JPH10505067A - テルペンを用いてコンタクトレンズを消毒するための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 コンタクトレンズ消毒組成物は、有効消毒量のテルペンまたはテルペン組み合わせを含有する。

Description

【発明の詳細な説明】 テルペンを用いてコンタクトレンズを消毒するための組成物および方法 発明の背景 発明の分野 本発明は、コンタクトレンズを消毒するための組成物および方法に関する。本 発明はとりわけ、有効消毒量のテルペン、特にセスキテルペン(Ｃ₁₅)を含有する 組成物に関する。 関連技術の説明 コンタクトレンズ産業の成長に伴い、市場におけるレンズおよびケア法の数が 著しく増加している。あらゆる可能な変更の必要性に応じるケア法を設計するこ とが、当産業への挑戦となっている。とりわけ、レンズケア産業が目指すのは、 レンズケア法を単純化して、患者のコンプライアンスを高めるということである 。 コンタクトレンズ、特に親水性材料製のコンタクトレンズは、レンズ上に存在 または増殖し得る有害微生物を殺すために継続的に消毒しなければならない。１ ９８５米国ＦＤＡガイドラインがコンタクトレンズ用溶液に要求する消毒すべき 微生物のパネルには、セラチア・マルセッセンス(Ｓerratia marcescens)(「Ｓ ．Ｍ.」)(ＡＴＣＣ１４０４１)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Ｓtaph ylococcus epidermidis)(「Ｓ.Ｅ.」)(ＡＴＣＣ１７９１７)、シュードモナス・ エルジノーサ(Ｐseudomonas aeruginosa)(「Ｐ.Ａ.」)(ＡＴＣＣ１５４４２)、お よびカンジダ・アルビカンス(Ｃandida albicans)(「Ｃ.Ａ.」)(ＡＴＣＣ１０２ ３１)を包含する微生物が含まれる。 数多くのコンタクトレンズ消毒方法、例えば高温を利用する方法、酸化化学薬 品を使用する方法、および抗菌剤を使用する方法が、文献に記載されている。米 国特許第４４０７７９１号および第４５２５３４６号には、コンタクトレンズ消 毒剤として、ポリ第４級アンモニウム化合物である１−トリス(２−ヒドロキシ エチル)アンモニウム−２−ブテニル−４−ポリ[１−ジメチルアンモニウム−２ −ブテニル]−ω−トリス(２−ヒドロキシエチル)アンモニウムクロリド塩が示 されている。欧州特許出願第８９８１０４７７.３号には、消毒剤のドデシル− ジメチル−(２−フェノキシエチル)−アンモニウムブロミドが開示されている。 アラーガン社(Ａllergan，Ｉnc．)に譲渡された米国特許第４０２９８１７号に は、コンタクトレンズ消毒剤の獣脂トリエタノールアンモニウムクロリドが示さ れている。米国特許第４７５８５９５号には、コンタクトレンズ消毒剤のヘキサ メチレンビグアニドが記載されている。 コンタクトレンズ消毒に有用な新たな剤、とりわけ多種の細菌および真菌に対 して有効な抗菌スペクトルの広い剤が必要とされている。そのような化合物は、 毒性が低いことが望ましい。例えば植物または真菌が産生する化合物は、コンタ クトレンズ消毒組成物において「天然成分」と見なし得るので、特に有用であり得 る。そのような化合物は、他の既知の消毒剤、およびコンタクトレンズから沈積 物を除去するのに有用な酵素(例えばタンパク質分解酵素)と組み合わせても有用 であることが望ましい。 発明の概要 本発明の一態様によると、少なくとも１種のテルペンを有効消毒量で含有する 消毒組成物を提供する。本発明において有用なテルペンは、抗細菌、抗真菌また は抗藻類活性を有するものである。好ましい態様においては、テルペンはセスキ テルペン(Ｃ₁₅)である。 テルペンを単独で、または組み合わせて、また他の消毒剤と組み合わせて使用 し得る。テルペンを非酸化または酸化消毒系、および酵素(例えばタンパク質分 解酵素)と組み合わせて使用することもできる。 本発明の別の態様によると、コンタクトレンズを有効消毒量のテルペンまたは テルペン組み合わせと接触させることを含んで成る、コンタクトレンズ消毒方法 を提供する。 本発明の更に別の態様によると、液体担体に有効消毒量のテルペンまたはテル ペン組み合わせを加える工程を含んで成る、コンタクトレンズ消毒組成物の製法 を提供する。 本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明によって当業者に明 らかである。詳細な説明および実施例において、本発明の好ましい態様を示すが 、 それらは説明のためのものであって、本発明を制限するものではないと理解すべ きである。本発明の範囲内でその精神を外れることなく多くの変更を加えること ができ、本発明はそれらの変更をすべて包含する。 発明の詳細な説明 本発明は、従来のハード、ソフト、硬質、ガス透過性、およびシリコーンレン ズのような、いずれのコンタクトレンズにも適用し得る。本発明は、ソフトレン ズ、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメチルメタク リレート、ビニルピロリドン、グリセロールメタクリレート、メタクリル酸また は酸エステルのようなモノマーから製造するヒドロゲルレンズと通常称されるレ ンズに適用することが好ましい。