JPH09510457A - カルバニリド抗コクシジウム剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は特定のカルバニリド化合物を使用した抗コクシジウム法、動物飼料プレミックス、および動物飼料に関する。本発明はまた、特定のカルバニリド化合物およびポリエーテル抗生物質を使用した抗コクシジウム法、動物飼料プレミックス、および動物飼料にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 カルバニリド抗コクシジウム剤 コクシジウム症は動物を苦しめる疾患である。該疾患は原生動物、典型的には アイメリア属（Ｅimeria）により引き起こされる。該疾患は、禽舎に閉じ込めて 成育した家禽を特に冒す。該疾患を制御するのに多くの化学療法が使用されてい る。しかしながら、特定の化学療法がいかなるものであれ、連続的または反復的 に受けた後には原因生物が耐性を獲得するというリスクが存在する。また、残留 リスクを最小限にするため、または残留物を排除するため屠殺に先立って家禽を 処理しない期間を短縮するため、低量で活性な化学療法剤を使用することも望ま れている。それゆえ、コクシジウム症の制御のための改良された化学療法剤の研 究が続けられている。 本発明は、コクシジウム症の制御のための新規で改良された化学療法剤を提供 する。本発明は、新規カルバニリド化合物、コクシジウム症の制御のため該化合 物を使用する方法、および該化合物を含む動物飼料プレミックスおよび動物飼料 を提供する。本発明はまた、ポリエーテル抗生物質と組み合わせた当該化合物の 使用をも含む。 本発明の新規カルバニリド化合物は下式により定義する： （式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₈のペルフルオロアルキルスルホニルオキシまたは１,１, ２,２−テトラフルオロエチルスルホニルオキシ（Ｒ²が存在しない場合には、Ｒ¹ は４位に位置するという限定を有する）を表す； Ｒ³はＣ₁−Ｃ₈のペルフルオロアルキルスルホニルオキシまたは１,１,２,２− テトラフルオロエチルスルホニルオキシ（Ｒ⁴が存在しない場合には、Ｒ³は４’ 位に位置するという限定を有する）を表す； 各Ｒ₂およびＲ₄は独立して ニトロ、 ハロ、 シアノ、 チオシアノ、 トリフルオロアセチルチオ、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルキル、 １,１,２,２−テトラフルオロエチル、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルコキシ、 １,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルキルチオ、 １,１,２,２−テトラフルオロエチルチオ、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルキルスルフィニル、 １,１,２,２−テトラフルオロエチルスルフィニル、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルキルスルホニル、または １,１,２,２−テトラフルオロエチルスルホニルを表す； ｍは０または１を表す； ｎは０、１または２を表す；および ｍおよびｎの総数は１、２または３である） これら化合物の重要な要素は、「Ｒ¹」基（および付加的に存在する場合には 「Ｒ³」基）である。Ｒ¹およびＲ³がともにペルフルオロアルキルスルホニルオ キシである本発明の化合物は、本発明の好ましい態様である。対称的な化合物は しばしば好ましい： ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基の中でもＣ₁−Ｃ₅のものが好ましく、 しばしばＣ₁−Ｃ₄のものがより好ましい。トリフルオロメチルスルホニルオキシ 化合物は特に好ましい。Ｒ²置換基は、存在する場合には、Ｒ¹置換基のオルトま たはオルトおよびパラ位に位置するのが好ましい。同じことは、他環がＲ³置換 基を有する場合には、他環にもいえる。 本発明のカルバニリド化合物は、カルバニリド化合物に関する既知の合成技術 により調製される。一般に、２つの好ましい合成経路が存在する。第１の合成経 路は、本発明の所望の化合物を産生するための、適当に置換したアニリンと適当 に置換したイソシアネートとの反応である。 この反応は、このような反応の既知の条件に従って行われる。典型的に、反応物 を反応媒体（塩素化炭化水素、ＤＭＦ、ＴＨＦ、エーテルまたは芳香族炭化水素 であってよい）に混合する。該反応は０℃〜１００℃のような広範な温度下で進 む。しかしながら、温度を低下させまたは上昇させることによる利点は観察され ず、最も好都合なことには、該反応は単に室温で行われる。該反応は、反応物を 等モル量消費し、これらは好ましく使用される。該反応は、アニリンの酸化を防 ぐため窒素下で行うのが好ましい。少量付加した第三級アミンは触媒である。生 成物は所望ならば標準技術により単離し精製される。 この合成経路は以下の実施例１〜１０に示す。 この合成経路の変法は本発明の対称的化合物、すなわち、ｍ＝１、Ｒ¹＝Ｒ³で あり、いずれの付加的な置換基（Ｒ²、Ｒ⁴）も同一である化合物の調製に特に適 している。これらの化合物は、上記で定義したアニリンとホスゲン、トリホスゲ ンまたはＮＨ₂をイソシアネートに変える他の試薬と反応させることにより都合 よく調製される。