JPH10504559A

JPH10504559A - 組成物

Info

Publication number: JPH10504559A
Application number: JP8507869A
Authority: JP
Inventors: ゴルマン，クラエス; パターソン，ゴラン; バーグ，アルネ; クレイブネス，ジョー; ロングヴェッド，パル; リーンダー，ピーター; ロインバッハ，イブ; ギュンター，ヴォルフガング
Original assignee: ニコムドイメージングエイエス
Priority date: 1994-08-18
Filing date: 1995-08-18
Publication date: 1998-05-06
Also published as: AU3262095A; CA2197466A1; NZ291479A; EP0776219A2; AU688565B2; FI970667A; FI970667A0

Abstract

(57)【要約】生理学上許容されるマンガン化合物、摂取プロモータおよび生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤を含有し、少なくとも0.3mMのマンガン濃度を有するか、または少なくとも300μmolマンガンを含む投与単位形態にあって、上記摂取プロモータは生理学上許容されるα-ヒドロキシケトン基を含む還元化合物、生理学上許容されるα-および／またはβ-ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸、あるいはその塩、および／またはビタミンＤを含有するコントラスト媒体組成物が提供される。このような組成物は、肝臓のイメージングに特に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】組成物本発明は、磁気共鳴イメージング（MRI）におけるおよびそれに関する改良に関し、特に胃、腸、肝臓、胆管および胆嚢のイメージング用のMRIコントラスト媒体として用いられるためのまたはその媒体の調整のための組成物に関する。現在、MRIは、医療診断手段として十分に確立されている。患者を電離性放射線にさらすことを必要とせずに、高品質のイメージを生成し、かつ、軟組織間を弁別するこの技術の能力は、この成功に寄与してきた。 MRIは追加のコントラスト媒体を用いることなく行うことができるが、イメージを生成する磁気共鳴（MR）シグナルに応答する核（以後「イメージ核」−一般に体液および体組織中の水プロトンである−という）の核スピン再平衡に作用する物質がイメージコントラストを強調するのに用いられることが発見され、従って、近年において多くのそのような材料がMRIコントラスト剤として提唱されてきた。コントラスト剤の使用に伴って得られた強調コントラストは、特定の器官または組織のシグナルレベルをその周囲のシグナルレベルに対して増加させたりまたは減少させたりすることにより、この特定の器官または組織を、より明瞭に視覚化することを可能にする。標的部位のシグナルレベルをその周囲のシグナルレベルに対して引き上げるコントラスト剤を「正」のコントラスト剤といい、また、周囲に対してシグナルレベルを下げるコントラスト剤を「負」のコントラスト剤という。 MRIコントラスト媒体として現在提案されている材料の多くは、コントラスト効果を達成する。なぜならば、それらが常磁性、超常磁性または強磁性種を有するからである。強磁性および超常磁性コントラスト剤（それらは負のMRIコントラスト剤である）に関しては、強化されたイメージコントラストは、主にT₂またはスピン−スピン緩和時間として知られるスピン再平衡パラメータの減少、即ち強磁性または超常磁性粒子により生成された場のイメージ核への効果により生じる減少により得られる。一方、常磁性コントラスト剤は、正または負のMRIコントラスト剤の何れでにもなり得る。磁気共鳴シグナル強度における常磁性物質の影響は、多くの要因に依存しており、その最も重要なものは、イメージされる部位における常磁性物質の濃度、常磁性物質自体の性質、およびイメージング操作で用いられるパルス系列および磁場強度である。しかしながら、一般的に、常磁性コントラスト剤は、 T₁低減効果が支配する低濃度では正のMRIコントラスト剤であり、T₂低減効果が支配する高濃度では負のMRIコントラスト剤である。何れの場合においても、緩和時間減少は、常磁性中心により生成された磁場のイメージ核への効果から得られる。 MRIコントラスト剤としての常磁性、強磁性および超常磁性材料の使用が、広く支持され、広い範囲の好適材料が文献に提唱されている。 MRIコントラスト剤としての使用について公知の生理学上許容される常磁性材料の例は、塩またはキレートの形態で都合良く用いることができるマンガンイオンである。実際に、非常に低い静脈内投与量（約5-10μmol/kg体重）であっても、マンガンは肝臓のイメージング用コントラスト剤として特に有効であることが分かった。