JPH0987181A - 癌治療剤及び癌治療装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 従来の免疫賦活剤や単一の抗癌性サイトカイ
ンでは得られない、より制御された抗癌因子複合物によ
る抗癌効果を血液に誘導する癌治療剤を提供する、及び
上記癌治療剤を使用する癌治療装置を提供する。 【解決手段】 血液と接触することにより、血液に抗癌
効果を誘導するキトサン、キトサン誘導体、アクリル系
高分子及びスチレン系高分子からなる群より選ばれる少
なくとも一種からなることを特徴とする癌治療剤。前記
癌治療剤４をカラムに収納してなるカラム部１と、血液
もしくは血液成分を該カラム部に流入させるために該カ
ラム部に連結された流入部２と、該カラム部内に流入さ
れた血液もしくは血液成分を該カラム部外に流出させる
ために該カラム部に連結された流出部３とを備えること
を特徴とする癌治療装置。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血液と接触させる
ことにより、血液に種々の抗癌効果を誘導する癌治療
剤、及び上記癌治療剤を使用する、例えば、体外循環法
による癌治療装置に関する。

【０００２】

【従来の技術】生体の悪性腫瘍の治療法としては、外科
的切除、放射線療法、抗癌剤の投与などがある。抗癌剤
は、単独投与だけでなく、上記の外科的切除や放射線療
法との併用でも使用される巾広い治療法である。抗癌剤
の中には、婦人科系癌や前立腺癌に対する各種ホルモン
製剤もあるものの、多くの抗癌剤は癌細胞に対して直接
障害性を現す製剤であり、生体の癌細胞の増殖を阻害し
て治療効果を現している。その作用機序は様々であり、
マイトマイシンＣや塩酸ドキソルビシンのような核酸合
成阻害剤、フッ化ピリミジンのような代謝拮抗剤、シク
ロフォスフアミドのようなアルキル化剤、ビンクリスチ
ンのような細胞分裂阻害剤などがある。多くの場合、効
果的な化学療法をめざして、異なる作用機序の薬剤を複
数種使用する多剤併用療法が用いられている。また、イ
ンターフェロン、インターロイキン２などの免疫増強を
目的としたサイトカインや各種の菌体成分である免疫賦
活剤も悪性腫瘍に対して用いられているが、特殊な例以
外は、やはり効果的な化学療法をめざすために上記抗癌
剤との併用をすることが多い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】さて、以上のような抗
癌剤によって良好な治療効果が現れるのは、急性白血
病、悪性リンパ腫のような血液癌である。しかし、多数
の患者数がある胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、肝癌等の固
形癌に対しては血液癌ほどの効果がないと言われてい
る。この原因の一つは副作用が大きいため、その投与量
を大きくできないことである。つまり、固形癌に対して
抗癌剤を十分に作用させようとすると、癌以外の各種臓
器に対する副作用、例えば、白血球減少、脱毛、下痢、
口内炎、腎不全、吐き気、肺不全等の副作用が現れ、重
篤な場合は死亡することもある。そこで抗癌剤の効果を
高めるために、免疫賦活剤や抗癌性サイトカインとの併
用が行われているが十分でない。それは、免疫賦活剤は
作用そのものが弱く、サイトカインは生体反応に応じた
投与量や投与タイミングの特定が難しいため、サイトカ
インによる重篤な副作用を生じる恐れがあるからである
〔朝長万左男、臨床免疫；２７（Ｓｕｐ６）５１５−５
２３（１９９５）〕。つまり、本来、サイトカインは体
内において単独で活性を現しているのではなく、種々の
サイトカイン及びその関連物質によって制御されて、そ
れらの総合的なサイトカインネットワークのなかで活性
を現すので、従来の治療法のような単独大量投与はネッ
トワークのバランスを崩し過ぎる点からみてあまり効果
的といえない〔小倉剛、免疫薬理；１２（４）３５６−
３５９（１９９４）〕。

【０００４】また、血液に高分子材料を接触することに
よる、例えば、ＴＮＦ（ＴＮＦ：Tumor Necrosis Facto
r ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）やその他のサ
イトカインの誘導は、人工臓器２０（１），２３５−２
４０（１９９１）、人工臓器２２（５），１２３３−１
２３７（１９９３）、特開平６−２０９９９２号公報、
特開平６−３１９９９６号公報、特開平７−６７９５５
号公報、特開平７−９６０３１号公報などに開示されて
いるが、抗癌効果は立証されていない。効果的な抗癌性
を得るためには、例えば、ＴＮＦのような特定の抗癌性
サイトカインの誘導だけでは解決できるものではなく、
複数の抗癌因子の相互作用によって抗癌性を誘導する必
要がある〔小倉 剛，免疫薬理 １２（４）３５６−３
５９（１９９４）〕。

【０００５】本発明は上記問題点を解決するものであ
り、その目的は、従来の免疫賦活剤や単一の抗癌性サイ
トカインでは得られない、より制御された抗癌因子複合
物による抗癌効果を血液に誘導する癌治療剤を提供する
こと、及び上記癌治療剤を使用する癌治療装置を提供す
ることにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の天
然及び合成高分子材料と血液の接触による抗癌効果の誘
導について、マウス腫瘍モデルで鋭意、研究を行った結
果、本発明に到達した。

