは相違は本発明の目的及び実施に即して勘案される。従って、本発明は後出の請求の範囲によって限定され、この請求の範囲は合理的であるかぎりは広く解釈されるものとする。本発明に有用な抗菌薬は、グラム陽性菌類及びグラム陰性菌類を含めた、アクネに関連する様々な細菌に対して活性である。アクネに関連する特定の細菌の一つに、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅｓが有る。抗菌薬は、アミノグリコシド類、アムフェニコール類、アンサマイシン類、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム及びペニシリンを含めたβ−ラクタム類、リンコサミド類、マクロライド類、ポリペプチド類、テトラサイクリン類、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド類、スルホン類、並びに他の構造を有する種類の中から選択し得る。非限定的な特定の抗菌薬が“ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，ＥｌｅｖｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，” １９８９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．発行）に列挙されており、それらの中には次のものが含まれる。アミノグリコシド：アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチマイシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド、トブラマイシン。アムフェニコール：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、パントテン酸クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアムフェニコール。アンサマイシン：リファミド、リファンピン、リファマイシンＳＶ、リファキシミン。β−ラクタム：カルバペネム：イミペネム。セファロスポリン：セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セホジジム、セホニシド、セホペラゾン、セホラニド、セホタキシム、セホチアム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン。セファマイシン：セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セホテタン、セホキシチン。モンバクタム：アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム。オキサセフェム：フロモキセフ、モキソラクタム。ペニシリン：アミジノシリン、アミジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カルフェシリンナトリウム、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヨウ化水素酸塩、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン。リンコサミド：クリンダマイシン、リンコマイシン。マクロライド：アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストレート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトネート、エリスロマイシンラクトビオネート、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン。ポリペプチド：アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンズラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジン、グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、タイロシジン、タイロスライシン、バンコマイシン、ビオマイシン、パントテン酸ビオマイシン、ビルギニアマイシン、亜鉛バシトラシン。テトラサイクリン：アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノサイクリン、テトラサイクリン。２，４−ジアミノピリミジン：ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム。ニトロフラン：フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン。キノロン：アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、フルオロキノロンのＯＰＣ７２５１（Ｏｔｓｕｋａ）。スルホンアミド：アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフイソオキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミンＢ、クロラミンＴ、ジクロラミンＴ、ホルモスルファチアゾール、Ｎ−ホルミルスルフイソミジン、Ｎ−β− Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４′−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ｐ−ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファサイチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキシ酸（ｓｕｌｆａｌｏｘｉｃａｃｉｄ）、スルファメラジン、スルファメーテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩、４−スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファサイマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトルアミド、スルフイソミジン、スルフイソオキサゾール。スルホン：アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、ｐ，ｐ′−スルホニルジアニリン−Ｎ，Ｎ′−ジガラクトシド、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン。その他：シクロセリン、ムピロシン、ツベリン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、無水メチレンクエン酸メテナミン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、キシボルノール、過酸化ベンゾイル。本発明の方法において非常に有用な抗菌薬は、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、過酸化ベンゾイル、メクロサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、メトロニダゾール及びＯＰＣ７２５１（Ｏｔｓｕｋａ）である。本発明に有用な角質溶解薬、例えばサリチル酸は場合によっては、軽症のアクネの治療に用い得る殺菌薬として活性である。本明細書中に用いた「角質溶解薬」という語は、角質溶解特性を示す化合物であって、場合によっては抗菌薬の特性も示し得る例えば過酸化ベンゾイルなどの化合物を意味する。角質溶解薬は、Ｐ．ａｃｎｅｓの集団を縮小して角質増殖症の軽減を容易にすることにより炎症性及び／または非炎症性アクネ病変を改善することによって機能する。非限定的な特定の角質溶解薬が“ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，ＥｌｅｖｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，” １９８９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．発行）に列挙されており、それらの中にはアルゲストンアセトフェニド、アゼライン酸、サイオクトル、ジクロロ酢酸、メトロニダゾール、モトレチニド、レゾルシノール、サリチル酸、硫黄、テトロキノン、及びグリコール酸を含めたα−ヒドロキシ酸が含まれる。本発明の方法において非常に有用な角質溶解薬は、アゼライン酸、サリチル酸及びグリコール酸である。本発明に有用な抗炎症薬は、グラム陽性菌類及びグラム陰性菌類を含めた、アクネに関連する様々な細菌によって惹起される炎症に対して活性である。アクネに関連する特定の細菌の一例にＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅｓが有る。抗炎症薬はステロイド系であっても非ステロイド系であってもよい。非ステロイド系抗炎症薬は、アミノアリールカルボン酸誘導体類、アリール酢酸誘導体類、アリール酪酸誘導体類、アリールカルボン酸類、アリールプロピオン酸誘導体類、ピラゾール類、ピラゾロン類、サリチル酸誘導体類、チアジンカルボキサミド類、及び他の構造を有する種類の中から選択し得る。非限定的な特定の非ステロイド系抗炎症薬が“ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，ＥｌｅｖｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，” １９８９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．発行）に列挙されており、それらの中には次のものが含まれる。アミノアリールカルボン酸誘導体：エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸。アリール酢酸誘導体：アセメタシン、アルクロフェナック、アンフェナック、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラック、ジクロフェナックナトリウム、エトドラック、フェルビナック、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンクロズ酸、フェンチアザック、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラック、イソキセパック、ロナゾラック、メチアジン酸、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダック、チアラミド、トルメチン、ゾメピラック。アリール酪酸誘導体：ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン。アリールカルボン酸：クリダナック、ケトロラック、チノリジン。アリールプロピオン酸誘導体：アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸。ピラゾール：ジフェナミゾール、エピリゾール。ピラゾロン：アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン。サリチル酸誘導体：アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサール、エテルサレート、フェンドサール、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サルアセトアミド、サリチルアミドＯ−酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スルファサラジン。チアジンカルボキサミド誘導体：ドロキシカム、イソキシカム、ピロキシカム、テノキシカム。他の構造を有する種類： ε−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４− ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、グアヤズレン、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、ピホキシム、プロカゾン、プロキサゾール、テニダップ。特定のステロイド系抗炎症薬が“ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，ＥｌｅｖｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，” １９８９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．発行）に列挙されており、それらの中には次のものが含まれる。グルココルチコイド：２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アンシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｘｓｏｎｅ）、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、デフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロンフルジョロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１−ナトリウムスクシネート、ヒドロコルチゾンテブテート、マジプレドノン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾノール、モメタゾンフロエート、パラメタゾンプレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンナトリウムホスフェート、プレドニゾロンナトリウムスクシネート、プレドニゾロンナトリウム２１−ｍ−スルホベンゾエート、プレドニゾロン２１−ステアロイルグリコレート、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン２１−トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プレドニリデン２１−ジエチルアミノアセテート、チキソコトロール、トリアンシノロン、トリアンシノロンアセトニド、トリアンシノロンベネトニド、トリアンシノロンヘキサセトニド。本発明の方法において非常に有用な抗炎症薬は、プレドニソン、プレドニソロン等を含めたグルココルチコイドである。５α−レダクターゼ１もしくは２阻害剤またはこれらの混合物、抗炎症薬、角質溶解薬及び抗菌薬はいずれも分離もしくは同時投与形態で、または一つの製剤として一緒に経口、全身または局所投与可能である。有用な一プロトコルでは、抗炎症薬、角質溶解薬及び抗菌薬を局所的に用い、５α−レダクターゼ１及び／または２阻害剤は経口で用いる。併用薬剤を別個の投与製剤中に存在させる組み合わせ式治療では前記薬剤を一度に投与し得、または時間をずらして別々に投与し得る。例えば、４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オンなどの式Ｉの化合物及び抗菌薬、即ちエリスロマイシンは一回局所投与製剤中に存在させて一緒に投与し得、あるいはまた各活性薬剤を特定の投与製剤中に存在させて、例えば経口投与製剤（５α−レダクターゼ阻害剤）と局所投与エリスロマイシン製剤という別個の製剤として、もしくは式Ｉの化合物の経口投与製剤と組み合わせた抗菌薬の局所投与製剤として別々に投与することも可能である。例えば、５α−レダクターゼ阻害剤の投与及び製剤について開示している米国特許第４，３７７，５８４号及び同第４，７６０，０７１号を参照されたい。有用な組み合わせの一つに、過酸化ベンゾイルエリスロマイシンと５α−レダクターゼ１阻害剤、例えば３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β −（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタンとの組み合わせが有る。先に述べた方法において、式Ｉ及びIIの５α−レダクターゼ１阻害剤化合物の１日当たりの投与量は、成人１人当たり０．１〜１，０００ｍｇときわめて広範囲であり得る。本発明の新規な化合物のうちの或るものの有効量は通常、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００２〜５０ｍｇ、特に約０．０１〜７ｍｇである。角質溶解薬は、１日当たりの投与量を０．０２５〜０．１重量％含有クリーム剤またはゲル剤として局所投与する。抗菌薬の１日当たりの全身投与量は成人１人当たり約１〜２，０００ｍｇ、特に約２００〜１，０００ｍｇである。ヒトの体重１ｋｇ当たりの抗菌薬量は１日につき１〜５０ｍｇである。抗炎症薬の１日当たりの局所または全身投与量は成人１人当たり約０．０１〜２，０００ｍｇ、特に約１〜１，０００ｍｇである。ヒトの体重１ｋｇ当たりの抗炎症薬量は１日につき０．０２〜４０ｍｇである。軽症のアクネからさほど重症でないアクネまでの場合は通常毎日の局所療法を指示して、副作用を伴うより過酷な全身療法の前記副作用を回避する。さほど重症でないアクネから重症のアクネまでの場合は通常全身療法を採用し、この療法は、是認される場合は局所療法と組み合わせることも可能である。疾患の重篤度に依存する療法の継続期間は３〜６ヵ月間、場合によっては数年とし得る。本発明の化合物と併用薬剤との組み合わせは１日当たりの投与量を一度に投与することが有利であり得、あるいはまた１日当たりの総投与量を２回、３回または４回に分割投与することも可能である。本発明の化合物と併用薬剤との組み合わせを、適当な鼻腔内用賦形剤の局所使用を介して鼻腔内投与形態で投与したり、当業者に良く知られた経皮投与用皮膚パッチの形態を用いて経皮的経路から投与することも可能である。経皮送達系の形態で投与する場合には当然ながら、投与方式の全体を通じて投与量投与を断続的にではなく連続的に行なう。尋常性アクネの治療では、本発明の化合物を治療有効量のフィナステリドなどの５α−レダクターゼ２阻害剤と組み合わせて、経口、全身または非経口投与用の一回医薬製剤とすることも可能である。また、尋常性アクネの皮膚及び頭皮関連障害に用いるべく、本発明の化合物及び５α− レダクターゼ２阻害剤を局所投与用に配合することも可能である。あるいはまた、式Ｉの化合物及び５α−レダクターゼ２阻害剤を別個の経口、全身、非経口または局所投与製剤中に存在させて投与する組み合わせ式療法を用い得る。例えば、式Ｉの化合物及びフィナステリドは一回経口または局所投与製剤中に存在させて投与し得、あるいはまた各活性薬剤を別個の投与製剤、例えば別個の経口投与製剤中に存在させて、もしくは式Ｉの化合物の局所投与製剤と組み合わせたフィナステリドの経口投与製剤として投与することも可能である。例えば、５α−レダクターゼ阻害剤の投与及び製剤について開示している米国特許第４，３７７，５８４号及び同第４，７６０，０７１号を参照されたい。活性薬剤を別個の投与製剤中に存在させる場合、それらの薬剤は一度に投与し得、または時間をずらして別々に投与し得る。ステロイド系と非ステロイド系との両方の、本発明に用い得る他の５α−レダクターゼ２阻害剤には、（開発会社及び関連する開示を有する刊行物／特許によって列挙された）次のものが含まれる。ステロイド系：ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ（ＳＫＢ） ―国際特許出願公開第９１／１３５５０号及び同第９３／１９７５８号に開示されたＥｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ（ＳＫ＆Ｆ１０５６５７）；国際特許出願公開第９４／００１２１号に開示された４−アザ−不飽和ステロイド−１７−アシル誘導体；国際特許出願公開第９４／００１２５号に開示された１７−アシル−３−カルボキシエストラン；国際特許出願公開第９４／１１３８６号に開示された二重阻害剤としての１７− アルキル（またはアラルキル）アシル類似体；国際特許出願公開第９４／１１３８５号に開示された１７α−アシル−３−カルボキシステロイド。Ｓａｎｋｙｏ ―特開平５−１７０７８９号に開示された１１−酸素化４−アザ− １７−（ベンズヒドリルカルバモイル）ステロイド；特開平５−２１３９８７号に開示されたＢ−ノル類似体；ヨーロッパ特許第０４８４０９４号に開示されたＳＫＢ型阻害剤としての１７−Ｎ−（ベンズヒドリル；ベンジルカルバモイル）類似体。Ｇｌａｘｏ ―国際特許出願公開第９３／１３１２４号及び米国特許第５，５２８，５８９号に開示された４，６−シクロ−６−アザ誘導体；国際特許出願公開第９４／１４８３３号に開示された、たとえばアニリドを含めた６−アザ−１７−アリールＸ化合物。Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ ―Ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ、米国特許第５，１５５，１０７号に開示されたアザステロイド、及び国際特許出願公開第９２／２０７００号に開示されたＳＫＢ類似体；国際特許出願公開第９４／０３４７５号に開示されたフッ素化アミド側鎖；国際特許出願公開第９４／０３４７４号及び同第９４／０３４７６号に開示されたα−アミノケトンの１７−カルボキサミド及びフッ素化アシル尿素；英国特許第２，２７３，０９６号に開示されたアザステロイド系１６，１７−ピペリジノン誘導体。Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ―ヨーロッパ特許第０５３８１９２号に開示された、シアノ置換を有する４−アザステロイド系１７−アシル。ＲｉｃｈｔｅｒＧｅｄｅｏｎ ―国際特許出願公開第９４／０７９０９号に開示されたピペリジノ／ピロリジノ４−アザステロイド系１７−カルボキサミド。Ｍｅｒｒｉｌｌ−Ｄｏｗ ―米国特許第５，１４３，９０９号、同第５，１２０，８４０号及び同第５，１３０，４２４号に開示された４−アミノ−３−オキソ− ４−エンステロイド；ヨーロッパ特許第４３５３２１号に開示されたＡ−ノル−３−カルボキシステロイド。非ステロイド系：Ｆｕｊｉｓａｗａ ―特開平５−１７８８５６号に開示されたインドリジン−酪酸；国際特許出願公開第９３／０５０１９号に開示された３，４−二置換インドール誘導体；ヨーロッパ特許第０５１９３５３号に開示されたインドリジン；国際特許出願公開第９３／１６９９６号に開示された１，３−二置換インドール。Ｏｎｏ ―特開平５−１４００６２号に開示された、ｏｘｙｂｕｔｒｉｃ保有環上のニトロ置換基。ＫｙｏｗａＨａｋｋｏＫｏｇｙｏＫＫ ―ヨーロッパ特許第５１１４７７号に開示された、Ｏｎｏ様構造、特にＫＦ−１８６７８上の５−置換インドール（Ｔ．Ｋｕｍａｚａｗａ，Ｐｈａｒｍａｃ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１１４ｔｈＭｔｇ，Ａｂｓｔｒａｃｔ３０にも記載）。Ｐｆｉｚｅｒ ―国際特許出願公開第９３／０２０５０号に開示された１，３−二置換インドールＯｎｏ−Ｆｕｊｉｓａｗａ型化合物。Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ ―国際特許出願公開第１３８２８号に開示された、反転アミド結合を有するＯｎｏ様化合物；国際特許出願公開第９３／２４４４２号及び特開平５−３３１０５９号に開示されたｐ−置換安息香酸。ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉＫａｓｅｉ ―ヨーロッパ特許第５７９２２３号に開示された１−アミノ−６−カルボキシデカリンのベンズアミド誘導体；特開平６− ０２５２１１号に開示されたフラボン−２−安息香酸；特開平６−０２５２７７号に開示された１６−環ジラクトンテトラエン（ＳｎｏｗＢｒａｎｄＭｉｌｋＰｒｏｄ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。Ｌｉｌｌｙ ―ヨーロッパ特許第０５３２１９０号、同第０５９１５８２号及び同第０５９１５８３号に開示されたアザフェナントレン。ＩｎｄｅｎａＳｐＡ ―フランス特許第２６９８７９１号に開示されたＣｕｒｃｕｂｉｔａ種子の抽出物。