JPH1045599A - 経皮的使用のためのアセチルサリチル酸含有アルコール性溶液、抗血栓治療のためのその利用及び薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アルコール性溶液の形態のアセチルサリチル
酸の新規な製薬学的調剤及び経皮的抗血栓治療のための
その利用を提供すること。 【解決手段】 活性化合物としてのアセチルサリチル酸
又はその塩、第１溶媒としての一価脂肪族Ｃ₂−Ｃ₄アル
コール、ならびに第２溶媒としての一価脂肪族Ｃ₂−Ｃ₆
アルコールの脂肪族Ｃ₁₂−Ｃ₁₆モノカルボン酸との又は
脂肪族Ｃ₄−Ｃ₈ジカルボン酸とのエステル、ならびに適
宜、浸透促進剤として環状テルペン及び／又は加水分解
阻害剤としての無水酢酸から成る経皮的使用のためのア
ルコール性溶液。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の目的はアルコール性溶液の形態の
アセチルサリチル酸の新規な製薬学的調剤及び経皮的抗
血栓治療のためのその利用である。

【０００２】アセチルサリチル酸（下記においては「Ａ
ＳＡ」と呼ぶ）は技術の現状においてこれまで主に経口
的に投与されてきた。これに関し、医療の実際において
は非−ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の治療的に
用いられる性質、例えばその抗炎症、鎮痛及び下熱性が
注目されている。これらに加え、ＡＳＡは他の効果、例
えば血小板凝集の阻害を示し、従って特に大脳の血栓及
び心筋梗塞の再血栓予防のための長期治療において用い
られる。この目的のためのその利用もこれまで経口的経
路によって行われてきた。ＡＳＡ（しかしサリチル酸
（下記において「ＳＡ」）ではない）はシクロオキシゲ
ナーゼの不可逆的アセチル化を引き起こし、結果として
長期に不活性化させる。核がなく、他の組織と対照的に
シクロオキシゲナーゼを新しい合成により置き換えるこ
とができない血小板の場合、この不可逆的阻害は同時
に、血小板の全寿命の間（１カ月）の前凝集因子（ｐｒ
ｏａｇｇｒｅｇａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）トロンボキサ
ンの合成の阻害を意味する。この理由で、抗血栓活性を
有するのはＡＳＡのみであり、その加水分解産物ＳＡで
はない。血栓塞栓合併症の予防のために必要な投薬量は
まだ最終的に確定されていない：現在では指示に依存し
て３０〜５００ｍｇの毎日の投薬量が用いられ、低投薬
量の治療が示す副作用は比較的少ない（Ｆｕｓｔｅｒ，
Ｖ．ｅｔ ａｌ.,Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８７，６５
９−６７５，１９９３）。

【０００３】ＡＳＡは胃及び腸における吸収の間に胃腸
液中で、ならびに血漿中でその主な代謝産物であるＳＡ
に容易に代謝される。前全身的代謝（ｐｒｅｓｙｓｔｅ
ｍｉｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）のために、経口的投与
に続くＡＳＡの絶対的（ａｂｓｏｌｕｔｅ）バイオアベ
イラビリティはわずかに約５０〜７０％である（Ｂｌｕ
ｍｅ，Ｈ．ａｎｄ Ｅ．Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ，Ｂｉｏａ
ｅｑｕｉｖａｌｅｎｚ−Ｑｕａｌｉｔａｅｔｓｂｅｗｅ
ｒｔｕｎｇ ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｇｌｅｉｃｈｅｒ Ｆ
ｅｒｔｉｇａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ［Ｂｉｏｅｑｕｉ
ｖａｌｅｎｃｅ−ｑｕａｌｉｔｙ ａｓｓｅｓｓｍｅｎ
ｔ ｏｆ ｆｉｎｉｓｈｅｄ ｄｒｕｇｓ ｂｏｎｔａ
ｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄ］，Ｇｏｖｉ Ｖｅｒｌａｇ，２ｎｄ Ｓｕ
ｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ Ｐａｓｃｉｃｌｅ １９９
１，ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）。現
在しばらく前から提案されてきたＡＳＡの経皮（ｔｒａ
ｎｓｄｅｒｍａｌ）投与は抗血栓治療に特に有利であ
り、それはこれらの状況下でＡＳＡが全身的に投与さ
れ、それにより胃腸管を迂回するからである。現在まで
抗血栓治療にＡＳＡを用いる場合、経口的投与がほとん
ど排他的に行われてきた。活性化合物−含有軟膏、クリ
ーム又はジェルは、皮膚の病気の局所的治療のために、
あるいは痛み、炎症及び／又はリウマチ病の治療のため
にＡＳＡを用いる場合に使用されている。