しかしながら、マンガンは、コントラスト剤として静脈内投与された場合、臨床投与時に奇形発生する。また、静脈内投与した場合、マンガンは、心臓のカルシウムポンプにおけるカルシウムとの置換により、心臓の通常機能を妨げることも知られている。心臓に対する直接的な影響を低減するために、経口投与が提案されている。これは、コントラスト剤が、心臓に到達する前に肝臓を通過することを確実にする。肝臓イメージングMRコントラスト剤としてのMnCl₂の経口投与が、提案されており、かつ、経口投与されたMnCl₂が奇形発生することは見出されていない。しかしながら、腸を介したMnCl₂の吸収は乏しく、結果として、臨床上の効能のために必要とされる投与量は100-1000μmol/kg体重の桁となる。損傷を受けた腸が結果として体内への摂取量を増加させた場合、このような高投与レベルはやはり望ましくない悪影響、例えば心臓に関する影響を引き起こす可能性を有する。驚くべきことに、肝臓のイメージングに好適な、胃腸管のマンガンコントラスト剤が、胃腸管の膜を横切るマンガン輸送を強化することが可能な摂取プロモータを組合せることにより製造できることを我々は見出した。摂取プロモータとしての使用に好適であることを見出された化合物としては、ビタミンＤとともに、α-ヒドロキシケトン基(-C(OH)-CO-)を含有する還元化合物、α-および／またはβ-ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸が挙げられる。従って、一つの観点から見ると、本発明は、生理学上許容されるマンガン化合物、摂取プロモータおよび生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤を含有し、少なくとも0.3mMのマンガン濃度を有するか、あるいは少なくとも300μmolマンガンを含む投与単位形態にあって、上記摂取プロモータが生理学上許容されるα -ヒドロキシケトン基を含む還元化合物、生理学上許容されるα-および／または β-ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸、あるいはその塩、および／またはビタミンＤからなるコントラスト媒体組成物を提供する。ここで用いられるような「α-および／またはβ-ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸」という表現は、オルト−ヒドロキシまたはオルト−アミノ基を有す芳香族酸を含むこととされる。本発明に係るコントラスト媒体組成物は、マンガン化合物と一緒に、幾つかの摂取プロモータの混合物を含んでいてもよい。胃腸液に可溶であることが好ましいマンガン化合物は、例えばキレートまたは塩であってもよく、あるいは異なる塩および／またはキレートの混合物であってもよい。特に好ましいのは、マンガンがMn(III)よりむしろMn(II)として存在する金属キレートおよび塩であり、これはMn(II)の方が大きい磁気モーメントを有しており、故にMRコントラスト剤としてより有効であるためである。腸による通常のマンガン摂取はMn(III)よりむしろMn(II)の方が好まれる傾向があるため、摂取プロモータの還元性は重要である。本発明に係る好ましい組成物は、上記還元化合物がヘテロ環構造中に酸素原子をさらに含むものである。本発明の組成物中の摂取プロモータとして特に好ましいものは、アスコルビン酸であり、アスコルビン酸は肝臓におけるマンガン摂取をMnCl₂単独の経口投与に比べて約５倍に増加させることが見出されている。この驚くべき増加は、添付した図面の第２図に示される。さらに、アスコルビン酸（ビタミンＣ）は、安価で、容易に手に入り、かつ、特に体が十分耐性を有するため、上記摂取プロモータとして特に好ましい。本発明に係るさらに、より好ましい組成物は、上記摂取プロモータが麹酸であるものである。添付した図面の第５図から、MnCl₂＋麹酸の投与後、肝臓におけるマンガン摂取の顕著な増加が確認できる。本発明に係る組成物での摂取プロモータとして特に有効であることを見出された酸の例としては、カルボン酸、例えばグルコン酸およびサリチル酸などが挙げられる。サリチル酸をMnCl₂に添加したときの肝臓のMRI強化に対する効果は、添付した図面の第８図にて確認できる。α−およびβ−アミノ酸も、また、摂取プロモータとして有用であることが見出されており、特にα−アミノ酸、例えばグリシン、バリン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、システインおよびメチオニンなど、とりわけアルギニン、リジンおよびアスパラギン酸が有用である。様々なα−アミノ酸をMnCl₂に添加したときの肝臓のMRI強化に対する効果は、添付した第９図にて確認できる。本発明に係る他の好ましい組成物は、摂取プロモータとしてビタミンＤを含有するものである。本発明に係る組成物を使用することにより、肝臓が、他の方法では必要とされるマンガンの投与量を十分に削減して、有効にMRイメージすることができる。