JP2011517557A - バクテリオファージ混合物の製造方法および抗生物質耐性ブドウ球菌の治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
sea: 619/93
seb: 62/92
sec: 1229/93
sed: 1634/93
see: FRJ918
eta: 1437/100
eta,etb: 1004/00
lukS−lukF: 3925/02
cna: 2773/03
seg: N315
segおよびseh: 2773/03
1.1 微生物
発酵用細菌
MRSA M.03.02.0028株は、凍結培養液がフライブルクのダシュナー教授から提供された。この菌株はブダペスト条約に基づき、German Collection of Microorganisms and Cell Culturesに番号18421で寄託されている。
黄色ブドウ球菌M.03.02.0008株はフライブルクのダシュナー教授から提供された。上記菌株はブダペスト条約に基づき、German Collection of Microorganisms and Cell Culturesに番号DSM18421で寄託されている。
ファージIは初めに滅菌ろ過された。
濃度:1×1010PFU/ml
2種のバクテリオファージKP3株(DSM18723)およびMP13.3株(DSM18722)はそれぞれ別々に培養された。
a)APS LB培地
既製品培地(Becton Dickinson、バッチ番号430510)20gを秤量し、脱イオン水で溶解してから、つぎ足して最終容量1lとした。この方法で作製された培地のそのままのpHはおよそ6.8で、調整は必要なかった。培地を121℃で20分間滅菌した後、室温(RT;20〜22℃)に置いた。
既製品培地(上記参照)20g+MgSO4(Roth、保証品)2.5gを秤量し、脱イオン水で溶解してから、つぎ足して最終容量1lとした。培地をMediaPrep調製器で121℃で20分間滅菌した後、滅菌した培養容器に直接注入した。
カゼイン由来トリプトン(Roth、微生物学用)10g、NaCl(Roth、保証品)および酵母エキス(Roth、細菌学用)各5gを脱イオン水で溶解してから、つぎ足して最終容量1lとした。
固体栄養培地を作製するため、15g/lの寒天(Roth、高純度)を添加した。培地を121℃で20分間滅菌した。寒天プレートは室温に置かれた。この条件で最大で1週間保存されたプレートを試験に用いた。
既製品培地(Merck)58gを熱脱イオン水1lに溶解した後、121℃で20分間滅菌した。培地をおよそ50℃まで冷却後、0.24g/lのテルル酸カリウム(滅菌ろ過溶液)を添加した。培地をペトリ皿に注ぎ、クリーンベンチで30分間乾燥してから4℃で保存した。
カゼイン由来トリプトン 1.0g、
NaCl 0.5g、
寒天 0.8g、
を脱イオン水で溶解し、混合物をつぎ足して100mlとした後、121℃で20分間滅菌した。使用するまで、60℃の乾燥キャビネットで保存した。
a)0.85%NaCl
NaCl 0.85gを脱イオン水で溶解し、つぎ足して最終容量100mlとした。バッファーを121℃で20分間滅菌した。
20mM tris(pH7.4)、(Roth、超品質)、
100mM NaCl、
10mM MgSO4×7H2O
滅菌保存溶液と滅菌脱イオン水から作製した。室温で保存した。
NaOH(Roth)40.01gを脱イオン水で溶解してから、つぎ足して最終容量1lとした。溶液を121℃で20分間滅菌した後、室温で保存した。
pH4.01(Mettler Toledo)
pH7.00(Mettler Toledo)
pO2プローブを較正するため、初めにタスクバーの較正ボタンをクリックした後、次のウィンドウのpO2ボタンをクリックした。この時、温度値を室温に設定するか、溶液の温度を入力した。
ODプローブは較正をせず、新たに測定する毎に所定の培地で単純にゼロにリセットした。プローブは未だ線形化されていなかったため、光度計で測定するようなOD600の外部比較は不要であった。