ヒドロゲルレンズは通例、多量(例えば約３〜 ８０重量％)の水を吸収している。 本発明において有用なテルペン(好ましくはセスキテルペン)化合物は、抗細菌 、抗真菌および／または抗藻類活性を有する。この化合物は、細胞毒性が低い。 いくつかの化合物[例えばビロバライド(bilobalide)]は、抗酸化剤活性を示す( すなわち、フリーラジカルスカベンジャーとして作用する)ことも報告されてい る。そのような化合物の多くは植物または真菌が産生するもので、それ故、アイ ケア用品において「天然成分」と見なし得る。 本発明の範囲内のテルペン化合物(セスキテルペン化合物およびテルペン誘導 体を包含する)の例は、次のものを包含する: カンファー; カルバクロール; カ リオフィレン(丁子から)、シトラール; d−リモネン(橙油、レモン油); ファル ネソル(キミカゲソウから); ゲラニオール(バラおよび他の花から); イオノン; リナロール; メントール(ペパーミントから); ミルセン(ベーベリ蝋、ベー油お よびクマツズラから); ネラル; α−、β−ピネン油(テレビン油); レチナール; レチノイン酸; b−セリネン(セロリから); テルピネン; α−テルピネオール; チモール; ビタミンＡ; およびジンジベレン(ショウガから)。 本発明において有用な天然テルペンは更に、次のものを包含する: アバロール (avarol); ビロバライド; デテロール (deterol); エピポリゴジアール(epipoly godial); イソメタクロミン(isometachromin); イソベレラール (isovelleral); ラクタルジアール(lactardial); ラクタロヴァイオリン; レン チネル酸(lentinellic acid); マラスミン酸; メルリジアール; ピラチン; ポリ ゴジアール; およびベレラール。アンケ(Anke)ら、プランタ・メディカ(Planta Med．)、５７:３４４−３４５(１９９１)、およびアツォリ(Azori)ら、アンチミ クロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピー(Antimicrobial Agents an d Chemotherapy)、３７(第７号): １４９２−１４９６(１９９３)には、多くの 前記化合物、とりわけベレラール、イソベレラール、ポリゴジアール、メチルマ ラスメートおよびビロバライドが記載されている。それら文献の内容を引用によ り本明細書の一部とする。 本発明において有用であり得る他のテルペン化合物は、下記文献に記載のもの を包含する: アンケら、フード・アンド・ケミカル・トキシコロジー(Fd．Chem. Toxic.)、２７(第６号):３９３−３９７(１９８９)(ラクタロヴァイオリン、デ テロール); アンケら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス(J．Antibioti cs)、４２(第５号):７３８−７４４(１９８９)(メルリジアールおよびその誘導 体); ディドリー(Didry)ら、ファルマツィー(Pharmazie)、１９９３年４月、４ ８(４):３０１−３０４(シンナムアルデヒド); グンディザ(Gundidza)ら、Cent ．Afr．J．Med.、１９９２年７月、３８(７):２９０−２９３(ジンバブエ)(Hasl undia oppositaの油に含まれるテルペン); およびヒメジマ(Himejima)ら、ジャ ーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ(J．Nat．Prod.)、５５(５):６２０−６ ２５(１９９２年５月)(Licaria puchuri-majorの種子の抽出物)。上記いずれの 文献の内容も、引用により本明細書の一部とする。 テルペン誘導体、例えば前記文献に記載のセスキテルペン誘導体(例えばアセ チル化またはメチル化化合物)も、本発明において有用である。本発明において 、テルペンの「誘導体」とは、１個またはそれ以上の置換基(例えばアルキル基、 カルボキシル基、ヒドロキシル基、または他の部分)を有するテルペンを意味す る。好ましくは、そのような置換基は、消毒剤としてのテルペンの効果を低減し ない。 更なる有用なセスキテルペン誘導体は、メシュニク(Ｍeshnick)ら、アンチミ クロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピー、１９９３年５月、第１１ ０８〜１１１４頁に記載のアルテミシニン(パーオキシド部分を有するセスキテ ルペンラクトン)および関連化合物のような化合物を包含する。上記文献の内容 を引用により本明細書の一部とする。引用した文献に記載の誘導体のあるものは 、実際に高い抗菌活性を有する。 本発明に従って、１種またはそれ以上のテルペンを有効消毒量で使用する。消 毒剤または消毒剤組み合わせの有効消毒量とは、使用溶液中の微生物数を少なく とも部分的に低減し得る量である。有効消毒量は、好ましくは微生物数を４時間 で２ log オーダー低減し得る量であり、より好ましくは１時間で１ log オーダ ー低減し得る量である [アスペルギルス・フミガーツス(Ａ．fumigatus)以外の 全ての微生物に対して]。