従って、例えば、肝臓の50％強化を、100μmolマンガン／kg体重および１mmolのアスコルビン酸／kg体重を経口投与することにより得ることができる。このような投与量にて、５μmol Mn(II)／kg体重（MnCl₂、静脈内）、または500μmolMn(II )／kg体重（MnCl₂、経口）と同程度の肝臓強化がか得られる。ここで、第１図は、MnCl₂およびアスコルビン酸を経口投与したときのMR肝臓強化に対する効果を、MnCl₂を単独で経口投与したときと比較して示している。アスコルビン酸のMnCl₂に対する比が増加すると、得られる強化効果も増大する。この投与−応答の関係は、第２図より確認できる。本発明に係る組成物の投与後の、経時的な肝臓の強化における漸次的増加は、肝臓によるコントラスト剤摂取のダイナミックスを、観測できるようにする（例えば第２図参照）。これは、健康的な組織領域と腫瘍成長の可能性のある領域とを同定可能にするのに、特に重要である。本発明に係る組成物において、マンガンの摂取プロモータに対する好ましいモル比は、1:0.2〜1:50、例えは1:1〜1:20、特に1:3〜1:6、とりわけ好ましくは約 1:5である。摂取プロモータは、所望により、その全体または部分がマンガンイオンに対する対イオンとして存在してもよい。従って、一つの態様において、本発明の組成物は、マンガン化合物および摂取プロモータの両方として、α−ヒドロキシケトン基を有する還元化合物のマンガン塩、あるいはα−および／またはβ−ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸のマンガン塩、例えばアスコルビン酸マンガン(I I)またはサリチル酸マンガンを含有する。本発明に係る組成物は、肝臓からのシグナルレベルを増加させる一方、同時に周囲組織、特に腸からのシグナルレベルを減少させることにより、いわゆる「二重コントラスト効果」を達成するために用いることができる。このような効果は、更なる肝臓強化を可能にする。胃腸管内マンガンイオンの結果的な濃度は一般的にそこでシグナル抑制効果を創り出すようなものであるため、二重コントラスト効果および縁部鮮明化を本発明の組成物を用いて達成できる。この場合において、コントラスト剤のない腸ポケットに起因するイメージアーティファクトを回避するために、組成物中に粘度上昇剤および望ましくは浸透活性剤をも取り込むことが望まれる。好適な粘度上昇剤および浸透活性剤の例は、WO91/01147およびWO91/01148に記載されている。特に好ましい態様において、本発明の組成物は、正または負のコントラスト効果の何れかを有する第２のコントラスト剤と組み合わせて用いることができる。本発明の組成物は、反対のコントラスト効果を有する第２のコントラスト剤と組み合わせて用いることが好ましい。これにより、肝臓の視覚化および縁部鮮明化を特に強化することを可能にする「二重コントラスト効果」が得られる。上述したように、常磁性材料、例えばマンガンイオンは、イメージング部位におけるイオン濃度およびイメージング操作で用いる磁場強度を包含する多くの要因に依存して、正または負のMRIコントラスト剤の何れとしても作用できる。本発明の組成物での使用のために意図されるマンガン濃度では、一般的に、マンガン含有コントラスト剤は、正のコントラスト剤として機能する。従って、上記第２のコントラスト剤は、負のコントラスト剤であることが都合良く、経口投与に好適な負のMRIコントラスト剤の何れであってもよい。しかしながら、上記で指摘したように、負または正の、どのMRコントラスト剤も使用できる。本発明の組成物と組み合わせて用いる負のMRIコントラスト剤の例としては、公知の強磁性および超常磁性種が挙げられ、例えば遊離の、あるいは非磁性基質材料、例えば多糖類、例えばLUMIREMおよびスルホン化スチレン、例えば本発明の組成物と組み合わせて用いるコントラスト剤の更なる例としては、重合体基質、例えばLUMIREMまたはGADOLITEに結合したGdおよびDyイオン（ガドリニウムアルミナ珪酸塩経口用懸濁物）が挙げられる。本発明の組成物を用いて二重コントラスト効果を達成する場合、コントラスト媒体の投与後にのみ十分な粘度上昇効果を達成する粘度上昇剤を組合せることが好ましい。従って、コントラスト媒体は、イメージされる部位において、またはその部位に向かって送達中に、望まれる粘度を得る一方で、比較的許容できる形態で摂取されることが可能となる。本発明の組成物は、必要ならば、水性媒体中で分散させた後、肝臓イメージング用に適合される。このような目的のために、組成物は、経口で、直腸でまたは胃管を介して胃腸管に投与してもよい。従って、更なる観点から見ると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の、好ましくは哺乳類である動物の身体の磁気共鳴イメージを生成する方法を提供し、上記方法は上記身体の胃腸管に、生理学上許容されるマンガン化合物、およびα−ヒドロキシケトン基を有する生理学上許容される還元化合物、あるいはα−および／またはβ−ヒドロキシまたはアミノ基を有する生理学上許容される酸、あるいはその塩、および／またはビタミンＤを含有するコントラスト媒体を投与し、かつ上記身体の肝臓および胃腸管の磁気共鳴イメージを生成することからなる。