本発明の化合物を用いる投与方式は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療するべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに用いる特定の本発明の化合物を含めた様々な要因に従って選択する。通常の医師や獣医であれば、状態の進行を予防し、抑制し（ｃｏｕｎｔｅｒ）、停止させ、または後戻りさせるのに必要な有効量の薬物を容易に決定及び処方し得る。薬物を、その効力を高めるべく有毒とならない範囲内で濃縮する上で最適の精度を得るには、標的部位に対する薬物の有効性のキネティックスに基づく方式が必要となる。これには、薬物の配分、平衡及び除去を考慮することが含まれる。本発明の方法では、本明細書中に詳述した５α−レダクターゼ１及び／または２阻害剤、抗菌薬、角質溶解薬及び抗炎症薬の組み合わせを典型的には、所期の投与形態即ち経口投与用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等に合わせて選択した、通常の実際的製剤法に合致する適当な医薬用稀釈剤、賦形剤またはキャリヤ（本明細書中ではまとめて「キャリヤ」と呼称）と混合して投与する。経口投与は錠剤またはカプセル剤の形態で行ない得、その際組み合わせの薬物成分をエタノール、グリセロール、水等といった、医薬に許容可能な無毒の経口投与用不活性キャリヤと組み合わせ得る。本発明の組み合わせ薬剤を含有するカプセル剤は、本発明の組み合わせ薬剤をラクトース及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、澱粉、タルク、または他のキャリヤと混合し、得られた混合物をゼラチンカプセルに入れることによって製造し得る。錠剤は、組み合わせ成分をリン酸カルシウム、ラクトース、コーンスターチまたはステアリン酸マグネシウムなどの通常の錠剤形成成分と混合することによって製造し得る。そのうえ、所望または必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に添加し得る。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースやβ−ラクトースといった天然糖、コーン甘味質（ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ）、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が含まれる。上記のような投与形態に用いる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が非限定的に含まれる。経口投与用組成物は、治療する患者への投与量を症状に合わせて調節するべく、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇの活性成分、即ち５α−レダクターゼ１阻害剤、トレチノイン／イソトレチノイン、抗炎症薬、角質溶解薬、抗菌薬を含有する溝付きまたは溝無し錠剤の形態とし得る。局所投与用の医薬組成物は、例えば皮膚への適用に適する溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、シャンプー剤またはエアゾル剤の形態とし得る。本発明の治療方法に有用な局所投与用医薬組成物は、５α−レダクターゼ１阻害剤化合物、抗炎症薬、角質溶解薬、抗菌薬を各々約０．００１〜１５重量％ずつ、医薬に許容可能なキャリヤとの混合状態で含有し得る。組み合わせの活性薬物成分を含有する局所投与用調製物を、例えばアルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、ＰＰＧ２プロピオン酸ミリスチル等といった、当業者に良く知られた様々なキャリヤ物質と混合することによって、例えばアルコール性溶液剤、局所清浄剤（ｔｏｐｉｃａｌｃｌｅａｎｓｅｒｓ）、清浄クリーム剤、皮膚用ゲル剤、皮膚用ローション剤、及びクリーム剤またはゲル剤状のシャンプーを製造し得る。例えばヨーロッパ特許第０２８５３８２号を参照されたい。液剤形態の本発明の組み合わせを、静脈内投与用（ボーラスと注入液との両方）、腹腔内投与用、皮下投与用、閉塞を伴うかもしくは伴わない局所への投与用、または筋肉内投与用として用いることも可能であり、その際用いる投与形態はいずれも医薬分野の当業者に良く知られたものである。液剤形態には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、メチルセルロース等といった、適宜着香した懸濁化剤または分散剤を含有させ得る。用い得るその他の分散剤にグリセリン等が含まれる。非経口投与用としては、滅菌懸濁液剤及び溶液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、通常適当な防腐剤を含有する等張調製物を用いる。本発明の組み合わせ薬剤は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から製造可能である。本発明の構造Ｉ及びIIの化合物は、化合物分子を結合させるそれぞれの担体としてのモノクローナル抗体を用いることによっても送達できる。本発明の化合物は、標的指向性（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ）薬物担体としての可溶性ポリマーとも結合させ得る。前記のようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。更に、本発明の化合物は、薬物の制御放出に有用な一群の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとも結合させ得る。以下の実施例において、本発明の化合物の製造を更に詳述する。これらの実施例は本発明の範囲を何ら限定せず、また限定すると解釈されるべきでない。更に、以下の実施例に述べる化合物を、本発明と看做される唯一の化合物群を構成すると解釈するべきでもなく、前記化合物やその部分の任意の組み合わせ自体も一つの群を構成し得る。上記化合物の製造に、以下の製造操作の条件及び過程を公知のように変更したものを用い得ることは、当業者には用意に理解されよう。温度は、特に断らないかぎり総て摂氏で示す。示したＲ_f値は、標準的な薄層クロマトグラフィーのＳｉゲルプレートにおいて得た。用いた溶離溶媒系をＲ_f値のあとに括弧に入れて示す。高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトル値は、分子量に１原子質量単位を加えたものである（Ｍ＋１）分子イオンピークとして示してある。電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトル値は、括弧内に示した分子量ＭＷである（Ｍ）、またはＭＷに２原子単位を加えたものである（Ｍ＋２）分子イオンピークとして示してある。核磁気共鳴データはＣＤＣｌ₃中で４００ＭＨｚにおいて得た。実施例の最後に各化合物の単一陽子値を表に纏めて示す。結合定数Ｊはヘルツ（Ｈｚ）で示してある。実施例１７−オキソ−コレステロール−３−アセテート（１）の合成酢酸コレステリル（ＣＡ）は当業者に公知であり、これをＰｅａｒｓｏｎが上掲ＪＣＳＰｅｒｋｉｎｓ所載の論文中で述べている類似操作により酸化すれば、公知の７−オキソ−誘導体１を得ることができる。実施例２７−エチル−７−ヒドロキシ−コレステロール（２）の合成５．０ｇ（１１．３２ｍｍｏｌ）の実施例１で得られた１を０℃において乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液に５６．６ｍｌの臭化エチルマグネシウム（１Ｍ）を５〜１０分掛けて滴下し加えた。次に、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、その後塩化アンモニウムの飽和水溶液中へ注いだ。ＴＨＦ溶媒を真空下に除去し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、かつ濃縮して黄白色の泡を得た。Ｒ_f値は０．２であった（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。陽子ＮＭＲで標記化合物２の所定の構造を確認し、この物質をこれ以上精製せずに次のステップで用いた。実施例３７−エチル−コレスト−４，６−ジエン−３−オン（３）の合成５．１３ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の上記グリニャール生成物２を５０ｍｌのトルエン及びシクロヘキサノンに溶解させ、約４０ｍｌの溶媒を真空下に蒸留によって除去した。これに７．２ｇのアルミニウムイソプロポキシドを添加し、反応混合物を１５時間還流させた。混合物を冷却し、酢酸エチルで稀釈し、酒石酸カリウムナトリウム、ブラインで洗浄し、有機層を真空下に濃縮し、残留物を水蒸気蒸留した。残留物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し、かつ５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物３を得た。Ｒ_f＝０．５８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＦＡＢ質量スペクトル：４１２（Ｍ＋１）；計算値４１１．９。実施例４７β−エチル−コレスト−５−エン−３−オン（４）の合成３．１ｇの実施例３で得られた３を４６ｍｌのアンモニア、１０ｍｌのＴＨＦ、１０ｍｌのトルエンに溶解させた溶液に４４９ｍｇの小片状金属リチウムを添加した。青色の溶液を−７８℃で２時間攪拌後、１，２−ジブロモエタンを２ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。溶液を−７８℃で１０分間攪拌後、２．１ｇの塩化アンモニウムを添加し、混合物を１０分間攪拌した。過剰なアンモニアを窒素流下に蒸発させて除去した。反応混合物をブラインで稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、かつ濃縮して褐色の粘稠な液体４を粗生成物として得、これをそのまま実施例５で用いた。Ｒ_f＝０．７０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＥＩ質量スペクトル：４１２；計算ＭＷ値４１２．７０。実施例５７β−エチル−コレスト−４−エン−３−オン（５）の合成３．１ｇの実施例４で得られた４を３０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に１．１ｍｌのＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）を、窒素下に攪拌しつつ添加した。混合物を１．５時間還流させ、その後冷却し、ＮＨ₄Ｃｌで稀釈した。次に、ＴＨＦ溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、かつ減圧下に濃縮して、粘稠な油を粗生成物として得た。溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって標記化合物５を精製した。ＥＩ質量スペクトル：４１２；計算ＭＷ値４１２．７０。Ｒ_f＝０．６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例６７−エチル−１７β−（６−メチル−２−ヘプチル）−５−オキソ−Ａ−ノル− ３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸（６）の合成１．０ｇの５を８０℃において１８ｍｌのｔ−ブチルアルコールに溶解させた溶液に、１．８ｍｌの水に加えた３００ｍｇの炭酸ナトリウムを添加し、続いて２．７４ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを２０．３ｍｇの過マンガン酸カリウムと共に１５ｍｌの水に加えた混合物を１５〜２０分掛けて滴下し加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、濾過し、残留物を水で洗浄し、その後濾液を真空下に濃縮し、ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａＨＳＯ₃の水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し、かつ濃縮して粗な６を得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。高速原子衝撃法によって４３４（Ｍ＋２）のｍ／ｚ分子イオンピークが得られ、その際計算値は４３２．６９であった。実施例７７−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン（７）の合成５００ｍｇの６を１０ｍｌのエチレングリコールに溶解させた溶液に１．３ｇの酢酸ナトリウム及び１．０ｇのメチルアミン塩酸塩を添加した。反応混合物を１８０℃で４時間攪拌後、混合物を冷却し、水で稀釈し、酢酸エチルで抽出し、脱水し、かつ濃縮して粗な標記化合物７を得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。Ｒ_f＝０．７０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｚイオンピーク：４２９（Ｍ＋２）；計算値４２７．７２。Ｃ₂₉Ｈ₄₉ＮＯの元素分析：計算値Ｃ８１．４４；Ｈ１１．５５；Ｎ３．２７実測値Ｃ８２．１９；Ｈ１０．９２；Ｎ３．１１。実施例８７−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン（８）の合成１８０ｍｇの実施例７で得られた７を５ｍｌの酢酸に溶解させた溶液に５４ｍｇの二酸化白金を添加し、得られた混合物を脱気（ｅｖａｃｕａｔｅ）し、これに水素を通気（ｆｌｕｓｈ）した。反応混合物を水素下に室温で一晩振盪した。濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、一つに合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ₃ の水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し、かつ濃縮して標記化合物８を得た。ＦＡＢ法での質量スペクトル分析によって４３１（Ｍ＋２）のｍ／ｚイオンピークが得られ、その際計算値は４２９．７４であった。Ｃ₂₉Ｈ₅₁ＮＯの元素分析：計算値Ｃ８１．０６；Ｈ１１．９６；Ｎ３．２６実測値Ｃ８１．４２；Ｈ１２．２４；Ｎ３．１６。実施例９７−エチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン（９）の合成０．５ｇのセコ酸６及び０．５ｇの酢酸アンモニウムを３．５ｍｌの酢酸に加え、これを３時間還流させた。反応混合物を冷却し、水を添加し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、かつ濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム上で１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、ｍ．ｐ．１４７〜１４９℃の純粋な標記化合物９を得た。質量スペクトル：４１４（Ｍ＋１）；計算値４１３．６９。Ｒ_f＝０．４５（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。Ｃ₂₈Ｈ₄₉ＮＯ（ＭＷ４１３．６９）の元素分析：計算値Ｃ８１．３０；Ｈ１１．４５；Ｎ３．３９実測値Ｃ８２．３０；Ｈ１１．８７；Ｎ３．４５。実施例１０７β−エチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン（１０）の合成実施例８に述べた一般的な類似操作を踏襲し、９を接触水素化して標記化合物１０を得た。溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ｍ．ｐ．１６９〜１７０℃の純粋な生成物を得た。Ｃ₂₈Ｈ₄₉ＮＯ（ＭＷ４１５．１７）の元素分析：計算値Ｃ８０．９０；Ｈ１１．８８；Ｎ３．３７実測値Ｃ８１．０２；Ｈ１２．５７；Ｎ３．４７。質量スペクトル：４１６（Ｍ＋１）。Ｒ_f＝０．３０（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例１１７−アリル−３，７−ジヒドロキシ−コレスト−５−エン（１１）の合成実施例２の一般的な類似グリニャール操作を踏襲し、乾燥ＴＨＦ中の化合物１を臭化アリルマグネシウムと反応させて標記化合物１１を得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。質量スペクトル：４４１（Ｍ＋１）；計算値４４０．７１。Ｒ_f＝０．２５（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例１２７−アリル−コレスト−４，６−ジエン−３−オン（１２）の合成実施例３の一般的な類似Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ酸化操作を踏襲し、化合物１１を酸化して標記化合物１２を得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。ＦＡＢ質量スペクトル：４２３（Ｍ＋１）；計算値４２２．３５。Ｒ_f＝０．７８（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例１３７−アリル−コレスト−５−エン−３−オン（１３）の合成化合物１２を実施例４の金属−アンモニア還元条件に類似の条件下に置いて標記化合物１３を得た。Ｒ_f＝０．５（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例１４７−アリル−コレスト−４−エン−３−オン（１４）の合成実施例５の一般的なＤＢＵ触媒異性化条件を踏襲し、化合物１３を同様に処理して標記化合物１４を得た。ＦＡＢ質量スペクトル：４２５（Ｍ＋１）；計算値４２４．３７。Ｒ_f＝０．４５（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例１５７−プロピル−コレスト−４−エン−３−オン（１８）の合成１．０ｇの７−アリル−エノン１４、５ｍｌのＥｔＯＡｃ及び５０ｍｇのトリフエニルホスフィンロジウムクロリド（ウィルキンソン触媒）を２時間攪拌した（Ｈ₂雰囲気下）。反応生成物を２５ｍｌのシリカゲルで濾過し、かつ蒸発乾固して、陽子ＮＭＲで確認される十分に純粋な標記化合物１８を得た。質量スペクトル：４２７（Ｍ＋１）；計算値４２６．３９。Ｒ_f＝０．１５（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例１６７−プロピル−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコ−コレスタノン酸（１９）の合成実施例６の一般的な酸化的環Ａ開裂操作を踏襲し、化合物１８（７−プロピル類似体）を同様に処理して標記セコ酸１９を得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。ＦＡＢ質量スペクトル：４４７（Ｍ＋１）；計算値４４６．３８。Ｒ_f＝０．１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例１７７−プロピル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン（２０）の合成実施例７の一般的な操作を踏襲し、化合物１９をエチレングリコール中でメチルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウムで同様に処理して液体の標記化合物２０を得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。ＦＡＢ質量スペクトル：４４２（Ｍ＋１）；計算値４４１．７４。０．２Ｈ₂Ｏ水和物としてのＣＨＮＯ（ＭＷ＝４４１．７４）のＣＨＮ分析：計算値Ｃ８０．９１；Ｈ１１．６３；Ｎ３．１５実測値Ｃ８１．００；Ｈ１２．０６；Ｎ２．９３。Ｒ_f＝０．３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例１８７−プロピル−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン（２１）の合成実施例８の一般的な類似操作を踏襲し、化合物２０をＨＯＡｃ中で接触水素化して液体の標記化合物２１を得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。ＦＡＢ質量スペクトル：４４４（Ｍ＋１）。ＣＨＮ（ＭＷ＝４４３．４１）のＣＨＮ分析：計算値Ｃ８１．１９；Ｈ１２．０５；Ｎ３．１６実測値Ｃ８０．７８；Ｈ１２．０６；Ｎ３．２２。Ｒ_f＝０．１７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例１９７−プロピル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン（２２）の合成実施例９の類似操作を踏襲し、化合物１９を酢酸中で酢酸アンモニウムで処理して標記化合物２２を得た。ＥｔＯＡＣ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶化して、ｍ．ｐ．９１〜９４℃の白色の結晶質固体を得た。０．２５Ｈ₂Ｏ水和物（計算ＭＷ値＝４２７．３９）としてのＣＨＮ分析：計算値Ｃ８０．５９；Ｈ１１．５４；Ｎ３．２４実測値Ｃ８０．５９；Ｈ１１．６９；Ｎ３．３６。質量スペクトル：４２８（Ｍ＋１）。実施例２０７−プロピル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン（２３）の合成実施例８に述べた類似操作を踏襲し、化合物２２を接触水素化してｍ．ｐ．６５〜６８℃の標記化合物２３を得た。０．２５Ｈ₂Ｏ水和物としてのＣＨＮ分析：計算値Ｃ８０．２１；Ｈ１１．９５；Ｎ３．２３実測値Ｃ８０．２０；Ｈ１２．１４；Ｎ３．０７。質量スペクトル：４３０（Ｍ＋１）；計算ＭＷ値４２９．４０。Ｒ_f＝０．１２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例２１７−メチル−７−ヒドロキシ−コレステロール（２４）の合成実施例２の類似グリニャール操作を踏襲し、コレステリルアセテート−７−オン１を標準的なグリニャール条件下に臭化メチルマグネシウムと反応させて固体の標記化合物２４を得た。ＮＭＲで所定の構造を確認し、質量スペクトル分析で分子量を確認した。実施例２２７−メチル−コレスト−４，６−ジエン−３−オン（２５）の合成実施例３の類似操作を踏襲し、上記グリニャール生成物２４をＯｐｐｅｎａｕｅｒ酸化条件下に置いて標記化合物７β−メチル−コレスト−４，６−ジエン− ３−オン２５を得た。実施例２３７β−メチル−コレスト−５−エン−３−オン（２６）の合成実施例４の金属−アンモニア還元のための類似操作を踏襲し、２５をアンモニア／ＴＨＦ／トルエン中でリチウムで同様に処理して標記化合物２６を得た。実施例２４７β−メチル−コレスト−４−エン−３−オン（２７）の合成ＴＨＦ中でＤＢＵを用いる実施例５の一般的な異性化操作を踏襲し、２６を同様に処理して標記化合物２７を得た。実施例２５７−メチル−１７β−（２，６−ジメチルヘキシル）−５−オキソ−Ａ−ノル− ３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸（２８）の合成実施例６の一般的な酸化的環Ａ開裂操作を踏襲し、化合物２７を同様に処理して標記セコ酸２８を得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。実施例２６７−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン（２９）の合成実施例９の一般的な操作を踏襲し、化合物２８を酢酸中で塩化アンモニウムで同様に処理して標記化合物２９を得た。ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｚイオンピーク：４００．