最も好ましくは、有効消毒量は、コンタクトレンズケ ア法(推奨された浸漬時間を包含する)において使用する場合に、コンタクトレン ズ上の微生物を除去し得る量である[ＦＤＡケミカル・ディスインフェクション ・エフィカシー・テスト−１９８５年７月コンタクト・レンズ・ソリューション ・ドラフト・ガイドラインズ(ＦＤＡ Ｃhemical Ｄisinfection Ｅfficacy Ｔest−Ｊuly，１９８５ Ｃontact Ｌens Ｓolution Ｄraft Ｇuidelines); 引用により本明細書の一部とする]。 通例、テルペンまたはテルペン組み合わせは、作用溶液中に約０.００００１ 〜１.０％(w／v)、好ましくは約０.０００１〜０.１％(w／v)の濃度で存在する 。 本発明において有用なテルペン、好ましくはセスキテルペンは、単独で、また は組み合わせて使用し得る。他の態様においては、テルペンを、適合性の他の消 毒剤と共に使用し得る。例えば、微生物との化学的または生理化学的相互作用に よって活性を誘導する非酸化有機化合物を、１種またはそれ以上のテルペンと組 み合わせて使用し得る。酸化系、例えば過酸化水素系およびヒドロキシル基使用 系を使用してもよい。そのような更なる消毒剤は、それ自体またはテルペンの効 果を減じるような相互作用を、テルペンまたはテルペン組み合わせと起こさない ことが好ましい。 適当な更なる消毒剤は、眼科的適用に通常用いられるもので、下記化合物を包 含するが、それらに限定されない：眼科的適用に用いられる第四級アンモニウム 塩、例えばポリ[(ジメチルイミノ)−２−ブテン−１,４−ジイルクロリド、α− [４−トリス(２−ヒドロキシエチル)アンモニウム−２−ブテニル−ω−トリス( ２−ヒドロキシエチル)アンモニウム]−ジクロリド[化学登録番号７５３４５− ２７−６、オニキス社(ＯＮＹＸ Ｃorporation)からポリクォーターニウム１(p olyquaternium １、商標)として一般に入手可能]、ベンザルコニウムハライド、 並びにビグアニド、例えばアレキシジン塩、アレキシジン遊離塩基、クロルヘキ シジン塩、ヘキサメチレンビグアニドおよびそのポリマー。米国特許第４７５８ ５９５号参照；該特許を引用により本明細書の一部とする。 アレキシジンおよびクロルヘキシジンの塩は、有機塩または無機塩であり得、 通例、消毒性硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物などである。通 例、ヘキサメチレンビグアニドポリマー[ポリアミノプロピルビグアニド(ＰＡＰ Ｂ)とも称する]の分子量は、約１０００００までである。そのような化合物は既 知であり、米国特許第４７５８５９５号に開示されている。 無毒化すると前記条件を満足する他の化合物は、下記式で示される化合物であ る(アラーガン社に譲渡された米国特許第４０２９８１７号参照；該特許を引用 により本明細書の一部とする): [式中、Ｒは炭素原子数１２〜２０のアルキルまたはアルケニル基、好ましくは 獣脂基、すなわち−Ｃ₁₇Ｈ₃₄および−Ｃ₁₇Ｈ₃₅の混合物から成る基であり；Ｒ₁ 、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ、炭素原子数１〜３のアルキル基である。]。この化 合物は、無毒化量の無毒性化合物(水溶性ポリヒドロキシエチルメタクリレート 、カルボキシメチルセルロース、ノニオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチ レンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンエーテル、ポリビニル ピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、お よびそれらの混合物から成る群から選択する)と共に使用すべきである。 式Ｉで示される好ましい化合物は、アルキル基が獣脂基であるアルキルトリエ タノールアンモニウムクロリドである。この化合物はミラミンＴＡ−３０(Ｍira mine ＴＡ−３０、商標)として知られ、ミラノール・ケミカル社(Ｍiranol Ｃ hemical Ｃompany)から市販されている。この好ましい化合物は、３０％酸性水 溶液として得られる。この化合物は酸性pＨにおいてかなり安定であるが、アル カリ性条件下には塩基として溶液から沈澱する傾向がある。 式Ｉで示される活性成分を無毒化するよう作用する(ただし、活性成分の殺菌 性は維持する)化合物は、１種またはそれ以上の下記無毒化化合物である：水溶 性ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、無毒性 ノニオン性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、および ヒドロキシプロピルメチルセルロース。好ましい化合物は、水溶性ポリヒドロキ シエチルメタクリレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および無毒 性ノニオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレ エートまたはポリソルベート８０[「トゥイーン(Ｔween)８０」としても知られ る]である。 前記水溶性ポリヒドロキシエチルメタクリレートはアルカリ性の水に可溶であ り、その溶解度は、水のアルカリ度、および重合度によって変化する。