JPH0977681A - 抗ヒト免疫不全ウイルス剤 - Google Patents
抗ヒト免疫不全ウイルス剤Info
- Publication number
- JPH0977681A JPH0977681A JP7260761A JP26076195A JPH0977681A JP H0977681 A JPH0977681 A JP H0977681A JP 7260761 A JP7260761 A JP 7260761A JP 26076195 A JP26076195 A JP 26076195A JP H0977681 A JPH0977681 A JP H0977681A
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- JP
- Japan
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- nisin
- immunodeficiency virus
- human immunodeficiency
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗ＨＩＶ用の新規な治療薬または予防薬を提
供する。 【解決手段】 ナイシンを有効成分として含有すること
を特徴とする抗ヒト免疫不全ウイルス剤。
供する。 【解決手段】 ナイシンを有効成分として含有すること
を特徴とする抗ヒト免疫不全ウイルス剤。
Description
【０００１】
【発明が属する技術の分野】本発明は抗ヒト免疫不全ウ
イルス剤に関し、特にペプチド化合物を有効成分として
含有する抗ヒト免疫不全ウイルス剤に関する。
イルス剤に関し、特にペプチド化合物を有効成分として
含有する抗ヒト免疫不全ウイルス剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ナイシン（Ｎｉｓｉｎ）は、主に乳酸菌
の１種であるストレプトコッカス（ラクトコッカス）・
ラクチス（Streptococcus (Lactococcus) lactis) 等に
より生産されるペプチドであることが知られている（Ad
v. Appl. Microbiol., 27 巻、85-123ページ、1981
年）。ナイシンは、ペプチド性の抗菌性物質であり、ク
ロストリジウム属など、狭い範囲のグラム陽性菌に対し
て抗菌作用を有することが知られている。しかしなが
ら、その他の作用、特に免疫不全を引き起こすヒト免疫
不全ウイルス（以下ＨＩＶと略記）に対する効果につい
ては全く知られていなかった。
の１種であるストレプトコッカス（ラクトコッカス）・
ラクチス（Streptococcus (Lactococcus) lactis) 等に
より生産されるペプチドであることが知られている（Ad
v. Appl. Microbiol., 27 巻、85-123ページ、1981
年）。ナイシンは、ペプチド性の抗菌性物質であり、ク
ロストリジウム属など、狭い範囲のグラム陽性菌に対し
て抗菌作用を有することが知られている。しかしなが
ら、その他の作用、特に免疫不全を引き起こすヒト免疫
不全ウイルス（以下ＨＩＶと略記）に対する効果につい
ては全く知られていなかった。
【０００３】一方、後天性免疫不全症候群（以下ＡＩＤ
Ｓと略記）の患者は、世界的な増加傾向にある。特に東
南アジア地域を中心とするアジアにおいては、ＡＩＤＳ
の原因であるＨＩＶの感染爆発状態にあり、今後ＡＩＤ
Ｓ患者はこれらの地域を中心に急増すると考えられる。
Ｓと略記）の患者は、世界的な増加傾向にある。特に東
南アジア地域を中心とするアジアにおいては、ＡＩＤＳ
の原因であるＨＩＶの感染爆発状態にあり、今後ＡＩＤ
Ｓ患者はこれらの地域を中心に急増すると考えられる。
【０００４】それに対して、わが国では、抗ＨＩＶ効果
を有するＡＩＤＳ治療薬、またはＡＩＤＳ予防薬とし
て、核酸系化合物のアジドチミジン（以下ＡＺＴと略
記）、２’，３’−ジデオキシシチジン（以下ＤＤＣと
略記）、及び、２’，３’−ジデオキシイノシン（以下
ＤＤＩと略記）の３種類が認可を受けているに過ぎな
い。これらの核酸系薬物は、ＨＩＶのライフサイクルに
おける逆転写過程に作用することにより抗ＨＩＶ活性を
発揮するものと考えられている。
を有するＡＩＤＳ治療薬、またはＡＩＤＳ予防薬とし
て、核酸系化合物のアジドチミジン（以下ＡＺＴと略
