JPH1036353A - アゼピン類の製造方法及び中間体 - Google Patents
アゼピン類の製造方法及び中間体Info
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- JPH1036353A JPH1036353A JP9100101A JP10010197A JPH1036353A JP H1036353 A JPH1036353 A JP H1036353A JP 9100101 A JP9100101 A JP 9100101A JP 10010197 A JP10010197 A JP 10010197A JP H1036353 A JPH1036353 A JP H1036353A
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- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D223/08—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 一般式（Ｉ）の化合物を、従来法より簡潔か
つ経済的に製造する方法を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２９】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、各々独立に、芳香族カルボン
酸のアシル残基を表す〕で示される化合物の製造方法。
つ経済的に製造する方法を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２９】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、各々独立に、芳香族カルボン
酸のアシル残基を表す〕で示される化合物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アゼピン類の新規
な製造方法及びこの方法に使用される中間体に関する。
な製造方法及びこの方法に使用される中間体に関する。
【０００２】１つの面で、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１５】
【０００４】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、各々独立に、芳
香族カルボン酸のアシル残基を表す〕で示されるアゼピ
ン類の製造方法に関する。
香族カルボン酸のアシル残基を表す〕で示されるアゼピ
ン類の製造方法に関する。
【０００５】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】上記一
般式（Ｉ）の化合物は、既知の、薬理学的に活性な化合
物、例えば、バラノール（balanol)（国際特許公開ＷＯ
９３／０３７３０号を参照のこと）及び他のホスホキナ
ーゼ阻害剤（例えば、ヨーロッパ特許公開−０ ６６３
３９３号に記載されている化合物など）を包含する。
本発明の方法により、従前の既知の方法に比べて、より
簡潔でより経済的な方法でこのような化合物を製造する
ことができるようになる。
般式（Ｉ）の化合物は、既知の、薬理学的に活性な化合
物、例えば、バラノール（balanol)（国際特許公開ＷＯ
９３／０３７３０号を参照のこと）及び他のホスホキナ
ーゼ阻害剤（例えば、ヨーロッパ特許公開−０ ６６３
３９３号に記載されている化合物など）を包含する。
本発明の方法により、従前の既知の方法に比べて、より
簡潔でより経済的な方法でこのような化合物を製造する
ことができるようになる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明により、一般式
（Ｉ）の化合物は、 ａ）式（II）：
（Ｉ）の化合物は、 ａ）式（II）：
【０００７】
【化１６】
【０００８】〔式中、Ｒ3 は、低級アルキルを表し；そ
してＨＸは、酸を表す〕で示される化合物を水素化し
て、 ａ１）式（IV）：
してＨＸは、酸を表す〕で示される化合物を水素化し
て、 ａ１）式（IV）：
【０００９】
【化１７】
【００１０】で示される化合物とし、 ａ２）式（IV）の化合物のＮＨ基を保護した後、エステ
ル基Ｒ3 を加水分解して式（Ｖ）：
ル基Ｒ3 を加水分解して式（Ｖ）：
【００１１】
【化１８】
【００１２】〔式中、Ｒ4 は、保護基を表す〕で示され
る化合物に変換し、 ａ３）式（Ｖ）の化合物のカルボキシル基を酸アジド又
はアミドに変換することによって式（VI）：
る化合物に変換し、 ａ３）式（Ｖ）の化合物のカルボキシル基を酸アジド又
はアミドに変換することによって式（VI）：
【００１３】
【化１９】
【００１４】で示される化合物に変換し、 ａ４）式（VI）の化合物を加水分解して式（VII)：
【００１５】
【化２０】
【００１６】で示される化合物に変換し、 ａ５）式（VII)の化合物を、式Ｒ1 ＯＨ及び／又はＲ2
ＯＨで示される芳香族カルボン酸、あるいはその反応性
誘導体により、各々Ｎ−及びＯ−アシル化するか；ある
いは ｂ）式（III)：
ＯＨで示される芳香族カルボン酸、あるいはその反応性
誘導体により、各々Ｎ−及びＯ−アシル化するか；ある
いは ｂ）式（III)：
【００１７】
【化２１】
【００１８】〔式中、Ｒ3 及びＲ4 は、上記と同義であ
る〕で示される化合物を ｂ１）微生物又は酵素により還元して、式（VIII）：
る〕で示される化合物を ｂ１）微生物又は酵素により還元して、式（VIII）：
【００１９】
【化２２】
【００２０】で示される化合物とし、 ｂ２）式（VIII）の化合物を加水分解して式（VIIIａ）
の化合物：
の化合物：
【００２１】
【化２３】
【００２２】とし、そしてこれをａ３）工程と同様にし
て式（IX）：
て式（IX）：
【００２３】
【化２４】
【００２４】で示される化合物に変換し、 ｂ３）式（IX）の化合物を加水分解して式（Ｘ）：
【００２５】
【化２５】
【００２６】で示される化合物に変換し、 ｂ４）式（Ｘ）の化合物を、式Ｒ1 ＯＨで示される芳香
族カルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化して
式（XI）：
族カルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化して
式（XI）：
【００２７】
【化２６】
【００２８】で示される化合物とし、 ｂ５）式（XI）の化合物を、Ｒ2 ＯＨで示される芳香族
カルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化し、そ
して、ａ５）又はｂ５）により得られる式（XII)：
カルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化し、そ
して、ａ５）又はｂ５）により得られる式（XII)：
【００２９】
【化２７】
【００３０】で示される化合物から保護基Ｒ4 を脱離さ
せ、並びに必要であればＲ1 及び／又はＲ2 に存在する
他の保護基を脱離させることにより製造することができ
る。
せ、並びに必要であればＲ1 及び／又はＲ2 に存在する
他の保護基を脱離させることにより製造することができ
る。
【００３１】アシル残基Ｒ1 及びＲ2 の例は、安息香酸
のアシル残基、並びに、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン
（特にフッ素）、低級アルキル及び／又は低級アルコキ
シで置換されている安息香酸のアシル残基、又はベンゾ
イルで置換されている安息香酸のアシル残基、あるいは
フッ素、低級アルキル及び／又は低級アルコキシで置換
されているベンゾイルで置換されている安息香酸のアシ
ル残基である。「低級」という用語は、１〜６個のＣ原
子を有する基を意味する。Ｒ2 が、ｐ−ヒドロキシベン
ゾイル又はｐ−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−
メトキシベンゾイル）ベンゾイルを意味し、そしてＲ1
が、ｐ−ヒドロキシベンゾイル又は４−ヒドロキシ−
３，５−ジメチルベンゾイルを意味する、式（Ｉ）の化
合物は、特に重要である。通常使用されるアミノ保護
基、特にtert−ブトキシカルボニルが、保護基Ｒ4 とし
て考慮される。
のアシル残基、並びに、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン
（特にフッ素）、低級アルキル及び／又は低級アルコキ
シで置換されている安息香酸のアシル残基、又はベンゾ
イルで置換されている安息香酸のアシル残基、あるいは
フッ素、低級アルキル及び／又は低級アルコキシで置換
されているベンゾイルで置換されている安息香酸のアシ
ル残基である。「低級」という用語は、１〜６個のＣ原
子を有する基を意味する。Ｒ2 が、ｐ−ヒドロキシベン
ゾイル又はｐ−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−
メトキシベンゾイル）ベンゾイルを意味し、そしてＲ1
が、ｐ−ヒドロキシベンゾイル又は４−ヒドロキシ−
３，５−ジメチルベンゾイルを意味する、式（Ｉ）の化
合物は、特に重要である。通常使用されるアミノ保護
基、特にtert−ブトキシカルボニルが、保護基Ｒ4 とし
て考慮される。
【００３２】本発明の１つの実施態様において、式（I
I）の化合物が使用され、工程（ａ１）により式（IV）
の化合物に不斉的に水素化される。式（II）の酸付加塩
のための酸の例は、鉱酸（例えばＨＣｌ）などの無機
酸、及びスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸及
びメタンスルホン酸）などの有機酸である。この不斉水
素化は、触媒として、例えばヨーロッパ特許公開−０
６４３ ０５２号に記載されている、周期律のVIII族の
金属（特にルテニウム）を有する、光学活性な、好適に
はアトロプ異性の、ジホスフィンリガンドを使用して行
うことができる。
I）の化合物が使用され、工程（ａ１）により式（IV）
の化合物に不斉的に水素化される。式（II）の酸付加塩
のための酸の例は、鉱酸（例えばＨＣｌ）などの無機
酸、及びスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸及
びメタンスルホン酸）などの有機酸である。この不斉水
素化は、触媒として、例えばヨーロッパ特許公開−０
６４３ ０５２号に記載されている、周期律のVIII族の
金属（特にルテニウム）を有する、光学活性な、好適に
はアトロプ異性の、ジホスフィンリガンドを使用して行
うことができる。
【００３３】このような触媒の例は、ジ（η2 −アセタ
ート）（η4 −シクロオクタ−１，５−ジエン）−ルテ
ニウム（II）（Ｒ）−（６，６′−ジメトキシビフェニ
ル−２，２′−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィ
ン）、あるいは下記式： 〔ＲｕＬ〕2+（Ｘ)2 (III−ａ） 〔ＲｕＬＸ2 〕2+（Ｘ)2 (III−ｂ） 〔ＲｕＬＸ1 Ｘ2 〕+ Ｘ3 (III−ｃ）、又は ＲｕＬ（Ｘ4)2 (III−ｄ） 〔式中、Ｘは、ＢＦ4 -、ＣｌＯ4 -、Ｂ（フェニル)4 - 、
ＳｂＦ6 -、ＰＦ6 -、Ｚ1 −ＳＯ3 -を表し；Ｘ1 は、ハロ
ゲンを表し；Ｘ2 は、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン
又はｐ−シメンを表し；Ｘ3 は、ハロゲン、ＣｌＯ4 -、
Ｂ（フェニル)4 - 、ＳｂＦ6 -、ＰＦ6 -、Ｚ1 −ＳＯ3 -又
はＢＦ4 -を表し；Ｘ4 は、アニオンＺ2 −ＣＯＯ- 若し
くはＺ3 −ＳＯ3 -、アリル又はアセチルアセトナート残
基（ＣＨ3 ＣＯＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)Ｏ−）を表し；Ｚ1
は、ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化フェニルを