平均分子 量約６００００〜７０００００、とりわけ約８００００〜２２５０００のポリマ ーが好ましい。このようなポリマーは、ハイドロン・ラボラトリーズ(Ｈydron Ｌaboratories)から、例えば「ハイドロン・バイオメディカル・ポリマー(Ｂiom edical Ｐolymer)、タイプＡ１」の商品名で市販されている。 カルボキシメチルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースは 、セルロースのグルコース単位当たりナトリウムカルボキシメチル基(−ＣＨ₂Ｃ ＯＯＮa)を０.４〜１.５個有する合成セルロースガムである。これは、無臭の無 毒性吸湿性白色粉末で、高温または低温の水に易分散性である。１％溶液のpＨ は６.５〜８.０である。 無毒性ノニオン性界面活性剤である無毒化剤は、次のような界面活性剤である :ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば「トゥイーン」系界面 活性剤(例えばポリソルベート８０)；およびポリオキシエチレンエーテル、例え ば「ブリッジ(Ｂrij)」系界面活性剤(例えば「ブリッジ５７」)。ポリソルベー ト８０[ポリオキシエチレン(２０％ソルビタンモノオレエート)とも称する]は、 ソルビトールおよびその無水物のオレエートエステルであって、ソルビトールお よびソルビトール無水物１モル当たり約２０モルのエチレンオキシドと共重合し たものである。ポリソルベート６０は、アトラス・ケミカル社(Atlas Chemical Company)から「トゥイーン８０」の名称で市販されている。やはりアトラス・ケ ミカル社の商品である「ブリッジ５６」は、ポリオキシエチレン(２０)セチルエ ーテルである。他のよく知られた「トゥイーン」および「ブリッジ」系界面活性 剤を、本発明において使用してもよい。 式Ｉで示される消毒剤と共に使用し得る無毒化化合物の量は、水性作用溶液の 約０.０００１〜２.０％(w／v)、好ましくは約０.０４〜０.４％(w／v)の範囲で 変化する。 テルペンと併用するのに有用な他の消毒剤は、ポリ第四級アミンのクロクォー ト(Ｃroquat)Ｌである。クロクォートＬは、比較的低分子量のコラーゲン加水分 解物から誘導する第四級アンモニウム置換ポリペプチドで、ラウリルトリメチル アンモニウムクロリド基を有し、分子量は５００〜約５０００である。クロクォ ートＬは、クローダ社(Ｃroda，Ｉnc.)から市販されている。 有用な第四級アンモニウム置換ポリペプチド消毒剤は、下記式で示される： [式中、波線はポリペプチド骨格を意味し；nは１〜約５の整数、好ましくは２で あり；mは１〜約３０、好ましくは約１０〜２０の整数であり；Ｒはそれぞれ、 炭素原子数１〜約２０のアルキル基から選択し；Ａ^-は眼科学的に許容し得るア ニオンから選択し；xはポリペプチド骨格上に存在する括弧で括った基の数を意 味し、１〜約２０、好ましくは約２〜６の整数である。]。一態様においては、 少なくとも１個のＲがメチル、他の１個のＲが約８〜２０個の炭素原子を有する 。他の態様においては、Ｒはいずれもメチルで、mが約１０〜２０である。 眼科学的に許容し得るアニオンの例は、クロリド(Ｃl^-)、ブロミド、ヨーダイ ド、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、ニトレー ト、アセテート、マレエート、フマレート、オキサレート、ラクテート、タート レート、シトレート、グルコネート、サッカレート、p−トルエンスルホネート などを包含する。眼科学的に許容し得る好ましいアニオンは、Ｃl^-である。 更に別の併用し得る消毒剤群は、水溶性カチオン性ポリマー(ＷＳＣＰ)である 。有用な水溶性カチオン性ポリマーは、好ましくは下記式で示される反復単位を 有する： [式中、Ｒ₁、Ｒ₄およびＲ₆はそれぞれ、炭素原子数１〜約６のアルキレン基から 選択し、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₇はそれぞれ、炭素原子数１〜約６のアルキル基 から選択し、Ａ^-はそれぞれ、眼科学的に許容し得るアニオンから選択し、xはポ リマーにおける反復単位の数であり、約５〜３０の範囲の整数である。]。特に 有用な第四級アンモニウムポリマーは、下記式で示される反復単位を有する： ポリマー分子当たりの反復単位数(x)は、好ましくは約８〜３０、とりわけ約１ ４である。 眼科学的に許容し得るアニオンの例は、クロリド(Ｃl^-)、ブロミド、ヨーダイ ド、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、ニトレート、アセテート 、マレエート、フマレート、オキサレート、ラクテート、タートレート、シトレ ート、グルコネート、サッカレート、p−トルエンスルホネートなどを包含する 。眼科学的に許容し得る好ましいアニオンは、Ｃl^-である。 特に有用な一態様においては、第四級アンモニウムポリマーの分子量は、約５ ００〜５０００である。 その一例は、下記式で示されるポリ[オキシエチレン(ジメチルイミニオ)エチ レン−(ジメチルイミニオ)エチレンジクロリド](「ＷＳＣＰ(１)」)である： ＷＳＣＰ消毒剤は、バックマン・ラボラトリーズ社(Ｂuckman Ｌaboratories ，Ｉnc.)