【０００４】この目的のために以下の提案が開示されて
きた：−ＦＲ−Ａ ７ ５０２ ６５１は痛みの経皮的
治療のためのエタノール中のＡＳＡの溶液につき記載し
ている。しかしこれらのエタノール性溶液はクリーム又
は軟膏中に挿入される。吸収データは示されていない。

【０００５】−ＵＳ ４ ２１９ ５４８はグリセロー
ルモノオレート及びグリコールを含むＡＳＡのアルコー
ル性溶液につき記載している。ＡＳＡは０．５％〜１０
％の濃度で存在する。溶液は炎症組織の局所的処置に適
している。処置し得るとして記載されている症状は主に
皮膚の炎症（アクネ）である。

【０００６】−ＵＳ ４ ４６０ ３６８は、ＡＳＡが
可溶化剤と一緒に水溶液中に含有されているＡＳＡの投
与のための経皮系（下記において「ＴＤＳ」）につき記
載している。調剤中のＡＳＡの安定性に関して、又は血
漿量に関してデータは示されていない。痛み及び炎症が
ＡＳＡ ＴＤＳに関する指示である。

【０００７】−ＥＰ−Ａ−０ ５８１ ５８７は、抗炎
症活性化合物としてのアスピリン（＝アセチルサリチル
酸）を含む種々の製薬学的活性化合物の経皮投与のため
の賦形剤につき記載している。賦形剤は必須として（ｏ
ｂｌｉｇａｔｏｒｉｌｙ）脂肪酸エステル、アルコール
及び水の３成分から成る。

【０００８】−ＤＥ−Ａ−３ ４１３ ０５２及びＵＳ
４ ６６５ ０６３は、＞７％の濃度のＡＳＡのアル
コール性溶液を含む炎症性皮膚疾患の処置のための局所
用調剤につき記載している。いくつかの溶液が皮膚病に
罹った患者に試されたが、ＡＳＡの吸収に関するデータ
は得られていない。

【０００９】以下の提案は血栓治療のためのアセチルサ
リチル酸の経皮的使用に関して開示された： −ＷＯ ９２／２０ ３４３は、経皮的血栓治療のため
にアルコール性ＡＳＡ溶液を用いており、その溶液は必
須の成分としてプロピレングリコールを含む。局所的適
用に続いて活性化合物の遅くてわずかな経皮的吸収があ
った。

【００１０】−ＤＥ−Ａ−４ ２４１ １２８及びＷＯ
９４／１３３０２は血栓治療のためのＡＳＡ硬膏系に
つき記載している。長期利用のためのＴＤＳの使用が記
載されているが、活性化合物の吸収に関するデータ、又
はそのようなＡＳＡ硬膏系の皮膚への許容度に関するデ
ータはない。

【００１１】本発明に基づき、今回驚くべきことに、適
した第２溶媒を含むアルコール性溶液からＡＳＡが迅速
に及び満足できる程に吸収されることが観察された。従
って本発明はＡＳＡの経皮的使用のためのアルコール性
溶液に関し、その溶液は活性化合物としてのアセチルサ
リチル酸又はその塩、第１溶媒としての一価脂肪族Ｃ₂
−Ｃ₄アルコール、ならびに第２溶媒としての一価脂肪
族Ｃ₂−Ｃ₆アルコールの脂肪族Ｃ₁₂−Ｃ₁₆モノカルボン
酸との又は脂肪族Ｃ₄−Ｃ₈ジカルボン酸とのエステル、
ならびに適宜、浸透促進剤として環状テルペン及び／又
は加水分解阻害剤としての無水酢酸から成る。溶液は直
接及びまた適したビヒクルを用いても投与することがで
きる。

【００１２】調剤成分のための優れた溶解性を有する第
１溶媒は易揮発性でなければならないが、第２溶媒は皮
膚上及び皮膚内で活性化合物が溶解された形態に保持さ
れることを保証するために揮発性であってはならない。