表し；Ｚ2 は、低級アルキル、フェニル、ハロゲン化低
級アルキル又はハロゲン化フェニルを表し；Ｚ3 は、低
級アルキル又はフェニルを表し；そしてＬは、光学活性
な、好適にはアトロプ異性の、ジホスフィンリガンドを
表す〕で示される化合物である。
ート）（η4 −シクロオクタ−１，５−ジエン）−ルテ
ニウム（II）（Ｒ）−（６，６′−ジメトキシビフェニ
ル−２，２′−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィ
ン）、あるいは下記式： 〔ＲｕＬ〕2+（Ｘ)2 (III−ａ） 〔ＲｕＬＸ2 〕2+（Ｘ)2 (III−ｂ） 〔ＲｕＬＸ1 Ｘ2 〕+ Ｘ3 (III−ｃ）、又は ＲｕＬ（Ｘ4)2 (III−ｄ） 〔式中、Ｘは、ＢＦ4 -、ＣｌＯ4 -、Ｂ（フェニル)4 - 、
ＳｂＦ6 -、ＰＦ6 -、Ｚ1 −ＳＯ3 -を表し；Ｘ1 は、ハロ
ゲンを表し；Ｘ2 は、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン
又はｐ−シメンを表し；Ｘ3 は、ハロゲン、ＣｌＯ4 -、
Ｂ（フェニル)4 - 、ＳｂＦ6 -、ＰＦ6 -、Ｚ1 −ＳＯ3 -又
はＢＦ4 -を表し；Ｘ4 は、アニオンＺ2 −ＣＯＯ- 若し
くはＺ3 −ＳＯ3 -、アリル又はアセチルアセトナート残
基（ＣＨ3 ＣＯＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)Ｏ−）を表し；Ｚ1
は、ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化フェニルを
表し；Ｚ2 は、低級アルキル、フェニル、ハロゲン化低
級アルキル又はハロゲン化フェニルを表し；Ｚ3 は、低
級アルキル又はフェニルを表し；そしてＬは、光学活性
な、好適にはアトロプ異性の、ジホスフィンリガンドを
表す〕で示される化合物である。
【００３４】リガンドＬの例は、ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ
（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）−ビス（ジフェニルホスフィン）、ＢＩＰＨＥＭＰ
（６，６′−ジメチルビフェニル−２，２′−ジイ
ル）−ビス（ジフェニルホスフィン）、ＢＩＮＡＰ
〔（１，１′−ビナフチル）−２，２′−ジイル〕−ビ
ス（ジフェニルホスフィン）、ｐＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭ
Ｐ （６，６′−ジメチルビフェニル−２，２′−ジイ
ル）−ビス〔ジ（ｐ−トリル）ホスフィン〕、ｐＡｎ−
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ ６，６′−ジメトキシ−Ｐ，Ｐ，
Ｐ′，Ｐ′−テトラキス−（４−メトキシ−フェニル）
−ビフェニル−２，２′−ビス−ホスフィン、ｐＤＭＡ
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ ６，６′−ジメトキシ−Ｐ，
Ｐ，Ｐ′，Ｐ′−テトラキス−（４−ジメチルアミノ−
フェニル）−ビフェニル−２，２′−ビス−ホスフィ
ン、ｐフェニル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ （６，６′−ジ
メトキシビフェニル−２，２′−ジイル）−ビス〔ビス
（ビフェニル）−ホスフィン〕、ｍＴｏｌ−ＢＩＰＨＥ
ＭＰ （６，６′−ジメチルビフェニル−２，２′−ジ
イル）−ビス〔ジ（ｍ−トリル）−ホスフィン〕、Ｃｙ
2 −ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ Ｐ２，Ｐ２−ジシクロヘキシ
ル−６，６′−ジメトキシ−Ｐ２′，Ｐ２′−ジフェニ
ル−ビフェニル−２，２′−ビスホスフィン、２−フリ
ル2 −ＢＩＰＨＥＭＰ Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｐ′，
Ｐ′−ジ（２−フリル）−（６，６′−ジメチル−ビフ
ェニル−２，２′−ジイル）ジホスフィン、（３，５−
Ｍｅ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ ６，６′−
ジメトキシ−Ｐ，Ｐ，Ｐ′，Ｐ′−テトラキス−（ジメ
チル−４−メトキシ−フェニル）−ビフェニル−２，
２′−ビスホスフィン、ジＭｅＯＢＩＰＨＥＰ （５，
５′，６，６′−テトラメトキシビフェニル−２，２′
−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）、トリＭｅ
ＯＢＩＰＨＥＰ （４，４′，５，５′，６，６′−ヘ
キサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）−ビス
（ジフェニルホスフィン）及び２−フリル−ＭｅＯＢＩ
ＰＨＥＰ （６，６′−ジメトキシビフェニル−２，
２′−ジイル）−ビス〔ジ（２−フリル）ホスフィン〕
である。
（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイ
ル）−ビス（ジフェニルホスフィン）、ＢＩＰＨＥＭＰ
（６，６′−ジメチルビフェニル−２，２′−ジイ
ル）−ビス（ジフェニルホスフィン）、ＢＩＮＡＰ
〔（１，１′−ビナフチル）−２，２′−ジイル〕−ビ
ス（ジフェニルホスフィン）、ｐＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭ
Ｐ （６，６′−ジメチルビフェニル−２，２′−ジイ
ル）−ビス〔ジ（ｐ−トリル）ホスフィン〕、ｐＡｎ−
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ ６，６′−ジメトキシ−Ｐ，Ｐ，
Ｐ′，Ｐ′−テトラキス−（４−メトキシ−フェニル）
−ビフェニル−２，２′−ビス−ホスフィン、ｐＤＭＡ
−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ ６，６′−ジメトキシ−Ｐ，
Ｐ，Ｐ′，Ｐ′−テトラキス−（４−ジメチルアミノ−
フェニル）−ビフェニル−２，２′−ビス−ホスフィ
ン、ｐフェニル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ （６，６′−ジ
メトキシビフェニル−２，２′−ジイル）−ビス〔ビス
（ビフェニル）−ホスフィン〕、ｍＴｏｌ−ＢＩＰＨＥ
ＭＰ （６，６′−ジメチルビフェニル−２，２′−ジ
イル）−ビス〔ジ（ｍ−トリル）−ホスフィン〕、Ｃｙ
2 −ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ Ｐ２，Ｐ２−ジシクロヘキシ
ル−６，６′−ジメトキシ−Ｐ２′，Ｐ２′−ジフェニ
ル−ビフェニル−２，２′−ビスホスフィン、２−フリ
ル2 −ＢＩＰＨＥＭＰ Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｐ′，
Ｐ′−ジ（２−フリル）−（６，６′−ジメチル−ビフ
ェニル−２，２′−ジイル）ジホスフィン、（３，５−
Ｍｅ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ ６，６′−
ジメトキシ−Ｐ，Ｐ，Ｐ′，Ｐ′−テトラキス−（ジメ
チル−４−メトキシ−フェニル）−ビフェニル−２，
２′−ビスホスフィン、ジＭｅＯＢＩＰＨＥＰ （５，
５′，６，６′−テトラメトキシビフェニル−２，２′
−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）、トリＭｅ
ＯＢＩＰＨＥＰ （４，４′，５，５′，６，６′−ヘ
キサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）−ビス
（ジフェニルホスフィン）及び２−フリル−ＭｅＯＢＩ
ＰＨＥＰ （６，６′−ジメトキシビフェニル−２，
２′−ジイル）−ビス〔ジ（２−フリル）ホスフィン〕
である。
【００３５】これらのリガンドは、ＥＰ特許６４３ ０
５２、６４７ ６４８、５８２ ６９２、５８０ ３３
６、６９０ ０６５、６４３ ０６５、特開昭５２３９
０７６に記載されている。
５２、６４７ ６４８、５８２ ６９２、５８０ ３３
６、６９０ ０６５、６４３ ０６５、特開昭５２３９
０７６に記載されている。
【００３６】式(III−ａ）〜(III−ｄ）の錯体中のリガ
ンドＬに対するルテニウムの比は、便利にはリガンド１
mol 当たり約０．５〜約２mol の間、好適には約１mol
である。基質／触媒比（Ｓ／Ｃ；mol/mol)は、通常約２
０〜約３０，０００の間、好適には約１００〜約５，０
００の間である。
ンドＬに対するルテニウムの比は、便利にはリガンド１
mol 当たり約０．５〜約２mol の間、好適には約１mol
である。基質／触媒比（Ｓ／Ｃ；mol/mol)は、通常約２
０〜約３０，０００の間、好適には約１００〜約５，０
００の間である。
【００３７】ジアセトキシ−ルテニウム−〔（Ｒ）−
６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル〕
−ビス（ジフェニルホスフィン）〔Ｒｕ（ＯＡｃ)
2（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕は、特に好適な触媒で
ある。通常、水素化は、高圧（例えば１〜１００bar 、
好適には５〜７０bar の圧力）下で、０〜８０℃、好適
には２０〜５０℃の温度で、エタノール中で酸素を排除
して行われる。工程（ａ２）において、こうして得られ
た式（IV）の化合物中のＮＨ基は、例えばtert−ブトキ
シカルボニル基により保護される。通常アルカリ水溶液
（例えば水酸化ナトリウム溶液）を使用して室温で行わ
れるエステル基Ｒ3 の加水分解後、酸性化して得られる
式（Ｖ）のカルボン酸は、式（VI）のオキサゾリドンに
変換（ａ３）される。この反応は、式（Ｖ）の化合物中
のカルボキシ基を式（Ｖａ）：
６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル〕
−ビス（ジフェニルホスフィン）〔Ｒｕ（ＯＡｃ)
2（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕は、特に好適な触媒で
ある。通常、水素化は、高圧（例えば１〜１００bar 、
好適には５〜７０bar の圧力）下で、０〜８０℃、好適
には２０〜５０℃の温度で、エタノール中で酸素を排除
して行われる。工程（ａ２）において、こうして得られ
た式（IV）の化合物中のＮＨ基は、例えばtert−ブトキ
シカルボニル基により保護される。通常アルカリ水溶液
（例えば水酸化ナトリウム溶液）を使用して室温で行わ
れるエステル基Ｒ3 の加水分解後、酸性化して得られる
式（Ｖ）のカルボン酸は、式（VI）のオキサゾリドンに
変換（ａ３）される。この反応は、式（Ｖ）の化合物中
のカルボキシ基を式（Ｖａ）：
【００３８】
【化２８】
【００３９】〔式中、Ａは、アジド又はアミノを表す〕
で示される酸アジド又は酸アミドに変換し、続いてクル
チウス又はホフマン分解を行うが、それ自体既知の方法
で行うことができる。式（VI）のオキサゾリドンは、そ
れ自体既知の方法で、例えば水性アルコール性アルカリ
により、通常は７０〜９０℃に加熱しながら、加水分解
（ａ４）して化合物（VII)にすることができる。工程
（ａ５）において、式（VII)の化合物中のヒドロキシ基
及びアミノ基は、それ自体既知の方法で、カルボン酸Ｒ
1 ＯＨ又はＲ2 ＯＨ（Ｒ1 及びＲ2 は前述のアシル基を
表す）の反応性誘導体（例えば混合無水物）との反応に
より、アシル化することができる。これらのカルボン酸
が、ＯＨ基のようなアシル化可能な基を有するとき、こ
れらの基は通常は中間において保護される。Ｒ1 及びＲ
2 が、相互に異なる式（Ｉ）の化合物は、例えば、１当
量のＲ1 ＯＨにより選択的に式（VII)の化合物中のアミ
ノ基をＮ−アシル化し、続いて１当量のＲ2 ＯＨにより
Ｏ−アシル化することにより、得ることができる。