また、更なる観点から見ると、本発明は、ヒトまたはヒトでない動物の身体の磁気共鳴イメージを生成する方法を提供し、上記方法は、上記身体の胃腸管に、（a）生理学上許容されるマンガン化合物、α−ヒドロキシケトン基を有する生理学上許容される還元化合物、あるいはα−および／またはβ−ヒドロキシまたはアミノ基を有する生理学上許容される酸、あるいはその塩、および／またはビタミンＤを含有し、好ましくは少なくとも0.3mMのマンガン濃度を有するか、または少なくとも300μmolマンガンを含む投与単位形態にある第１のコントラスト剤を、(b)第２のコントラスト剤とともに含有する組成物の有効量を投与すること、および上記身体の肝臓および腹部の磁気共鳴イメージを生成することからなる。摂取プロモータをマンガン種と混合することによって、投与直前または少し前に、コントラスト媒体を処方することが可能である。従って、更なる観点において、本発明は、第１の容器には生理学上許容されるマンガン化合物を含み、かつ第２の容器にはα−ヒドロキシケトン基を有する生理学上許容される還元化合物、あるいはα−および／またはβ−ヒドロキシまたはアミノ基を有する生理学上許容される酸、あるいはその塩、および／またはビタミンＤを含むMRIコントラスト剤キットも提供する。更なる観点から見ると、本発明は、第１の容器には生理学上許容されるマンガン化合物、α−ヒドロキシケトン基を有する生理学上許容される還元化合物、あるいはα−および／またはβ−ヒドロキシまたはアミノ基を有する生理学上許容される酸、あるいはその塩、および／またはビタミンＤを含有し、好ましくは少なくとも0.3mMのマンガン濃度を有するか、または少なくとも300μmolマンガンを含む投与単位形態にある第１のコントラスト剤を含み、かつ第２の容器には重合体基質に結合した粒子状の強磁性または超常磁性材料あるいはGdまたはDyイオンを含む第２のコントラスト剤を含むMRIコントラスト剤キットも提供する。本発明のコントラスト剤組成物は、摂取プロモータ、マンガン化合物、粘度上昇剤および浸透活性剤の他の成分、例えば従来の製剤補助剤、例えば湿潤剤、緩衝剤、崩壊剤、結合剤、充填剤、矯味矯臭剤および液体キャリア媒体、例えば滅菌水、水／アルコールなどを含有してもよいことは勿論である。経口投与のためには、組成物のpHは、酸の範囲、例えば2〜7にあることが好ましく、摂取プロモータがそれ自身でこのpHを有する組成物を得るよう機能してもよいし、緩衝剤またはpH調節剤を用いてもよい。コントラスト媒体は、従来の製剤投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、分散剤、シロップ剤、坐剤などにて処方することができる。本発明に係る組成物の好ましい投与量は、多くの要因、例えば投与経路、献体の年齢、体重および種、および用いた特定の摂取プロモータなどに応じて変化する。都合良くは、マンガンの投与量が、５〜500μmol/kg体重、好ましくは５〜1 50μmol/kg体重、より好ましくは10〜100μmol/kg体重の範囲あり、一方摂取プロモータの投与量が、５μmol〜1mmol/kg体重、好ましくは25μmol〜0.5mmol/kg 体重の範囲である。本発明の好ましい態様は、以下の非限定的な実施例および添付した図面を引用して説明される。これら図面において：第１図は、異なるMn²⁺塩を経口投与したときの肝臓強化に対する効果を説明するグラフであり；第２図は、アスコルビン酸濃度を変化させたときのMnCl₂＋アスコルビン酸を経口投与の肝臓強化に対する効果を説明するグラフであり；第３図は、0.1mmol/kgアスコルビン酸を含むMnCl₂を異なる投与量で経口投与したときの肝臓強化に対する効果を説明するグラフである。第４図は、アスコルビン酸またはアスコルビン酸−パルミチン酸塩をMnCl₂に添加したときの肝臓強化に対する効果を説明するグラフである。第５図は、アスコルビン酸または麹酸をMnCl₂に添加したときの肝臓強化に対する効果を説明するグラフである。第６図は、様々なMn(II)含有組成物投与後の血液中でのMn(II)濃度における変化量の範囲を定めるための動的薬理学研究の結果を説明するグラフである。第７図は、Mn DPDP（S-095）を静脈投与したときの肝臓強化に対する効果を、 MnCl₂＋アスコルビン酸を経口投与したときのそれと比較するグラフである。第８図は、アスコルビン酸およびサリチル酸をMnCl₂に添加したときの肝臓強化に対する効果を説明するグラフである。第９図は、異なるアミノ酸をMnCl₂に添加したときの肝臓強化に対する効果を説明するグラフである。