【００１３】一価脂肪族Ｃ₂−Ｃ₄アルコール（特に飽和
Ｃ₂−Ｃ₄アルコール）、例えばエタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、１−ブタノール及び２−ブタノ
ールが新規なアルコール性溶液のための第１溶媒として
適しており、プロパノール及びイソプロパノールが好ま
しい。イソプロパノールが特別に好ましい。調剤中の第
１溶媒の割合は変化し得、一般に１０％〜９０％であ
り、２５％〜６５％が好ましい。ここで及び下記におい
てパーセンテージの値は、他に指示がなければ重量％で
あり、完成溶液に基づいている。

【００１４】脂肪族飽和又は不飽和Ｃ₁₂−Ｃ₁₆モノカル
ボン酸、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸及びパルミ
チン酸の、一価脂肪族Ｃ₂−Ｃ₆アルコール、例えば、エ
タノール、イソプロパノール、イソブタノール、ペンチ
ルアルコール及びヘキシルアルコールとのエステルが本
発明の意味内における第２溶媒として適しており、酸と
してミリスチン酸及びアルコールとしてエタノール及び
イソプロパノールが好ましい。ミリスチン酸イソプロピ
ルが特に好ましい。

【００１５】脂肪族Ｃ₄−Ｃ₈ジカルボン酸、例えば、コ
ハク酸、グルタル酸、アジピン酸又はピメリン酸の、一
価脂肪族Ｃ₂−Ｃ₆アルコール、例えば、イソプロパノー
ル、ブタノール、ペンタノール及びヘキサノールとのエ
ステルも第２溶媒として適しており、酸としてアジピン
酸及びアルコールとしてブタノールが適している。アジ
ピン酸ブチルが特に好ましい。調剤中の第２溶媒の重量
による割合は変化し得、一般に１０％〜８０％であり、
２０％〜６０％の範囲が好ましい。

【００１６】該ジカルボン酸の一価脂肪族Ｃ₇−Ｃ₁₈ア
ルコール、例えば、ヘプタノール、オクタノール、デカ
ノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール及
びパルミチルアルコールとのエステルも第２溶媒として
適している。

【００１７】適宜、環状テルペン型の浸透促進剤、好ま
しくはＬ−メントール又はチモールが新規なアルコール
性溶液中に存在することができる。浸透促進剤の重量に
よる割合は０．１％〜５％であることができ、０．５％
〜２％の範囲が好ましい。

【００１８】適宜、活性化合物ＡＳＡの加水分解を妨げ
るために無水酢酸が新規な溶液中に存在することができ
る。本範囲内の場合、０．００１％〜０．１５％の濃度
で無水酢酸を用いるのが好ましい。

【００１９】活性化合物ＡＳＡは通常アルコール性溶液
中で１％〜１５％、好ましくは５％〜１５％、特に好ま
しくは１０％の濃度で存在する。投与の場合、アルコー
ル性ＡＳＡ溶液を適したビヒクル中に処理することがで
き、あるいは他の場合、皮膚に直接適用することができ
る。

【００２０】出願人の研究が示す通り、新規なアルコー
ル性溶液を用いてＡＳＡの浸透を達成することができ、
それはＷＯ ９２／２０３４３に記載の製薬学的調剤を
用いて達成されるより予想以上に優れている。さらに出
願人の研究は、新規なアルコール性溶液が用いられる
と、血漿中における有意な量のＡＳＡが得られることを
示した。以下の実施例は本発明をそこに束縛することな
く本発明を明確にするものである。

【００２１】

【実施例】

実施例１ １ｋｇのＡＳＡを３．２ｋｇのイソプロパノール及び
５．８ｋｇのアジピン酸ブチル（Ｃｅｔｉｏｌ Ｂ）の
混合物に溶解し、濾過により透明にした後、溶液を用い
て噴霧器が付けられた２００個のねじ口びんを満たし
た。

【００２２】実施例２ １ｋｇのＡＳＡを４．５ｋｇのイソプロパノール及び
４．５ｋｇのアジピン酸ブチル（Ｃｅｔｉｏｌ Ｂ）の
混合物に溶解し、濾過により透明にした後、溶液を用い
て噴霧器が付けられた２００個のねじ口びんを満たし
た。