得られたイソシアネート化合物は、残りのアニリンと直接反応 させて所望の対称的化合物を生成する。この変法は以下の実施例１１〜１３に示 す。 この合成経路において使用される置換アニリンは、ニトロ基の還元およびヒド ロキシ基のエステル化により、ニトロフェノールから調製される。これら２つの 反応の順は、Ｒ¹基が高温下で幾分不安定であることを除くと重要ではない。そ れゆえ、最初に還元し、ついでエステル化するか；または最初にエステル化しそ の後融解金属還元、例えば、６０℃までで水性メタノール中の亜鉛（Ｚｎ）／銅 （Ｃｕ）／塩化水素（ＨＣｌ）または塩化スズ／塩化水素（ＨＣｌ）／水によっ てニトロ基を還元する、のいずれでも好ましい。水素（Ｈ₂）／パラジウム（Ｐ ｄ）による還元は、温度が２５℃より低く維持することができる場合に限り成功 する。 本発明のカルバニリド化合物の第２の好ましい合成経路とは、本発明の所望の 化合物を得るための適当な試薬によるヒドロキシカルバニリドのエステル化であ る； エステル化試薬は、式：（Ｒ⁵ＳＯ₂）₂Ｏ（式中、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₈のペルフルオ ロアルキルまたは１,１,２,２−テトラフルオロエチルを表す）で示されるフッ 化アルキルスルホン酸無水物；対応するフッ化物（Ｒ⁵ＳＯ₂Ｆ）、または式：（ Ｒ⁵ＳＯ₂）₂ＮＡｒ（式中、「Ａｒ」はフェニルまたはピリジルなどのアリール 残基である）で示されるイミドである。トリフリック無水物（triflic anhydrid e）として知られる、Ｒ⁵＝トリフルオロメチルであるペルフルオロアルキルスル ホン酸無水物はＲ¹（およびもし存在するならばＲ³）＝ＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ−である化 合物の合成の好ましい試薬である。Ｒ¹におけるアルキル鎖が２つの炭素を越え る場合、該フッ化物は好ましい試薬である。該反応はヒドロキシカルバニリドお よびエステル化試薬を等モル量消費するが、エステル化試薬が僅か多いほうが好 ましい。該反応は対応するスルホン酸を生成し、トリエチルアミンまたは他の酸 受容体を一般に反応混合物に加える。該反応は所定範囲の温度、例えば−７０℃ 〜２５℃で進む。処理および精製は標準的な方法で行う。この合成経路は実施例 １４〜１７および１９に示す。 前記合成方法に加えて、いくらかのカルバニリドは、当業者によく知られた方 法によりカルバニリドの他のものから調製されてよい。チオ置換基の酸化はこの 方法の１つの例である；それは実施例１８に示す。 「Ｕses of the Ｔrifyl Ｇroup in Ｏrganic Ｓynthesis」、Ｏrganic Ｐrep aration ＆ Ｐrocedures Ｉnternational ９、１７５−２０７（１９７７）の 概説の論説を本明細書に参照のため包含する。 本発明のカルバニリド化合物の合成を以下の実施例に示す。 ｐ−ニトロフェノール（１４.００ｇ；０.１モル）およびトリエチルアミン（ １０.１７ｇ；０.１モル）を５００ｍｌの塩化メチレンに混合した。トリフリッ ク無水物（２８.４２ｇ；０.１モル）を添加した。該反応混合物を１時間撹拌し 、ＴＬＣで確認し、さらに２ｇのトリフリック無水物を添加した。該反応混合物 をさらに３０分間撹拌し、ついで処理し、４−（トリフルオロメチルスルホニル オキシ）−１−ニトロベンゼンを生成した。 ３００ｍｌのエタノール中の該４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ） −１−ニトロベンゼン（２７.１ｇ；０.１０モル）を、室温にて５２５ｍｌの濃 塩酸中の９４.８ｇの塩化スズ（０.５モル；５当量）に滴下した。反応混合物の 温度が上昇しないように添加速度を制御した。該反応混合物を３時間撹拌し、１ ０ＮのＮａＯＨをｐＨが〜１２になるまで添加し、エーテルに抽出した。該エー テル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エーテルを蒸発させて 、黄色がかった褐色油状物として所望の４−（トリフルオロメチルスルホニルオ キシ）アニリンを生成した。その同定はＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析によって行 い、元素分析は以下の通りであった： 実施例１ ４'−（トリフルオロメチルチオ）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アニリン（１.００ｇ；０.００ ４１ミリモル）を室温、窒素下で１５ｍｌの塩化メチレンと混合した。数滴のト リエチルアミンを添加した。塩化メチレン１５ｍｌ中の４−（トリフルオロメチ ルチオ）フェニルイソシアネート（０.９０ｇ；０.００４１モル）を滴下し、得 られた反応混合物を２時間撹拌した。等容量のシクロヘキサンを添加し、塩化メ チレンを蒸発させて白色固体を生成し、これを分離しイソプロパノールから再結 晶させた（融点が２３０〜２３２℃である）。元素分析は以下の通りであった。 実施例２ ４'−ニトロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド 標題化合物を、４−ニトロフェニルイソシアネートと４−（トリフルオロメチ ルスルホニルオキシ）アニリンを実施例１と同様の一般的な方法で反応させて調 製した。