で示される酸アジド又は酸アミドに変換し、続いてクル
チウス又はホフマン分解を行うが、それ自体既知の方法
で行うことができる。式（VI）のオキサゾリドンは、そ
れ自体既知の方法で、例えば水性アルコール性アルカリ
により、通常は７０〜９０℃に加熱しながら、加水分解
（ａ４）して化合物（VII)にすることができる。工程
（ａ５）において、式（VII)の化合物中のヒドロキシ基
及びアミノ基は、それ自体既知の方法で、カルボン酸Ｒ
1 ＯＨ又はＲ2 ＯＨ（Ｒ1 及びＲ2 は前述のアシル基を
表す）の反応性誘導体（例えば混合無水物）との反応に
より、アシル化することができる。これらのカルボン酸
が、ＯＨ基のようなアシル化可能な基を有するとき、こ
れらの基は通常は中間において保護される。Ｒ1 及びＲ
2 が、相互に異なる式（Ｉ）の化合物は、例えば、１当
量のＲ1 ＯＨにより選択的に式（VII)の化合物中のアミ
ノ基をＮ−アシル化し、続いて１当量のＲ2 ＯＨにより
Ｏ−アシル化することにより、得ることができる。
【００４０】本発明による方法の別の実施態様におい
て、一般式（III)の化合物が使用され、工程（ｂ１）に
おいて微生物により式（VIII）の化合物に還元される。
原則として、この還元は特異的な微生物に限定されな
い。微生物として通常、真菌株（真菌（fungi)）、酵母
が使用される。特に好適な微生物は、Hanseniaspora uv
arum Ｒ１０５２、特にDeutschen Sammlung von Mikro
organismen und Zellkulturen （ＤＳＭＺ）にＤＳＭ10
496 番の下で１９９６年１月１６日に寄託された株であ
る。式（VIII）の化合物への化合物（III)の還元は、細
胞培養物全体を使用するか、又はこの微生物から得られ
る酵素を使用して行うことができる。好適な微生物であ
るHanseniaspora uvarum Ｒ１０５２は、炭素及び窒素
源（例えば、グルコース又はデンプン、及びダイズ粉、
酵母抽出物又はペプトン）、更には、硫酸アンモニウ
ム、塩化ナトリウム又は硝酸ナトリウムのような無機塩
を含有する通常の栄養基質で好気性水性液内培地で培養
することができる。培養は、約２０〜３５℃、好適には
２７℃の温度で、約３〜９のpH範囲、好適には約pH５〜
７で行うことができる。式（III)の化合物は、有機溶媒
（例えば酢酸エチル）中の微生物培養物に添加する。還
元の経過は、反応媒体の試料の薄層クロマトグラフィー
により追跡することができる。一般に、この反応は約８
〜１２時間かかる。反応生成物である式（VIII）の化合
物は、適切な有機溶媒（例えば酢酸エチル）での抽出に
より培養液から分離することができる。次の反応工程
（ｂ２）において、式（VIII）の化合物を対応するカル
ボン酸にケン化して、これを式（IX）のオキサゾリドン
に変換する。化合物（VIII）から得られたカルボン酸の
オキサゾリドン（IX）への変換は、（ａ３）の場合に記
載された方法と同様にして行うことができる。（ａ４）
の場合に記載された方法と同様のオキサゾリドン（IX）
（ｂ３）のアルカリ加水分解により、一般式（Ｘ）の化
合物が得られ、これを（ａ５）の場合に記載された方法
と同様にＮ−アシル化（工程（ｂ４））して一般式（X
I）の化合物にする。一般式（XI）の化合物は、トリフ
ェニルホスフィン及びアゾ−ジカルボン酸ジエチルの存
在下で、一般式Ｒ2 ＯＨのカルボン酸でのアシル化によ
り、一般式（XII)の化合物に変換（工程（ｂ５））する
ことができる。保護基Ｒ4 は、（ａ５）又は（ｂ５）に
より得られた一般式（XII)の化合物から、tert−ブトキ
シカルボニル基の場合には、例えば酢酸エチルのような
溶媒中で、２N ＨＣｌのような酸での処理により、それ
自体既知の方法で脱離することができる。
て、一般式（III)の化合物が使用され、工程（ｂ１）に
おいて微生物により式（VIII）の化合物に還元される。
原則として、この還元は特異的な微生物に限定されな
い。微生物として通常、真菌株（真菌（fungi)）、酵母
が使用される。特に好適な微生物は、Hanseniaspora uv
arum Ｒ１０５２、特にDeutschen Sammlung von Mikro
organismen und Zellkulturen （ＤＳＭＺ）にＤＳＭ10
496 番の下で１９９６年１月１６日に寄託された株であ
る。式（VIII）の化合物への化合物（III)の還元は、細
胞培養物全体を使用するか、又はこの微生物から得られ
る酵素を使用して行うことができる。好適な微生物であ
るHanseniaspora uvarum Ｒ１０５２は、炭素及び窒素
源（例えば、グルコース又はデンプン、及びダイズ粉、
酵母抽出物又はペプトン）、更には、硫酸アンモニウ
ム、塩化ナトリウム又は硝酸ナトリウムのような無機塩
を含有する通常の栄養基質で好気性水性液内培地で培養
することができる。培養は、約２０〜３５℃、好適には
２７℃の温度で、約３〜９のpH範囲、好適には約pH５〜
７で行うことができる。式（III)の化合物は、有機溶媒
（例えば酢酸エチル）中の微生物培養物に添加する。還
元の経過は、反応媒体の試料の薄層クロマトグラフィー
により追跡することができる。一般に、この反応は約８
〜１２時間かかる。反応生成物である式（VIII）の化合
物は、適切な有機溶媒（例えば酢酸エチル）での抽出に
より培養液から分離することができる。次の反応工程
（ｂ２）において、式（VIII）の化合物を対応するカル
ボン酸にケン化して、これを式（IX）のオキサゾリドン
に変換する。化合物（VIII）から得られたカルボン酸の
オキサゾリドン（IX）への変換は、（ａ３）の場合に記
載された方法と同様にして行うことができる。（ａ４）
の場合に記載された方法と同様のオキサゾリドン（IX）
（ｂ３）のアルカリ加水分解により、一般式（Ｘ）の化
合物が得られ、これを（ａ５）の場合に記載された方法
と同様にＮ−アシル化（工程（ｂ４））して一般式（X
I）の化合物にする。一般式（XI）の化合物は、トリフ
ェニルホスフィン及びアゾ−ジカルボン酸ジエチルの存
在下で、一般式Ｒ2 ＯＨのカルボン酸でのアシル化によ
り、一般式（XII)の化合物に変換（工程（ｂ５））する
ことができる。保護基Ｒ4 は、（ａ５）又は（ｂ５）に
より得られた一般式（XII)の化合物から、tert−ブトキ
シカルボニル基の場合には、例えば酢酸エチルのような
溶媒中で、２N ＨＣｌのような酸での処理により、それ
自体既知の方法で脱離することができる。
【００４１】本発明の方法で生じる一般式（IV）、
（Ｖ）、（VI）、（VIII）、（VIIIａ）、（IX）、
（Ｘ）及び（XI）の化合物、並びに実施例７ａ及び１２
において調製される化合物は、いずれも新規であり、ま
た本発明の目的物である。
（Ｖ）、（VI）、（VIII）、（VIIIａ）、（IX）、
（Ｘ）及び（XI）の化合物、並びに実施例７ａ及び１２
において調製される化合物は、いずれも新規であり、ま
た本発明の目的物である。
【００４２】
【実施例】下記実施例により本発明を更に詳細に説明す
るが、実施例１は、出発物質として使用される式（II）
及び（III)の化合物の調製を記載している。
るが、実施例１は、出発物質として使用される式（II）
及び（III)の化合物の調製を記載している。
【００４３】実施例１ ａ） ジクロロメタン２５０ml中のジ−tert−ブチルジ
カーボネート２１８．３ｇの溶液を、２０〜２５℃で撹
拌しながら１時間内に、ジクロロメタン７５０ml中のピ
ペリジン−３−オール１０１．２ｇに添加した。この反
応混合物を室温で更に２時間撹拌した。次に脱イオン水
１，０００ml中の重炭酸ナトリウム３３．６ｇ及び臭化
カリウム１１．９ｇの溶液を添加し、反応混合物を−２
℃に冷却した。２，２，６，６−テトラメチル−ピペリ
ジン−１−オキシド０．３９ｇの添加後、１３．３％次
亜塩素酸ナトリウム水溶液５６０ｇを、０〜５℃で８０
分内に添加した。−２℃で更に３０分間撹拌後、過剰の
次亜塩素酸ナトリウム溶液を０〜５℃で８０分内に添加
した。−２℃で更に３０分間撹拌後、３８％重亜硫酸ナ
トリウム水溶液約１０mlの添加により、過剰の次亜塩素
酸ナトリウムを分解した。次に反応混合物を２０℃に加
温し、水層を分離してジクロロメタン５００mlで抽出し
た。両方の有機相を１０％塩化ナトリウム溶液５００ml
で洗浄し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及
び減圧下での溶媒除去後、減圧下の蒸留により油状残渣
を精製した。無色の油状物として３−オキソ−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチル１９１．２ｇを得た
（沸点８０〜８２℃／０．０１mbar）。
カーボネート２１８．３ｇの溶液を、２０〜２５℃で撹
拌しながら１時間内に、ジクロロメタン７５０ml中のピ
ペリジン−３−オール１０１．２ｇに添加した。この反
応混合物を室温で更に２時間撹拌した。次に脱イオン水
１，０００ml中の重炭酸ナトリウム３３．６ｇ及び臭化
カリウム１１．９ｇの溶液を添加し、反応混合物を−２
℃に冷却した。２，２，６，６−テトラメチル−ピペリ
ジン−１−オキシド０．３９ｇの添加後、１３．３％次
亜塩素酸ナトリウム水溶液５６０ｇを、０〜５℃で８０
分内に添加した。−２℃で更に３０分間撹拌後、過剰の
次亜塩素酸ナトリウム溶液を０〜５℃で８０分内に添加
した。−２℃で更に３０分間撹拌後、３８％重亜硫酸ナ
トリウム水溶液約１０mlの添加により、過剰の次亜塩素
酸ナトリウムを分解した。次に反応混合物を２０℃に加
温し、水層を分離してジクロロメタン５００mlで抽出し
た。両方の有機相を１０％塩化ナトリウム溶液５００ml
で洗浄し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及
び減圧下での溶媒除去後、減圧下の蒸留により油状残渣
を精製した。無色の油状物として３−オキソ−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチル１９１．２ｇを得た
（沸点８０〜８２℃／０．０１mbar）。
【００４４】ｂ） ａ）項で得られた化合物９９．６ｇ
をジエチルエーテル６００mlに溶解した。この溶液を−
７０℃に冷却し、この白色の懸濁液に、ジエチルエーテ
ル１２５ml中のジアゾ酢酸エチル６２．０mlの溶液及び
ジエチルエーテル１２５ml中の三フッ化ホウ素エーテル
錯体６９．０mlを、同時に１時間内に滴下して、内部温
度を−７０℃に保持しながら処理した。−７０℃で更に
１時間撹拌後、冷却浴を取り去り、反応混合物を０℃に
加温し、１０％炭酸ナトリウム溶液３７５mlで処理し
た。水相を分離し、ジエチルエーテル２５０mlで抽出し
た。有機相を１０％塩化ナトリウム溶液２５０mlで洗浄
し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下３０℃
で溶媒を除去後、黄色の油状物の形で粗生成物として１
−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−アゼパ
ン−３−カルボン酸エチルを得て、これを更に精製する
ことなく次の工程に使用した。
をジエチルエーテル６００mlに溶解した。この溶液を−
７０℃に冷却し、この白色の懸濁液に、ジエチルエーテ
ル１２５ml中のジアゾ酢酸エチル６２．０mlの溶液及び
ジエチルエーテル１２５ml中の三フッ化ホウ素エーテル
錯体６９．０mlを、同時に１時間内に滴下して、内部温
度を−７０℃に保持しながら処理した。−７０℃で更に
１時間撹拌後、冷却浴を取り去り、反応混合物を０℃に
加温し、１０％炭酸ナトリウム溶液３７５mlで処理し
た。水相を分離し、ジエチルエーテル２５０mlで抽出し
た。有機相を１０％塩化ナトリウム溶液２５０mlで洗浄
し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下３０℃
で溶媒を除去後、黄色の油状物の形で粗生成物として１
−（tert−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−アゼパ
ン−３−カルボン酸エチルを得て、これを更に精製する