【０００７】すなわち、本発明の癌治療剤は、血液と接
触することにより、血液に抗癌効果を誘導するキトサ
ン、キトサン誘導体、アクリル系高分子及びスチレン系
高分子からなる群より選ばれる少なくとも一種からな
る。

【０００８】本発明で用いられるキトサンは、天然高分
子キチンのアセチルアミノ基を脱アセチル化して得られ
る、Ｄ−グルコサミンがβ−（１→４）グルコシド結合
した構造の多糖（ポリ−β−Ｄ−グルコサミン）であ
る。

【０００９】本発明で用いられるキトサン誘導体は、キ
トサンに種々の化学修飾が加えられたものであり、例え
ば、キトサンのアミノ基に、１級アミン、２級アミン、
３級アミン又は第４アンモニウム塩が導入されたもの；
キトサンのアミノ基に、アルキル基、アセチル基などが
導入されたもの；キトサンの水酸基に、スルホン基又は
カルボキシメチル基が導入されたものなどが挙げられ、
特に、アミノ基に、１級アミンが導入されたものが血液
に顕著な抗癌効果を誘導する。

【００１０】本発明で使用されるアクリル系高分子は、
メタクリル酸、メタクリル酸誘導体、アクリル酸又はア
クリル酸誘導体の単独重合体又は共重合体である。上記
メタクリル酸誘導体としては、例えば、メタクリル酸エ
ステル、メタクリルアミド、メタクリルニトリル等が挙
げられ、上記アクリル酸誘導体としては、例えば、アク
リル酸エステル、アクリルアミド、アクリルニトリル等
が挙げられ、特に、メタクリル酸エステルの単独重合体
又は共重合体が血液に顕著な抗癌効果を誘導する。

【００１１】本発明で使用されるスチレン系高分子は、
スチレン又はスチレン誘導体の単独重合体又は共重合体
である。スチレン誘導体としては、例えば、ジビニルベ
ンゼンが挙げられる。特に、ポリスチレン又はスチレン
−ジビニルベンゼン共重合体が血液に顕著な抗癌効果を
誘導する。

【００１２】本発明の癌治療剤を血液に接触させる際
の、癌治療剤の形状は、いずれの形状でもよく、例え
ば、粒子状、繊維状、中空糸状、膜状などが挙げられ
る。

【００１３】本発明の癌治療剤を血液に接触させる方法
は、血液と十分に接触可能な方法であれば、任意の方法
でよく、例えば、粒径０．０１〜５ｍｍのビーズ状の癌
治療剤をカラムに充填したものに血液を循環させる方
法、繊維状の癌治療剤をカラムに充填したものに血液を
循環させる方法、血液中に種々の形状の癌治療剤を浮遊
させる方法などが挙げられる。

【００１４】癌治療剤を血液に接触させる際の温度は、
２０〜４２℃の範囲が血液に顕著な抗癌効果を誘導する
ので好ましい。癌治療剤を血液に接触させる際の時間
は、癌治療剤の種類、癌の症状などにより変わり得る
が、通常５分〜５時間程度が好ましい。

【００１５】本発明の癌治療剤を使用して治療する方法
は、例えば、癌治療剤を充填したカラムに患者の血液を
導入して、血液に抗癌効果を誘導し、得られた血液を患
者にもどす、所謂体外循環システム法による方法が挙げ
られる。この方法について、詳しく述べると、まず、患
者などの血液を血液用チューブなどを用いて体外循環シ
ステムに導き、粒子状または繊維状などの形状の癌治療
剤が充填されたカラムに導入する。カラム内では、血液
が癌治療剤に接触することによって血液に抗癌効果が誘
導される。この血液を患者体内にもどす。

【００１６】また、他の治療方法として、癌治療剤が充
填された血液バッグに採血した患者の血液を入れ、この
中で患者血液に抗癌効果を誘導し、誘導された血液を保
存しておき、必要に応じて患者に投与することにより有
効な治療を行うこともできる。例えば、患者腫瘍を外科
的に切除するときなどに予め凍結しておいた患者自身の
抗癌効果が誘導された血液を全身又は腫瘍局所に投与
し、腫瘍の増大、転移を阻止することが可能となる。

【００１７】本発明の癌治療剤を使用して治療する際に
は、抗癌効果が誘導された血液から、血液構成成分の一
部、例えば、血漿だけを取り出し、それを患者にもどし
てもよい。

【００１８】また、抗炎症効果が誘導された血液から得
た血漿などを患者に投与する際には、上述のように、全
身投与に限らず局所投与でもよい。

【００１９】本発明の癌治療剤を使用して治療する際に
は、本癌治療剤のみを用いて治療しても構わないが、他
の抗癌剤と併用するのが望ましい。上記の他の抗癌剤と
しては、例えば、５−ＦＵ、シスプラチン、塩酸ドキソ
ルビシン、マイトマイシンＣなどが挙げられる。上記の
他の抗癌剤と本癌治療剤を使用した治療法を併用する
と、相互の抗癌効果が増強されるため、安全な用量で効
果が著しく増強される。抗癌剤の投与法としては、静脈
注射、内服などの通常の投与法が可能であるが、前記体
外循環システム法による治療方法の場合には、抗癌効果
が誘導された血液を患者に返すライン中に抗癌剤溶液を
注入する方法が可能である。