該化合物は２４３〜２４５℃で融解し、以下の元素分析を有した： 実施例３ ４'−（トリフルオロメチル）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド 標題化合物を、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと４−（ トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アニリンを実施例１と同様の一般的な方 法 で反応させて調製した。該化合物は２１２〜２１４℃で融解し、以下の元素分析 を有した： 実施例４および５ ４^'−クロロ−３^'−（トリフルオロメチル）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリドおよび２'−クロロ− ３'−（トリフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ） カルバニリド 標題化合物を、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネ ートと４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アニリンを実施例１と同様 の一般的な方法で反応させて調製した。該４'−クロロ−３'−（トリフルオロメ チル）アイソマーは１９２〜１９４℃で融解し、以下の元素分析を有した： 該２'−クロロ−３'−（トリフルオロメチル）アイソマーは１６７−１７０℃に て融解し、以下の元素分析を有した： このものは出発物質を少量含有した。 実施例６ ４'−ブロモ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド 標題化合物を、４−ブロモフェニルイソシアネートと４−（トリフルオロメチ ルスルホニルオキシ）アニリンを実施例１と同様の一般的な方法で反応させて調 製した。該化合物は２０７〜２０８℃で融解し、以下の元素分析を有した： 実施例７ ４'−クロロ−２'−（トリフルオロメチル）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド 標題化合物を、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネ ートと４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アニリンを実施例１と同様 の一般的な方法で反応させて調製した。該化合物は１６０〜１６１℃で融解し、 以下の元素分析を有した： 実施例８ ２'−クロロ−５'（トリフルオロメチル）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド 標題化合物を、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネ ートと４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アニリンを実施例１と同様 の一般的な方法で反応させて調製した。該化合物は１８４〜１８７℃で融解し、 以下の元素分析を有した： 実施例９ ４'（トリフルオロメチルチオ）−３−クロロ−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド 標題化合物を、４−トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートと３−クロ ロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アニリンを実施例１と同様の 一般的な方法で反応させて調製した。該化合物は２０７〜２０９℃で融解し、以 下の元素分析を有した： 実施例１０ ４'−（１,１,２,２−テトラフルオロエチルチオ）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド 標題化合物を、４−（１,１,２,２−テトラフルオロエチルチオ）フェニルイ ソシアネートと４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アニリンを実施例 １と同様の一般的な方法で反応させて調製した。該化合物は２１３〜２１５℃で 融解した。該化合物は、実施例１８によって酸化されてよく、対応する４'−（ １,１,２,２−テトラフルオロエチルスルホニル）化合物を得ることができる。 実施例１１ ４,４'−ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アニリン（２.１ｇ；０.００１ モル）およびトリホスゲン（０．６ｇ；０.００３モル）を６０ｍｌの１.２ジク ロロエタン中で混合した。該反応混合物をトリエチルアミン（３ｍｌ）を滴下し ながら撹拌し加熱還流した。１時間還流した後、該反応混合物は透明な溶液であ った。それを１００ｍｌのエーテルおよび５０ｍｌの２Ｎの塩酸で平衡化させた 。該溶液をついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を１０ｍ ｌの１,２−ジクロロエタンおよび５０ｍｌのシクロヘキサンでスラリー化し、 濾過し、白色固体としての生成物を単離した。