第１０図は、コントロールラットおよび200μmol/kg MnCl₂＋1000μmol/kgアスコルビン酸塩の経口投与後２時間経った３匹のラットの横断T₁荷重（SE57/13; 2.4T）肝臓イメージを示す。肝臓のシグナル強度は、実質的に、Mn²⁺およびアスコルビン酸塩の強制的胃管投与後に増加する。第１１図は、200μmol/kg MnCl₂＋1000μmol/kgアスコルビン酸塩の経口投与後２時間経った２匹のラットの冠状T₁荷重（SE90/17;2.4T）肝臓イメージを示す。胃腸管内腔におけるシグナル強度は、Mn²⁺投与後に減少する。きの肝臓強化に対する影響を説明するグラフである。第１４図は、コントロールラットおよび200μmol/kg MnCl₂＋1000μmol/kgアラットの横断T₁荷重（SE57/13;2.4T）肝臓イメージを示す。ABDOSCANの添加は、肝臓のシグナル強度には影響しなかった。第１５図は、コントロールラットおよび200μmol/kg MnCl₂＋1000μmol/kgアラットの冠状T₁荷重（SE90/17;2.4T）肝臓イメージを示す。胃腸管内腔におけるシグナル強度は、Mn²⁺およびABDOSCANの共投与後著しく減少する。第１図〜第９図の曲線を測定するためには、以下の材料を用いた：第１図 Mn- アスコルビン酸塩 MnCl₂ x 2H₂O 6.48g アスコルビン酸 35.2 g 水加えて全体で1000ml Mn- グルコン酸塩 Mn-グルコン酸塩 19.2 g 水加えて全体で1000ml Mn- クエン酸塩 MnCl₂ x 2H₂O 6.48g Na₃-クエン酸塩ｘ2H₂O 23.5 g 水加えて全体で1000ml第２図 MnCl₂ MnCl₂ x 2H₂O 6.48g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ ＋0.1mmol/kg アスコルビン酸 MnCl₂ x 2H₂O 6.48g アスコルビン酸 3.52g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ ＋0.4mmol/kg アスコルビン酸 MnCl₂ x 2H₂O 6.48g アスコルビン酸 14.1 g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ ＋1.0mmol/kg アスコルビン酸 MnCl₂ x 2H₂O 6.48g アスコルビン酸 35.2 g 水加えて全体で1000ml第３図 MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋アスコルビン酸 MnCl₂ x 2H₂O 6.48g アスコルビン酸 3.52g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.5mmol/kg）＋アスコルビン酸 MnCl₂ x 2H₂O 16.2 g アスコルビン酸 3.52g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （2.0mmol/kg）＋アスコルビン酸 MnCl₂ x 2H₂O 64.8 g アスコルビン酸 3.52g 水加えて全体で1000ml第４図 MnCl₂ MnCl₂ x 2H₂O 13.0 g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ ＋アスコルビン酸−パルミチン酸塩（0.4mmol/kg） L-アスコルビン酸6-パルミチン酸塩 66.4g ポリエチレングリコール300 加えて全体で1000ml第５図 MnCl₂ ＋麹酸（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g 麹酸 11.4 g 水加えて全体で1000ml第８図 MnCl₂ （0.2mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋アスコルビン酸（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g アスコルビン酸 14.1 g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋サリチル酸（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g サリチル酸ナトリウム塩 12.8 g 水加えて全体で1000ml第９図 MnCl₂ （0.2mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋アスコルビン酸（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g アスコルビン酸 14.1 g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋グリシン（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g