【００２０】請求項２記載の癌治療装置は、請求項１記
載の癌治療剤をカラムに収納してなるカラム部と、血液
もしくは血液成分を該カラム部に流入させるために該カ
ラム部に連結された流入部と、該カラム部内に流入され
た血液もしくは血液成分を該カラム部外に流出させるた
めに該カラム部に連結された流出部とを備えることを特
徴とする。

【００２１】本発明の癌治療装置に使用されるカラム部
としては、従来より体外循環法に使用されている適宜の
形状、例えば、任意の材料からなる円筒状の担体収納用
カラムが用いられ得る。また、流入部及び流出部につい
ては、上記カラム部に連結され得るものであり、かつ内
部を血液もしくは血液成分が円滑に通過し得るものであ
れば、任意の材料からなるものが用いられ得、例えば、
シリコーン樹脂や塩化ビニル樹脂などからなる合成樹脂
チューブが挙げられる。

【００２２】請求項３記載の癌治療装置は、前記流出部
の下流に、更に、抗癌剤投与手段が備えられた請求項２
記載の癌治療装置である。前記流出部の下流とは、例え
ば、抗癌効果が誘導された血液を患者に返血する部位で
ある患者静脈と流出部との間のラインが挙げられ、この
ラインに抗癌剤投与手段が接続される。上記抗癌剤投与
手段としては、シリンジが挙げられる。

【００２３】また、請求項４記載の癌治療装置は、請求
項２又は３記載の癌治療装置におけるカラム部及び流入
部の少なくとも一方に、血液もしくは血液成分を２０〜
４２℃の範囲に加温させ得る加温手段が、更に、備えら
れた該治療装置である。上記加温手段としては、カラム
部及び流入部の少なくとも一方を加熱し得、かつ、血液
もしくは血液成分を２０〜４２℃の範囲に加温させ得る
ものであれば、任意のものを用いることができる。例え
ば、カラム部周囲に設けられた、温水などの熱媒体を利
用したウォータージャケット；カラム部周囲に設けられ
た、ヒーターなどが挙げられる。加温手段は、好ましく
は、カラム部と流入部の両方に設けられる。もっとも、
循環される血液の流速が大きい場合には、流入部のみを
加熱しても血液もしくは血液成分を２０〜４２℃の範囲
でカラム部内の癌治療剤と接触させることができる。

【００２４】本発明の癌治療装置には、上記加熱手段に
よって、血液もしくは血液成分の温度が体温より高くな
った場合に、それらを体温に近づけるために、流出部又
はその下流に冷却手段を設けてもよい。

【００２５】図１は、本発明の一実施例の癌治療装置を
説明するための概略構成図である。カラム部１には癌治
療剤４が収納され、カラム部１の一端には、被処理血液
（患者血液）を該カラム部１内に流入させるための流入
部２が接続され、カラム部１の他端には、カラム部１か
ら血液を流出させるための流出部３が接続されている。

【００２６】上記カラム部１は、ガラスもしくは合成樹
脂からなる円筒状の容器で構成されており、その内部に
血液に抗癌効果を誘導させるための癌治療剤４が収納さ
れている。癌治療剤４としては、前述のような、例えば
ビーズ状のものが用いられる。流入部２は、血液ポンプ
５を間に介して体外循環装置を構成する血液用チューブ
１２によって患者の動脈側又は静脈側に接続されてい
る。なお、６はシリンジを示し、ヘパリンなどの薬物を
体外循環装置内に供給するために設けられている。ま
た、上記血液ポンプ５と流入部２との間においては、動
脈圧計８が接続されている。

【００２７】他方、流出部３と患者の静脈との間が体外
循環装置を構成する血液用チューブ１２に接続されてお
り、途中には定温器７が接続されている。定温器７は、
血液が通過する部分としての、例えば、螺旋状のガラス
管を有し、該ガラス管の周囲に体温近辺に温められた温
水が供給されるように構成されており、血液を患者に戻
す際に体温と血液の温度を近づけるために設けられてい
る。

【００２８】また、定温器７と患者の静脈との間には、
静脈圧計９、薬物投与手段としてのシリンジ１０、抗癌
剤投与手段としてのシリンジ１１が接続されている。薬
物投与手段としてのシリンジ１０は、例えば、体外循環
に際して注入されたヘパリンの作用を防止するための薬
剤、例えば、プロタミンを注入するために設けられてい
る。抗癌剤投与手段としてのシリンジ１１は、各種抗癌
剤、例えば、５−ＦＵ、シスプラチン、塩酸ドキソルビ
シン、マイトマイシンＣなどを注入するために設けられ
ている。

【００２９】本実施例の体外循環装置では、さらに加温
手段１３が設けられ該手段１３内にカラム部１、流入部
２及び流出部３が配置されており、それによって血液が
加熱された状態で癌治療剤４と接触される。従って、前
述したように、癌治療剤４の抗癌効果誘導作用をより効
率良く発揮させることができる。