２（Ｍ＋１）；計算値３９９（Ｍ＋２）。Ｒ_f＝０．１２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。実施例２７７−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン（３０）の合成実施例８の一般的な類似操作を踏襲し、化合物２９をＨＯＡｃ中で接触水素化して標記化合物３０を得た。ＥＩ法での質量スペクトル分析によって４０１のｍ／ｚイオンピークが得られ、その際計算値は４０１であった。実施例２８７−メチル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン（３１）の合成セコ酸２８を実施例７に述べたのと同様に処理して純粋な標記化合物３１を得た。ＦＡＢ質量スペクトル：４１４（Ｍ＋１）；計算値４１３。実施例２９７β−メチル−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン（３２）の合成実施例８に述べた一般的な類似操作を踏襲し、３１を接触水素化して標記化合物３２を得た。溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって純粋な生成物を得た。ＥＩ質量スペクトル：４１５；計算値４１５。実施例３０４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３，７−ジオン（３４）の合成４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン３３に対して酸化操作を行なって標記化合物３４を得る（Ｄｏｏｒｅｎｂｏｏｓの米国特許第３，２６４，３０１号及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６，ｐ．４５４８，１９６１参照）。化合物３３をベンゼン中で二クロム酸ピリジニウムとｔ−ブチルヒドロペルオキシドとの混合物と共に７０℃で３〜４時間加熱して３４を生成させた。実施例３１７β−アセトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン（３７）の合成化合物３４を実施例８の類似操作で水素化して、７−Ｈ類似体３５と７β−オール３６とを生成させる。３６を２３℃で２４時間、塩化メチレン中でピリジン、４−ジメチルアミノピリジンの存在下に無水酢酸でアシル化して標記化合物３７を生成させる。実施例３２７β−メチル−４−アザ−５α−コレスト−１−エン−３−オン（４９）の合成２８０ｍｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）の３０を４ｍｌのトルエンに溶解させた溶液に１７８．８ｍｇのＤＤＱ、０．７１８６ｍｇのＢＳＴＦＡ及び８．１６３ｍｇのトリフル酸を添加し、反応容器の中味を室温で２４時間攪拌した。８．１ｍｇのアセト酢酸メチルを添加し、反応混合物を２４時間還流させた。反応容器の中味を冷却し、酢酸エチルで稀釈し、炭酸ナトリウム水溶液、重硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、かつ濃縮して油を得た。得られた粗な化合物を、３：１のＣＨＣｌ₃／アセトンで溶離するシリカゲル上での分取ＴＬＣにより精製して純粋な４９を得、その所定の構造を陽子ＮＭＲによって確認した。次表に、各化合物の単一陽子ＮＭＲ値（ＣＤＣｌ₃中で４００ＭＨｚで測定）を示す。表中、記号Ｓは一重項、ｄは二重項、ｍは多重項、Ｊは結合定数を表わす。吸光度値は基準点信号をテトラメチルシランから得るデルタ（δ）スケールで、Ｃ−１８、Ｃ−１９及びＣ−２１角環メチル陽子、並びに当該分子の単一陽子に関連する陽子について示してある。４−アザステロイドへの番号付けを次の構造式に示す。式IIの例出発物質の４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（式IIに関する先の図式１の化合物Ａ）は、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，ｐｐ．１６９０−１７０１，１９８４に記載されている方法に従って製造し得る。出発物質の４−アザ−４，７β−ジメチル−５ α−アンドロスタン−３，１７−ジオンは、下記の実施例３３に述べる操作に従って合成し得る。実施例３３４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオンステップ１：４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン−１６−オキシム窒素ガス流下に丸底フラスコに入れた２−メチル−２−プロパノール（１４ｍｌ）にカリウムｔ−ブトキシド（７４０ｍｇ；６．５９ｍｍｏｌ）を添加した。完全に溶解後、４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（１．０ｇ；３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１時間継続して金色の溶液を得た。反応混合物に亜硝酸イソアミル（０．８８４ｍｌ；６．５８ｍｍｏｌ）を攪拌下に滴下し加え、攪拌を室温で一晩継続して濃い橙色の溶液を得た。次に、混合物を等量の水で稀釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ２以下に酸性化した。ジエチルエーテルを添加し、生じた固体を濾別し、これをエーテルで洗浄し、かつ真空乾燥して標記化合物を得た。ステップ２：４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン−１６−オキシム（Ｂ）４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン−１６−オキシム（５９６ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（５ｍｌ）に加えた混合物に９８％ヒドラジン（５７μｌ；１．７４ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（５６８ｍｇ；１０．１２ｍｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で１６時間加熱し、冷却し、２Ｎ塩酸で中和した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、かつ真空乾燥して標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３１８（Ｍ）。ステップ３：４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン（５２）４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン−１６−オキシム（２１８ｍｇ；０．６８４ｍｍｏｌ）及び重硫酸ナトリウム（２４９ｍｇ；２３．９ｍｍｏｌ）を５０％水性エタノール（１０ｍｌ）に加えた混合物を還流温度で３時間加熱した。稀塩酸（０．５Ｎ；３３ｍｌ）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を数分間激しく攪拌した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。溶離剤として１５％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより所望生成物を精製して標記化合物を得た。ＦＡＢ質量スペクトル：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）。実施例３４３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（５３）４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン（１００ｍｇ；０．３３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させた溶液を氷浴中で冷却し、ホウ水素化ナトリウム（３８ｍｇ；０．９８９ｍｍｏｌ）で１時間処理した。反応混合物を水で稀釈し、塩化メチレン（２×２０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。溶離剤として１０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより所望生成物を精製して標記化合物を得た。ＦＡＢ質量スペクトル：ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）。実施例３５３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン（５４）３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（３５ｍｇ；０．１１５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）に溶解させた溶液に粉末状水酸化カリウム（３２ｍｇ；０．５７５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下に室温で１５分間攪拌後、ヨードメタン（３６μｌ；０．５７５ｍｍｏｌ）を添加し、更に４時間攪拌を継続した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で稀釈し、これを水、ブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。溶離剤として１０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより所望生成物を精製して標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３９１（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（ｓ，６Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）。実施例３６３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタン（５５）実施例３５と同様にして、ただしヨードメタンの替わりに臭化アリルを用いて標記化合物を製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ３４５（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、５．１１〜５．２７（ｍ，２Ｈ）、５．８３〜５．９３（ｍ，１Ｈ）。実施例３７３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ）−５α− アンドロスタン（５６）３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタンを酢酸エチル（０．８５ｍｌ）に溶解させた溶液を室温で３０分間、酸化白金（４ｍｇ）の存在下に大気圧において水素化した。触媒を、Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ０．４５μｍＦｉｌｔｅｒＵｎｉｔでの濾過により除去した。溶離剤として１０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行なって標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）。実施例３８３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（アセトアミド）−５α−アンドロスタン（５７）ステップ１：３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β −（アミノ）−５α−アンドロスタン（Ｃ）４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン−１６−オキシム（１５０ｍｇ；０．４７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）−酢酸（７ｍｌ）に溶解させた溶液を室温で一晩、酸化白金（５０ｍｇ）の存在下に大気圧において水素化した。触媒を、Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ０．４５μｍＦｉｌｔｅｒＵｎｉｔでの濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させて所望のアミンを得た。ステップ２：３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β −（アセトアミド）−５α−アンドロスタン（５７）ステップ１で得られたアミン（５６ｍｇ；０．１８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．０ｍｌ）に溶解させ、これを室温で２時間、ピリジン（０．６ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）及び無水酢酸（０．３ｍｌ）で処理した。混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で稀釈し、溶液を水、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ブラインの飽和水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。生成物を、溶離剤として２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３４６（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，１Ｈ）。実施例３９３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ベンズアミド）−５α−アンドロスタン（５８）実施例３８と同様にして、ただし無水酢酸の替わりに塩化ベンゾイルを用いて標記化合物を製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４０８（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，１Ｈ）。実施例４０３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）−５α−アンドロスタン（５９）３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（４０ｍｇ；０．１３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解させた溶液にトリエチルアミン（６７μ ｌ；０．４８１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）及びイソシアン酸ベンジル（５０μｌ；０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、蒸発させ、その後溶離剤として１５％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて標記化合物を得た。ＦＡＢ質量スペクトル：ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８７（ｓ，６Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｍ，１Ｈ）。実施例４１３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（６０）ステップ１：３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α −（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５α− アンドロスタン（Ｄ）３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（３４ｍｇ；０．１１１ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（１．５ｍｌ）に溶解させた溶液にトリフェニルホスフィン（３５ｍｇ；０．１３４ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（２２ｍｇ；０．１３４ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（２１μｌ；０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に８０℃（油浴温度）で１時間加熱した。減圧下での蒸発によりベンゼンを除去後、粗生成混合物を、溶離剤として２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに掛け、それによって幾分かのトリフェニルホスフィンで汚染された所望生成物（９７ｍｇ）を得、これをステップ２に述べるように鹸化した。ステップ２：３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α −ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（６０）ステップ１で得られた粗生成物（９７ｍｇ）をエタノール（０．５ｍｌ）中に懸濁させ、これを０．４Ｎ水酸化ナトリウム（０．３６ｍｌ；０．１４４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で９０分間攪拌後、反応混合物を数滴の氷酢酸で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、水（２０ｍｌ）、ブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。溶離剤として２０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３０５（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．７０（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）。実施例４２３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−メトキシ−５α−アンドロスタン（６１）３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（２０ｍｇ；０．０６５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．６ｍｌ）に溶解させた溶液に粉末状水酸化カリウム（１８ｍｇ；０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下に室温で１５分間攪拌後、ヨードメタン（２０μｌ；０．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で一晩継続した。混合物をジエチルエーテル（２５ｍｌ）で稀釈し、これを水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。溶離剤として１０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより所望生成物を精製して標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３１９（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．７０（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）、３．２２ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）。実施例４３４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン（６２）ステップ１：４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン−１６−オキシム窒素ガス流下に丸底フラスコに入れた２−メチル−２−プロパノール（２８ｍｌ）にカリウムｔ−ブトキシド（１．３５ｇ；１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。完全に溶解後、４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（１．９２ｇ；６．０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１時間継続して金色の溶液を得た。反応混合物に亜硝酸イソアミル（１．６３ｍｌ；１２．１ｍｍｏｌ）を攪拌下に滴下し加え、攪拌を室温で一晩継続して濃い橙色の溶液を得た。次に、混合物を等量の水で稀釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ２以下に酸性化し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせたエーテル抽出物をブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として５％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて標記化合物を得た。ステップ２：４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３−オン−１６−オキシム４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン− １６−オキシム（２．７ｇ；７．７９ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３０ｍｌ）に加えた混合物に９８％ヒドラジン（０．２７ｍｌ；８．５７ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（２．６２ｇ；４６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で３時間加熱し、冷却し、水（１００ｍｌ）で稀釈し、かつ濃塩酸で中和して黄褐色の沈澱物を得、これを濾別し、乾燥した（１．７ｇ）。この物質を、溶離剤として初めに２％メタノール／塩化メチレン、後に５％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて純粋な標記化合物を得た。ステップ３：４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン（６２）４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３−オン−１６−オキシム（０．５５ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）を６０％酢酸（２０ｍｌ）に加えた混合物を還流温度で４８時間加熱した。冷却した混合物を水（２５ｍｌ）で稀釈し、塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３１７（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄｄ，１Ｈ）。実施例４４３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（６３）４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン（３９０ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解させた溶液を氷浴中で冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１４０ｍｇ；３．