グリシン 7.76g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋バリン（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g バリン 9.36g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋グルタミン（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g グルタミン 11.7 g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋アスパラギン酸（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g アスパラギン酸 13.8 g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋グルタミン酸（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g グルタミン酸一ナトリウム塩一水和物 15.0 g 水加えて全体で 1000 ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋リジン（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g リジン一塩酸塩 14.6 g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋アルギニン（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g アルギニン一塩酸塩 16.9 g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋システイン（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g システイン一塩酸塩一水和物 14.0 g 水加えて全体で1000ml MnCl₂ （0.2mmol/kg）＋メチオニン（0.4mmol/kg） MnCl₂ x 2H₂O 6.48g メチオニン 11.9 g 水加えて全体で1000ml 第１２図および第１３図の曲線を測定するためには、以下の材料を用いた：実施例１経口用組成物 MnCl₂ x 2H₂O 6.48g アスコルビン酸 35.2 g 水加えて全体で1000ml 塩化マンガンおよびアスコルビン酸を、滅菌脱イオン水に溶解させる。70kgのヒトの成体に対する投与量は、350mlであり、経口的に投与される。実施例２経口用組成物 MnCl₂ x 2H₂O 6.48g 麹酸 11.4 g 水加えて全体で1000ml 塩化マンガンおよび麹酸を、滅菌脱イオン水に溶解させる。70kgのヒトの成体に対する投与量は、350mlであり、経口的に投与される。実施例３経口用組成物Ａ． MnCl₂ x 2H₂O 13.0 g 水加えて全体で1000ml Ｂ． L-アスコルビン酸6-パルミチン酸塩 66.4g ポリエチレングリコール300 加えて全体で1000ml 70kgのヒトの成体に対する投与量は、Ａが175mlであり、Ｂが175mlであり、経口的に投与される。実施例４経口用組成物 70kgのヒトの成体に対する投与量は、４ｘ200mlであり、経口的に投与される。実施例５経口用組成物−MnCl₂（0.2mmol/kg）＋ビタミンＤ（0.4mmol/kg）Ａ． MnCl₂ x 2H₂O 13.0g 水加えて全体で1000ml Ｂ．ビタミンＤ 30.0g ポリエチレングリコール300 加えて全体で1000ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者バーグ，アルネノールウェー，エヌ−1310 ブロメンホルム，スタスジョンスファイエン 37ディー (72)発明者クレイブネス，ジョーノールウェー，エヌ−1166 オスロ，ミッドターセン５ビー (72)発明者ロングヴェッド，パルノールウェー，エヌ−1450 ネソッドタンゲン，ホンデスファイ 11 (72)発明者リーンダー，ピータースウェーデン，エス−22240 ルンド，モレファングスガーテン 31 (72)発明者ロインバッハ，イブデンマーク，ディーケー−2791 ドラガー，エスティー．マグルバイストランドフェイ５ (72)発明者ギュンター，ヴォルフガング米国，ペンシルバニア州 19382，ウェストチェスター，ジョンアンソニードライヴ 606

Claims