【００３０】（作用）本発明の癌治療剤の作用機序につ
いては、血液と癌治療剤とが接触することにより、血液
中の細胞と癌治療剤とが相互作用し、該細胞から抗癌因
子複合物が誘導産生されたものと考えられる。そして、
産生された抗癌因子複合物が相互作用し、抗癌効果が誘
導されたものと考えられる。上記血液と本発明の癌治療
剤との接触により血液中に種々の抗癌因子を産生する血
液細胞は、末梢血中の細胞に限らず、リンパ管、リンパ
節、脾臓等から得られる細胞も含まれる。血液中には、
抗癌因子を産生するこれらの細胞が多く含まれている。

【００３１】本発明の癌治療剤を用いて産生される抗癌
因子には、後述の実施例で示すように、例えば、ＴＮＦ
（ＴＮＦ：Tumor Necrosis Factor ）、インターロイキ
ン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−
６）などのサイトカインが含まれる。ＴＮＦ及びＩＬ−
１のようなサイトカインの産生は各種細胞が活性化した
初期反応であるので、さらに別のサイトカインの産生が
起こっていることが予想される。また、その初期反応の
後では、さらに他のサイトカインやサイトカイン制御物
質が産生され、複雑な調節機構が働いていると考えられ
る（ＣＡＳＳＡＴＥＬＬＡ，Ｍ．Ａ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
ｔｏｄａｙ１６（１）２１−２６，１９９５）。

【００３２】このような本発明の抗癌効果は、腫瘍モデ
ルを使用して始めて確認立証されるものであり、既に開
示されているような抗癌因子の産生誘導の確認だけでは
発見できないものである。

【００３３】本発明の癌治療剤は、キトサン、キトサン
誘導体、アクリル系高分子及びスチレン系高分子からな
る群より選ばれる少なくとも一種からなることにより、
効果的に上記の抗癌効果を血液にもたらすものであり、
例えば、ポリテトラフルオロエチレンプロピレン共重合
体や酢酸セルロースの様な他の高分子においてはこのよ
うな抗癌効果の誘導は認められない。

【００３４】本発明の癌治療装置では、カラム部に流入
した血液もしくは血液成分は、癌治療剤と接触される。
従って、後述の実施例から明らかなように、抗癌因子が
効率よく誘導され、その結果、血液に抗癌効果を付与で
きる。

【００３５】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施例及び比較例
を挙げることにより、本発明を詳細に説明するが、本発
明は、以下の実施例に限定されるものではない。

【００３６】（キトサン、キトサン誘導体からなる癌治
療剤）まず、下記の実施例１〜９及び比較例１〜３に記
載する方法にて、キトサン材料、キトサン誘導体材料、
および比較材料を作製し、次いで得られた材料を用い
て、血液を処理し抗癌効果を試験した。

【００３７】実施例１ キトサンのアミノ基がそのまま残っているキトサンゲル
粒子（富士紡績社製、商品名「Chitopearl basic AL-0
3」、平均粒径０．３ｍｍ）を、１５ｍｌ用ポリプロピ
レン試験管に（岩城硝子社製）に、かさ体積で１ｍｌ充
填した。これに注射用生理食塩水（大塚製薬社製）を１
２ｍｌ添加して軽く攪拌した。この試験管を５００ｒｐ
ｍで５分間遠心分離し、しかる後上澄を吸引して捨て
た。この洗浄操作を３回行い、４℃にて一晩放置した。
その後、同じ洗浄操作を５回行い、最後にできるだけ生
理食塩水を取り除いた。注射用生理食塩水を充填して滅
菌洗浄した２ｍｌ用ポリプロピレン製チューブ（ｅｐｐ
ｅｎｄｏｒｆ社製）に、上記のようにして洗浄した、キ
トサンゲル粒子をかさ体積で５００μｌ充填して、キト
サン充填チューブを得た。

【００３８】実施例２ 実施例１のキトサンゲル粒子（富士紡績社製、商品名
「Chitopearl basic AL-03」）に代えて、キトサンのア
ミノ基がアセチル化されたキトサン誘導体ゲル粒子（富
士紡績社製、商品名「Chitopearl basic BL-03」、平均
粒径０．３ｍｍ）を使用したことの他は、実施例１と同
様にして行い、キトサン誘導体充填チューブを得た。

【００３９】実施例３ 実施例１のキトサンゲル粒子（富士紡績社製、商品名
「Chitopearl basic AL-03」) に代えて、キトサンのア
ミノ基にベンジル基を介して１級アミンが導入されたキ
トサン誘導体ゲル粒子（富士紡績社製、商品名「Chitop
earl BCW-3503 」、平均粒径０．３ｍｍ）を使用したこ
との他は、実施例１と同様にして行い、キトサン誘導体
充填チューブを得た。

【００４０】実施例４ 実施例１のキトサンゲル粒子（富士紡績社製、商品名
「Chitopearl basic AL-03」) に代えて、キトサンのア
ミノ基に直鎖アルキル基を介して１級アミンが導入され
たキトサン誘導体ゲル粒子（富士紡績社製、商品名「Ch
itopearl BCW-3003 」、平均粒径０．３ｍｍ）を使用し
たことの他は、実施例１と同様にして行い、キトサン誘
導体充填チューブを得た。