記）、２’，３’−ジデオキシシチジン（以下ＤＤＣと
略記）、及び、２’，３’−ジデオキシイノシン（以下
ＤＤＩと略記）の３種類が認可を受けているに過ぎな
い。これらの核酸系薬物は、ＨＩＶのライフサイクルに
おける逆転写過程に作用することにより抗ＨＩＶ活性を
発揮するものと考えられている。
【０００５】しかしながら、これらの薬物には、薬剤耐
性株の出現による抗ＨＩＶ活性が減少若しくは消失した
り、強度の副作用等により長期連続投与が不可能になる
等の問題があった。従って、抗ＨＩＶ活性に優れると共
に低毒性である抗ＨＩＶ剤、あるいは斯る抗ＨＩＶ剤と
なりうるリード化合物を探索・提供することは、ＡＩＤ
Ｓの治療または予防をより効果的なものとするために、
緊急かつ重要な課題となっている。
性株の出現による抗ＨＩＶ活性が減少若しくは消失した
り、強度の副作用等により長期連続投与が不可能になる
等の問題があった。従って、抗ＨＩＶ活性に優れると共
に低毒性である抗ＨＩＶ剤、あるいは斯る抗ＨＩＶ剤と
なりうるリード化合物を探索・提供することは、ＡＩＤ
Ｓの治療または予防をより効果的なものとするために、
緊急かつ重要な課題となっている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者等
は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、乳
酸菌の一種に含まれているペプチド化合物ナイシンが、
抗ＨＩＶ効果を有することを見い出し本発明に到達し
た。従って、本発明の目的は、抗ＨＩＶのための新規な
治療薬または予防薬を提供することにある。
は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、乳
酸菌の一種に含まれているペプチド化合物ナイシンが、
抗ＨＩＶ効果を有することを見い出し本発明に到達し
た。従って、本発明の目的は、抗ＨＩＶのための新規な
治療薬または予防薬を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の上記の目的は、
ナイシンを有効成分とする抗ＨＩＶ剤によって達成され
た。本発明に於けるナイシンは、それを含有する乳酸菌
を培養して得ることができる。斯る乳酸菌の具体例とし
ては、ストレプトコッカス属（近年の分類ではラクトコ
ッカス属）の細菌である、ストレプトコッカス・ラクチ
スＩＦＯ１２００７が挙げられる。また、ナイシンの生
産に用いる乳酸菌等の微生物としては、野性株、変異
株、又は細胞融合あるいは遺伝子操作等で作られた株の
いずれも使用することができる。
ナイシンを有効成分とする抗ＨＩＶ剤によって達成され
た。本発明に於けるナイシンは、それを含有する乳酸菌
を培養して得ることができる。斯る乳酸菌の具体例とし
ては、ストレプトコッカス属（近年の分類ではラクトコ
ッカス属）の細菌である、ストレプトコッカス・ラクチ
スＩＦＯ１２００７が挙げられる。また、ナイシンの生
産に用いる乳酸菌等の微生物としては、野性株、変異
株、又は細胞融合あるいは遺伝子操作等で作られた株の
いずれも使用することができる。
【０００８】本発明で用いる微生物を培養する培地の組
成としては、その微生物が増殖し、且つ、目的のナイシ
ンが生産されるものであればいかなるものでもよく、特
に制限はない。炭素源としては、例えば、シュークロー
スやグルコース等が挙げられ、窒素源としては、例えば
塩化アンモニウム等のアンモニウム塩類、或いは酵母エ
キスや肉エキス等が挙げられる。また、必要に応じて、
微生物の増殖やナイシンの生産性を高める促進剤、培地
のｐＨ保持剤等を培地中に添加することもできる。前記
促進剤の具体例としては、マグネシウムやマンガン等の
微量金属塩類、ビタミン類、及びアミノ酸等が挙げられ
る。
成としては、その微生物が増殖し、且つ、目的のナイシ
ンが生産されるものであればいかなるものでもよく、特
に制限はない。炭素源としては、例えば、シュークロー
スやグルコース等が挙げられ、窒素源としては、例えば
塩化アンモニウム等のアンモニウム塩類、或いは酵母エ
キスや肉エキス等が挙げられる。また、必要に応じて、
微生物の増殖やナイシンの生産性を高める促進剤、培地
のｐＨ保持剤等を培地中に添加することもできる。前記
促進剤の具体例としては、マグネシウムやマンガン等の
微量金属塩類、ビタミン類、及びアミノ酸等が挙げられ
る。