【００２３】実施例３ １ｋｇのＡＳＡ及び０．１ｋｇのＬ−メントールを３．
１５ｋｇのイソプロパノール及び５．７５ｋｇのアジピ
ン酸ブチル（Ｃｅｔｉｏｌ Ｂ）の混合物に溶解した。
１０ｇの無水酢酸を溶液に加えた。濾過により透明にし
た後、溶液を用いて噴霧器が付けられた２００個のねじ
口びんを満たした。

【００２４】実施例４ １．２ｋｇのＡＳＡを６．４５ｋｇのイソプロパノール
及び２．３５ｋｇのミリスチン酸イソプロピルの混合物
に溶解し、濾過により透明にした後、溶液を用いて噴霧
器が付けられた２００個のねじ口びんを満たした。

【００２５】実施例５ １．２ｋｇのＡＳＡを４．８ｋｇのイソプロパノール及
び４．５ｋｇのミリスチン酸イソプロピルの混合物に溶
解し、濾過により透明にした後、溶液を用いて噴霧器が
付けられた２００個のねじ口びんを満たした。

【００２６】実施例６ １ｋｇのＡＳＡを５ｋｇのイソプロパノール及び４ｋｇ
のＣｅｔｉｏｌ Ｂの混合物に溶解し、濾過により透明
にした後、溶液を用いて噴霧器が付けられた２００個の
ねじ口びんを満たした。

【００２７】実施例７ １ｋｇのＡＳＡを４．９ｇのイソプロパノール及び４ｋ
ｇのアジピン酸イソプロピル（Ｃｒｅｍｏｇｅｎ Ｉ
Ｐ）の混合物に溶解した。０．１ｋｇのＬ−メントール
を溶液に加えた。濾過により透明にした後、溶液を用い
て噴霧器が付けられた２００個のねじ口びんを満たし
た。

【００２８】マウス−皮膚吸収モデル（ＭＳＡモデル）
を用いた研究、表１ それぞれの場合に約５００．０ｍｇの新規なＡＳＡ溶液
を、Ｆｒａｎｚ拡散細胞に載せられた切り出されたヌー
ドマウス皮膚に適用した。特定された時間に、受容体培
地緩衝液（ａｃｃｅｐｔｏｒ ｍｅｄｉｕｍ ｂｕｆｆ
ｅｒ）、ｐＨ７．２中の活性化合物の含有量をＨＰＬＣ
分析により測定し、それにより活性化合物の流速をμｇ
／ｃｍ²ｘ時において算出できるようにした。ＷＯ ９
２／２０３４３に記載されている調剤、プロピレングリ
コール／イソプロパノール（１．７／１）中の１０％Ａ
ＳＡ、調剤Ａ、及びプロピレングリコール／エタノール
（１．７／１）中の１０％ＡＳＡ、調剤Ｂを比較のため
に調べた（表１）。研究において驚くべきことに、実施
例１に従って製造された新規な調剤から、ＷＯ９２／２
０ ３４３に開示されている比較調剤においてＡＳＡの
１０％溶液を適用した後より実質的に迅速に、及び有意
に長時間、皮膚を介してアセチルサリチル酸が吸収され
ることが観測された（表１）。

【００２９】第１溶媒及び第２溶媒の性質を用いてマウ
ス皮膚を介したＡＳＡの流速を調節することができた。
実施例３と一致して、新規なＡＳＡのアルコール性溶液
にさらにメントールを加えると、ＡＳＡ浸透がさらに顕
著に向上する。

【００３０】第２溶媒としてミリスチン酸イソプロピル
（下記において「ＩＰＭ」と呼ぶ）を含有する実施例４
に記載の新規なアルコール性溶液も、比較調剤が与える
より実質的に高いＡＳＡの流速を与えた。