【００４１】実施例５ 実施例１のキトサンゲル粒子（富士紡績社製、商品名
「Chitopearl basic AL-03」) に代えて、キトサンのア
ミノ基に３級アミンが導入されたキトサン誘導体ゲル粒
子（富士紡績社製、商品名「Chitopearl BCW-2603 」、
平均粒径０．３ｍｍ）を使用したことの他は、実施例１
と同様にして行い、キトサン誘導体充填チューブを得
た。

【００４２】実施例６ 実施例１のキトサンゲル粒子（富士紡績社製、商品名
「Chitopearl basic AL-03」) に代えて、キトサンのア
ミノ基に第４アンモニウム塩が導入されたキトサン誘導
体ゲル粒子（富士紡績社製、商品名「Chitopearl BCW-2
503 」、平均粒径０．３ｍｍ）を使用したことの他は、
実施例１と同様にして行い、キトサン誘導体充填チュー
ブを得た。

【００４３】実施例７ 実施例１のキトサンゲル粒子（富士紡績社製、商品名
「Chitopearl basic AL-03」) に代えて、キトサンの６
位の水酸基にカルボキシメチル基が導入されたキトサン
誘導体ゲル粒子（富士紡績社製、商品名「Chitopearl C
M-03」、平均粒径０．３ｍｍ）を使用したことの他は、
実施例１と同様にして行い、キトサン誘導体充填チュー
ブを得た。

【００４４】実施例８ 実施例１のキトサンゲル粒子（富士紡績社製、商品名
「Chitopearl basic AL-03」) に代えて、キトサンの６
位の水酸基にスルホン基が導入されたキトサン誘導体ゲ
ル粒子（富士紡績社製、商品名「Chitopearl SU-03」、
平均粒径０．３ｍｍ）を使用したことの他は、実施例１
と同様にして行い、キトサン誘導体充填チューブを得
た。

【００４５】実施例９ キトサンのアミノ基がそのまま残っているキトサン粉末
（カトキチ社製、商品名「CHITOSAN 10B」）５ｇを、注
射用生理食塩水（大塚製薬社製）３０ｍｌに懸濁し、１
５００ｒｐｍで１分間で遠心分離し、上澄みを吸引して
捨て、同様に注射用生理食塩水を３０ｍｌ加えて懸濁
し、５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、次に上澄みを吸
引して捨てた。この洗浄操作を３回行い、４℃にて一晩
放置した。その後、同じ洗浄操作を５回行い、最後にで
きるだけ生理食塩水を取り除いた。注射用生理食塩水を
充填して滅菌洗浄した２ｍｌ用ポリプロピレン製チュー
ブ（ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ社製）に、上記のようにして洗
浄した、キトサンゲル粒子をかさ体積で５００μｌ充填
して、キトサン充填チューブを得た。

【００４６】比較例１ ポリテトラフルオロエチレンプロピレン共重合体のビー
ズ（粒径２．５ｍｍ）を射出成形により作製した。この
ビーズをメタノールで洗浄後乾燥した。このビーズを注
射用生理食塩水（大塚製薬社製）で洗浄後、注射用生理
食塩水（大塚製薬社製）で洗浄した２ｍｌ用ポリプロピ
レン製チューブ（ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ社製）に充填しポ
リテトラフルオロエチレンプロピレン共重合体充填チュ
ーブを得た。充填量はビーズ７０個とした。

【００４７】比較例２ 酢酸セルロースペレット（アートプラス社製、可塑剤と
してアセチルクエン酸トリエチルを３０重量％含有）を
射出成形し、直径２．５ｍｍの球状ビーズを作製した。
このビーズ５０ｇをメタノール３００ｍｌにより、５０
℃で２４時間ソックスレー抽出し、可塑剤を抽出した。
しかる後、可塑剤が抽出されたビーズをステンレス製バ
ットに取り出し、１５時間風乾した後、さらに８０℃で
５時間乾燥させた。

【００４８】ポットミル（東洋エンジニアリング社製、
商品名：５１−セラミックポットミルＢＰ−５）に、上
記ビーズ２００ｍｌ及び同容量の研磨材（ＷＨＩＴＥ
ＡＢＲＡＸ（ＷＡ）♯３４、日本研磨材工業社製）を投
入し、さらにセラミックポットミル用ボール（東洋エン
ジニアリング社製、商品名：ＢＢ−１３）数個を投入
し、ボール研磨機（日陶科学社製ポットミル、商品名：
ＡＮ−３Ｓ）により５時間研磨した。研磨後のビーズを
メタノールで３回洗浄し、注射用生理食塩水（大塚製薬
社製）で５回洗浄した。その後、同様に注射用生理食塩
水で洗浄した２ｍｌ用ポリプロピレン製チューブ（ｅｐ
ｐｅｎｄｏｒｆ社製）に充填し酢酸セルロース充填チュ
ーブを得た。充填量はビーズ７０個とした。