６８ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。反応混合物を水で稀釈し、塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。溶離剤として初めに１０％アセトン／塩化メチレン、後に２０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより所望生成物を精製して標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３９１（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）。実施例４５３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン（６４）３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（２０ｍｇ；０．０６３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液に粉末状水酸化カリウム（１８ｍｇ；０．３１３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下に室温で１５分間攪拌後、ヨードメタン（２０μｌ；０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で一晩継続した。混合物をジエチルエーテル（２５ｍｌ）で稀釈し、これを水、ブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。溶離剤として１．５％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより所望生成物を精製して標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）。実施例４６３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルオキシ−５α−アンドロスタン（６５）この化合物は実施例４５と同様にして、ただしヨードメタンの替わりにヨードエタンを用い、かつジメチルスルホキシド中で水酸化カリウムを用いる替わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で水素化カリウムを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ３４７（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）。実施例４７３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタン（６６）この化合物は実施例４５と同様にして、ただしヨードメタンの替わりに臭化アリルを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ３５９（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、５．１１〜５．２９（ｍ，２Ｈ）、５．８５〜５．９３（ｍ，１Ｈ）。実施例４８３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジルオキシ−５α− アンドロスタン（６７）この化合物は実施例４６と同様にして、ただしヨードエタンの替わりに臭化ベンジルを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４０９（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）。実施例４９３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３，３−ジメチルアリルオキシ）−５α−アンドロスタン（６８）この化合物は実施例４５と同様にして、ただしヨードメタンの替わりに３，３ −ジメチルアリルブロミドを用いて製造した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）。実施例５０３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ） −５α−アンドロスタン（６９）３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−アリルオキシ−５α− アンドロスタン（１３．０ｍｇ；０．０３６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液を室温で３０分間、酸化白金（４ｍｇ）の存在下に大気圧において水素化した。触媒を、Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ０．４５μｍＦｉｌｔｅｒＵｎｉｔでの濾過により除去した。溶離剤として１％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでの精製を行ない、標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３６１（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）。実施例５１３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−メチル−１−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタン（７０）３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３，３−ジメチルアリルオキシ）−５α−アンドロスタン（１２ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液を室温で３０分間、１０％パラジウム−炭（３ｍｇ）の存在下に大気圧において水素化した。触媒を、Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ０．４５μｍＦｉｌｔｅｒＵｎｉｔでの濾過により除去した。溶離剤として２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでの精製を行ない、標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３８９（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）。実施例５２３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− （ｔ−ブトキシ）−５α−アンドロスタン（７１）３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（２０ｍｇ；０．０６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液を氷浴中で冷却し、これにｔ−ブチルトリクロロアセトイミデート（２３μｌ；０．１２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．５６μｌ；０．００６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物の温度を室温にまで上昇させ、１時間後に追加量のｔ−ブチルトリクロロアセトイミデート（２３μｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．５６μｌ）を添加した。１時間後、上記各試薬の３回目の添加を行ない、反応混合物を室温で５時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で稀釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として１０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３７５（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）。実施例５３３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン（７２）３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（２０ｍｇ；０．０６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液に粉末状水素化カリウム（３５重量％；１５ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下に室温で１５分間攪拌後、４−フルオロベンゾニトリル（３８ｍｇ；０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で２時間継続した。混合物を塩化メチレン（２５ｍｌ）で稀釈し、氷水中で反応を停止させた。水性層を塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機層をブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。溶離剤として初めに１．５％メタノール／塩化メチレン、後に２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより所望生成物を精製して標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ４２０（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）。実施例５４３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン（７３）この化合物は実施例５３と同様にして、ただし４−フルオロベンゾニトリルの替わりに４−フルオロベンゾトリフルオリドを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４６３（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）。実施例５５３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン（７４）この化合物は実施例５３と同様にして、ただし４−フルオロベンゾニトリルの替わりに１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）。実施例５６３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン（７５）この化合物は実施例５３と同様にして、ただし４−フルオロベンゾニトリルの替わりに１，４−ジフルオロベンゼンを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）。実施例５７３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタンステップ１：３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル −１６α−（４−ニトロベンゾイルオキシ） −５α−アンドロスタン（Ｆ）３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（１７８ｍｇ；０．５６０ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液にトリフェニルホスフィン（２９４ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（１８７ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１７６μｌ；１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に８０℃（油浴温度）で１時間加熱した。減圧下での蒸発によりベンゼンを除去後、粗生成混合物を、溶離剤として２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに掛け、それによって幾分かのトリフェニルホスフィンで汚染された所望生成物（４０４ｍｇ）を得、これをステップ２に述べるように鹸化した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）。ステップ２：３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル −１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（７６）ステップ１で得られた粗生成物（４０４ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）中に懸濁させ、これを０．４Ｎ水酸化ナトリウム（１．８２ｍｌ；０．７２８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で９０分間攪拌後、反応混合物を数滴の氷酢酸で中和し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、水（２×２５ｍｌ）、ブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。溶離剤として２０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３１９（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．７１（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）。実施例５８３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−（ｎ−プロピルオキシ） −５α−アンドロスタン（７７）３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（２０ｍｇ；０．０６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６５ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化カリウム（３５重量％；１５ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下に室温で１５分間攪拌後、臭化アリル（２７μｌ；０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２時間継続した。追加量の水素化カリウム（１５ｍｇ）及び臭化アリル（２７μｌ）を添加し、攪拌を一晩継続した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で稀釈した。有機層を１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、ブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。溶離剤として２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって所望生成物を精製した。この物質を２時間、１０％パラジウム−炭の存在下に酢酸エチル（０．５ｍｌ）中で水素化した。触媒を、Ｍｉｌｌｅｘ− ＨＶ０．４５μｍＦｉｌｔｅｒＵｎｉｔでの濾過によって除去した。溶離剤として１０％イソプロパノール／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行なって標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３６１（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）。実施例５９３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（７８） −４０℃に冷却した４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６ −ジオン（５０ｍｇ；０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍジエチルエーテル溶液；２７５μｌ；０．８２５ｍｍｏｌ）を攪拌下に滴下し加えた。反応混合物の温度を室温まで上昇させ、これを窒素雰囲気下に２時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（２５ｍｌ）で反応停止させ、塩化メチレン（２× ５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。溶離剤として２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な所望生成物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３１９（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）。実施例６０３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−ヒドロキシ− ５α−アンドロスタン（７９）この化合物は実施例５９と同様にして、ただし出発物質として４−アザ−４− メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオンの替わりに４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン −３，１６−ジオンを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ３３３（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）。実施例６１３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン（８０）３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α− アンドロスタン（３１ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化カリウム（３５重量％；２３ｍｇ；０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間攪拌後、ヨードメタン（３２μｌ；０．４８５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で一晩継続した。反応混合物をジエチルエーテルで稀釈し、２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、ブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。溶離剤として２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な所望生成物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３３３（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。実施例６２３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−メトキシ−５ α−アンドロスタン（８１）この化合物は実施例６１と同様にして、ただし出発物質として３−オキソ−４ −アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタンの替わりに３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタンを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ３４７（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。実施例６３３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メタンチオ−５α−アンドロスタン（８２）ステップ１：３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル −１６β−（アセチルチオ）−５α−アンドロスタン（Ｇ）窒素雰囲気下に２５ｍｌ容の丸底フラスコに乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７７ｍｇ；０．６７６ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを氷浴中で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１３３ μｌ；０．６７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ −５α−アンドロスタン（１０８ｍｇ；０．３３８ｍｍｏｌ）及びチオール酢酸（４９μｌ；０．６７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）に加えた溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後室温で更に１時間攪拌した。混合物を蒸発させ、溶離剤として１０％アセトン／塩化メチレンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛けて、幾分かのトリフェニルホスフィンで汚染された所望生成物を得た。この混合物を、更に精製することなくステップ２で用いた。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）。ステップ２：３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル −１６β−（メルカプト）−５α−アンドロスタン（Ｈ）窒素雰囲気下に、ステップ１で得られた生成混合物（２０８ｍｇ）をエタノール（４．０ｍｌ）に溶解させた溶液に０．４Ｎ水酸化ナトリウム（１．８ｍｌ；０．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、数滴の酢酸で中和し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈し、水（２×１０ｍｌ）、ブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。溶離剤として２０％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な１６−メルカプタンを得た。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）。ステップ３：３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル −１６β−メタンチオ−５α−アンドロスタン（８２）窒素雰囲気下に、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（メルカプト）−５α−アンドロスタン（１８ｍｇ；０．０５４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化ナトリウム（鉱油中に８０％分散；３．２ｍｇ；０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間攪拌後、ヨードメタン（１７μｌ；０．