【０００９】培養条件は、対象とする微生物の至適条件
であれば良い。培養方法は、通常の静置培養、振盪培養
等微生物に適した培養方法であれば特に制限はない。培
養時のｐＨは５〜７程度が好ましく、このｐＨを維持す
るためにｐＨコントローラーを使用することもできる。
また、培養の温度は、使用する菌の増殖に最適である２
５〜３７℃であることが好ましい。
であれば良い。培養方法は、通常の静置培養、振盪培養
等微生物に適した培養方法であれば特に制限はない。培
養時のｐＨは５〜７程度が好ましく、このｐＨを維持す
るためにｐＨコントローラーを使用することもできる。
また、培養の温度は、使用する菌の増殖に最適である２
５〜３７℃であることが好ましい。
【００１０】このようにして得られたナイシン含有微生
物から、公知の方法によってナイシンを精製することが
出来る。例えば、ＣＭ−セファデックスＣ−２５等の陽
イオン交換クロマトグラフィー、クロロホルムやアセト
ン−メタノール系による有機溶媒抽出、硫酸アンモニウ
ムによる塩析などの方法が挙げられる。また、使用の態
様に応じて、培養物の状態で、或いは、培養物を凍結乾
燥した状態等で使用することもできる。更に、市販工業
薬品（例えば、シグマ化学株式会社製の、化合物、生産
物のアルファベット順リストのＮｏ．５７６４参照）を
使用することもできる。
物から、公知の方法によってナイシンを精製することが
出来る。例えば、ＣＭ−セファデックスＣ−２５等の陽
イオン交換クロマトグラフィー、クロロホルムやアセト
ン−メタノール系による有機溶媒抽出、硫酸アンモニウ
ムによる塩析などの方法が挙げられる。また、使用の態
様に応じて、培養物の状態で、或いは、培養物を凍結乾
燥した状態等で使用することもできる。更に、市販工業
薬品（例えば、シグマ化学株式会社製の、化合物、生産
物のアルファベット順リストのＮｏ．５７６４参照）を
使用することもできる。
【００１１】一般に、抗ウイルス剤の毒性はＣＣ５０値
（５０％細胞毒性濃度；値が大きいほど、毒性が低いこ
とを示す）で、また、その活性はＥＣ５０値（ウイルス
の５０％を抑制する薬剤の有効濃度；値が小さいほど、
活性が高いことを示す）で表すことができる。更に、抗
ウイルス活性と毒性の両者を加味した指標として、下記
の式で表されるＳＩ値を挙げることができる。 ＳＩ＝ＣＣ５０値／ＥＣ５０値 上記のＳＩ値は治療係数と称されるものであり、値が大
きいほど抗ウイルス剤として優れていることを意味す
る。
（５０％細胞毒性濃度；値が大きいほど、毒性が低いこ
とを示す）で、また、その活性はＥＣ５０値（ウイルス
の５０％を抑制する薬剤の有効濃度；値が小さいほど、
活性が高いことを示す）で表すことができる。更に、抗
ウイルス活性と毒性の両者を加味した指標として、下記
の式で表されるＳＩ値を挙げることができる。 ＳＩ＝ＣＣ５０値／ＥＣ５０値 上記のＳＩ値は治療係数と称されるものであり、値が大
きいほど抗ウイルス剤として優れていることを意味す
る。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明のナイシンを主成分とする
抗ＨＩＶ剤をＡＩＤＳの治療また予防に用いる場合に
は、一般的に知られている注射薬、経口薬、経皮吸収
剤、経鼻吸収剤等のいずれかの投与方法で使用すること
ができる。
抗ＨＩＶ剤をＡＩＤＳの治療また予防に用いる場合に
は、一般的に知られている注射薬、経口薬、経皮吸収
剤、経鼻吸収剤等のいずれかの投与方法で使用すること
ができる。
【００１３】
【発明の効果】本発明のナイシンは、５０％有効濃度
（ＥＣ５０値）が１．４μｇ／ｍｌという低濃度で抗Ｈ
ＩＶ活性を示すため、ヒト免疫不全ウイルスによる感染
症の治療または予防に顕著な阻害効果を有し、生化学及
び生物学実験のみならず、医学基礎実験及び臨床実験に
用いる酵素阻害剤として極めて有効である。
（ＥＣ５０値）が１．４μｇ／ｍｌという低濃度で抗Ｈ
ＩＶ活性を示すため、ヒト免疫不全ウイルスによる感染
症の治療または予防に顕著な阻害効果を有し、生化学及
び生物学実験のみならず、医学基礎実験及び臨床実験に
用いる酵素阻害剤として極めて有効である。
【００１４】
【実施例】以下、本発明を実施例によって更に詳述する
が、本発明はこれによって限定されるものではない。
又、特に断らない限り、以下に記載する「％」は「重量
％」を意味する。
が、本発明はこれによって限定されるものではない。