それは２３８〜２４０℃で融解し 、以下の元素分析を有した； 実施例１２ ３,３'−ジクロロ−４,４'−ビス （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド 標題化合物を、３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ア ニリンとトリホスゲンを実施例１１と同様の一般的な方法で反応させて調製した 。該化合物は２５２〜２５３℃で融解した。 実施例１３ ３,３'−ビス（トリフルオロメチル）−４,４'−ビス （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド 標題化合物を、３−（トリフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチルスル ホニルオキシ）アニリンとトリホスゲンを実施例１１と同様の一般的な方法で反 応させて調製した。該化合物は２１８〜２２０℃で融解した。 実施例１４ ４'−クロロ−３,３'−ビス（トリフルオロメチル）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−クロロ−３,３'−ビス（トリフルオロメチル）−４−ヒドロキシカルバ ニリド（１.００ｇ；２．５１ミリモル）を１０ｍｌの塩化メチレンに添加した 。トリフリック無水物（９.７８ｇ；２.７６ミリモル）を添加（滴下）し、つい で トリエチルアミン（０.５６ｇ；５.５２ミリモル）を添加（これも滴下）した。 該反応混合物は濃い紫色に変化した。３時間後、該反応混合物を蒸発させて、暗 い紫色のゴム状物とした。ＮＭＲは所望の生成物と同様にトリエチルアミンを示 した。該ゴム状物を、塩化メチレン中２インチのシリカパッド上でクロマトグラ フィーにかけ、５０ｍｌカットをとった。カット１〜６は該生成物を含み、カッ ト３〜５をコンバインし、蒸発させ明るい茶色の泡状物とした。エーテルを該泡 状物に添加し、蒸発させオフホワイトの泡状物とした。該生成物の同定はＮＭＲ によって確認した。 実施例１５ ３'４'−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ３',４'−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−４−ヒドロキシカルバニ リドおよびトリフリック無水物を反応させ、本質的に実施例１４と同様の方法で 標題化合物、融点１７０〜１７２℃を生成した。 実施例１６ ４'−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−４−ヒドロキシカルバニリドお よびトリフリック無水物を反応させ、本質的に実施例１４と同様の方法で標題化 合物を生成した。このものは２２６〜２２７℃で融解し、以下の元素分析を有し た： 実施例１７ ３,４'−ビス（トリフルオロメチル）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ３,４'−ビス（トリフルオロメチル）−４−ヒドロキシカルバニリドおよびト リフリック無水物を本質的に実施例１４と同様の方法で反応させ、標題化合物を 生成した。このものは１４１〜１４３℃で融解し、以下の元素分析を有した： 実施例１８ ４'−（トリフルオロメチルスルフィニル）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリドおよび４'− （トリフルオロメチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキ シ）−カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルチオ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオ キシ）カルバニリド（６ｇ；０.０１２モル）および３３％の過酸化水素（９ｍ ｌ）を混合し、２５℃で４０ｍｌのトリフルオロ酢酸中で撹拌した。約１０分後 に沈澱物が生成した；ＴＬＣはスルフィニル化合物（Ｓ＝０）を示唆した。該反 応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点でＴＬＣはスルフィニル基および スルホニル基の両方を示した。該反応混合物をついで６０℃に１時間加熱し、引 き続き冷却し、２５℃で２４時間撹拌した。水を６０ｍｌ添加し、該反応混合物 を濾過した；該単離したスルホニル生成物を風乾し、１,２−ジクロロエタンか ら再結晶した（融点２５６〜２５７℃）（分解）。この生成物は以下の元素分析 を有した： 実施例１９ ４'−（トリフルオロメチルチオ）−４− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド 実施例１で説明したこの化合物はまた別法によっても調製した。この別調製に おいて、４'−（トリフルオロメチルチオ）−４−ヒドロキシカルバニリド（２. ６０ｇ；０.００８ミリモル）を２０ｍｌの塩化メチレンと０℃で混合した。ト リエチルアミン（０.８８ｇ；０.００８８ミリモル）を添加し、ついで少量の塩 化メチレン中のトリフリック無水物（２.４６ｇ；０.００８８ミリモル）を添加 した。該反応混合物を０℃で４時間撹拌し、その間、様々な時間でサンプルをと り、出発物質の存在を薄層クロマトグラフィーでチェックした。最初の２つのサ ンプリングの後、さらにトリフリック無水物およびトリエチルアミンを添加した 。第３番目のサンプルは出発物質を実質的に全く示さず、該反応混合物を処理し た。 