２７０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で３時間継続した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で稀釈し、水（１０ｍｌ）、ブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。溶離剤として１０％イソプロパノール／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な所望生成物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３４９（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）。実施例６４３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エタンチオ−５α−アンドロスタン（８３）この化合物は実施例６３と同様にして、ただしステップ３のヨードメタンの替わりにヨードエタンを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ３６３（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）、２．５７（ｑ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）。実施例６５３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−プロパンチオ）− ５α−アンドロスタン（８４）この化合物は実施例６３と同様にして、ただしステップ３のヨードメタンの替わりに１−ヨードプロパンを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ３７７（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、２．５１（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）。実施例６６３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エタンスルホニル−５α −アンドロスタン（８５）３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エタンチオ−５α−アンドロスタン（１７ｍｇ；０．０４７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍｌ）に溶解させた溶液に、一過硫酸塩化合物であるＯＸＯＮＥ（１９ｍｇ）を水（１ｍｌ）に溶解させた溶液を添加した。室温で２時間攪拌後、水（０．５ｍｌ）に加えた追加量のＯＸＯＮＥ（１９ｍｇ）を添加し、攪拌を１０分間継続した。反応混合物を水（２５ｍｌ）で稀釈し、塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。溶離剤として２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な所望生成物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３９５（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｑ，２Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）。実施例６７３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フルオロ−５α−アンドロスタン３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（１８ｍｇ；０．０５６ｍｍｏｌ）を室温において塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液にジエチルアミノ硫黄三フッ化物（１９μｌ；０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍｌ）で稀釈し、水（２５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、ブラインの飽和溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。溶離剤として１０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３２１（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）、５．１２（ｄｍ，１Ｈ）。実施例６８４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（上記図式５の化合物Ｅ）の製造ステップ１：３−アセトキシ−アンドロスト−５−エン− １７−オールの合成１００ｍｇ（０．３０３ｍｍｏｌ）の３−アセトキシ−アンドロスト−５−エン−１７−オンを−１０℃において３ｍｌのＥｔＯＨに溶解させた溶液に、２２．９ｍｇ（０．６０６ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを攪拌下に添加した。反応混合物を１時間半攪拌してから１０ｍｌの水で稀釈し、エタノール溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ₂ＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、かつ濃縮すると粗な標記化合物が残留物として残った。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。ステップ２：３−アセトキシ−アンドロスト−５−エン− １７−オール,１７−ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテルの合成前の合成で得られたアンドロスタン−１７−オール４．５ｇ（１３．５５ｍｍｏｌ）を２３℃において５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、２．７６ｇ（４０．６５ｍｍｏｌ）のイミダゾール、続いて３．０６３ｇ（２０．３２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを添加した。反応混合物を攪拌すると、固体が沈澱し始めた。２０ｍｌのＤＭＦを追加で添加し、混合物を更に一晩攪拌した。混合物を１１の水中へ注ぎ、固体を濾別して水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解させ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、かつ濃縮して標記化合物のシリル保護１７−オールを得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。ステップ３：７−オン−１７β−オール,１７−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル前の合成で得られたＴＢＭＳ保護１７−オール５．６ｇ（１２．５５ｍｍｏｌ）を２３℃において１００ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液に、３．９５８ｇ（４３３．９２ｍｏｌ）の９０％ｔ−ブチル過酸化水素及び１３８ｍｇのクロムヘキサカルボニルを添加した。反応混合物を窒素下に２４時間還流させ、その後１１の水中へ注ぎ、固体を濾別し、残留物を５００ｍｌの水で洗浄してから３５０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、かつ濃縮して粗な物質を得た。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル上で３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって出発物質の存在が示された。固体を、７％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。ステップ４：３，７−ジヒドロキシ−７−メチル−アンドロスト−５−エン−１７β−オール,１７− ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成前の合成で得られた生成物４４０ｍｇ（０．９５６ｍｍｏｌ）を０℃において乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液に塩化メチルマグネシウムを、５〜１０分掛けて滴下し加えた。次に、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、その後塩化アンモニウムの飽和水溶液中へ注いだ。ＴＨＦ溶媒を真空下に除去し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、かつ濃縮して粗生成物を得た。陽子ＮＭＲで標記化合物の所定の構造を確認し、得られた標記化合物を更に精製することなく次のステップで用いた。ステップ５：７−メチル−アンドロスト−４，６−ジエン −３−オン−１７β−オール,１７−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成３．５ｇ（７．１４２ｍｍｏｌ）の上記グリニャール生成物を５０ｍｌのトルエン／５０ｍｌのシクロヘキサノンに溶解させ、２０ｍｌの溶媒を真空下に蒸留によって除去した。これに４．５４ｇのアルミニウムイソプロポキシドを添加し、反応混合物を１５時間還流させた。混合物を冷却し、酢酸エチルで稀釈し、酒石酸カリウムナトリウム、ブラインで洗浄し、有機層を真空下に濃縮し、残留物を水蒸気蒸留した。残留物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し、かつ５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。ステップ６：７β−メチル−アンドロスト−５−エン−３ −オン−１７β−オール,ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成前の合成で得られた生成物３７０ｍｇを５．５ｍｌのアンモニア、１ｍｌのＴＨＦ、１ｍｌのトルエンに溶解させた溶液に５０ｍｇの小片状金属リチウムを添加した。青色の溶液を２時間攪拌後、１，２−ジブロモエタンを２ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。溶液を−７８℃で１０分間攪拌後、２５０ｍｇの塩化アンモニウムを添加し、混合物を１０分間攪拌した。過剰なアンモニアを窒素流下に蒸発させて除去した。反応混合物をブラインで稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、かつ濃縮して粗な物質を得、これをそのまま次の合成に用いた。ステップ７：７β−メチル−アンドロスト−４−エン−３ −オン−１７β−オール,ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成前の合成で得られた生成物４３２ｍｇを４ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に１５０μｌのＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）を、窒素下に攪拌しつつ添加した。混合物を１．５時間還流させ、その後冷却し、ＮＨ₄Ｃｌ溶液で稀釈した。溶媒のＴＨＦを真空下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、かつ減圧下に濃縮して粗な物質を得た。溶離剤として１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって標記化合物を精製した。ステップ８：１７β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７β−メチル−５−オキソ−Ａ−ノル −３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸の合成前の合成で得られた生成物８８４ｍｇを８０℃において１５ｍｌのｔ−ブチルアルコールに溶解させた溶液に、１．５ｍｌの水に加えた２４８ｍｇの炭酸ナトリウムを添加し、続いて２．２７３ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを１６．８ｍｇの過マンガン酸カリウムと共に８ｍｌの水に加えた混合物を１５〜２０分掛けて滴下し加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、濾過し、残留物を水で洗浄し、その後抽出物を真空下にＬ−濃縮した。抽出物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａＨＳＯ₃の水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し、かつ濃縮して粗な９を得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。ステップ９：４，７β−ジメチル−４−アザ−５−エン− ３−オン−１７β−オール,ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成前の合成で得られた生成物８４０ｍｇを５ｍｌのエチレングリコールに溶解させた溶液に１．５ｇの酢酸ナトリウム及び７３７ｍｇのメチルアミン塩酸塩を添加した。反応混合物を１８０℃で４時間攪拌後に冷却し、水で稀釈し、酢酸エチルで抽出し、脱水し、かつ濃縮して粗な標記化合物を得た。陽子ＮＭＲで所定の構造を確認した。ステップ１０：４，７β−ジメチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オン−１７β−オールの合成ステップ９で得られた生成物７００ｍｇを０℃において２０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液に５００μｌのＨＦ水溶液を添加した。反応混合物を１時間攪拌後、ＨＦを炭酸ナトリウム水溶液で中和し、水で稀釈し、アセトニトリルを真空下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、かつ濃縮して粗な標記化合物を得、これを、３：１のクロロホルム／アセトンを用いるシリカゲル上での分取クロマトグラフィーによって更に精製した。ステップ１１：４，７β−ジメチル−４−アザ−アンドロスタン−３−オン−１７β−オールの合成前の合成で得られた生成物３５０ｍｇを１０ｍｌの酢酸に溶解させた溶液に１００ｍｇの二酸化白金を添加し、得られた混合物を脱気し、これに水素を通気した。反応混合物を４０ｐｓｉｇの水素圧下に室温で一晩振盪した。溶液を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで後処理し、その後有機層を真空下に濃縮し、酢酸エチルで稀釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し、かつ濃縮して標記化合物を得た。質量スペクトル：３２０（Ｍ＋１）。ステップ１２：４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンの合成前の合成で得られた生成物１．０１３ｇ（３．１７６ｍｍｏｌ）を６ｍｌの塩化メチレンと共に、乾燥したフラスコに入れた。１．６ｇの粉末状４Åモレキュラーシーブ及び０．５５８ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、次いで５５ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）のテトラプロピル−過ルテニウム酸アンモニウム（ＴＰＡＰ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、１５０ｍｌの酢酸エチルで稀釈し、濾過した。濾液を蒸発乾固して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃから再結晶化してｍ．ｐ．１３５〜１３８℃の純粋な生成物を得た。Ｃ₂₀Ｈ₃₁ＮＯ₂（ＭＷ＝３１７．４８）の元素分析：計算値Ｃ７５．６７；Ｈ９．８４；Ｎ４．４１実測値Ｃ７５．１６；Ｈ１０．２２；Ｎ４．１３。質量スペクトル：３１８（Ｍ＋１）。以下の実施例（６９〜１１７）の化合物は実施例５３と同様にして、ただし４ −フルオロベンゾニトリルの替わりに適当な４−フルオロ誘導体を用いて製造する。実施例６９３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、４．８０（ｄｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）。実施例７０３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−ピリジルオキシ） −５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）。実施例７１３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４− フェニルフェノキシ）−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）。実施例７２３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）。実施例７３３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）。実施例７４３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）。実施例７５３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピラジニルオキシ）−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，２Ｈ）、８．１５（１Ｈ）。実施例７６３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピリミジニルオキシ）−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，２Ｈ）。実施例７７３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル）− フェノキシ］−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）。実施例７８３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ４２０（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）。実施例７９３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− （１−ナフチルオキシ）−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ４４５（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８６（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、８．２４（１Ｈ）。実施例８０３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、４，７６（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）。実施例８１３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキサゾリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン質量スペクトル：ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、４，７６（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）。実施例８２３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン（１０１）この化合物は実施例５３と同様にして、ただし４−フルオロベンゾニトリルの替わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて製造した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ）、４，８１（ｑ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，２Ｈ）。実施例８３３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン（１０２）３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン（１６３ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）に溶解させた溶液に１０％Ｐｄ−炭（２５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を水素雰囲気下に室温で４時間攪拌した。その後、溶液をセライトで濾過し、かつ蒸発させて１４８ｍｇの標記化合物を得た。精製は必要なかった。質量スペクトル：ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ）、４，６４（ｑ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）。実施例８４３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン（１０３）３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン（４８ｍｇ；０．１１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍｌ）及びピリジン（０．０３７ｍｌ；０．４６ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液に無水酢酸（０．０２２ｍｌ；０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。次に、前記混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で稀釈し、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。得られた粗生成物を、５％メタノール／塩化メチレンを用いる分取ＴＬＣ（シリカゲル；１，０００μｍ）により精製して５１ｍｇの標記化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ）、４，６８（ｑ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）。実施例８５３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン（１０４）この化合物は実施例８４と同様にして、ただし無水酢酸の替わりに塩化ベンゾイル、ピリジンの替わりにトリエチルアミンを用い、かつＤＭＡＰは用いずに製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ）、４，７３（ｑ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）。実施例８６３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホンアミドフェノキシ）−５α−アンドロスタン（１０５）この化合物は実施例８４と同様にして、ただし無水酢酸の替わりに塩化トシルを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４，６３（ｑ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）。実施例８７３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７β−メチル− １６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（１０６）この化合物は図式５に示した化合物６３と同様に製造したが、ただし対応するベンジル類似体（図式５の化合物Ｅ）は実施例６８の類似合成操作によって製造し、その際ステップ９のメチルアミンは２，４−ジメトキシ−ベンジルアミンに置き換えた。実施例８８３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７β−メチル− １６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン（１０７）この化合物は実施例５５と同様にして、ただし３−オキソ−４−アザ−４，７ β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタンの替わりに３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７β−メチル−１６β− ヒドロキシ−５α−アンドロスタンを用いて製造した。精製せずに次の反応に用いた。実施例８９３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン（１０８）３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７β−メチル −１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン（１３０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解させた溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン中に取った。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄した。その後、前記有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。得られた粗な化合物を、２０％アセトン／塩化メチレンを用いる分取ＴＬＣ（シリカゲル；１，０００μｍ）により精製して標記化合物を得た。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、３．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４，６７（ｑ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）。実施例９０３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロスタン（１０９）３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）− ５α−アンドロスタンのメタノール溶液に２０％Ｐｄ−炭を添加した。この溶液を１日間、４８ｐｓｉｇの水素雰囲気下に振盪した。次に、前記溶液をセライトで濾過し、蒸発させた。得られた粗な化合物を、２０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を溶離した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，２Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、４，７１（ｑ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ）。実施例９１３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロスト−１−エン（１１０）３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロスタン（１４５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に溶解させた溶液にＤＤＱ（９５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）、ＢＳＴＦＡ（３６０ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）及びトリフル酸（４．０４ｍｇ；０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。その後、アセト酢酸メチル（４．０６ｍｇ；０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を攪拌した。１時間後、反応混合物を一晩還流させた。次に、前記反応混合物を、炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ）及び重亜硫酸ナトリウム（１２０ｍｇ）を含有する水（７５ｍｌ）中へ注いだ。水性相を塩化メチレン（３×４０ｍｌ）で抽出し、有機相を一つに合わせた。有機相を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。得られた粗な化合物を、１５％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を溶離した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ）、４．７２（ｑ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ）。実施例９２３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５ α−アンドロスト−１−エン（１１１）この化合物は実施例９１と同様にして、ただし３−オキソ−４−アザ−７β− メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロスタンの替わりに３−オキソ−４ −アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタンを用いて製造した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ）、４．６７（ｑ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）。実施例９３３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロスタン（１１２）３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロスタン（６０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させた溶液に６０％鉱油中分散液の形態の水素化ナトリウム（８ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下に室温で３０分間攪拌後、ヨウ化メチル（４０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。前記反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で稀釈し、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。得られた粗生成物を、１０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を溶離した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、４．７２（ｑ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ）。実施例９４３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン（１１３）この化合物は実施例９３と同様にして、ただし３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロスタンの替わりに３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン−１−エンを用いて製造した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ）、４．６８（ｑ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）。実施例９５３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７β−メチル− １６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン（１１４）この化合物は実施例８８と同様にして、ただし１−クロロ−４−フルオロベンゼンの替わりに２−クロロ−４−フルオロトルエンを用いて製造した。精製せずに次の反応に用いた。実施例９６３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン（１１５）この化合物は実施例８９と同様にして、ただし３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタンの替わりに３−オキソ−４−アザ−４−（２，４− ジメトキシベンジル）−７β−メチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタンを用いて製造した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、４．６６（ｑ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）。実施例９７３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５ α−アンドロスタン（１１６）この化合物は実施例９０と同様にして、ただし３−オキソ−４−アザ−７β− メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタンの替わりに３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタンを用いて製造した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、４．６９（ｑ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）。実施例９８３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５ α−アンドロスト−１−エン（１１７）この化合物は実施例９１と同様にして、ただし３−オキソ−４−アザ−７β− メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロスタンの替わりに３−オキソ−４ −アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタンを用いて製造した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ）、４．６８（ｑ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）。実施例９９３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５ α−アンドロスタン（１１８）この化合物は実施例９３と同様にして、ただし３−オキソ−４−アザ−７β− メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロスタンの替わりに３−オキソ−４ −アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタンを用いて製造した。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、４．６９（ｑ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）。実施例１００３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フルオロ−５α−アンドロスタンこの化合物は、中間体６２（図式５）を室温において塩化メチレン中でジエチルアミノ硫黄三フッ化物で処理し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けることによって製造した。収率：６４％。質量スペクトル：ｍ／ｚ３２１（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８７（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｍ，Ｈ）。実施例１０１３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−シアノ−５α−アンドロスタンこの化合物は、中間体７５（図式７）をピリジン及びトリエチルアミンなどの有機塩基並びに４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に塩化メチレン中でメタンスルホニルクロリドまたは無水メタンスルホン酸で処理することによりそのメタンスルホネート誘導体に変換することによって得た。メタンスルホネート基の置換は、シアン化ナトリウムまたはカリウム存在下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった適当な溶媒中で加熱することにより実現する。実施例１０２３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（１−ヘキシル）−５α−アンドロスタンステップ１：３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β −（１−ヘキセニル）−５α−アンドロスタン窒素下に置いた５０ｍｌ容の丸底フラスコに１−ヘキシル−トリフェニルホスホニウムブロミド（１４１ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を入れ、続いて新たに蒸留したテトラヒドロフラン（１ｍｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、これにブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液；１３２ｍｌ；０．３３ｍｍｏｌ）を加えると明るい橙色の溶液が得られた。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、これに、４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン（５０ｍｇ；０．１６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液を添加した。反応混合物の温度を室温まで上昇させ、この混合物を一晩攪拌した。次に、混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配し、有機層を分離し、０．５Ｎ塩酸（２×１０ｍｌ）、ブラインの飽和溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。溶離剤として１％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物を精製した。この物質（２９．６ｍｇ）を、更に精製することなくステップ２で用いた。ステップ２：３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β −（１−ヘキシル）−５α−アンドロスタンステップ１で得られた生成物（２２ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解させた溶液を室温で１時間、酸化白金（５ｍｇ）の存在下に気球気圧（ｂａｌｌｏｏｎａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）の水素ガスで水素化した。触媒をＭｉｌｌｅｘ −ＨＶ使い捨てフィルターでの濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。溶離剤として２０％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物を精製した。収量：５．２ｍｇ。質量スペクトル：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４２（ｄｄ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）。実施例１０３４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロベンジリデン）−５α− アンドロスタン−３−オン（１２８）反応図式１４に従い、４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン −３，１７−ジオン（３２ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５ｍｇ；１．０２当量）、ジエチル４−クロロベンジルホスホネート（２７ｍｇ；１．０２当量）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）から成る溶液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで稀釈し、水（２回）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：イソプロパノールで溶離）により所望生成物を精製して、標記化合物のＥ／Ｚ異性体の５：１混合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３８９。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．７５（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，０．４Ｈ）、６．４１（ｓ，０．６Ｈ）、７．１８〜７．３８（ｍ，５Ｈ）。実施例１０４４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−ベンジリデン−５α−アンドロスタン− ３−オン（１２７）この実施例の化合物は４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロベンジリデン）−５α−アンドロスタン−３−オンと同様にして、ただしジエチル４−クロロベンジルホスホネートの替わりにジエチルベンジルホスホネートを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ３９０。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．７５（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，０．４Ｈ）、６．３５（ｓ，０．６Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。実施例１０５４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジリデン）−５α−アンドロスタン−３−オン（１２９）この実施例の化合物は４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジリデン）−５α−アンドロスタン−３−オンと同様にして、ただしジエチル４−クロロベンジルホスホネートの替わりにジエチル４−メチルベンジルホスホネートを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４０４。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．７８（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，０．４Ｈ）、６．３８（ｓ，０．６Ｈ）、７．１０〜７．２４（ｍ，５Ｈ）。実施例１０６４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル）−５α−アンドロスタン−３−オン（１３０）４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジリデン）−５α− アンドロスタン−３−オン（３３ｍｇ）をエタノール（４ｍｌ）に溶解させた溶液に５％Ｒｈ／Ｃを添加し、黒色の懸濁液を気球気圧の水素下に攪拌した。２時間後、混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮し、かつシリカゲル上で精製（３：１のヘキサン：アセトンで溶離）して所望の生成物を異性体の３：１混合物として得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ４２７。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．８４（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、２．９２（ｂｓ，２．７Ｈ）、２．９３（ｂｓ，１．３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）。実施例１０７４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジル）−５α−アンドロスタン−３−オン（１３１）この実施例の化合物は４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル）−５α−アンドロスタン−３−オンの製造に用いたのと類似の操作で製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４０８。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．８６（ｓ，６Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６〜７．１１（ｍ，４Ｈ）。実施例１０８４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（３−ピリジルメチル）−５α−アンドロスタン−３−オン（１３２）この実施例の化合物は４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル）−５α−アンドロスタン−３−オンの製造に用いたのと類似の操作で、ただし３−ピリジルメチル−ジメチルホスホネートを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ３９５。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、２．９３（ｂｓ，２Ｈ）、２．９４（ｂｓ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）。実施例１０９４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−メタンスルホニル−５α−アンドロスタン−３−オン（１１９）反応図式１３に従い、４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ− ５α−アンドロスタン−３−オン（６５ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液に触媒量のＤＭＡＰ、次いで無水メタンスルホン酸（４５ｍｇ；１．