から市販されており、米国特許第４２５０２６９号(該特許を引用によ り本明細書の一部とする)に記載されている。 他の有用な更なる消毒剤は、ドデシル−ジメチル−(２−フェノキシエチル)− アンモニウムブロミドを包含する。 本発明において有用なテルペン(好ましくはセスキテルペン)は、１種またはそ れ以上の更なる消毒剤と組み合わせることに加えて、レンズ沈積物除去用の１種 またはそれ以上の剤とも組み合わせることができる。コンタクトレンズの正常な 装用の間に、涙液フィルム、並びにタンパク質性、油性、皮脂および関連有機物 から成る汚れが、レンズ表面に沈積および蓄積する傾向がある。コンタクトレン ズの日常的ケアの一部として、コンタクトレンズの洗浄によって、そのような涙 液フィルム沈積物および汚れを除去しなければならない。このような沈積物を適 当に除去しなければ、レンズの湿潤性および光学的透明度がいずれも実質的に低 下し、装用者の不快感を招く。 タンパク質沈積物を除去するための、今日までに見出されている唯一の安全か つ有効な手段は、酵素の使用である。酵素は、加水分解作用により、タンパク質 物質を小さい水溶性のサブユニットに分解する。特に有用なものは、タンパク質 分解酵素またはプロテアーゼである。例えば、米国特許第３９１０２９６号には 、コンタクトレンズ洗浄のためのプロテアーゼの使用が開示されている。本発明 に従って、１種またはそれ以上の酵素(例えばプロテアーゼ)を、１種またはそれ 以上のテルペンと共に使用して、コンタクトレンズを消毒および洗浄することが できる。 本発明において使用するタンパク質分解酵素は、タンパク質物質をより小さい 水溶性サブユニットに分解するためのペプチド−アミド結合加水分解能を少なく とも部分的に有していなければならない。通常、そのような酵素は、タンパク質 分解活性と共に、ある程度の脂肪分解活性、デンプン分解活性または関連の活性 を示し得、中性、酸性またはアルカリ性であり得る。更に、別のリパーゼまたは カルボハイドラーゼを、タンパク質分解酵素および熱安定性プロテアーゼと組み 合わせて使用し得る。 熱安定性プロテアーゼまたは好熱性酵素とは、７０℃を越える温度、または１ ００℃を越える温度でも安定および活性なプロテアーゼを意味する。そのような 熱安定性プロテアーゼの一例は、サーモリシンである。パールマン(Ｐerlmann) ら、 「プロテオライティック・エンザイムズ(Ｐroteolytic Ｅnzymes)」、メソ ッズ・イン・エンザイモロジー (Ｍothods in Ｅnzymology)、第ＸIX巻、アカ デミック・プレス(Ａcademic Ｐress)(１９７０)、第６４２〜６５０頁を参照 し得る。 本発明に従って用いるプロテアーゼは、コンタクトレンズの酵素洗浄に従来用 いられている酵素から選択し得る。例えば、ハス(Ｈuth)らの米国再発行特許第 ３２６７２号およびカラゲオージアン(Ｋarageozian)らの米国特許第３９１０２ ９６号に開示されている酵素の多くが、本発明において有用である。それらの特 許全体を引用により本明細書の一部とする。微生物から誘導する酵素は、米国特 許第４６９０７７３号にも開示されており、該特許を引用により本明細書の一部 とする。 プロテアーゼの好ましい群は、ズブチリシン酵素と称される誘導アルカリ性プ ロテアーゼである。ケイ(Ｋeay)ら、「プロテアーゼズ・オブ・ザ・ジーナス・バ チルス。IIアルカライン・プロテアーゼズ(Ｐroteases of the Ｇenus Ｂac illus．II Ａlkaline Ｐroteases)」、バイオテクノロジー・アンド・バイオエ ンジニアリング (Ｂiotechnology and Ｂioengineering)、第XII巻、第２１３ 〜２４９頁 (１９７０)、およびケイら、 「ディファレンシエーション・オブ・ アルカライン・プロテアーゼズ・フロム・バチルス・スピーシーズ(Ｄifferenti ation of Ａlkaline Ｐroteases from Ｂacillus Ｓpecies)」、バイオケミ カル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Ｂiochemi cal and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃomm．)、第３４巻、第５号、第６００ 〜６０４頁(１９６９)参照。 ズブチリシン酵素は、２つのサブクラス、すなわちズブチリシンＡおよびズブ チリシンＢを包含する。ズブチリシンＡ群の酵素は、バチルス・ズブチリス(Ｂ ．subtilis)、バチルス・リヘニフォルミス(Ｂ．licheniformis)およびバチルス ・プミリス(Ｂ．pumilis)のような種から得られる。このサブクラスの菌は、中 性プロテアーゼまたはアミラーゼをほとんどまたは全く産生しない。ズブチリシ ンＢサブクラスは、バチルス・ズブチリス、バチルス・ズブチリス変種アミロサ ッカリティクス(Ｂ．Ｓubtilis var．amylosacchariticus)、バチルス・アミロ リケファシエンス(Ｂ．amyloliquefaciens)およびバチルス・ズブチリスＮＲＲ ＬＢ３４１１のような微生物から得られる酵素を包含する。これらの微生物は、 アルカリ性プロテアーゼの産生にほぼ匹敵するレベルで中性プロテアーゼおよび アミラーゼも産生する。通例、活性タンパク質分解酵素が好ましく、ズブチリシ ンＡが最も好ましい。 