又、特に断らない限り、以下に記載する「％」は「重量
％」を意味する。
【００１５】実施例１．シグマ化学株式会社製ナイシン
の抗ＨＩＶ活性を、白血球の増殖細胞（ＭＴ−４細胞）
を用いて以下の実験により測定した。この方法は、ＨＩ
Ｖ感染によって引き起こされるＣＤ４陽性細胞の感染死
と薬剤による抑制効果を判定するものであり、抗ＨＩＶ
活性と細胞毒性を同時にかつ簡便に測定することが可能
である優れた方法である。具体的実験方法は以下の通り
である。
の抗ＨＩＶ活性を、白血球の増殖細胞（ＭＴ−４細胞）
を用いて以下の実験により測定した。この方法は、ＨＩ
Ｖ感染によって引き起こされるＣＤ４陽性細胞の感染死
と薬剤による抑制効果を判定するものであり、抗ＨＩＶ
活性と細胞毒性を同時にかつ簡便に測定することが可能
である優れた方法である。具体的実験方法は以下の通り
である。
【００１６】ＨＩＶ−１（ヒトエイズウイルス株（ＩＩ
ＩＢ））に感染させた、１×１０4個のＭＴ−４細胞と
非感染のＭＴ−４細胞を、種々の濃度の本発明の抗ＨＩ
Ｖ剤であるナイシンと従来の抗ＨＩＶ剤であるＡＺＴ、
ＤＤＩ、及びＤＤＣと共に、下記Ａ〜Ｄの４組に分け、
それぞれ９６穴のマイクロプレートの各穴に加え、３７
℃のＣＯ2 インキュベーター中で５日間培養した。 Ａ：ＨＩＶに感染されたＭＴ−４細胞 Ｂ：ＨＩＶに感染されていないＭＴ−４細胞 Ｃ：ナイシン等の抗ＨＩＶ剤を加えた、ＨＩＶに感染さ
れたＭＴ−４細胞 Ｄ：ナイシン等の抗ＨＩＶ剤を加えた、ＨＩＶに感染さ
れていないＭＴ−４細胞
ＩＢ））に感染させた、１×１０4個のＭＴ−４細胞と
非感染のＭＴ−４細胞を、種々の濃度の本発明の抗ＨＩ
Ｖ剤であるナイシンと従来の抗ＨＩＶ剤であるＡＺＴ、
ＤＤＩ、及びＤＤＣと共に、下記Ａ〜Ｄの４組に分け、
それぞれ９６穴のマイクロプレートの各穴に加え、３７
℃のＣＯ2 インキュベーター中で５日間培養した。 Ａ：ＨＩＶに感染されたＭＴ−４細胞 Ｂ：ＨＩＶに感染されていないＭＴ−４細胞 Ｃ：ナイシン等の抗ＨＩＶ剤を加えた、ＨＩＶに感染さ
れたＭＴ−４細胞 Ｄ：ナイシン等の抗ＨＩＶ剤を加えた、ＨＩＶに感染さ
れていないＭＴ−４細胞
【００１７】これらの培養細胞に、3-(4,5- ジメチル-2
- チアゾリル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロ
マイド（以下「ＭＴＴ」と略する）を加え、更に、２時
間培養を続けた。この間に、生細胞に取り込まれたＭＴ
Ｔは、細胞中のミトコンドリアが有する酵素によって還
元され、青紫色で水に不溶性の色素(formazan)を形成し
た。
- チアゾリル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロ
マイド（以下「ＭＴＴ」と略する）を加え、更に、２時
間培養を続けた。この間に、生細胞に取り込まれたＭＴ
Ｔは、細胞中のミトコンドリアが有する酵素によって還
元され、青紫色で水に不溶性の色素(formazan)を形成し
た。
【００１８】次いで、５％のポリエチレングリコールア
ルキルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００：
シグマ社製の商品名）を含む、塩酸酸性の２−プロピル
アルコール溶液を添加して、前記生成した色素を可溶化
させ、５９５ｎｍにおける特異的吸光度と６５５ｎｍに
おける特異的吸光度をマイクロプレート・リーダー（Ｂ
ＩＯ−ＲＡＤモデル３５５０）により測定し、前記した
４組の培養細胞Ａ〜Ｄにおける吸光度の差（ＯＤａ、Ｏ
Ｄｂ、ＯＤｃ及びＯＤｄ）を求めた。
ルキルフェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００：
シグマ社製の商品名）を含む、塩酸酸性の２−プロピル
アルコール溶液を添加して、前記生成した色素を可溶化
させ、５９５ｎｍにおける特異的吸光度と６５５ｎｍに
おける特異的吸光度をマイクロプレート・リーダー（Ｂ
ＩＯ−ＲＡＤモデル３５５０）により測定し、前記した
４組の培養細胞Ａ〜Ｄにおける吸光度の差（ＯＤａ、Ｏ
Ｄｂ、ＯＤｃ及びＯＤｄ）を求めた。
【００１９】得られた数値から、下記に表される式を用
いて各抗ＨＩＶ剤の抗ＨＩＶアッセイを表す、５０％細
胞死阻止濃度（ＥＣ５０値）及び５０％細胞毒性濃度
（ＣＣ５０値）並びに治療係数ＳＩ値（ＳＩ値＝ＣＣ５
０値／ＥＣ５０値）を算出した結果は、表１に示した通