１当量）を添加した。１５分後、反応混合物をジクロロメタンで稀釈し、１ＭＨＣｌ（３回）、１Ｍ重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、かつ濃縮して、十分な純度の所望化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ３９８。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．７８（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｄｄ，２Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）。実施例１１０４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（１２０）チオフェノール（５０μｌ；２．５当量）の無水ＴＨＦ溶液に水素化ナトリウム（２０ｍｇ；２．６当量）を添加した。２０分間攪拌後、４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−メタンスルホニル−５α−アンドロスタン−３−オン（６５ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加し、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩化アンモニウムで反応停止させ、酢酸エチルで稀釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１のヘキサン：イソプロパノールで溶離）によって所望の化合物を精製した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４１２。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄｄ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．７０（ｍ，５Ｈ）。実施例１１１４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロチオフェノキシ）−５α −アンドロスタン−３−オン（１２１）この化合物は４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α −アンドロスタン−３−オンと同様にして、ただしチオフェノールの替わりに４ −クロロチオフェノールを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４４６。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）。実施例１１２４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロチオフェノキシ）−５ α−アンドロスタン−３−オン（１２２）この化合物は４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α −アンドロスタン−３−オンと同様にして、ただしチオフェノールの替わりに４ −フルオロチオフェノールを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４３１。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）。実施例１１３４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルチオフェノキシ）−５α −アンドロスタン−３−オン（１２３）この化合物は４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α −アンドロスタン−３−オンと同様にして、ただしチオフェノールの替わりに４ −メチルチオフェノールを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４２６。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．７５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）。実施例１１４４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メトキシチオフェノキシ）−５ α−アンドロスタン−３−オン（１２４）この化合物は４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α −アンドロスタン−３−オンと同様にして、ただしチオフェノールの替わりに４ −メトキシチオフェノールを用いて製造した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４４３。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．８１（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）。実施例１１５４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルフィニル−５α−アンドロスタン−３−オン（１２５）４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（２０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を０℃においてジクロロメタンに溶解させた溶液にｍＣＰＢＡ（１１ｍｇ；１当量）を添加し、この溶液を１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで稀釈し、１Ｍ重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルクロマトグラフィーにより所望の化合物を精製して、ジアステレオマーの４．６：１混合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ４２８。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，０．８５Ｈ）、３．５５（ｍ，０．１５Ｈ）、７．５〜７．７０（ｍ，５Ｈ）。実施例１１６４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルホニル−５α−アンドロスタン−３−オン（１２６）４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルフィニル−５α−アンドロスタン−３−オン（１２ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液をｍＣＰＢＡ（９ｍｇ；１．５当量）で３時間処理した。反応混合物をジクロロメタンで稀釈し、１Ｍ重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：イソプロパノールで溶離）によって所望の化合物を精製した。質量スペクトル：ｍ／ｚ４４４。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｄ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，０．１５Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）。実施例１１７３−オキソ−４−アザ−４，１６β−ジメチル−５α−アンドロスタンこの化合物は、容易に入手可能な４−アザ−４，１６β−ジメチル−アンドロスタン−３，１７−ジオンを１７−トリフレートに変換することによって製造する。１７−トリフレートを通常の方法で還元することによって、標記１６β−メチル類似体を得る。質量スペクトル：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ

Claims

【特許請求の範囲】１．アクネを治療する方法であって、アクネ治療を必要とするヒトに治療有効量の５α−レダクターゼ阻害剤と、抗菌薬、角質溶解薬及び抗炎症薬の中から選択した少なくとも１種の薬剤とを投与するステップを含む方法。２．５α−レダクターゼ阻害剤が５α−レダクターゼ１阻害剤であることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．５α−レダクターゼ２阻害剤をも含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。４．５α−レダクターゼ２阻害剤がフィナステリド、エピステリドまたはツロステリドであることを特徴とする請求項３に記載の方法。５．５α−レダクターゼ１阻害剤を構造Ｉ〔式中Ｒは水素、メチル、エチル、−ＯＨ、−ＮＨ₂及び−ＳＣＨ₃の中から選択され、点線（−−−）ａ及びｂは独立に単結合または二重結合であり、ただしｂが二重結合の時５α水素のＨａは存在せず、＝Ｚは１）オキソ、２）α水素、及びａ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、ｃ）ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ｄ）−ＯＨ、ｅ）−ＣＯＯＨ、ｆ）−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ｇ）Ｒ¹及びＲ²が i）Ｈ、 ii）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、 iii）フェニル、及び iv）ベンジルの中から独立に選択されるか、またはＲ¹及びＲ²と結合した窒素原子と共に、場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−、及びＲ′が−Ｈまたはメチルである−Ｎ（Ｒ′）−の中から選択された１個の他のヘテロ原子を有する５または６貞飽和複素環を構成する−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹Ｒ²、ｈ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ｉ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ｋ）ハロ、ｌ）ヒドロキシ−Ｃ₁及びＣ₂アルキル、ｍ）ハロ−Ｃ₁及びＣ₂アルキル、ｎ）−ＣＦ₃、及びｏ）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルの中から選択されたβ置換基、３）Ｒ³が−Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルの中から選択された＝ＣＨＲ³、並びに４）構造のスピロシクロプロパン−Ｒ³ の中から選択される〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはエステル、及び構造II 〔式中Ｃ₁−Ｃ₂炭素−炭素結合は点線で示したように単結合であっても二重結合であってもよく、Ｒ⁴は水素及びＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルの中から選択され、Ｒ⁵は水素及びＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルの中から選択され、Ｒ⁶及びＲ⁷の一方は水素及びメチルの中から選択され、他方は（ａ）アミノ、（ｂ）シアノ、（ｃ）フルオロ、（ｄ）メチル、（ｅ）ＯＨ、（ｆ）Ｒ_b及びＲ_cが独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルであり、その際アルキル部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得、またアリール部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c、（ｇ）Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル−Ｘ−、（ｈ）Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル−Ｘ−（（ｇ）のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル及び（ｈ）のＣ₂ 〜Ｃ₁₀アルケニルは置換されていなくても、また１〜３個の i）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、モノ、ジまたはトリハロメチル、オキソ、ヒドロキシスルホニル、カルボキシ、 ii）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキルオキシカルボニル、 iii）アリール部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るアリールチオ、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、アリールオキシカルボニル、 iv）Ｒ_b及びＲ_cが先の規定どおりである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c、−Ｎ（Ｒ_b ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_c）−ＮＲ_bＲ_c で置換されていてもよい）、（ｉ）アリール−Ｘ−、（ｊ）ヘテロアリールが１個の環酸素原子、１個の環硫黄原子、１〜４個の環窒素原子及びこれらの組み合わせのうちの少なくとも１種を有する５、６または７員複素芳香環であり、この複素芳香環はまた１個のベンゾまたは複素芳香環と縮合し得るヘテロアリール−Ｘ−（（ｉ）のアリール及び（ｊ）のヘテロアリールは置換されていなくても、また１〜３個の v）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、モノ、ジまたはトリハロメチル、モノ、ジまたはトリハロメトキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ホルミル、ヒドロスルホニル、カルボキシ、ウレイド、 vi）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホンアミド、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキルアリールスルホンアミド、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｒ_bＲ_cＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルアミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アロイルアミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 vii）アリール部分が１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得るアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフイニル、アリールスルホンアミド、アリールオキシカルボニル、 viii）Ｒ_b及びＲ_cが先の（ｆ）の規定どおりである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c、 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_bＲ_cＮ−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_c、−ＮＲ_bＲ_c、Ｒ_b− Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_c）−、Ｒ_gがＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはアリールであり、その際アルキル部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得、アリール部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_g、Ｒ_dがＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から選択され、その際Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールはＲ_b及びＲ_cに関して先の（ｆ）に述べたように置換され得る−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_cＲ_d、 ix）１個の環酸素原子、１個の環硫黄原子、１〜４個の環窒素原子及びこれらの組み合わせのうちの少なくとも１種を有する５、６または７員環であり、芳香環、不飽和環または飽和環であり得、かつベンゾ環と縮合し得、その際 ix）の複素環基を除き先の v）、vi）、vii）及び viii）に規定した置換基１〜３個で置換され得る複素環基で置換されていてもよい）の中から選択され、（ｋ）Ｒ⁶とＲ⁷とは共にカルボニル酸素であり得、（ｌ）Ｒ⁶とＲ⁷とは共にＲ_gが viii）の規定どおりである＝ＣＨ−Ｒ_gであり得、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ_e）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ −^*、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−^*、−Ｎ（Ｒ_e）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−^*、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−^*、−Ｎ（Ｒ_e）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_e） −^*及び−Ｎ（Ｒ_e）−の中から選択され、その際Ｒ_eはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、アリール、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルキル、または先の（ｊ）に規定した非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、星印（^*）は構造 IIの１６位への結合を示し、ｎは０、１または２である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはエステルの中から選択することを特徴とする請求項２に記載の方法。６．５α−レダクターゼ阻害剤が構造式〔式中ＲはＨまたはＣＨ₃である〕を有することを特徴とする請求項５に記載の方法。７．５α−レダクターゼ阻害剤が構造式を有することを特徴とする請求項５に記載の方法。８．５α−レダクターゼ阻害剤が構造式を有することを特徴とする請求項５に記載の方法。９．Ｚがα水素であり、β置換基はＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₄アルケニルであることを特徴とする請求項５に記載の方法。１０．式IIの５α−レダクターゼ阻害剤化合物のＲ４が水素またはメチルであり、Ｒ５は水素またはメチルであることを特徴とする請求項５に記載の方法。１１．式IIの５α−レダクターゼ阻害剤化合物のＲ⁶及びＲ⁷が非置換または置換アリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルオキシもしくはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルチオの中から選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。１２．式IIのＣ₁−Ｃ₂炭素−炭素結合が単結合であり、Ｒ⁴はメチルであり、Ｒ⁵はメチルであり、Ｒ⁷は非置換または置換アリールオキシの中から選択され、Ｒ⁶は水素であることを特徴とする請求項５に記載の方法。１３．式IIのＲ⁶及びＲ⁷の一方が水素及びメチルの中から選択され、他方は（ｂ）シアノ、（ｃ）フルオロ、（ｅ）ＯＨ、（ｇ）Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル−Ｘ−、または１個もしくは２個のハロもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換され得るアリールでアルキルが置換され得るＣ〜Ｃ₀アルキル −Ｘ−、（ｈ）Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル−Ｘ−、（ｉ）アリール−Ｘ−、（ｊ）ヘテロアリールが１個または２個の環窒素原子を有する５または６員複素芳香環であるヘテロアリール−Ｘ−（（ｉ）のアリール及び（ｊ）のヘテロアリールは置換されていなくても、また１個または２個の x）ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリールスルホンアミノ、 xi）Ｒ_b及びＲ_cが独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、またはアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、その際アルキル部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得、またアリール部分は１〜３個のハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはトリフルオロメチルで置換され得る−ＮＲ_bＲ_c、Ｒ_b−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_c）−、 xii）１個の環窒素原子、または１個の環酸素原子と１個の環窒素原子とを有する５員芳香環である複素環基で置換されていてもよい）の中から選択され、（ｋ）Ｒ⁶とＲ⁷とは共にカルボニル酸素であり得、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−ＣＨ（Ｒ_e）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−^*及び −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−^*の中から選択され、その際Ｒ_eはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、アリール、またはアリールＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、星印（^*）は構造I Iの１６位への結合を示し、ｎは０または２であることを特徴とする請求項５に記載の方法。１４．