更に他の好ましい酵素は、例えばパパイン、パンクレアチン、トリプシン、キ モトリプシン、ペプシン、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、フィシ ン、カルボキシペプチダーゼ、コラゲナーゼ、ケラチナーゼ、カルボキシラーゼ 、アミノペプチダーゼ、エラスターゼ、キモパパイン、ブロメリン、アスペルギ ロペプチダーゼＡおよびＢ、プロナーゼＥ[ストレプトミセス・グリセウス(Ｓ． griseus)から得られる]並びにディスパーゼ[バチルス・ポリミキサ(Ｂ.polymyxa ) から得られる]である。パパインを使用する場合、後述の還元剤およびキシレー ト剤をも使用する必要がある。 金属プロテアーゼ(金属プロテアーゼは、そのタンパク質に、カルシウム、マ グネシウムまたは亜鉛のような２価金属イオンを結合している)を使用してもよ い。 酵素の同定、分離および精製は、従来の方法で行う。酵素(タンパク質分解活 性、タンパク質分解／デンプン分解活性、またはタンパク質分解／脂肪分解活性 を有する酵素を包含する)を分離するために、多くの同定および分離方法が一般 科学文献に記載されている。本発明によって使用し得る酵素は、植物、動物また は微生物から既知の方法で容易に得ることができる。 ＤＮＡ組換え法の出現により、安定なタンパク質分解酵素の新しい供給源およ び種類が利用可能になると考えられる。そのような酵素であって、本明細書に記 載の安定性および活性の条件を満足するものは、本発明の範囲に含まれると考え るべきである。バチルス・ズブチリスのＤＮＡ組換えによるプロテアーゼ製造の 一例として、日本国特許出願公開Ｊ６ ００３０−６８５が挙げられる。 この態様における本発明の実施において、酵素を有効量で使用する。有効量と は、正常なレンズ装用による汚れの少なくとも１種を、適当な時間(例えば、一 晩)で実質的に全部レンズから除去する量である。この標準は、レンズ汚れ沈積 パターンの経過が正常なコンタクトレンズ使用者に関するものであり、毎日また は２〜３日毎に洗浄することが好ましいほど汚れ沈積速度が著しく大きいことの あり得る非常に少数の人には当てはまらない。 有効なクリーナーの製造に要する酵素の量は、酵素固有の活性を包含するいく つかの因子によって決められる。 基本的な基準として、作用溶液は、レンズ１枚の処理につき約０.００１〜３ アンソン(Ａnson)単位、好ましくは約０.０１〜１アンソン単位の活性を提供す るのに充分な酵素を含有すべきである。それより多い、または少ない量の酵素を 使用してもよい。当業者は、一定の試験により、適当量を容易に決定できる。 前記のように酵素活性はpＨ依存性であるので、本発明の組成物中に使用する ために選択する酵素は、中性pＨで有効なものであるべきである。 本発明において有用な消毒剤であるテルペン(好ましくはセスキテルペン)を含 有する組成物は、多くの従来の形態(例えば液体溶液、錠剤、粉末など)に調製し 得る。例えば、本明細書中に記載の少なくとも１種のテルペンの有効量を、適当 な液体担体に加えることによって、消毒溶液を調製し得る。消毒・洗浄組成物は 、二成分を混合することによって、すなわち、消毒剤含有溶液に酵素(通例、錠 剤形態)を溶解することによって調製し得る。活性成分、および活性成分の一部 または全部を含有する組成物を組み合わせる他の方法も、本発明の範囲に包含す ることを意図する。 本発明の組成物中に酵素を使用する場合、酵素を、液体または固体の形態で、 還元剤および更なる成分と組み合わせて使用し得る。好ましくは、酵素および他 の剤は、錠剤または粉末のような固体形態で供し、適当な液体担体(例えば、水 、塩類溶液など)または消毒溶液と混合する。 作用溶液中に還元剤が存在し得、その場合還元剤を酵素錠中に組み合わせるこ とが好ましい。還元剤は通例、無毒性還元剤であり、デリバリーシステムが錠剤 であるか溶液であるかにある程度応じて、乾燥物または液体である。チオールが 好ましく、Ｎ−アセチルシステインがより好ましいが、還元剤源は通例、次のも のを包含する: チオール含有水溶性低級アルコール、有機カルボン酸、有機ア ミンおよびその塩、アミノ酸およびジ−またはトリペプチド、例えばシステイン ヒドロクロリドエチルエステル、グルタチオン、ホモシステイン、カルバモイル システイン、システイニルグリシン、２−メルカプトプロピオン酸、２−メルカ プトプロピオニルグリシン、２−メルカプトエチルアミンヒドロクロリド、シス テイン、β−メルカプトエタノール、システインヒドロクロリド、ジチオスレイ トール、ジチオエリスリトール、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウ ム、チオウレア、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩、例えば亜硫酸 、ピロ亜硫酸および亜ジチオン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩(例 えばリチウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩)、並びにそれら の混合物。 通例、還元剤は、最終的な作用溶液の０.０５〜１０％(w／v)、好ましくは０. ３〜１.５％(w／v)、最も好ましくは０.