ことなく次の工程に使用した。
【００４５】ｃ） ｂ）項で得られた生成物１４７．２
ｇをジオキサン１，２５０mlに溶解して、４−オキソ−
アゼパン−３−カルボン酸エチル臭化水素酸塩０．１ｇ
を種晶として加えた。次に５．７M ＭＨＢｒ／酢酸エチ
ル１７５mlを室温で撹拌しながら２５分内に添加した。
更に４−オキソ−アゼパン−３−カルボン酸エチル臭化
水素酸塩０．１ｇを種晶として加えた後、この懸濁液を
室温で５時間撹拌した。結晶を濾過し、酢酸エチルで洗
浄して、５０℃で２５mbarで乾燥した。粗生成４−オキ
ソ−アゼパン−３−カルボン酸エチル臭化水素酸塩９
１．０ｇを得て、これを還流下で撹拌及び加熱しながら
２−ブタノン１，２５０mlに溶解した。この溶液を６５
℃に冷却して、純粋な４−オキソ−アゼパン−３−カル
ボン酸エチル塩酸塩０．１ｇを種晶として加えた。室温
に冷却後、この懸濁液を室温で１時間、及び０℃で３時
間撹拌した。結晶を濾過し、２−ブタノン（−１０℃に
冷却）２００mlで洗浄して、５０℃で２５mbarで乾燥し
た。融点１２７〜１３０℃（分解）の白色の４−オキソ
−アゼパン−３−カルボン酸エチル臭化水素酸塩６８．
２ｇを得た。
ｇをジオキサン１，２５０mlに溶解して、４−オキソ−
アゼパン−３−カルボン酸エチル臭化水素酸塩０．１ｇ
を種晶として加えた。次に５．７M ＭＨＢｒ／酢酸エチ
ル１７５mlを室温で撹拌しながら２５分内に添加した。
更に４−オキソ−アゼパン−３−カルボン酸エチル臭化
水素酸塩０．１ｇを種晶として加えた後、この懸濁液を
室温で５時間撹拌した。結晶を濾過し、酢酸エチルで洗
浄して、５０℃で２５mbarで乾燥した。粗生成４−オキ
ソ−アゼパン−３−カルボン酸エチル臭化水素酸塩９
１．０ｇを得て、これを還流下で撹拌及び加熱しながら
２−ブタノン１，２５０mlに溶解した。この溶液を６５
℃に冷却して、純粋な４−オキソ−アゼパン−３−カル
ボン酸エチル塩酸塩０．１ｇを種晶として加えた。室温
に冷却後、この懸濁液を室温で１時間、及び０℃で３時
間撹拌した。結晶を濾過し、２−ブタノン（−１０℃に
冷却）２００mlで洗浄して、５０℃で２５mbarで乾燥し
た。融点１２７〜１３０℃（分解）の白色の４−オキソ
−アゼパン−３−カルボン酸エチル臭化水素酸塩６８．
２ｇを得た。
【００４６】ｄ） ｂ）項で得られた化合物５９．４ｇ
をジオキサン中の１M ＨＣｌ １，０００mlに溶解し
て、室温で２４時間撹拌した。１．５時間反応後、この
溶液に４−オキソ−アゼパン−３−カルボン酸エチル塩
酸塩約２５mgを種晶として加えた。この白色の懸濁液を
濾過し、ジオキサンで洗浄して、５０℃で２５mbarで乾
燥した。白色の結晶の形で４−オキソ−アゼパン−３−
カルボン酸エチル塩酸塩３１．３ｇを得たが、これは、
ＮＭＲスペクトルによると塩酸塩１mol 当たりジオキサ
ン約０．４mol を含有していた。この塩酸塩を更に精製
するため、及びジオキサンを除去するために再結晶し
た。４−オキソ−アゼパン−３−カルボン酸エチル塩酸
塩３１．３ｇを８０℃で２−ブタノール６００mlに溶解
し、２時間内にこの溶液を−２０℃に冷却し、−２０℃
で３時間撹拌した。この白色懸濁液を濾過し、２−ブタ
ノール（−２０℃に冷却）で洗浄して、５０℃で２５mb
arで乾燥した。白色結晶の形で４−オキソ−アゼパン−
３−カルボン酸エチル塩酸塩２２．９ｇを得た（融点１
４５〜１４８℃（分解））。
をジオキサン中の１M ＨＣｌ １，０００mlに溶解し
て、室温で２４時間撹拌した。１．５時間反応後、この
溶液に４−オキソ−アゼパン−３−カルボン酸エチル塩
酸塩約２５mgを種晶として加えた。この白色の懸濁液を
濾過し、ジオキサンで洗浄して、５０℃で２５mbarで乾
燥した。白色の結晶の形で４−オキソ−アゼパン−３−
カルボン酸エチル塩酸塩３１．３ｇを得たが、これは、
ＮＭＲスペクトルによると塩酸塩１mol 当たりジオキサ
ン約０．４mol を含有していた。この塩酸塩を更に精製
するため、及びジオキサンを除去するために再結晶し
た。４−オキソ−アゼパン−３−カルボン酸エチル塩酸
塩３１．３ｇを８０℃で２−ブタノール６００mlに溶解
し、２時間内にこの溶液を−２０℃に冷却し、−２０℃
で３時間撹拌した。この白色懸濁液を濾過し、２−ブタ
ノール（−２０℃に冷却）で洗浄して、５０℃で２５mb
arで乾燥した。白色結晶の形で４−オキソ−アゼパン−
３−カルボン酸エチル塩酸塩２２．９ｇを得た（融点１
４５〜１４８℃（分解））。
【００４７】実施例２ ４−オキソ−アゼパン−３−カルボン酸エチル塩酸塩７
５．０ｇ及びエタノール８００mlをオートクレーブに導
入した。オートクレーブを閉めて、約０．１bar まで繰
り返し排気し、撹拌しながらアルゴン（７bar)及び水素
（４０bar)で加圧することによりここから空気を除去し
た。次に、エタノール２０ml中のジアセトキシ−ルテニ
ウム（Ｒ）−６，６′−ジメトキシ−ビフェニル−２，
２−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）２２６mg
の溶液を、酸素を排除しながら２bar の水素圧でオート
クレーブに供給した。次いで水素圧を４０bar に上昇さ
せて、反応混合物を３０℃で１９時間及び５０℃で３時
間撹拌しながら水素化した。次に、オートクレーブの中
身をエタノール２００mlで洗いだし、合わせた溶液から
５０℃／１００mbarで溶媒を留去して、得られた褐色の
残渣を２時間乾燥した。残渣（７５．９ｇ、３Ｒ，４Ｒ
異性体約８０％及び３Ｓ，４Ｒ異性体２０％よりなる）
をテトラヒドロフラン４５０mlと共に、２４℃で１９時
間及び１６℃で１時間磨砕した。この結晶を吸引濾過
し、テトラヒドロフランで洗浄して、５０℃／２０mbar
で一定重量になるまで３．５時間乾燥した。淡黄褐色の
結晶５６．３ｇを得て、これを再度前述のようにテトラ
ヒドロフラン２２５mlと共に磨砕した。吸引濾過及び乾
燥により結晶を取り出して、白色結晶の形で（３Ｒ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−３−カルボン酸エチ
ル臭化水素酸塩５５．１ｇを得たが、これはＨＰＬＣに
よるとエナンチオマーとして純粋であった。
５．０ｇ及びエタノール８００mlをオートクレーブに導
入した。オートクレーブを閉めて、約０．１bar まで繰
り返し排気し、撹拌しながらアルゴン（７bar)及び水素
（４０bar)で加圧することによりここから空気を除去し
た。次に、エタノール２０ml中のジアセトキシ−ルテニ
ウム（Ｒ）−６，６′−ジメトキシ−ビフェニル−２，
２−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）２２６mg
の溶液を、酸素を排除しながら２bar の水素圧でオート
クレーブに供給した。次いで水素圧を４０bar に上昇さ
せて、反応混合物を３０℃で１９時間及び５０℃で３時
間撹拌しながら水素化した。次に、オートクレーブの中
身をエタノール２００mlで洗いだし、合わせた溶液から
５０℃／１００mbarで溶媒を留去して、得られた褐色の
残渣を２時間乾燥した。残渣（７５．９ｇ、３Ｒ，４Ｒ
異性体約８０％及び３Ｓ，４Ｒ異性体２０％よりなる）
をテトラヒドロフラン４５０mlと共に、２４℃で１９時
間及び１６℃で１時間磨砕した。この結晶を吸引濾過
し、テトラヒドロフランで洗浄して、５０℃／２０mbar
で一定重量になるまで３．５時間乾燥した。淡黄褐色の
結晶５６．３ｇを得て、これを再度前述のようにテトラ
ヒドロフラン２２５mlと共に磨砕した。吸引濾過及び乾
燥により結晶を取り出して、白色結晶の形で（３Ｒ，４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−３−カルボン酸エチ
ル臭化水素酸塩５５．１ｇを得たが、これはＨＰＬＣに
よるとエナンチオマーとして純粋であった。
【００４８】実施例３ 実施例２のように、エタノール９０ml中の４−オキソ−
アゼパン−３−カルボン酸エチル塩酸塩２３．２ｇを、
エタノール１０ml中のルテニウム触媒３６．１mgの溶液
で、４０bar の水素圧下で３０℃で２１時間及び５０℃
で３時間水素化した。３Ｒ，４Ｒ異性体約８０％及び３
Ｓ，４Ｒ異性体２０％よりなる残渣を、テトラヒドロフ
ラン及びエタノールと共に、５０℃で３０分間及び室温
で４時間磨砕し、結晶を吸引濾過し、テトラヒドロフラ
ン／エタノール少量で洗浄して、５０℃／２０mbarで一
定重量になるまで乾燥した。白色結晶の形でエナンチオ
マーとして純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ア
ゼパン−３−カルボン酸エチル塩酸塩１３．３ｇを得
た。
アゼパン−３−カルボン酸エチル塩酸塩２３．２ｇを、
エタノール１０ml中のルテニウム触媒３６．１mgの溶液
で、４０bar の水素圧下で３０℃で２１時間及び５０℃
で３時間水素化した。３Ｒ，４Ｒ異性体約８０％及び３
Ｓ，４Ｒ異性体２０％よりなる残渣を、テトラヒドロフ
ラン及びエタノールと共に、５０℃で３０分間及び室温
で４時間磨砕し、結晶を吸引濾過し、テトラヒドロフラ
ン／エタノール少量で洗浄して、５０℃／２０mbarで一
定重量になるまで乾燥した。白色結晶の形でエナンチオ
マーとして純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ア
ゼパン−３−カルボン酸エチル塩酸塩１３．３ｇを得
た。
【００４９】実施例４ 実施例２のように、エタノール９ml中の４−オキソ−ア
ゼパン−３−カルボン酸エチル塩酸塩０．４４ｇを、ジ
エチルエーテル／ＴＨＦ（３／１）１ml中のジ（η2 −
アセタト）（η4 −シクロオクタ−１，５−ジエン）−
ルテニウム（II）３．２mg及び（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨ
ＥＰ５．８mgの溶液で、４０bar の水素圧下、２５℃で
２３．５時間水素化した。黄色の水素化溶液からロータ
リーエバポレーターで４０℃／２０mbarで溶媒を留去し
た。ＨＰＬＣ分析によると、転換率８３％で、残渣は６
５％の（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−３
−カルボン酸エチル塩酸塩よりなっていた（ｅｅ＞９９
％）。
ゼパン−３−カルボン酸エチル塩酸塩０．４４ｇを、ジ
エチルエーテル／ＴＨＦ（３／１）１ml中のジ（η2 −
アセタト）（η4 −シクロオクタ−１，５−ジエン）−
ルテニウム（II）３．２mg及び（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨ
ＥＰ５．８mgの溶液で、４０bar の水素圧下、２５℃で
２３．５時間水素化した。黄色の水素化溶液からロータ
リーエバポレーターで４０℃／２０mbarで溶媒を留去し
た。ＨＰＬＣ分析によると、転換率８３％で、残渣は６
５％の（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−３
−カルボン酸エチル塩酸塩よりなっていた（ｅｅ＞９９
％）。
【００５０】実施例５ 実施例２〜４と同様の方法で表１に記載される水素化を
行った。
行った。
【００５１】
【表１】
【００５２】実施例６ 実施例３のように、４−オキソ−アゼパン−３−カルボ
ン酸エチル塩酸塩３．３２ｇを、〔ＲｕＣｌ（（Ｒ）−
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（Ｃ6 Ｈ6)〕Ｃｌ ６．３mgの存
在下で、４０bar の水素圧下、３０℃で１９時間及び５
０℃で３時間水素化した。黄色の水素化溶液からロータ
リーエバポレーターで４０℃／２０mbarで溶媒を留去し
た。ＨＰＬＣ分析によると、転換率は９５％で、残渣は
７９％の（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−
３−カルボン酸エチルよりなっていた（ｅｅ＞９９
％）。
ン酸エチル塩酸塩３．３２ｇを、〔ＲｕＣｌ（（Ｒ）−
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（Ｃ6 Ｈ6)〕Ｃｌ ６．３mgの存