前記阻害剤を化合物７β−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７β−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン、７β−エチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−カルボキシメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７β−カルボキシメチル−４−アザ−コレスタン−３−オン、７β−プロピル−４−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７β−プロピル−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−プロピル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−メチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７β−メチル−４−アザ−コレスタン−３−オン、４，７β−ジメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３，７−ジオン、７β−アセトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−ヒドロキシメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−ブロモメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−クロロメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−フルオロメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−カルボキシ−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−トリフルオロメチル−４−アザ−コレスト−５−エン−３−オン、７β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−コレスタ−５−エン−３−オン、７β−シクロプロピルオキシ−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３− オン、７β−プロピリデン−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−（２−エチル）スピロエチレン−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、７β−メチル−４−アザ−５α−コレスト−１−エン−３−オン、４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン、４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ベンゾイルアミノ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ）−５α− アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−メトキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α −アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５ α−アンドロスト−１−エン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−タロロフェノキシ）−５ α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５ α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５ α−アンドロスト−１−エン、３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−［４−（１−ピロリル）フェノキシ］−５α−アンドロスト−１−エン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３，３−ジメチルアリルオキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ） −５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（イソペントキシ）−５ α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルオキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジルオキシ−５α− アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メチルチオ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルチオ）− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フルオロ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−シアノ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（１−ヘキシル）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピル）−５α −アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジル−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロベンジル） −５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６ β−（１−ナフチルオキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｔ−ブチルオキシ）− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−メチル−１−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ） −５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルチオ−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルスルホニル−５α −アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（４−トリルスルホニルアミノ）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−ピリジルオキシ） −５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［（４−フェニル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピラジニルオキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキサゾリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピリミジニルオキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− ［４−（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α− アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジリデン）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−ベンジリデン−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジリデン）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル）− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジル）− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（３−ピリジルメチル）− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−メタンスルホニル−５α −アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α− アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− （４−フルオロチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メトキシチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルフィニル− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルホニル−５ α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−ヒドロキシ− ５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−メトキシ−５ α−アンドロスタン、及びこれらの医薬に許容可能な塩の中から選択することを特徴とする請求項５に記載の方法。１５．５α−レダクターゼ阻害剤を化合物７β−エチル−４−メチル−４−アザ−コレスタン−３− オン、７β−プロピル−４−メチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ナフチルオキシ） −５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（４−トリルスルホニルアミノ）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［（４−フェニル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキサゾリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α− アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、及びこれらの医薬に許容可能な塩の中から選択することを特徴とする請求項１４に記載の方法。１６．５α−レダクターゼ阻害剤を化合物４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３− オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン、及びこれらの医薬に許容可能な塩の中から選択することを特徴とする請求項１５に記載の方法。１７．抗菌薬をアミノグリコシド、アムフェニコール、アンサマイシン、β− ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、２，４−ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン、スルホンアミド及びスルホンまたはこれらの混合物の中から選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。１８．抗菌薬を（ａ）アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチマイシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド、トブラマイシンを含めたアミノグリコシド、（ｂ）アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、パントテン酸クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアムフェニコールを含めたアムフェニコール、（ｃ）リファミド、リファンピン、リファマイシンＳＶ、リファキシミンを含めたアンサマイシン、（ｄ）イミペネム、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セホジジム、セホニシド、セホペラゾン、セホラニド、セホタキシム、セホチアム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セホテタン、セホキシチン、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム、フロモキセフ、モキソラクタム、アミジノシリン、アミジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カルフェシリンナトリウム、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヨウ化水素酸塩、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリンを含めたβ−ラクタム、（ｅ）クリンダマイシン、リンコマイシンを含めたリンコサミド、（ｆ）アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストレート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトネート、エリスロマイシンラクトビオネート、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシンを含めたマクロライド、（ｇ）アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンズラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジン、グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、タイロシジン、タイロスライシン、バンコマイシン、ビオマイシン、パントテン酸ビオマイシン、ビルギニアマイシン、亜鉛バシトラシンを含めたポリペプチド、（ｈ）アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、ライメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノサイクリン、テトラサイクリンを含めたテトラサイクリン、（ｉ）ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリムを含めた２，４−ジアミノピリミジン、（ｊ）フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントインを含めたニトロフラン、（ｋ）アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、ＯＰＣ７２５１フルオロキノロン（Ｏｔｓｕｋａ）を含めたキノロン、（ｌ）アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフイソオキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミンＢ、クロラミンＴ、ジクロラミンＴ、ホルモスルファチアゾール、Ｎ−ホルミルスルフイソミジン、Ｎ− β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４′-（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ｐ−ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルフアセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファサイチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキシ酸、スルファメラジン、スルファメーテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩、４−スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファサイマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトルアミド、スルフイソミジン、スルフイソオキサゾールを含めたスルホンアミド、（ｍ）アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、ｐ，ｐ′−スルホニルジアニリン−Ｎ，Ｎ′−ジガラクトシド、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホンを含めたスルホン、及び（ｎ）シクロセリン、ムピロシン、ツベリン、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、無水メチレンクエン酸メテナミン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、キシボルノール、過酸化ベンゾイル、またはこれらの混合物の中から選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。１９．抗菌薬がクリンダマイシン、ＯＰＣ７２５１（Ｏｔｓｕｋａ）フルオロキノロンまたはエリスロマイシンであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。２０．角質溶解薬をアルケストンアセトフェニド、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、過酸化ベンゾイル／エリスロマイシン、サイオクトル、ジクロロ酢酸、メトロニダゾール、モトレチニド、レゾルシノール、サリチル酸、硫黄、テトロキノン、α−ヒドロキシ酸、グリコール酸、及びこれらの混合物の中から選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。２１．角質溶解薬が過酸化ベンゾイル、過酸化ベンゾイル／エリスロマイシン、またはサリチル酸であることを特徴とする請求項２０に記載の方法。２２．抗炎症薬をアミノアリールカルボン酸誘導体、アリール酢酸誘導体、アリール酪酸誘導体、アリールカルボン酸、アリールプロピオン酸誘導体、ピラゾール、ピラゾロン、サリチル酸誘導体、チアジンカルボキサミド、グルココルチコイド、またはこれらの混合物の中から選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。２３．抗炎症薬を（ａ）エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸を含めたアミノアリールカルボン酸誘導体、（ｂ）アセメタシン、アルクロフェナック、アンフェナック、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラック、ジクロフェナックナトリウム、エトドラック、フェルビナック、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンクロズ酸、フェンチアザック、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラック、イソキセパック、ロナゾラック、メチアジン酸、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダック、チアラミド、トルメチン、ゾメピラックを含めたアリール酢酸誘導体、（ｃ）ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシンを含めたアリール酪酸誘導体、（ｄ）クリダナック、ケトロラック、チノリジンを含めたアリールカルボン酸、（ｅ）アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸を含めたアリールプロピオン酸誘導体、（ｆ）ジフェナミゾール、エピリゾールを含めたピラゾール、（ｇ）アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾンを含めたピラゾロン、（ｈ）アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサール、エテルサレート、フェンドサール、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サルアセトアミド、サリチルアミドＯ−酢酸、サリチル硫酸、サルサレート、スルファサラジンを含めたサリチル酸誘導体、（ｉ）ε−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ− ４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、グアヤズレン、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、ピホキシム、プロカゾン、プロキサゾール、テニダップのうちのいずれか一つ、及び（ｊ）２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アンシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、デフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロンフルジョロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１−ナトリウムスクシネート、ヒドロコルチゾンテブテート、マジプレドノン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾノール、モメタゾンフロエート、パラメタゾンプレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンナトリウムホスフェート、プレドニゾロンナトリウムスクシネート、プレドニゾロンナトリウム２１−ｍ−スルホベンゾエート、プレドニゾロン２１−ステアロイルグリコレート、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン２１−トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プレドニリデン２１−ジエチルアミノアセテート、チキソコトロール、トリアンシノロン、トリアンシノロンアセトニド、トリアンシノロンベネトニド、トリアンシノロンヘキサセトニドを含めたグルココルチコイド、またはこれらの混合物の中から選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。２４．抗炎症薬がプレドニゾンであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。２５．アクネに関連する５α−レダクターゼまたはそのアイソザイムを阻害する方法であって、そのような阻害を必要とするヒトに５α−レダクターゼ阻害剤と、抗菌薬、角質溶解薬及び抗炎症薬の中から選択した少なくとも１種の薬剤とをいずれも治療有効量で投与するステップを含む方法。２６．医薬に許容可能なキャリヤと、治療有効量の５α−レダクターゼ阻害剤、並びに抗菌薬、角質溶解薬及び抗炎症薬の中から選択された少なくとも１種の薬剤とを含有する医薬組成物。２７．５α−レダクターゼ阻害剤が５α−レダクターゼ１阻害剤であることを特徴とする請求項２６に記載の組成物。２８．５α−レダクターゼ阻害剤が５α−レダクターゼ２阻害剤であることを特徴とする請求項２６に記載の組成物。２９．５α−レダクターゼ阻害剤が５α−レダクターゼ１阻害剤と５α−レダクターゼ２阻害剤との混合物であることを特徴とする請求項２６に記載の組成物。３０．５α−レダクターゼ１阻害剤が４，７β−ジメチル−４−アザ−５α− コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− （４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン及びこれらの医薬に許容可能な塩の中から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の組成物。３１．医薬に許容可能なキャリヤと、治療有効量の請求項５に定義した５α− レダクターゼ１阻害剤、並びに抗菌薬、角質溶解薬及び抗炎症薬の中から選択した少なくとも１種の薬剤とを含有する医薬組成物。