３〜０.５％(w／v)の量で使用し得る。 ズブチリシンＡ０.０００８〜０.０３６アンソン単位と共に最も好ましい還元剤 のＮ−アセチルシステインを使用する場合、その範囲は好ましくは０.１〜１.０ ％(w／v)である。 酵素錠もしくは液体または作用溶液に、更なる成分を加え、または組み合わせ 得る。例えば、発泡剤、安定剤、緩衝剤、キレートおよび／または金属イオン封 鎖剤、着色剤、浸透圧調節剤、界面活性剤などの成分を使用し得る。更に、酵素 錠を使用する場合は、結合剤、潤滑剤、担体、および錠剤の製造に通例使用する 他の賦形剤を酵素錠中に組み合わせ得る。 酵素錠または作用溶液に組み合わせ得る適当な緩衝剤の例は、アルカリ金属塩 、例えばカリウムまたはナトリウムの炭酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、ク エン酸塩および水酸化物、並びに弱酸、例えば酢酸およびホウ酸を包含するが、 それらに限定されない。他の緩衝剤は、アミノ酸緩衝剤およびトロメタミン(２ −アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオールとしても知られる) である。好ましい緩衝剤は、アルカリ金属ホウ酸塩、例えばホウ酸ナトリウムま たはカリウムである。更に、無機酸のような他のpＨ調節剤も使用し得る。例え ば塩化水素を、眼科用に適当な濃度で使用してよい。通例、緩衝剤は、作用溶液 に対して約０.０１〜２.５％(w／v)、好ましくは約０.２〜１.５％(w／v)の量で 存在する。 発泡剤は通例、酵素を固体の形態で提供する場合に使用する。適当な発泡剤の 例は、炭酸ナトリウムのような適当なアルカリ金属塩と組み合わせて使用する酒 石酸またはクエン酸を包含するが、それらに限定されない。 浸透圧調節剤は、消毒溶液の成分であり得、場合によっては酵素錠に組み合わ せ得る。浸透圧調節剤は、最終的な洗浄および消毒溶液の浸透圧を、ヒトの涙液 の浸透圧により近付けるため、および抗菌剤の最適活性に適当なレベルに維持す るために使用する。 適当な界面活性剤は、カチオン性、アニオン性、ノニオン性または両性のいず れであってもよい。好ましい界面活性剤は、中性またはノニオン性の界面活性剤 であって、５％(w／v)までの量で存在し得る。適当な界面活性剤の例は、脂肪酸 のポリエチレングリコールエステル、Ｃ₁₂−Ｃ₁₈アルカンのポリオキシプロピレ ンエーテル、エチレンジアミンのポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブ ロックコポリマー[すなわちポロキサミン(poloxamine)]、ポリオキシプロピレン −ポリオキシエチレングリコールノニオン性ブロックポリマー[すなわちプルロ ニック(Ｐluronic)ポリマー、例えばプルロニックＦ−１２７]、およびp−イソ オクチルポリオキシエチレンフェノールホルムアルデヒドポリマー[すなわちチ ロキサポール(Ｔyloxapol)]を包含するが、それらに限定されない。 好ましいキレート剤の例は、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)およびその塩 (二ナトリウム塩)を包含し、通例、約０.０２５〜２.０％(w／v)の量で使用する 。ある種のポリビニルアルコールのような他の既知のキレート剤(または金属イ オン封鎖剤)を使用してもよい。 酵素を錠剤化するための結合剤および滑沢剤、並びに粉末、錠剤などを製造す るために通例使用する他の助剤を、酵素錠製剤中に組み合わせ得る。 テルペン消毒剤と酵素の両方を使用する本発明の方法の実施においては、予め 決定した量の消毒剤含有溶液(通例、レンズバイアルを使用する場合は５〜１０m l、またはレンズケースのレンズウェルを使用する場合は０.８〜３.５ml)に、固 体または液体形態の酵素製剤を溶解し得る。溶液は等張または低張であってよい 。次いで、レンズを眼に安全に使用できるように洗浄および消毒するのに充分な 時間の間、周囲温度で溶液をレンズと接触させる。 本発明の一態様においては、ＷＳＣＰを消毒剤として含有し、チメロサールを 含有しない多目的および消毒剤水溶液に酵素錠を溶解する。次いで、得られた洗 浄・消毒溶液にレンズを、好ましくは浸漬によって接触させ、レンズの洗浄およ び消毒に充分な時間にわたって溶液との接触を維持する。通例、洗浄および消毒 に要する時間は約８時間以内、好ましくは約１〜４時間であり得る。 好ましくは、レンズを溶液から出し、更に中和を必要とすることなく、そのま ま眼に装着し得る。レンズを眼に入れる前に、消毒剤を含有する前記と同じ多目 的および消毒剤水溶液で濯ぐ。好ましくは、塩類溶液による別の濯ぎは不要であ る。すなわち、多目的および消毒剤溶液は好ましくは眼科学的に許容し得る(す なわち、実質的な損傷または傷害を起こすことなくヒトの眼に入れることができ る)。 レンズに接触させる溶液の構成成分の組み合わせ順序は、使用成分の物理的性 質によって変化し得る。しかし、添加順序は、本発明の実施にとって重要な事項 ではない。例えば、酵素を錠剤または粉末として別に調製し得る。 酵素および他の乾燥成分を粉末または錠剤として調製し、そのような剤を多目 的消毒剤溶液に溶解し、次いでその溶液にレンズを入れることが好都合である。 多目的消毒剤溶液にレンズを入れてから、酵素(水性形態)を導入してもよい。 