在下で、４０bar の水素圧下、３０℃で１９時間及び５
０℃で３時間水素化した。黄色の水素化溶液からロータ
リーエバポレーターで４０℃／２０mbarで溶媒を留去し
た。ＨＰＬＣ分析によると、転換率は９５％で、残渣は
７９％の（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−
３−カルボン酸エチルよりなっていた（ｅｅ＞９９
％）。
【００５３】実施例７ 触媒溶液は、グローブボックス（Ｏ2 含量＜１ppm)中で
０．０３mol ＨＢｒエタノール溶液１．３ml及びＲｕ
（ＯＡｃ)2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）１６．１mg
をエタノール１０mlに溶解して０．５時間撹拌すること
により調製した。次に４−オキソ−アゼパン−３−カル
ボン酸エチル臭化水素酸塩０．５３ｇ及び上記で調製し
た触媒溶液２mlを、オートクレーブ中でエタノール４ml
に加えて、２０℃、１００bar の水素圧下で２１時間水
素化した。黄色の水素化溶液からロータリーエバポレー
ターで４０℃／２０mbarで溶媒を留去した。ＨＰＬＣ分
析によると、転換率は７６％で、残渣は５８％の（３
Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−３−カルボン
酸エチル臭化水素酸塩よりなっていた（ｅｅ＞９９
％）。
０．０３mol ＨＢｒエタノール溶液１．３ml及びＲｕ
（ＯＡｃ)2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）１６．１mg
をエタノール１０mlに溶解して０．５時間撹拌すること
により調製した。次に４−オキソ−アゼパン−３−カル
ボン酸エチル臭化水素酸塩０．５３ｇ及び上記で調製し
た触媒溶液２mlを、オートクレーブ中でエタノール４ml
に加えて、２０℃、１００bar の水素圧下で２１時間水
素化した。黄色の水素化溶液からロータリーエバポレー
ターで４０℃／２０mbarで溶媒を留去した。ＨＰＬＣ分
析によると、転換率は７６％で、残渣は５８％の（３
Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−３−カルボン
酸エチル臭化水素酸塩よりなっていた（ｅｅ＞９９
％）。
【００５４】実施例８ 触媒溶液は、グローブボックス（Ｏ2 含量＜１ppm)中で
０．０４mol ＨＢＦ4エタノール溶液１．０ml及びＲｕ
（ＯＡｃ)2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）３２．１mg
をエタノール１０mlに溶解して０．５時間撹拌すること
により調製した。次に４−オキソ−アゼパン−３−カル
ボン酸エチル臭化水素酸塩０．５３ｇ及び上記で調製し
た触媒溶液１mlを、オートクレーブ中でエタノール９ml
に加えて、２０℃、１００bar の水素圧下で２１時間水
素化した。黄色の水素化溶液からロータリーエバポレー
ターで４０℃／２０mbarで溶媒を留去した。ＨＰＬＣ分
析によると、転換率は４４％で、残渣は３７％の（３
Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−３−カルボン
酸エチル臭化水素酸塩よりなっていた（ｅｅ＞９９
％）。
０．０４mol ＨＢＦ4エタノール溶液１．０ml及びＲｕ
（ＯＡｃ)2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）３２．１mg
をエタノール１０mlに溶解して０．５時間撹拌すること
により調製した。次に４−オキソ−アゼパン−３−カル
ボン酸エチル臭化水素酸塩０．５３ｇ及び上記で調製し
た触媒溶液１mlを、オートクレーブ中でエタノール９ml
に加えて、２０℃、１００bar の水素圧下で２１時間水
素化した。黄色の水素化溶液からロータリーエバポレー
ターで４０℃／２０mbarで溶媒を留去した。ＨＰＬＣ分
析によると、転換率は４４％で、残渣は３７％の（３
Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−３−カルボン
酸エチル臭化水素酸塩よりなっていた（ｅｅ＞９９
％）。
【００５５】実施例９ （３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−３−カル
ボン酸エチル臭化水素酸塩６７．０ｇをtert−ブチルメ
チルエーテル５００mlに懸濁して、トリエチルアミン３
０．４ｇで処理した。次に、tert−ブチルメチルエーテ
ル２５ml中のジ−tert−ブチルジカーボネート５４．６
ｇの溶液を室温で２０分内に添加した。次いでこの混合
物を室温で更に２時間撹拌した。
ボン酸エチル臭化水素酸塩６７．０ｇをtert−ブチルメ
チルエーテル５００mlに懸濁して、トリエチルアミン３
０．４ｇで処理した。次に、tert−ブチルメチルエーテ
ル２５ml中のジ−tert−ブチルジカーボネート５４．６
ｇの溶液を室温で２０分内に添加した。次いでこの混合
物を室温で更に２時間撹拌した。
【００５６】この白色懸濁液に２N ＮａＯＨ５００mlを
添加して、反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。
次に反応混合物を６N ＨＣｌ １７５mlで酸性にし、相
分離後、水相をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで
２回抽出した。全有機相を１０％塩化ナトリウム溶液１
５０mlで洗浄し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下４０℃で溶媒を除去後、粗生成ヒドロキシ−酸を
酢酸ブチル２６０mlに約８５℃で溶解した。純粋な生成
物を種晶として加えた後、２時間内にこの懸濁液を−２
０℃に冷却し、この温度で一晩撹拌した。懸濁液を濾過
し、ヘキサン１００mlで洗浄して、５０℃で２５mbarで
乾燥した。（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン
−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル５
５．９ｇを得た（融点１２１．５〜１２２．５℃）。
添加して、反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。
次に反応混合物を６N ＨＣｌ １７５mlで酸性にし、相
分離後、水相をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで
２回抽出した。全有機相を１０％塩化ナトリウム溶液１
５０mlで洗浄し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下４０℃で溶媒を除去後、粗生成ヒドロキシ−酸を
酢酸ブチル２６０mlに約８５℃で溶解した。純粋な生成
物を種晶として加えた後、２時間内にこの懸濁液を−２
０℃に冷却し、この温度で一晩撹拌した。懸濁液を濾過
し、ヘキサン１００mlで洗浄して、５０℃で２５mbarで
乾燥した。（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼパン
−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル５
５．９ｇを得た（融点１２１．５〜１２２．５℃）。
【００５７】実施例１０ 酢酸エチル３００ml及びトリエチルアミン２０．９ml
を、実施例９で調製した化合物３８．９ｇに添加した。
この溶液を還流するまで加熱し、次にアジ化ジフェニル
ホスホリル３２．４mlを３０分内に添加し、還流下の加
熱を更に２時間続けた。室温に冷却後、反応混合物を酢
酸エチル３００mlで処理して、５％炭酸水素ナトリウム
溶液１５０mlで１回及び水１５０mlで２回洗浄した。水
相を酢酸エチル３００mlで２回抽出した。合わせた有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥して、４５℃で減圧下で溶媒
を留去した。粗生成結晶性残渣を酢酸ブチル３００mlに
溶解し、純粋な生成物を種晶として加え、約３時間内に
−２０℃に冷却して一晩撹拌した。この懸濁液を濾過
し、酢酸ブチル（前もって−２０℃に冷却）で洗浄し、
６０℃で２５mbarで乾燥して、融点１５２．５〜１５
３．５℃の（３ａＲ，８ａＲ）−５−tert−ブトキシカ
ルボニル−２−オキソ−オクタヒドロ−オキサゾロ
〔４，５−ｃ〕アゼピン２９．９ｇを得た。
を、実施例９で調製した化合物３８．９ｇに添加した。
この溶液を還流するまで加熱し、次にアジ化ジフェニル
ホスホリル３２．４mlを３０分内に添加し、還流下の加
熱を更に２時間続けた。室温に冷却後、反応混合物を酢
酸エチル３００mlで処理して、５％炭酸水素ナトリウム
溶液１５０mlで１回及び水１５０mlで２回洗浄した。水
相を酢酸エチル３００mlで２回抽出した。合わせた有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥して、４５℃で減圧下で溶媒
を留去した。粗生成結晶性残渣を酢酸ブチル３００mlに
溶解し、純粋な生成物を種晶として加え、約３時間内に
−２０℃に冷却して一晩撹拌した。この懸濁液を濾過
し、酢酸ブチル（前もって−２０℃に冷却）で洗浄し、
６０℃で２５mbarで乾燥して、融点１５２．５〜１５
３．５℃の（３ａＲ，８ａＲ）−５−tert−ブトキシカ
ルボニル−２−オキソ−オクタヒドロ−オキサゾロ
〔４，５−ｃ〕アゼピン２９．９ｇを得た。
【００５８】実施例１１ 実施例１０で調製した化合物２５．６ｇを、メタノール
２５０ml及び２N ＮａＯＨ２５０mlに添加した。反応混
合物を還流するまで加熱し、この温度で３時間保持し
た。冷却後、溶媒２６５mlを５０℃で１５０mbarで留去
し、残渣を各回酢酸エチル２００mlで３回抽出した。３
つの有機相を１０％塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄
し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去
後、残渣として得られた粘性の油状物をシクロヘキサン
１００mlに６０℃で溶解し、純粋な生成物を種晶として
加え、２時間内に室温に冷却して一晩撹拌した。この懸
濁液を濾過し、シクロヘキサン４０mlで洗浄し、５０
℃、２５mbarで乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ
−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブ
チル２１．５ｇを得た（融点９９〜１００．５℃）。
２５０ml及び２N ＮａＯＨ２５０mlに添加した。反応混
合物を還流するまで加熱し、この温度で３時間保持し
た。冷却後、溶媒２６５mlを５０℃で１５０mbarで留去
し、残渣を各回酢酸エチル２００mlで３回抽出した。３
つの有機相を１０％塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄
し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去
後、残渣として得られた粘性の油状物をシクロヘキサン
１００mlに６０℃で溶解し、純粋な生成物を種晶として
加え、２時間内に室温に冷却して一晩撹拌した。この懸
濁液を濾過し、シクロヘキサン４０mlで洗浄し、５０
℃、２５mbarで乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ
−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブ
チル２１．５ｇを得た（融点９９〜１００．５℃）。
【００５９】実施例１２ ａ） ジクロロメタン２４mlに溶解したｐ−トルエンス
ルホニルクロリド４．５８ｇを室温で１０分内に、ジク
ロロメタン３０ml中の４−tert−ブトキシ安息香酸４．