pHメーターは測定前に電源を入れ、必要な温度に設定した。pHメーターの較正状態をチェックし、必要な場合はメーカーの使用説明書に従って較正を行った。プローブを3MのKCl溶液から取り出し、脱イオン水で洗い流して洗浄した。ペーパータオルでプローブの水気を取ってから溶液中に保持して測定を行った。溶液を揺り動かしたり撹拌したりすることで測定プロセスを速めることができた。測定値を記録した後、プローブを溶液から取り出して70%エタノール、続いて脱イオン水でよく洗い流し、ペーパータオルで水気を取ってから、3MのKCl溶液に戻して保持した。
− 1.1で指定した菌株の発酵用に調製した凍結グリセリン培養液を−80℃の冷凍キャビネットから取り出し、クリーンベンチで解凍した。
− 白金耳2つ分の細胞材料をAPS LB培地20mlに接種し、200rpmで振とうしながら37℃で一晩培養した。
− 37℃で動作している振とう培養器から培養液を取り出した。
− 光学濃度測定用に0.1mlを採取し、1+9になるよう培地で希釈して(APS−LB0.9ml+培養液0.1ml)、平均OD600値1.363を測定した。
− フレキシブル採取チューブで培地からサンプルを取り、エピ(Eppendorf社の反応容器)に注入した。LB寒天とフォーゲル・ジョンソン寒天に500μlずつ播種し、37℃で一晩培養した。
− 培養液は滅菌ファルコンチューブで培地と混合し、滅菌培地で希釈して光学濃度がおよそ8.0になるように調整した。
− (1.1)で使用されるファージを、エピ内でファージバッファーにより2×10−2になるように希釈した(最終容量=2×10−2希釈液 2ml)。
− 容器内の温度が安定したら、調整済の細菌培養液15mlとファージ2mlをファルコンチューブ内で混合し、37℃で20分間インキュベートした。
− 細菌とファージとの混合物を注射針を通じて20mlシリンジに採取し、培養容器カバーのセプタムを介して注入した。
− 3分間かき混ぜた後、発酵の初発測定値を測定した。
− 培養液をOD8.0に調整し、下記の仕様でピペットによる10倍段階希釈を行った。
− 発酵が開始したら、場合によって30〜60分毎に、パラメーターを読み取りまたは測定した。
− OD600の測定は発酵培地をブランク値として行った。
− 発酵中のサンプリング(1回あたり8ml)は毎回滅菌10mlシリンジを用いてフレキシブル採取チューブを通じて行った。
− 8mlのうち、1mlをOD600外部の測定に使用し(キュベットに直接導入またはエピに注入)、残りをpH外部の測定に使用した。
使用された一晩培養液は、ODを8.0に調整した後、濃度8.5×108CFU/ml(CFU=コロニー形成単位)を示した。
細菌: 15ml×8.5×108CFU=1.3×1010細菌/ml
ファージ: 2ml×5×107PFU/ml(2×10−2希釈での算出値)=1×108PFU(プラーク形成単位/ml)
MOI: 1/130(ファージ/細菌)=0.0077
製造菌株であるGerman Collection of Microorganisms and Cell Culturesに番号18421で寄託されているメチシリン感受性黄色ブドウ球菌菌株は、最初に温度30℃でおよそ250mlの栄養培地を用いて一晩培養した。増殖させた細菌培養液を新鮮な滅菌培地で希釈して、光学濃度がおよそ1.0になるように調整した。続いて細菌に対するファージの割合がおよそ1になるよう、希釈細菌培養液を適量のバクテリオファージと混合した。その後、細菌とバクテリオファージの混合物を30℃でおよそ5時間、前培養した。
以下の組成のファージバッファーを保存バッファーとして用いた:20mM tris(pH7.4)、100mM NaCl、10mM MgSO4×7H2O。滅菌保存溶液および滅菌脱イオン水を用いて製造した。濃度1g/lのヒト血清アルブミン(HAS)を安定剤として使用した。この製品はBaxterから購入した。
a) タンパク質濃度の測定
酸性媒体中でクーマシーブルーG−250はタンパク質と共に、マイクロタイターリーダーを用いてλ=595nmで光度的に定量することができる青色の複合体を形成する(マイクロタイタープレートあたり96ウェル、1ウェルあたり300μl)。
PierceのCoomassie(登録商標)タンパク質アッセイ試薬(既製溶液)(製品番号:23200)