【特許請求の範囲】１．生理学上許容されるマンガン化合物、摂取プロモータおよび生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤を含有し、少なくとも0.3mMのマンガン濃度を有するか、または少なくとも300μmolマンガンを含む投与単位形態にあって、上記摂取プロモータは生理学上許容されるα-ヒドロキシケトン基を含む還元化合物、生理学上許容されるα-および／またはβ-ヒドロキシまたはアミノ基を有する酸、あるいはその塩、および／またはビタミンＤを含有するコントラスト媒体組成物。２．上記摂取プロモータが、請求項１で定義された化合物の１種以上を含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。３．上記マンガン化合物が、マンガンがMn(II)として存在するキレートまたは塩であることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。４．上記還元化合物が、ヘテロ環構造中の酸素原子をさらに含有することを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の組成物。５．上記摂取プロモータが、アスコルビン酸であることを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の組成物。６．上記摂取プロモータが、麹酸であることを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の組成物。７．上記酸が、グルコン酸またはサリチル酸であることを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の組成物。８．上記酸が、α−またはβ−アミノ酸であることを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の組成物。９．上記酸が、グリシン、バリン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、システインまたはメチオニンであることを特徴とする請求項８に記載の組成物。１０．ビタミンＤをさらに含有する請求項８または９に記載の組成物。１１．上記摂取プロモータが、ビタミンＤであることを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の組成物。１２．マンガンの摂取プロモータに対するモル比が、1:0.2〜1:50であることを特徴とする先行する請求項に記載の組成物。１３．上記摂取プロモータの全体または一部が、マンガンイオンの対イオンとして存在することを特徴とする先行する請求項に記載の組成物。１４．ヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸管に、生理学上許容されるマンガン化合物、およびα−ヒドロキシケトン基を有する生理学上許容される還元化合物、あるいはα−および／またはβ−ヒドロキシまたはアミノ基を有する生理学上許容される酸、あるいはその塩、および／またはビタミンＤを含有するコントラスト媒体を投与し、かつ上記身体の肝臓および腹部の磁気共鳴イメージを生成させることからなるヒトまたはヒト以外の動物の身体の磁気共鳴イメージを生成する方法。１５．第１の容器には生理学上許容されるマンガン化合物を含み、かつ第２の容器にはα−ヒドロキシケトン基を有する生理学上許容される還元化合物、あるいはα−および／またはβ−ヒドロキシまたはアミノ基を有する生理学上許容される酸、あるいはその塩、および／またはビタミンＤを含むMRIコントラスト剤キット。１６．(a)請求項１〜１３の何れかに記載の組成物とともに、 (b)第２のコントラスト剤を含有するコントラスト媒体組成物。１７．上記第２のコントラスト剤が、上記第１のコントラスト剤とは反対のコントラスト効果を有することを特徴とする請求項１６に記載の組成物。１８．上記第２のコントラスト剤が、負のコントラスト効果を有することを特徴とする請求項１６または１７に記載の組成物。１９．上記第２のコントラスト剤が、正のコントラスト効果を有することを特徴とする請求項１６または１７に記載の組成物。２０．上記第２のコントラスト剤が、粒子性の強磁性または超常磁性材料を含有することを特徴とする請求項１６または１７に記載の組成物。２１．上記第２のコントラスト剤が、重合体基質に結合するGdまたはDyイオンを有することを特徴とする請求項１６または１７に記載の組成物。２２．ヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸管に、請求項１６で定義された組成物の有効量を投与すること、および上記体の肝臓および腹部の磁気共鳴イメージを生成することを含むヒトまたはヒト以外の動物の身体の磁気共鳴イメージを生成する方法。２３．第１の容器には生理学上許容されるマンガン化合物、α−ヒドロキシケトン基を有する生理学上許容される還元化合物、あるいはα−および／またはβ− ヒドロキシまたはアミノ基を有する生理学上許容される酸、あるいはその塩、および／またはビタミンＤを含有する第１のコントラスト剤を含み、および第２の容器には請求項２０または２１で定義された第２のコントラスト剤を含むMRIコントラスト剤キット。