６６ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン６．１１ｇに添
加した。室温で２時間撹拌後、ジクロロメタン６ml中の
実施例６で調製した化合物２．３０ｇを１０分内に添加
した。次にこの混合物を室温で１６時間撹拌した。反応
混合物を各回１N ＮａＯＨ２０mlで２回洗浄し、次いで
１N ＨＣｌ ４０ml及び水４０mlで洗浄した。全水相を
ジクロロメタン２０mlで抽出した。合わせた有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣
の白色の泡状物をヘキサン−酢酸エチル（２：１）６．
５リットルによりシリカゲル３００ｇのクロマトグラフ
ィーに付した。２５０mlの画分を集めた。画分８〜２５
を合わせて、溶媒を減圧下で留去して、白色の泡状物
５．９１ｇを得て、これを６０℃でヘプタン８０mlに溶
解した。−２０℃で一晩撹拌後、結晶を濾過し、冷ヘプ
タンで洗浄し、５０℃、２５mbarで乾燥した。融点１２
５．５〜１２７．５℃の（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−te
rt−ブトキシ−ベンゾイル−アミノ）−４−（４−tert
−ブトキシ−ベンゾイルオキシ）−アゼパン−１−カル
ボン酸tert−ブチル５．３４ｇを得た。
ルホニルクロリド４．５８ｇを室温で１０分内に、ジク
ロロメタン３０ml中の４−tert−ブトキシ安息香酸４．
６６ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン６．１１ｇに添
加した。室温で２時間撹拌後、ジクロロメタン６ml中の
実施例６で調製した化合物２．３０ｇを１０分内に添加
した。次にこの混合物を室温で１６時間撹拌した。反応
混合物を各回１N ＮａＯＨ２０mlで２回洗浄し、次いで
１N ＨＣｌ ４０ml及び水４０mlで洗浄した。全水相を
ジクロロメタン２０mlで抽出した。合わせた有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣
の白色の泡状物をヘキサン−酢酸エチル（２：１）６．
５リットルによりシリカゲル３００ｇのクロマトグラフ
ィーに付した。２５０mlの画分を集めた。画分８〜２５
を合わせて、溶媒を減圧下で留去して、白色の泡状物
５．９１ｇを得て、これを６０℃でヘプタン８０mlに溶
解した。−２０℃で一晩撹拌後、結晶を濾過し、冷ヘプ
タンで洗浄し、５０℃、２５mbarで乾燥した。融点１２
５．５〜１２７．５℃の（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−te
rt−ブトキシ−ベンゾイル−アミノ）−４−（４−tert
−ブトキシ−ベンゾイルオキシ）−アゼパン−１−カル
ボン酸tert−ブチル５．３４ｇを得た。
【００６０】ｂ） 酢酸エチル中の５M ＨＣｌ ２０．
０mlを室温で撹拌しながら、酢酸エチル３０mlに溶解し
たａ）項で得られた化合物５．８３ｇに添加した。反応
混合物を室温で一晩撹拌し、白色の沈殿物を濾過し、各
回酢酸エチル５mlで３回洗浄し、５０℃／２５mbarで１
６時間乾燥した。得られた白色の粉末を水５０mlに溶解
して５０℃で１時間撹拌した。次にこの溶液を凍結乾燥
して、純粋な３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル−アミ
ノ）−４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−ヘ
キサヒドロアゼピン塩酸塩３．９７ｇを得た。
０mlを室温で撹拌しながら、酢酸エチル３０mlに溶解し
たａ）項で得られた化合物５．８３ｇに添加した。反応
混合物を室温で一晩撹拌し、白色の沈殿物を濾過し、各
回酢酸エチル５mlで３回洗浄し、５０℃／２５mbarで１
６時間乾燥した。得られた白色の粉末を水５０mlに溶解
して５０℃で１時間撹拌した。次にこの溶液を凍結乾燥
して、純粋な３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル−アミ
ノ）−４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−ヘ
キサヒドロアゼピン塩酸塩３．９７ｇを得た。
【００６１】実施例１３ Hanseniaspora uvarum Ｒ１０５２を、固体栄養基質を
含有するシャーレで２７℃で３日間培養した。３日後、
５００ml振盪フラスコ中の液体栄養培地１００mlに、こ
の培養物１かきを接種した。この前培養物を２７℃で１
８時間振盪した。細胞が５×１０8 細胞/ml の密度まで
増殖した（安定期）。前培養物全体を使用して栄養培地
（脱イオン水中、１％酵母抽出物Difco ：Bacto Yeast
Extract＃０１２７−１７−９、１％Pepton Difco：Bac
to Peptone ＃０１１８−１７−０及び２％グルコース
を含有する）７，５００mlを含有する反応器に接種し
た。１８時間後、５０％グルコース溶液７５０mlとその
直後に酢酸エチル２０mlに溶解した実施例１ｂで調製し
た化合物２９ｇを２５分内に添加した。１２時間後、培
養液を各回酢酸エチル２，０００mlで２回抽出した。合
わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下３０
℃で溶媒を除去後、粘性の橙色油状物として（３Ｒ，４
Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシ−アゼパン−３−カルボン酸エチル３０．１ｇを得
た。
含有するシャーレで２７℃で３日間培養した。３日後、
５００ml振盪フラスコ中の液体栄養培地１００mlに、こ
の培養物１かきを接種した。この前培養物を２７℃で１
８時間振盪した。細胞が５×１０8 細胞/ml の密度まで
増殖した（安定期）。前培養物全体を使用して栄養培地
（脱イオン水中、１％酵母抽出物Difco ：Bacto Yeast
Extract＃０１２７−１７−９、１％Pepton Difco：Bac
to Peptone ＃０１１８−１７−０及び２％グルコース
を含有する）７，５００mlを含有する反応器に接種し
た。１８時間後、５０％グルコース溶液７５０mlとその
直後に酢酸エチル２０mlに溶解した実施例１ｂで調製し
た化合物２９ｇを２５分内に添加した。１２時間後、培
養液を各回酢酸エチル２，０００mlで２回抽出した。合
わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下３０
℃で溶媒を除去後、粘性の橙色油状物として（３Ｒ，４
Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシ−アゼパン−３−カルボン酸エチル３０．１ｇを得
た。
【００６２】実施例１４ ａ） tert−ブチルメチルエーテル２００ml中の実施例
１３で調製した化合物２８．７ｇ及び２N ＮａＯＨ２０
０mlの混合物を室温で４時間、次いで５０℃で２０時間
激しく撹拌した。冷却後、水相を各回tert−ブチルメチ
ルエーテル１００mlで２回抽出した。有機相を廃棄し
た。水相を６N ＨＣｌ約７０mlで注意深く酸性にして、
tert−ブチルメチルエーテル２００mlで１回及び各回te
rt−ブチルメチルエーテル１００mlで２回抽出した。３
つの有機相全てを、１０％塩化ナトリウム溶液５０mlで
１回洗浄し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を除去（４０℃／２５mbar）した後、得られた
褐色粘性の油状物を６０℃でイソプロピルエーテル６０
mlに溶解し、−２０℃で１６時間放置して結晶化させ
た。結晶を濾過し、イソプロピルエーテル少量で洗浄
し、−２０℃に冷却して、４０℃で５時間２５mbarで乾
燥した。融点９８．５〜１０１．５℃の（３Ｒ，４Ｓ）
−４−ヒドロキシ−アゼパン−１，３−ジカルボン酸１
−tert−ブチルエステル１２．０ｇを得た。
１３で調製した化合物２８．７ｇ及び２N ＮａＯＨ２０
０mlの混合物を室温で４時間、次いで５０℃で２０時間
激しく撹拌した。冷却後、水相を各回tert−ブチルメチ
ルエーテル１００mlで２回抽出した。有機相を廃棄し
た。水相を６N ＨＣｌ約７０mlで注意深く酸性にして、
tert−ブチルメチルエーテル２００mlで１回及び各回te
rt−ブチルメチルエーテル１００mlで２回抽出した。３
つの有機相全てを、１０％塩化ナトリウム溶液５０mlで
１回洗浄し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を除去（４０℃／２５mbar）した後、得られた
褐色粘性の油状物を６０℃でイソプロピルエーテル６０
mlに溶解し、−２０℃で１６時間放置して結晶化させ
た。結晶を濾過し、イソプロピルエーテル少量で洗浄
し、−２０℃に冷却して、４０℃で５時間２５mbarで乾
燥した。融点９８．５〜１０１．５℃の（３Ｒ，４Ｓ）
−４−ヒドロキシ−アゼパン−１，３−ジカルボン酸１
−tert−ブチルエステル１２．０ｇを得た。
【００６３】ｂ） 酢酸エチル１４０ml、トリエチルア
ミン９．８ml及びアジ化ジフェニルホスホリル１５．９
mlを、ａ）項で得られた化合物１８．１ｇに添加した。
この溶液を還流下に２時間加熱し、冷却し、酢酸エチル
１４０mlで希釈して５％炭酸水素ナトリウム溶液７０ml
で１回及び各回水７０mlで２回洗浄した。３つの水相を
分離して、酢酸エチル１４０mlで３回洗浄した。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を４５℃／２
５mbarで除去した。粗生成結晶性残渣を酢酸ブチル１４
０mlに約８０℃で溶解し、純粋な生成物を種晶として加
え、冷却して−２０℃で６時間撹拌した。この懸濁液を
濾過し、酢酸ブチル（−２０℃に冷却）で洗浄し、６０
℃で２５mbarで一晩乾燥して、融点１５８〜１５９℃の
（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−オクタヒドロ−オキ
サゾロ〔４，５−ｃ〕アゼピン−５−カルボン酸tert−
ブチル１３．３ｇを得た。
ミン９．８ml及びアジ化ジフェニルホスホリル１５．９
mlを、ａ）項で得られた化合物１８．１ｇに添加した。
この溶液を還流下に２時間加熱し、冷却し、酢酸エチル
１４０mlで希釈して５％炭酸水素ナトリウム溶液７０ml
で１回及び各回水７０mlで２回洗浄した。３つの水相を
分離して、酢酸エチル１４０mlで３回洗浄した。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を４５℃／２
５mbarで除去した。粗生成結晶性残渣を酢酸ブチル１４
０mlに約８０℃で溶解し、純粋な生成物を種晶として加
え、冷却して−２０℃で６時間撹拌した。この懸濁液を
濾過し、酢酸ブチル（−２０℃に冷却）で洗浄し、６０
℃で２５mbarで一晩乾燥して、融点１５８〜１５９℃の
（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−オクタヒドロ−オキ
サゾロ〔４，５−ｃ〕アゼピン−５−カルボン酸tert−
ブチル１３．３ｇを得た。
【００６４】実施例１５ メタノール２００ml及び２N ＮａＯＨ２００mlを、実施
例１４ｂ）で調製した化合物２０．５ｇに添加した。こ
の反応混合物を還流するまで加熱し、この温度で４時間
放置した。冷却後、メタノール２００mlを５０℃で１５
０mbarで留去し、残渣を各回酢酸エチル１６０mlで３回
抽出した。有機相を１０％塩化ナトリウム溶液４０mlで
洗浄し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除
去後、残渣として得られた粘性の油状物を５０℃でメチ
ルシクロヘキサン８０mlに溶解し、純粋な生成物を種晶
として加え、冷却して０℃で４時間撹拌した。結晶を濾
過し、メチルシクロヘキサン２０mlで洗浄して５０℃、
２５mbarで一晩乾燥した。（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ
−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブ
チル１７．４ｇを得た（融点６４〜６７℃）。
例１４ｂ）で調製した化合物２０．５ｇに添加した。こ
の反応混合物を還流するまで加熱し、この温度で４時間
放置した。冷却後、メタノール２００mlを５０℃で１５
０mbarで留去し、残渣を各回酢酸エチル１６０mlで３回
抽出した。有機相を１０％塩化ナトリウム溶液４０mlで
洗浄し、合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除
去後、残渣として得られた粘性の油状物を５０℃でメチ
ルシクロヘキサン８０mlに溶解し、純粋な生成物を種晶
として加え、冷却して０℃で４時間撹拌した。結晶を濾
過し、メチルシクロヘキサン２０mlで洗浄して５０℃、
２５mbarで一晩乾燥した。（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ
−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブ
チル１７．４ｇを得た（融点６４〜６７℃）。
【００６５】実施例１６ ジクロロメタン７５ml中のｐ−トルエンスルホニルクロ
リド９．０６ｇを、室温でジクロロメタン１００ml中の
４−（tert−ブトキシ）−安息香酸１１．５ｇ及び４−
ジメチルアミノピリジン１３．１ｇに添加した。この反
応混合物を更に２時間撹拌した。次に溶液を、ジクロロ
メタン５０mlに溶解した実施例１０で調製した化合物１
１．５ｇに１時間内に添加した。室温で１時間撹拌後、
反応混合物を１N ＮａＯＨ１００ml、１N ＨＣｌ １０
０ml及び水１００mlで洗浄した。全ての水相をジクロロ
メタン５０mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下で分離した。泡状の残渣を
熱ヘプタン４００mlに溶解して、室温で一晩結晶化させ
た。結晶をヘプタン２５mlで洗浄し、５０℃／２５mbar
で乾燥した。融点１３１．５〜１３２．５℃の（３Ｒ，
４Ｓ）−３−（４−tert−ブトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert
−ブチル１７．３ｇを得た。
リド９．０６ｇを、室温でジクロロメタン１００ml中の
４−（tert−ブトキシ）−安息香酸１１．５ｇ及び４−
ジメチルアミノピリジン１３．１ｇに添加した。この反
応混合物を更に２時間撹拌した。次に溶液を、ジクロロ
メタン５０mlに溶解した実施例１０で調製した化合物１
１．５ｇに１時間内に添加した。室温で１時間撹拌後、
反応混合物を１N ＮａＯＨ１００ml、１N ＨＣｌ １０
０ml及び水１００mlで洗浄した。全ての水相をジクロロ
メタン５０mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下で分離した。泡状の残渣を
熱ヘプタン４００mlに溶解して、室温で一晩結晶化させ
た。結晶をヘプタン２５mlで洗浄し、５０℃／２５mbar
で乾燥した。融点１３１．５〜１３２．５℃の（３Ｒ，
４Ｓ）−３−（４−tert−ブトキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert
−ブチル１７．３ｇを得た。
【００６６】実施例１７ テトラヒドロフラン２ml中のアザジカルボン酸ジエチル
２６２mgを、撹拌しながら、テトラヒドロフラン８ml中
の実施例１６で調製した化合物４０７mg、４−（tert−
ブトキシ）−安息香酸２５３mg及びトリフェニルホスフ
ィン３９４ｇに添加した。５０℃で４時間撹拌後、溶媒
を減圧下で除去して、残渣をシクロヘキサン２０mlにと
り、水２０mlで１回及び各回７０％メタノール／水１０
mlで２回洗浄した。水−アルコール相を各回シクロヘキ
サン１０mlで２回抽出した。合わせたシクロヘキサン相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
残渣の粘性油状物を熱ヘプタン１０mlに溶解し、純粋な
最終生成物を種晶として加え、室温で１８時間結晶化さ
せた。融点１２６〜１２８℃の（３Ｒ，４Ｒ）−３−
（４−tert−ブトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−（４
−tert−ブトキシ−ベンゾイルオキシ）−アゼパン−１
−カルボン酸tert−ブチル２４１mgを得た。この化合物
は、実施例７ｂのように更に反応させることができた。
２６２mgを、撹拌しながら、テトラヒドロフラン８ml中
の実施例１６で調製した化合物４０７mg、４−（tert−
ブトキシ）−安息香酸２５３mg及びトリフェニルホスフ
ィン３９４ｇに添加した。５０℃で４時間撹拌後、溶媒
を減圧下で除去して、残渣をシクロヘキサン２０mlにと
り、水２０mlで１回及び各回７０％メタノール／水１０
mlで２回洗浄した。水−アルコール相を各回シクロヘキ
サン１０mlで２回抽出した。合わせたシクロヘキサン相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
残渣の粘性油状物を熱ヘプタン１０mlに溶解し、純粋な
最終生成物を種晶として加え、室温で１８時間結晶化さ
せた。融点１２６〜１２８℃の（３Ｒ，４Ｒ）−３−
（４−tert−ブトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−（４
−tert−ブトキシ−ベンゾイルオキシ）−アゼパン−１
−カルボン酸tert−ブチル２４１mgを得た。この化合物
は、実施例７ｂのように更に反応させることができた。
【００６７】実施例１８ ジクロロメタン１５mlに溶解したｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド１２．９１ｇを、室温で１５分内に、ジクロ
ロメタン２０ml中の４−（tert−ブトキシ）−安息香酸
１．９４ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン２．６３ｇ
に添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、１時間内
に、ジクロロメタン１０mlに溶解した（３Ｒ，４Ｒ）−
３−アミノ−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン
酸tert−ブチル２．３０ｇに添加した。１時間撹拌後、
反応混合物を１N ＮａＯＨ２０ml、１N ＨＣｌ ２０ml
及び水２０mlで洗浄した。全ての水相を連続してジクロ
ロメタン１０mlで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過して、溶媒を留去した。得られた
泡状の残渣を熱ヘプタン８０mlに溶解して室温で一晩結
晶化させた。結晶をヘプタン１０mlで洗浄して乾燥し
た。（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−tert−ブトキシ−ベン
ゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カル
ボン酸tert−ブチル３．２３ｇを得た（融点１３４〜１
３５℃）。
ルクロリド１２．９１ｇを、室温で１５分内に、ジクロ
ロメタン２０ml中の４−（tert−ブトキシ）−安息香酸
１．９４ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン２．６３ｇ
に添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、１時間内
に、ジクロロメタン１０mlに溶解した（３Ｒ，４Ｒ）−
３−アミノ−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン
酸tert−ブチル２．３０ｇに添加した。１時間撹拌後、
反応混合物を１N ＮａＯＨ２０ml、１N ＨＣｌ ２０ml
及び水２０mlで洗浄した。全ての水相を連続してジクロ
ロメタン１０mlで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過して、溶媒を留去した。得られた
泡状の残渣を熱ヘプタン８０mlに溶解して室温で一晩結
晶化させた。結晶をヘプタン１０mlで洗浄して乾燥し
た。（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−tert−ブトキシ−ベン
ゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カル
ボン酸tert−ブチル３．２３ｇを得た（融点１３４〜１
３５℃）。
【００６８】実施例１９ ジクロロメタン３．５ml中のｐ−トルエンスルホニルク
ロリド５７２mgを室温で１０分内に、ジクロロメタン５
ml中の４−ベンゾイル−安息香酸６７９mg及び４−ジメ
チルアミノピリジン７６４mgに添加した。室温で更に２
時間撹拌後、ジクロロメタン２．５ml中の（３Ｒ，４
Ｒ）−３−（４−tert−ブトキシ−ベンゾイルアミノ）
−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブ
チル１０１６mgを１０分内に撹拌しながら添加した。次
に、この反応混合物を室温で更に２．５時間撹拌し、１
N ＮａＯＨ６ml、１N ＨＣｌ ６ml及び水６mlで洗浄し
た。全ての水相を連続してジクロロメタン６mlで抽出し
た。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒
を留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２：
１）１．４リットルによりシリカゲル１００ｇのクロマ
トグラフィーに付した。１００mlの画分を集めた。画分
５〜９を合わせて溶媒を留去した。白色泡状物１．４８
ｇを得て、これを熱ヘプタン５０mlから結晶化させた。
白色の粉末として（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−tert−ブ
トキシ−ベンゾイルアミノ）−４−（４−ベンゾイル−
ベンゾイルオキシ）−アゼパン−１−カルボン酸tert−
ブチル（融点１４５〜１４８℃）１．２４ｇを得た。
ロリド５７２mgを室温で１０分内に、ジクロロメタン５
ml中の４−ベンゾイル−安息香酸６７９mg及び４−ジメ
チルアミノピリジン７６４mgに添加した。室温で更に２
時間撹拌後、ジクロロメタン２．５ml中の（３Ｒ，４
Ｒ）−３−（４−tert−ブトキシ−ベンゾイルアミノ）
−４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブ
チル１０１６mgを１０分内に撹拌しながら添加した。次
に、この反応混合物を室温で更に２．５時間撹拌し、１
N ＮａＯＨ６ml、１N ＨＣｌ ６ml及び水６mlで洗浄し
た。全ての水相を連続してジクロロメタン６mlで抽出し
た。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒
を留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２：
１）１．４リットルによりシリカゲル１００ｇのクロマ
トグラフィーに付した。１００mlの画分を集めた。画分
５〜９を合わせて溶媒を留去した。白色泡状物１．４８
ｇを得て、これを熱ヘプタン５０mlから結晶化させた。
白色の粉末として（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−tert−ブ
トキシ−ベンゾイルアミノ）−４−（４−ベンゾイル−
ベンゾイルオキシ）−アゼパン−１−カルボン酸tert−
ブチル（融点１４５〜１４８℃）１．２４ｇを得た。
【００６９】実施例２０ 酢酸エチル中の５N ＨＣｌ ３．０mlを室温で撹拌しな
がら、酢酸エチル４．０ml中の実施例１９で調製したア
ゼピン９２２mgに添加した。反応混合物を室温で一晩撹
拌し、沈殿物を濾過し、酢酸エチル２mlで３回洗浄して