【００４９】比較例３ 注射用生理食塩水（大塚製薬社製）を充填して滅菌洗浄
した２ｍｌ用ポリプロピレン製チューブ（ｅｐｐｅｎｄ
ｏｒｆ社製）を比較例３とした。

【００５０】（血液に対する抗癌効果の誘導）実施例１
〜９および比較例１〜３で得た各チューブに、ヘパリン
採血したＩＣＲマウス（７週齢、雄性）の新鮮血１．６
ｍｌを加え、このチューブを回転円盤に取り付けて、３
７℃で３時間（比較例１〜３のチューブについては２時
間）、回転数２６ｒｐｍで転倒混和した。混和後の血液
を遠心分離して血漿を採取した。得られた血漿にトロン
ビン（持田製薬社製）を８０ｕｎｉｔ／ｍｌの濃度とな
るように添加し、３７℃で１０分間静置後、遠心分離し
て繊維素を取り除き血清を採取した。また、上記のＩＣ
Ｒマウスから採血した直後の血液を遠心分離して血漿を
採取した。得られた血漿にトロンビン（持田製薬社製）
を８０ｕｎｉｔ／ｍｌの濃度となるように添加し、３７
℃で１０分間静置後、遠心分離して繊維素を取り除き血
清を採取した。以上のようにして得られた血清を以下の
抗癌効果の試験に用いた。

【００５１】（抗癌効果の試験）移植Ｓ１８０細胞増殖
性試験により、抗癌効果を試験した。マウス由来の癌細
胞であるＳ１８０細胞を生理食塩水（大塚製薬社製）に
分散し、その０．１ｍｌ（Ｓ１８０細胞５×１０⁶ 個含
有）をＩＣＲマウスの鼠蹊部に皮下投与した。皮下投与
後のマウスを５つの群に分け、皮下投与後１日目〜６日
目まで毎日、第１の群には生理食塩水を、第２の群には
抗癌剤マイトマイシンＣ（和光純薬社製、以下、ＭＭＣ
とする）を、第３の群には抗癌剤５−フルオロウラシル
（和光純薬社製、以下、５−ＦＵとする）を、第４の群
には抗癌剤シスプラチン（シグマ社製、以下、ＣＤＤＰ
とする）を、第５の群には抗癌剤アドリアマイシン（和
光純薬社製、以下、ＡＤＭとする）を投与した。

【００５２】さらに、上記各群のマウスの１頭毎に、上
記薬剤投与とともに、前記実施例１〜９で得られた血
清、前記比較例１〜３で得られた血清又は採血直後の血
清を、前記皮下投与後１日目〜６日目まで毎日投与（各
マウスには、毎日同じ血清を投与）した。なお、上記の
投与は、生理食塩水は５ｍｌ／ｋｇ、ＭＭＣは３ｍｇ／
ｋｇ、５−ＦＵは６ｍｇ／ｋｇ、ＣＤＤＰは０．５ｍｇ
／ｋｇ、ＡＤＭは０．３ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与とし、
血清は０．１ｍｌ／頭で静脈内投与とした。この後１４
日目にマウスを処分し、腫瘍重量を測定した。そして、
採血直後の血清と生理食塩水とを投与した系をコントロ
ールとし、各試料の腫瘍増殖抑制率を次式により算出
し、結果を表１に示した。 腫瘍増殖抑制率（％）＝（コントロールの腫瘍重量−試
料の腫瘍重量）×１００／コントロールの腫瘍重量

【００５３】

【表１】

【００５４】（誘導サイトカイン量の測定）実施例４、
比較例１〜３で得られた血漿中に含まれるインターロイ
キン−１（ＩＬ−１）、ＴＮＦ及びインターロイキン−
６（ＩＬ−６）の濃度を、モノクローナル抗体を用いた
免疫酵素抗体法を用いて測定した。ＩＬ−１について
は、Ｇｅｎｚｙｍｅ社製、商品名 Ｉｎｔｅｒ Ｔｅｓ
ｔ−１βＸ Ｍｏｕｓｅ ＩＬ−１β ＥＬＩＳＡ Ｋ
ｉｔ（検出限界１０ｐｇ／ｍｌ）で、ＴＮＦについて
は、Ｇｅｎｚｙｍｅ社製、商品名 Ｆａｃｔｏｒ−Ｔｅ
ｓｔ−Ｘ Ｍｏｕｓｅ ＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡ Ｋｉ
ｔ（検出限界１５ｐｇ／ｍｌ）で、ＩＬ−６について
は、Ｇｅｎｚｙｍｅ社製、商品名 Ｉｎｔｅｒ Ｔｅｓ
ｔ−６Ｘ ＭｏｕｓｅＩＬ−６ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ
（検出限界５ｐｇ／ｍｌ）で測定した。その結果を表２
に示す。

【００５５】

【表２】

【００５６】（アクリル系高分子からなる癌治療剤）次
に、下記の実施例１０〜１２に記載する方法にて、アク
リル系高分子材料を作製し、次いで得られた材料を用い
て、血液を処理し抗癌効果を試験した。

【００５７】実施例１０ アクリル系多孔性ダイヤイオンＨＰ−１ＭＧ（三菱化成
社製）を、蒸留水にて３回洗浄し、一晩室温にて静置し
た。しかる後、蒸留水にて３回洗浄し、メタノールにて
洗浄後、メタノールに懸濁して６時間静置した。これ
を、蒸留水、注射用生理食塩水（大塚製薬社製）で洗浄
し、注射用生理食塩水中に懸濁して超音波洗浄を行い、
吸引ポンプを用いて脱気した。このようにして洗浄した
各粒子を注射用生理食塩水を充填して滅菌及び洗浄を行
った２ｍｌ用ポリプロピレン製チューブ（ｅｐｐｅｎｄ
ｏｒｆ社製）にかさ体積で５００μｌ充填して、アクリ
ル系高分子充填チューブを得た。