本発明を、以下の実施例を参照して更に説明するが、実施例は本発明を制限す るものではない。実施例において、記載の成分を記載の量で適当な液体担体に加 える。実施例１ 成分 ％(w／v) ポリヘキサメチレンビグアニド，コスモシル(Cosmocil)ＣＱ ０.０００１ エデト酸二ナトリウムＵＳＰ ０.０５ ポリゴジアール ０.１実施例２ 成分 ％(w／v) ポリヘキサメチレンビグアニド，コスモシルＣＱ ０.００１ エデト酸二ナトリウムＵＳＰ ０.０５ ポリゴジアール ０.１ トロメタミン １.２０ チロキサポールＵＳＰ ０.０２５実施例３ 成分 ％(w／v) ポリヘキサメチレンビグアニド，コスモシルＣＱ ０.０００１ エデト酸二ナトリウムＵＳＰ ０.０５ ベレラール ０.１ トロメタミン １.２０ チロキサポールＵＳＰ ０.０２５実施例４ 成分 ％(w／v) ヒドロキシエチルセルロースＮＦ ０.６５ 塩化ナトリウム ０.６７ ホウ酸ＮＦ ０.３９ ホウ酸ナトリウム十水和物ＮＦ ０.２０ エデト酸二ナトリウム ０.１２７ ビロバライド ０.１実施例５ 成分 ％(w／v) ヒドロキシエチルセルロースＮＦ ０.６５ 塩化ナトリウム ０.６７ ホウ酸ＮＦ ０.３９ ホウ酸ナトリウム十水和物ＮＦ ０.２０ エデト酸二ナトリウム ０.１２７ イソベレラール ０.００５ ＷＳＣＰ ０.００６実施例６ 成分 ％(w／v) ヒドロキシエチルセルロースＮＦ ０.６５ 塩化ナトリウム ０.６７ ホウ酸ＮＦ ０.３９ ホウ酸ナトリウム十水和物ＮＦ ０.２０ エデト酸二ナトリウム ０.１２７ メチルマラスメート ０．０５ ＷＳＣＰ ０.００６ クロクォートＬ ０.０１０ 以下の実施例は、本発明の錠剤製剤を説明するものである。実施例７ 成分 mg／錠 ダイ−パック(Ｄi−Ｐac)＊ ４０.０ ポリエチレングリコール３３５０ ４.０ ポビドン ＰＶＰ k−３０ ４.０ メルリジアール ５０.０ ＊ ダイ−パックは圧縮可能な糖であり、スクロース９７w／w％および麦芽 デキストリン３w／w％から成る。ダイ−パックはアムスター・シェガー社(Ａmst ar Ｓugar Ｃorporation)から提供され、オースチン・ケミカル社(Ａustin c hemical Ｃo．、イリノイ)から販売されている。実施例８ 成分 mg／錠 ダイ−パック＊ ４０.０ 過ホウ酸ナトリウム ５０.０ ズブチリシンＡ＊＊ １.０４２ ポリエチレングリコール３３５０ ４.０ ポビドン ＰＶＰ k−３０ ４.０ シトラール ５０.０ ＊＊ ズブチリシンＡ ＭＧ １.５［ノボ・インダストリーズ(Ｎovo Ｉndus tries、デンマーク国コペンハーゲン)］１.９Ａu／g; ０.００１９８Ａu／錠(１ ０％過剰分を含む)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｇ０２Ｃ 13/00 Ｇ０２Ｃ 13/00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．テルペンまたはテルペン組み合わせを有効消毒量で含有する消毒組成物。 ２．少なくとも１種のセスキテルペンを有効消毒量で含有する請求項１記載の 消毒組成物。 ３．セスキテルペンは、ベレラール、イソベレラール、ポリゴジアール、メチ ルマラスメート、ビロバライドおよびアルテミシニンから成る群から選択する請 求項２記載の消毒組成物。 ４．テルペンまたはテルペン組み合わせを約０.００００１〜１.０重量％含有 する請求項１記載の消毒組成物。 ５．テルペン以外の消毒剤少なくとも１種を更に含有する請求項１記載の消毒 組成物。 ６．更なる消毒剤は酸化系である請求項５記載の消毒組成物。 ７．少なくとも１種の酵素を更に含有する請求項１記載の消毒組成物。 ８．コンタクトレンズを請求項１記載の消毒組成物と接触させることを含んで 成るコンタクトレンズ消毒方法。 ９．コンタクトレンズを請求項２記載の消毒組成物と接触させることを含んで 成るコンタクトレンズ消毒方法。 １０．コンタクトレンズを請求項３記載の消毒組成物と接触させることを含ん で成るコンタクトレンズ消毒方法。 １１．コンタクトレンズを請求項４記載の消毒組成物と接触させることを含ん で成るコンタクトレンズ消毒方法。 １２．コンタクトレンズを請求項５記載の消毒組成物と接触させることを含ん で成るコンタクトレンズ消毒方法。 １３．コンタクトレンズを請求項６記載の消毒組成物と接触させることを含ん で成るコンタクトレンズ消毒方法。 １４．コンタクトレンズを請求項７記載の消毒組成物と接触させることを含ん で成るコンタクトレンズの消毒および洗浄方法。 １５．有効消毒量のテルペンまたはテルペン組み合わせを液体担体に加えるこ とを含んで成るコンタクトレンズ消毒組成物の製法。 １６．少なくとも１種のセスキテルペンを液体担体に加える請求項１５記載の 方法。 １７．セスキテルペンは、ベレラール、イソベレラール、ポリゴジアール、メ チルマラスメート、ビロバライドおよびアルテミシニンから成る群から選択する 請求項１６記載の方法。 １８．テルペン以外の消毒剤少なくとも１種を液体担体に加えることを含んで 成る請求項１５記載の方法。 １９．更なる消毒剤は酸化系である請求項１８記載の方法。 ２０．コンタクトレンズを洗浄することもできる消毒組成物が得られるように 、少なくとも１種の酵素を液体担体に加えることを含んで成る請求項１５記載の 方法。