標準物質(1mg/mlの一定量500μl)
・ γグロブリン(例えばBioRad、カタログ番号:500−0005)
・ ウシ血清アルブミン(BSA)(例えばBioRad、カタログ番号:500−0007)
適切に希釈した一定量のサンプルを試薬に加え、規定の時間間隔で光度測定を行った。総タンパク質濃度mg/lまたはμg/lは希釈倍率をしかるべく考慮し、標準曲線から算出した。
試験の原理:
ファージ懸濁液の感染力/活性はプラークアッセイで定量的に測定される。当該アッセイの原理は、使用するファージが有する黄色ブドウ球菌に特異的な溶菌効果である。宿主細胞が一面に広がった中でファージが複製すると、いわゆるプラークと言われる透明な活性中心を形成するが、プラークは肉眼スケールで見ることができ、明確に周囲より目立つものである。
黄色ブドウ球菌 DSM18421
黄色ブドウ球菌は2段階の振とう培養で増殖させた。
一定量のサンプルを一定量のブドウ球菌培養液と短時間インキュベートした。
懸濁液を液体寒天と混合し、調製した寒天アッセイプレートに播種した。
寒天アッセイプレートは18〜22時間培養した。
プラークを計数した。
活性をPFU/mlで算出した。
特異的活性はタンパク質に対する活性の割合、PFU/μgタンパク質で規定する。測定値は以下の通りであった。
ベンゾナーゼはDNAおよびRNAを極めて小さい単位まで高効率で分解するエンドヌクレアーゼである。この酵素は主に粘性を低減させるために用いられる。
本発明によるバクテリオファージ混合物が驚くべき性質を有することを示すため、病院由来の様々な問題病原菌を試験した。多抗生物質耐性を示す黄色ブドウ球菌菌株として病院から提供された分離株を使用した。
7.1 唾液混合物の製造
− 異なる個人から朝の唾液(朝食前かつ歯磨き前)を採取した。
− 唾液サンプルを12,000rpmで5分間、室温で遠心分離した。
− 上清液体を除去し、滅菌ろ過した(0.8μmのプレフィルター、その後0.22μmのフィルター)。
− 滅菌容器で唾液サンプルを1:1で混合した。
− 上述のように調製した唾液に以下も添加した:
およそ1×104CFU/mlのDSM18421(一晩培養液の適切な希釈液から)、
およそ1×108PFU/mlのファージ(Simba Top、精製したMおよびKファージの1:1混合物)。
− 加えてセラリシン(100U/ml)、ドルナーゼ(25U/ml)もしくはベンゾナーゼ(25U/ml)またはこれら酵素の混合物を使用した。
− 酵素は培養開始直後に添加した。
− ファージを同量の保存バッファー(組成は下を参照)添加で置き換えた対照を同時に培養した。
− 全調製物の総容量は2mlであった。
− 10ml容量のガラス製ペニシリンボトル中で37℃、200rpmで培養した(振とう培養器内で)。
− 6時間の培養後、各調製物から一定量を取り、10倍段階希釈を調製した。
− 各段階希釈から2〜5の適切な希釈を選び、それぞれ2×100μl(2連サンプル)を播種した(コンラージ棒で)。
− ファージを含まない調製物の場合はLB寒天に、ファージを含む調製物の場合は0.01%クエン酸塩を含有するLB寒天に播種した。
− 37℃で少なくとも16時間培養した後、各プレートのコロニー形成単位(CFU)を計数した。
− 少なくとも20CFUあるプレートのみ、CFU/mlの数値計算に使用した。
− 培養時間に対してCFU/ml(対数期)をプロットしてグラフ形式で表した。
抗生物質使用の比較および異なる時点でのバクテリオファージ投与の比較
バクテリオファージDSM18722とDSM18723との混合物のin vivoでの有効性を動物モデル(免疫抑制マウス、黄色ブドウ球菌病原性株を気管内投与)で示した。非感受性抗生物質(シプロフロキサシン)および感受性抗生物質(バンコマイシン)も比較するために用いた。
微生物の活性を試験するもう1つの感度の良好な方法として、ナノ熱量測定の形式が利用できる。この技術では、代謝活動を産生する熱で測定する。熱産生は、熱電対で生成した電圧[μV]から測定される。代謝活動の活性化剤および阻害剤は熱産生に影響し、それゆえに熱電対の電圧に影響する。
− 黄色ブドウ球菌DSM18421の代謝に及ぼすバクテリオファージDSM18722とDSM18723との1:1混合物の効果