【００５８】実施例１１ 実施例１０のアクリル系多孔性ダイヤイオンＨＰ−１Ｍ
Ｇに代えて、アクリル系多孔性ダイヤイオンＨＰ−２Ｍ
Ｇ（三菱化成社製）を使用したことの他は、実施例１０
と同様にして行い、アクリル系高分子充填チューブを得
た。

【００５９】実施例１２ 実施例１０のダイヤイオンＨＰ−１ＭＧに代えて、アク
リル系多孔性アンバーライトＸＡＤ−７（オルガノ社
製）を使用したことの他は、実施例１０と同様にして行
い、アクリル系高分子充填チューブを得た。

【００６０】（血液に対する抗癌効果の誘導）実施例１
で得たチューブの代わりに、実施例１０〜１２および比
較例１〜３で得た各チューブを使用した他は、実施例１
０〜１２は実施例１と同様にして、比較例１〜３は比較
例１と同様にして抗癌効果の誘導を行って、実施例１０
〜１２及び比較例１〜３の誘導後の血清を得た。また、
前述の血液に対する抗癌効果の誘導の項と同様にして採
血直後の血液から血清を採取した。

【００６１】（抗癌効果の試験）試料として、上記のよ
うにして得られた実施例１０〜１２、比較例１〜３及び
採血直後の血清を用いて、前述の抗癌効果の試験の方法
と同様にして試験し、各試料の腫瘍増殖抑制率を算出
し、結果を表３に示した。

【００６２】

【表３】

【００６３】（誘導サイトカイン量の測定）実施例１
２、比較例１〜３で得られた血漿中に含まれるＩＬ−
１、ＴＮＦ及びＩＬ−６の濃度を前述の誘導サイトカイ
ン量の測定と同様にして測定し、結果を表４に示した。

【００６４】

【表４】

【００６５】（スチレン系高分子からなる癌治療剤）次
に、下記の実施例１３〜２１に記載する方法にて、スチ
レン系高分子材料を作製し、次いで得られた材料を用い
て、血液を処理し抗癌効果を試験した。

【００６６】実施例１３ ポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−１０（三菱化成
社製）を、蒸留水にて３回洗浄し、一晩室温にて静置し
た。しかる後、蒸留水にて３回洗浄し、メタノールにて
洗浄後、メタノールに懸濁して６時間静置した。これ
を、蒸留水、注射用生理食塩水（大塚製薬社製）で洗浄
し、注射用生理食塩水中に懸濁して超音波洗浄を行い、
吸引ポンプを用いて脱気した。このようにして洗浄した
各粒子を注射用生理食塩水を充填して滅菌及び洗浄を行
った２ｍｌ用ポリプロピレン製チューブ（ｅｐｐｅｎｄ
ｏｒｆ社製）にかさ体積で５００μｌ充填して、スチレ
ン系高分子充填チューブを得た。

【００６７】実施例１４ 実施例１３のポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−１
０に代えて、ポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−２
０（三菱化成社製）を使用したことの他は、実施例１３
と同様にして行い、スチレン系高分子充填チューブを得
た。

【００６８】実施例１５ 実施例１３のポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−１
０に代えて、ポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−３
０（三菱化成社製）を使用したことの他は、実施例１３
と同様にして行い、スチレン系高分子充填チューブを得
た。

【００６９】実施例１６ 実施例１３のポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−１
０に代えて、ポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−４
０（三菱化成社製）を使用したことの他は、実施例１３
と同様にして行い、スチレン系高分子充填チューブを得
た。

【００７０】実施例１７ 実施例１３のポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−１
０に代えて、ポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−５
０（三菱化成社製）を使用したことの他は、実施例１３
と同様にして行い、スチレン系高分子充填チューブを得
た。

【００７１】実施例１８ 実施例１３のポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−１
０に代えて、ポリスチレン多孔性セパビースＳＰ−８０
０（三菱化成社製）を使用したことの他は、実施例１３
と同様にして行い、スチレン系高分子充填チューブを得
た。

【００７２】実施例１９ 実施例１３のポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−１
０に代えて、ポリスチレン多孔性セパビースＳＰ−９０
０（三菱化成社製）を使用したことの他は、実施例１３
と同様にして行い、スチレン系高分子充填チューブを得
た。

【００７３】実施例２０ 実施例１３のポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−１
０に代えて、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体系多
孔性セパビースＳＰ−２０６（三菱化成社製）を使用し
たことの他は、実施例１３と同様にして行い、スチレン
系高分子充填チューブを得た。

【００７４】実施例２１ 実施例１３のポリスチレン多孔性ダイヤイオンＨＰ−１
０に代えて、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体系多
孔性セパビースＳＰ−２０７（三菱化成社製）を使用し
たことの他は、実施例１３と同様にして行い、スチレン
系高分子充填チューブを得た。