【００３１】

【表１】

【００３２】ウサギにおけるＡＳＡの吸収の試験、図１実施例１からのＡＳＡ溶液の皮膚適用（１ｋｇ当たり１
００ｍｇのＡＳＡ） ５個のウサギの背中に実施例１からのＡＳＡの１０％溶
液を適用した１時間後に２個の動物の血漿中でＡＳＡが
見いだされ、適用後２時間において調べられた動物のす
べての血漿中で見いだされた。活性化合物の皮膚吸収の
条件で、ＡＳＡの血漿量は実験の最初の６時間の間に約
２０μｇ／ｍｌまでゆっくり上昇した。ＡＳＡとして算
出されたＡＳＡ及びＳＡの濃度の合計は、吸収されるＡ
ＳＡの合計量の尺度であった。６時間後、この合計ＡＳ
Ａ血漿量は７５μｇ／ｍｌであった。２時間目以降、わ
ずかに遅れて代謝産物ＳＡの血漿量がそれぞれの場合に
ＡＳＡの量と同程度か又はそれより高いことが見いださ
れ−ＳＡの濃度はＡＳＡの濃度の最高で２倍であること
が見いだされた。皮膚適用の２４時間後でも約２０μｇ
／ｍｌという比較的高いＡＳＡの濃度がまだ測定され、
皮膚デポ剤からのＡＳＡの比較的持続的な吸収の証拠を
与えている。

【００３３】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【００３４】１．活性化合物としてのアセチルサリチル
酸又はその塩、第１溶媒としての一価脂肪族Ｃ₂−Ｃ₄ア
ルコール、ならびに第２溶媒としての一価脂肪族Ｃ₂−
Ｃ₆アルコールの脂肪族Ｃ₁₂−Ｃ₁₆モノカルボン酸との
又は脂肪族Ｃ₄−Ｃ₈ジカルボン酸とのエステル、ならび
に適宜、浸透促進剤として環状テルペン及び／又は加水
分解阻害剤としての無水酢酸から成る経皮的使用のため
のアルコール性溶液。

【００３５】２．第１溶媒がイソプロパノールであるこ
とを特徴とする上記１項に記載のアルコール性溶液。

【００３６】３．アセチルサリチル酸又はその塩が１％
〜１５％の濃度で存在し、第１溶媒が１０％〜９０％の
濃度で存在し、そして第２溶媒が１０％〜８０％の濃度
で存在することを特徴とする上記１又は２項のいずれか
に記載のアルコール性溶液。

【００３７】４．第２溶媒として存在する脂肪族Ｃ₄−
Ｃ₈ジカルボン酸のエステルが一価脂肪族Ｃ₇−Ｃ₁₈アル
コールとのエステルでもあり得ることを特徴とする上記
第１〜３項のひとつに記載のアルコール性溶液。

【００３８】５．環状テルペンがＬ−メントール又はチ
モールであることを特徴とする上記１〜４項のいずれか
１項に記載のアルコール性溶液。

【００３９】６．環状テルペンが０．１％〜５％の濃度
で存在することを特徴とする上記１〜５項のいずれか１
項に記載のアルコール性溶液。

【００４０】７．無水酢酸が０．００１％〜０．１５％
の濃度で存在することを特徴とする上記１〜６項のいず
れか１項に記載のアルコール性溶液。

【００４１】８．経皮的抗血栓治療のための上記１〜７
項に記載のアルコール性溶液の利用。

【００４２】９．皮膚への直接適用によるか又は適した
ビヒクル中への溶液の処理による上記８項に記載のアル
コール性溶液の利用。

【００４３】１０．上記１〜７項のひとつに記載のアル
コール性溶液から成るか又はそれらを含む経皮的抗血栓
治療のための薬剤。

【図面の簡単な説明】

【図１】１００ｍｌ／ｋｇの投薬量でＡＳＡをウサギに
皮膚適用した後のアセチルサリチル酸、サリチル酸及び
合計活性化合物（合計ＡＳＡとして）の血漿濃度におけ
る時間による変化を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エルマー・バーデンシユトルフアー ドイツ・デー−80799ミユンヘン・シエリ ングシユトラーセ73

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性化合物としてのアセチルサリチル酸
   又はその塩、第１溶媒としての一価脂肪族Ｃ₂−Ｃ₄アル
   コール、ならびに第２溶媒としての一価脂肪族Ｃ₂−Ｃ₆
   アルコールの脂肪族Ｃ₁₂−Ｃ₁₆モノカルボン酸との又は
   脂肪族Ｃ₄−Ｃ₈ジカルボン酸とのエステル、ならびに適
   宜、浸透促進剤として環状テルペン及び／又は加水分解
   阻害剤としての無水酢酸から成る経皮的使用のためのア
   ルコール性溶液。
2. 【請求項２】 経皮的抗血栓治療のための請求項１に記
   載のアルコール性溶液の利用。
3. 【請求項３】 請求項１に記載のアルコール性溶液から
   成るか又はそれらを含む経皮的抗血栓治療のための薬
   剤。