− 黄色ブドウ球菌DSM18421の代謝に及ぼす抗生物質バンコマイシンとクリンダマイシンの効果
− 黄色ブドウ球菌M.06.02.0071の代謝に及ぼすバクテリオファージDSM18722とDSM18723との1:1混合物の効果
− 黄色ブドウ球菌M.06.02.0071の代謝に及ぼす抗生物質バンコマイシンとクリンダマイシンの効果
− バクテリオファージDSM18722とDSM18723との1:1混合物、および抗生物質バンコマイシン、クリンダマイシンが、マウス肺炎モデルで使用され、肺組織から分離された後の黄色ブドウ球菌DSM18421の代謝に及ぼす効果
Claims (15)
- バクテリオファージ混合物の製造方法であって、少なくとも2種の異なるバクテリオファージ株を別々に増殖させ、ブドウ球菌菌株を前培養で、ブドウ球菌を溶菌することができるバクテリオファージ株のそれぞれと共に増殖させてから本培養でさらに増殖させ、次いで精製した後、前記異なる株を混合する、前記方法であって、使用するバクテリオファージ混合物が、ブドウ球菌属の細菌を特異的に溶菌する少なくとも2種の異なる血清型のバクテリオファージを含むこと、およびバクテリオファージの増殖のために使用される細菌株がメチシリン感受性黄色ブドウ球菌菌株であることを特徴とする、前記方法。
- メチシリン感受性黄色ブドウ球菌菌株がアクセッション番号DSM18421であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前培養で増殖させた細菌とバクテリオファージとの混合物を、事前に増殖させたブドウ球菌培養液に添加し、MOI値が0.01〜1になるようにファージと細菌の比を設定することを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- バクテリオファージの精製がイオン交換クロマトグラフィーおよび/またはベンゾナーゼ処理を含むことを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- バクテリオファージ混合物がアクセッション番号DSM18722のバクテリオファージMP13.3およびアクセッション番号DSM18723のバクテリオファージKP3を含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- ファージが少なくとも108プラーク形成単位/μgタンパク質の特異的活性を有することを特徴とするファージ混合物。
- 少なくとも108PFU/μgタンパク質の特異的活性をそれぞれ有するバクテリオファージMP13.3(DSM18722)および/またはバクテリオファージKP3(DSM18723)を含むことを特徴とする、請求項6に記載のファージ混合物。
- 請求項1から6のいずれかに記載の方法によって得られる、請求項6または7に記載のファージ混合物。
- 請求項6から8のいずれかに記載のファージ混合物を含むことを特徴とする薬剤。
- さらにグラム陽性細菌に対して活性を持つ抗生物質を含むことを特徴とする、請求項9に記載の薬剤。
- リシン、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、ヌクレアーゼおよび/もしくはグルコサミニダーゼを含む群から選択される酵素、ならびに/またはヒト血清アルブミンおよび/もしくはMg2+イオンから選択されるバクテリオファージ安定化手段をさらに含むことを特徴とする、請求項9または10に記載の薬剤。
- 抗生物質耐性ブドウ球菌により引き起こされる感染症の治療用薬剤を製造するための、請求項6から8のいずれかに記載のファージ混合物の使用。
- 抗生物質耐性ブドウ球菌により引き起こされる感染症を防ぐための予防的処置用薬剤を製造するための、請求項6から8のいずれかに記載のファージ混合物の使用。
- 感染症が皮膚および/または粘膜の感染症であることを特徴とする、請求項12または13に記載の使用。
- 感染症が複数の抗生物質に耐性であるブドウ球菌により引き起こされることを特徴とする、請求項12または13に記載の使用。
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