【００７５】（血液に対する抗癌効果の誘導）実施例１
で得たチューブの代わりに、実施例１３〜２１および比
較例１〜３で得た各チューブを使用した他は、実施例１
３〜２１は実施例１と同様にして、比較例１〜３は比較
例１と同様にして抗癌効果の誘導を行って、実施例１３
〜２１及び比較例１〜３の誘導後の血清を得た。また、
前述の血液に対する抗癌効果の誘導の項と同様にして採
血直後の血液から血清を採取した。

【００７６】（抗癌効果の試験）試料として、上記のよ
うにして得られた実施例１３〜２１、比較例１〜３及び
採血直後の血清を用いて、前述の抗癌効果の試験の方法
と同様にして試験し、各試料の腫瘍増殖抑制率を算出
し、結果を表５に示した。

【００７７】

【表５】

【００７８】（誘導サイトカイン量の測定）実施例１
７、比較例１〜３で得られた血漿中に含まれるＩＬ−
１、ＴＮＦ及びＩＬ−６の濃度を前述の誘導サイトカイ
ン量の測定と同様にして測定し、結果を表６に示した。

【００７９】

【表６】

【００８０】（癌治療装置に係る実施例）次に、下記の
実施例２２及び比較例４〜６に記載する方法にて、癌治
療装置を用いて、血液を処理し得られた血漿の抗癌効果
を試験した。

【００８１】実施例２２ 実施例４と同様に洗浄して得られた、キトサン誘導体ゲ
ル粒子（富士紡績社製、商品名「Chitopearl BCW-3003
」）を、カラム部としての５ｍｌ用ポリプロピレン製
ディスポーザブルシリンジに充填し、軟質ポリ塩化ビニ
ルチューブ（東京理化器械社製、商品名 タイゴン）を
両端に、流入部及び流出部として接続し、３７℃のウオ
ーターバス中に浸漬して加温し、ヘパリン採血したＩＣ
Ｒマウス（７週齢、雄性）新鮮血７ｍｌをペリスタポン
プを用いて６０分間循環させた。その後、血液を回収
し、遠心分離により血漿を採取した。

【００８２】比較例４ 実施例２２のキトサン誘導体ゲル粒子（富士紡績社製、
商品名「Chitopearl BCW-3003 」）の代わりに、比較例
１と同様に洗浄して得られた、ポリテトラフルオロエチ
レンプロピレン共重合体のビーズ４ｍｌを使用したこと
の他は、実施例２２と同様に操作して血漿を採取した。

【００８３】比較例５ 実施例２２のキトサン誘導体ゲル粒子（富士紡績社製、
商品名「Chitopearl BCW-3003 」）の代わりに、比較例
２と同様に洗浄して得られた、酢酸セルロースペレット
４ｍｌを使用したことの他は、実施例２２と同様に操作
して血漿を採取した。

【００８４】比較例６ 実施例２２のカラム部に代えて、実施例２２で使用した
ものと同様の５ｍｌ用ポリプロピレン製ディスポーザブ
ルシリンジを注射用生理食塩水で洗浄し、内部に何も充
填しないものをカラム部とした他は、実施例２２と同様
にして行い、血漿を採取した。

【００８５】（抗癌効果の試験）試料として、上記のよ
うにして得られた実施例２２、比較例４〜６及び採血直
後の血清を用いて、前述の抗癌効果の試験の方法と同様
にして試験し、各試料の腫瘍増殖抑制率を算出し、結果
を表７に示した。

【００８６】

【表７】

【００８７】

【発明の効果】本発明の癌治療剤の構成は上記の通りで
あり、血液と接触することにより、従来の免疫賦活剤や
単一の抗癌性サイトカインでは得られない、より制御さ
れた抗癌因子複合物による抗癌効果を血液に誘導する癌
治療剤を提供する。本発明の癌治療装置の構成は上記の
通りであり、カラム部に流入した血液もしくは血液成分
は、癌治療剤と接触される。従って、抗癌因子が効率よ
く誘導され、その結果、血液に抗癌効果を付与できる。
従って、本発明の癌治療剤及び癌治療装置を使用する
と、癌に対する新しい治療方法が可能となる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の一実施例の癌治療装置を説明するため
の概略構成図である。

【符号の説明】

１ カラム部 ２ 流入部 ３ 流出部 ４ 癌治療剤 １１ 抗癌剤投与手段 １３ 加温手段

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 血液と接触することにより、血液に抗癌
   効果を誘導するキトサン、キトサン誘導体、アクリル系
   高分子及びスチレン系高分子からなる群より選ばれる少
   なくとも一種からなることを特徴とする癌治療剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載の癌治療剤をカラムに収納
   してなるカラム部と、血液もしくは血液成分を該カラム
   部に流入させるために該カラム部に連結された流入部
   と、該カラム部内に流入された血液もしくは血液成分を
   該カラム部外に流出させるために該カラム部に連結され
   た流出部とを備えることを特徴とする癌治療装置。
3. 【請求項３】 前記流出部の下流に、更に、抗癌剤投与
   手段が備えられた請求項２記載の癌治療装置。
4. 【請求項４】 血液もしくは血液成分を２０〜４２℃の
   範囲に加温させるために、前記カラム部及び流入部の少
   なくとも一方に、更に加温手段が備えられた請求項２又
   は３記載の癌治療装置。