５０℃／２５mbarで１６時間乾燥した。３−（４−ヒド
ロキシ−ベンゾイルアミノ）−４−（４−ベンゾイル−
ベンゾイルオキシ）−ヘキサヒドロアゼピン塩酸塩０．
７０ｇを得た。
がら、酢酸エチル４．０ml中の実施例１９で調製したア
ゼピン９２２mgに添加した。反応混合物を室温で一晩撹
拌し、沈殿物を濾過し、酢酸エチル２mlで３回洗浄して
５０℃／２５mbarで１６時間乾燥した。３−（４−ヒド
ロキシ−ベンゾイルアミノ）−４−（４−ベンゾイル−
ベンゾイルオキシ）−ヘキサヒドロアゼピン塩酸塩０．
７０ｇを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミケランジェロ・スカローン スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェ ルデン、バーゼラーシュトラーセ 14 (72)発明者 ウルリッヒ・ツッター スイス国、ツェーハー−4051 バーゼル、 ゾツィンシュトラーセ 33
Claims (24)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、各々独立に、芳香族カルボン
酸のアシル残基を表す〕で示される化合物の製造方法で
あって、 ａ）式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ3 は、低級アルキルを表し；そしてＨＸは、
酸を表す〕で示される化合物を水素化して、 ａ１）式（IV）： 【化３】 で示される化合物とし、 ａ２）式（IV）の化合物のＮＨ基を保護した後、エステ
ル基Ｒ3 を加水分解して式（Ｖ）： 【化４】 〔式中、Ｒ4 は、保護基を表す〕で示される化合物に変
換し、 ａ３）式（Ｖ）の化合物のカルボキシル基を酸アジド又
は酸アミドに変換することによって式（VI）： 【化５】 で示される化合物に変換し、 ａ４）式（VI）の化合物を加水分解して式（VII)： 【化６】 で示される化合物に変換し、 ａ５）式（VII)の化合物を、式Ｒ1 ＯＨ及び／又はＲ2
ＯＨで示される芳香族カルボン酸、あるいはその反応性
誘導体により、各々Ｎ−及びＯ−アシル化するか；ある
いは ｂ）式（III)： 【化７】 〔式中、Ｒ3 及びＲ4 は、上記と同義である〕で示され
る化合物を、 ｂ１）微生物又は酵素により還元して式（VIII）： 【化８】 で示される化合物とし、 ｂ２）式（VIII）の化合物を加水分解して式（VIII
ａ）： 【化９】 の化合物とし、そしてこれをａ３）工程と同様にして式
（IX）： 【化１０】 で示される化合物に変換し、 ｂ３）式（IX）の化合物を加水分解して式（Ｘ）： 【化１１】 で示される化合物に変換し、 ｂ４）式（Ｘ）の化合物を、式Ｒ1 ＯＨで示される芳香
族カルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化して
式（XI）： 【化１２】 で示される化合物とし、 ｂ５）式（XI）の化合物を、Ｒ2 ＯＨで示される芳香族
カルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化し、そ
して、ａ５）又はｂ５）により得られる式（XII)： 【化１３】 で示される化合物から保護基Ｒ4 を脱離させ、並びに必
要であれば、Ｒ1 及び／又はＲ2 に存在する他の保護基
を脱離させることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 式（II）の化合物を、触媒としての、ジ
（η2 −アセタート）（η4 −シクロオクタ−１，５−
ジエン）−ルテニウム（II）（Ｒ）−（６，６′−ジメ
トキシビフェニル−２，２′−ジイル）−ビス（ジフェ
ニルホスフィン）、あるいは下記式： 〔ＲｕＬ〕2+（Ｘ)2 (III−ａ） 〔ＲｕＬＸ2 〕2+（Ｘ)2 (III−ｂ） 〔ＲｕＬＸ1 Ｘ2 〕+ Ｘ3 (III−ｃ）、又は ＲｕＬ（Ｘ4)2 (III−ｄ） 〔式中、 Ｘは、ＢＦ4 -、ＣｌＯ4 -、Ｂ（フェニル）4 -、Ｓｂ
Ｆ6 -、ＰＦ6 -、Ｚ1 −ＳＯ3 -を表し；Ｘ1 は、ハロゲン
を表し；Ｘ2 は、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン又は
ｐ−シメンを表し；Ｘ3 は、ハロゲン、ＣｌＯ4 -、Ｂ
（フェニル)4 - 、ＳｂＦ6 -、ＰＦ6 -、Ｚ1 −ＳＯ3 -又は
ＢＦ4 -を表し；Ｘ4 は、アニオンＺ2 −ＣＯＯ- 若しく
はＺ3 −ＳＯ3 -、アリル又はアセチルアセトナート残基
（ＣＨ3 ＣＯＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)Ｏ−）を表し；Ｚ1 は、
ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化フェニルを表
し；Ｚ2 は、低級アルキル、フェニル、ハロゲン化低級
アルキル又はハロゲン化フェニルを表し；Ｚ3 は、低級
アルキル又はフェニルを表し；そしてＬは、光学活性
な、好ましくはアトロプ異性の、ジホスフィンリガンド
を表す〕で示される化合物の存在下で水素化する、請求
項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｌが、 ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ （６，６′−ジメトキシビフェニ
ル−２，２′−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィ
ン）、 ＢＩＰＨＥＭＰ （６，６′−ジメチルビフェニル−
２，２′−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）、 ＢＩＮＡＰ 〔（１，１′−ビナフチル）−２，２′−
ジイル〕−ビス（ジフェニルホスフィン）、 ｐＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ （６，６′−ジメチルビフ
ェニル−２，２′−ジイル）−ビス〔ジ（ｐ−トリル）
ホスフィン〕、 ｐＡｎ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ ６，６′−ジメトキシ−
Ｐ，Ｐ，Ｐ′，Ｐ′−テトラキス−（４−メトキシ−フ
ェニル）−ビフェニル−２，２′−ビス−ホスフィン、 ｐＤＭＡ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ ６，６′−ジメトキシ
−Ｐ，Ｐ，Ｐ′，Ｐ′−テトラキス−（４−ジメチルア
ミノ−フェニル）−ビフェニル−２，２′−ビス−ホス
フィン、 ｐフェニル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ （６，６′−ジメト
キシビフェニル−２，２′−ジイル）−ビス〔ビス（ビ
フェニル）−ホスフィン〕、 ｍＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ （６，６′−ジメチルビフ
ェニル−２，２′−ジイル）−ビス〔ジ（ｍ−トリル）
−ホスフィン〕、 Ｃｙ2 −ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ Ｐ２，Ｐ２−ジシクロヘ
キシル−６，６′−ジメトキシ−Ｐ２′，Ｐ２′−ジフ
ェニル−ビフェニル−２，２′−ビスホスフィン、 ２−フリル2 −ＢＩＰＨＥＭＰ Ｐ，Ｐ−ジフェニル−
Ｐ′，Ｐ′−ジ（２−フリル）−（６，６′−ジメチル
−ビフェニル−２，２′−ジイル）ジホスフィン、 （３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ
６，６′−ジメトキシ−Ｐ，Ｐ，Ｐ′，Ｐ′−テトラキ
ス−（ジメチル−４−メトキシ−フェニル）−ビフェニ
ル−２，２′−ビスホスフィン、 ジＭｅＯＢＩＰＨＥＰ （５，５′，６，６′−テトラ
メトキシビフェニル−２，２′−ジイル）−ビス（ジフ
ェニルホスフィン）、 トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ （４，４′，５，５′，６，
６′−ヘキサメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）
−ビス（ジフェニルホスフィン）又は２−フリル−Ｍｅ
ＯＢＩＰＨＥＰ （６，６′−ジメトキシビフェニル−
２，２′−ジイル）−ビス〔ジ（２−フリル）−ホスフ
ィン〕である、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 式（II）の化合物を、触媒であるＲｕ
（ＯＡｃ)2（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰの存在下で水素
化する、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 式（III)の化合物を、Hanseniaspora uv
arum Ｒ１０５２の培養物を使用して還元する、請求項
１記載の方法。 - 【請求項６】 Ｒ1 及びＲ2 が、ｐ−ヒドロキシベンゾ
イルを表す、請求項１〜５記載の方法。 - 【請求項７】 請求項１に定義した式（IV）の化合物。
- 【請求項８】 （３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−アゼ
パン−３−カルボン酸エチル塩酸塩。 - 【請求項９】 請求項１に定義した式（Ｖ）の化合物。
- 【請求項１０】 （３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ア
ゼパン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステ
ル。 - 【請求項１１】 式（Ｖａ）： 【化１４】 〔式中、Ａは、アジド又はアミノを表し；そしてＲ4
は、保護基を表す〕で示される化合物。 - 【請求項１２】 請求項１に定義した式（VI）の化合
物。 - 【請求項１３】 （３ａＲ，８ａＲ）−５−tert−ブト
キシカルボニル−２−オキソ−オクタヒドロ−オキサゾ
ロ〔４，５−ｃ〕アゼピン。 - 【請求項１４】 請求項１に定義した式（VIII）の化合
物。 - 【請求項１５】 （３Ｒ，４Ｓ）−１−（tert−ブトキ
シカルボニル）−４−ヒドロキシ−アゼパン−３−カル
ボン酸エチル。 - 【請求項１６】 請求項１に定義した式（VIIIａ）の化
合物。 - 【請求項１７】 （３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ア
ゼパン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステ
ル。 - 【請求項１８】 請求項１に定義した式（IX）の化合
物。 - 【請求項１９】 （３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−オ
クタヒドロ−オキサゾロ〔４，５−ｃ〕アゼピン−５−
カルボン酸tert−ブチル。 - 【請求項２０】 請求項１に定義した式（Ｘ）の化合
物。 - 【請求項２１】 （３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル。 - 【請求項２２】 請求項１に定義した式（XI）の化合
物。 - 【請求項２３】 （３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−tert−ブ
トキシ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−アゼパ
ン−１−カルボン酸tert−ブチル。 - 【請求項２４】 （３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−tert−ブ
トキシ−ベンゾイルアミノ）−４−（４−tert−ブトキ
シ−ベンゾイルオキシ）−アゼパン−１−カルボン酸te
rt−ブチル。
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