りである。 ＥＣ５０＝（ＯＤｂ−ＯＤｃ）／（ＯＤｂ−ＯＤａ） ＣＣ５０＝（ＯＤｂ−ＯＤｄ）／（ＯＤｂ−ＯＤａ）
いて各抗ＨＩＶ剤の抗ＨＩＶアッセイを表す、５０％細
胞死阻止濃度（ＥＣ５０値）及び５０％細胞毒性濃度
（ＣＣ５０値）並びに治療係数ＳＩ値（ＳＩ値＝ＣＣ５
０値／ＥＣ５０値）を算出した結果は、表１に示した通
りである。 ＥＣ５０＝（ＯＤｂ−ＯＤｃ）／（ＯＤｂ−ＯＤａ） ＣＣ５０＝（ＯＤｂ−ＯＤｄ）／（ＯＤｂ−ＯＤａ）
【００２０】
【表１】 表１の結果から、ナイシンの有効性は明らかである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年１０月１９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】
【発明の効果】本発明のナイシンは、５０％有効濃度
（ＥＣ５０値）が０．０７μｇ／ｍｌという低濃度で抗
ＨＩＶ活性を示すため、ヒト免疫不全ウイルスによる感
染症の治療または予防に顕著な阻害効果を有し、生化学
及び生物学実験のみならず、医学基礎実験及び臨床実験
に用いる酵素阻害剤として極めて有効である。
（ＥＣ５０値）が０．０７μｇ／ｍｌという低濃度で抗
ＨＩＶ活性を示すため、ヒト免疫不全ウイルスによる感
染症の治療または予防に顕著な阻害効果を有し、生化学
及び生物学実験のみならず、医学基礎実験及び臨床実験
に用いる酵素阻害剤として極めて有効である。
フロントページの続き (72)発明者 小島 鋭士 山口県岩国市飯田町２−８−１ 日本製紙 株式会社岩国技術研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 ナイシンを有効成分として含有すること
を特徴とする抗ヒト免疫不全ウイルス剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7260761A JPH0977681A (ja) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | 抗ヒト免疫不全ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7260761A JPH0977681A (ja) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | 抗ヒト免疫不全ウイルス剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0977681A true JPH0977681A (ja) | 1997-03-25 |
Family
ID=17352370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7260761A Pending JPH0977681A (ja) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | 抗ヒト免疫不全ウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0977681A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000015655A1 (en) * | 1998-09-15 | 2000-03-23 | Nizo Food Research | Process for producing peptides from biological fluids and peptides obtainable by said process |
-
1995
- 1995-09-12 JP JP7260761A patent/JPH0977681A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000015655A1 (en) * | 1998-09-15 | 2000-03-23 | Nizo Food Research | Process for producing peptides from biological fluids and peptides obtainable by said process |
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