塩化メチレンを蒸発して除き、約７５ｍｌのエーテルを添加し、得られた混合 物を１Ｎの塩化水素で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させてエ ーテルを除去した。残渣を塩化メチレンにスラリー化し、濾過し、２Ｎの水酸化 ナトリウムで洗浄し、濾過した。該産物は以下の元素分析を有した： 実施例２０ ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３− ニトロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−ニトロ−４−ヒドロキシカル バニリドおよびトリフリック無水物を本質的に実施例１４と同様の方法で反応さ せ、標題化合物を生成した。このものは１７５〜１７６℃で融解し、以下の元素 分析を有した： 本発明の他の代表的な化合物は以下のものを含む： ４'−（トリフルオロメチルチオ）−４−（１,１,２,２−テトラフルオロエチ ルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−４−（１,１,２,２−テトラフルオ ロエチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（１,１,２,２−テトラフルオロエチルチオ）−４−（１,１,２,２−テ トラフルオロエチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルチオ）−４−（ペルフルオロ−ｎ−ブチルスルホ ニルオキシ）カルバニリド ４'（１,１,２,２−テトラフルオロエチルチオ）−４−（ペルフルオロ−ｎ− ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（１,１,２,２−テトラフルオロエチルスルホニル）−４−（ペルフルオ ロ−ｎ−ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルチオ）−４−（ペルフルオロ−ｎ−オクチルスル ホニルオキシ）カルバニリド ４'（トリフルオロメチルスルホニル）−４−（ペルフルオロ−ｎ−オクチル スルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（１,１,２,２−テトラフルオロエチルチオ）−４−（ペルフルオロ−ｎ −オクチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（１,１,２,２−テトラフルオロエチルスルホニル）−４−（ペルフルオ ロ−ｎ−オクチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロ メチル）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロ メチル）−２−（ペルフルオロ−ｎ−ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−４ −（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロ メチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロ メチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−４ −（ペルフルオロ−ｎ−ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロ メチル）−４−（ペルフルオロ−ｎ−ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロ メチル）−４−（ペルフルオロ−ｎ−ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−チオシアナト−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４−（トリ フルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−チオシアナト−３−（トリフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチ ルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−クロロ−４−（トリフルオロ メチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３,５−ジクロロ−４−（トリフル オロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−４−（トリフルオ ロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３,５−ジフルオロ−４−（トリフ ルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−クロロ−４−（ペルフルオロ −ｎ−ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３,５−ジクロロ−４−（ペルフル オロ−ｎ−ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−フルオロ−４−（ペルフルオ ロ−ｎ−ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３,５−ジフルオロ−４−（ペルフ ルオロ−ｎ−ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ３,３'−ビス（トリフルオロメチル）−４,４'−ビス（トリフルオロメチルス ルホニルオキシ）カルバニリド ３,３'−ビス（トリフルオロメチル）−４,４'−ビス（ペルフルオロ−ｎ−ブ チルスルホニルオキシ）カルバニリド ３,３'−ジフルオロ−４,４'−ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ） カルバニリド ３,３'−ジフルオロ−４,４'−ビス（ペルフルオロ−ｎ−ブチルスルホニルオ キシ）カルバニリド ３,３'−ジクロロ−４,４'−ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カ ルバニリド ３,３'−ジクロロ−４,４'−ビス（ペルフルオロ−ｎ−ブチルスルホニルオキ シ）カルバニリド ３,３',５,５'−テトラクロロ−４,４'−ビス（トリフルオロメチルスルホニ ルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−シアノ−４−（トリフルオロ メチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−シアノ−４−（ペルフルオロ −ｎ−ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−クロロ−５−シアノ−４−（ トリフルオロメチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロメチルスルホニル）−３−クロロ−５−シアノ−４−（ ペルフルオロ−ｎ−ブチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−チオシアナト−３−シアノ−４−（ペルフルオロ−ｎ−ブチルスルホニ ルオキシ）カルバニリド ４'−チオシアナト−３−クロロ−５−シアノ−４−（ペルフルオロ−ｎ−ブ チルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロアセチルチオ）−４−（トリフルオロメチルスルホニル オキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロアセチルチオ）−３−クロロ−４−（トリフルオロメチ ルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロアセチルチオ）−３,５−ジクロロ−４−（トリフルオロ メチルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−（トリフルオロアセチルチオ）−３−フルオロ−４−（トリフルオロメ チルスルホニルオキシ）カルバニリド ４'−ニトロ−４−（ペルフルオロ−ｎ−ペンチルスルホニルオキシ）カルバ ニリド 本発明は、いかなる種においてもコクシジウム症の制御に使用できる。ニワト リおよび七面鳥は最も一般的なコクシジウム症に関して治療する種であるが、本 発明はまた、アヒル、ガチョウ、ウズラ、キジおよびダチョウなどの他の家禽種 に使用できる。本発明はまた、ウシ、ヒツジ、ブタなどのような家禽以外の種で 実施できる。 本発明は、あらゆる種によるコクシジウム症を予防または治療するのに使用す ることができる。一般に、ニワトリにおいてコクシジウム症の原因となる種は、 アイメリア・アセルブリナ（Ｅimeria acervulina）アイメリア・ブルネッチ（ Ｅimeria brunetti）アイメリア・マキシマ（Ｅimeria maxima）アイメリア・ネ カトリクス（Ｅimeria necatrix）アイメリア・テネラ（Ｅimeria tenella）で ある。一般に、七面鳥においてコクシジウム症の原因となる種は、アイメリア・ メレグリミティス（Ｅimeria meleagrimitis）アイメリア・ガロパボニス（Ｅim eria gallopavonis）アイメリア・アデノエイデス（Ｅimeria adenoeides）アイ メリア・ディスペルサ（Ｅimeria dispersa）である。他の種におけるコクシジ ウム症は、当業者に知られた他の原生動物種によるものである。 本発明は、抗コクシジウム剤（anticoccidials）の通常の方法にて実施される 。すなわち、コクシジウム症は腸管の疾患であるため、抗コクシジウム剤は腸管 に到達するような方法で投与しなければならない。これは典型的に、本発明の薬 剤を飼料に包含することで目的を達する。抗コクシジウム剤は時々飲み水を介し て投与することもあり、この経路はまた、本発明のカルバニリド化合物に関して も可能である。しかしながら、最も好ましい態様は、本発明の化合物を飼料中で 投与するものである。 本発明はカルバニリド化合物を単独の抗コクシジウム剤として使用することを 意図している；本発明はまた、ポリエーテル抗生物質と組み合わせて該カルバニ リドを使用することも意図している。 該ポリエーテルは、共通の構造特徴を有する抗生物質の既知のクラスである。 カークーオスマー・エンサイクロペディア・オブ・ケミカル・テクノロジー（Ｋ irk-Ｏthmer Ｅncyclopedia of Ｃhemical Ｔechnology）第４版、第３巻。３０ ６−３２２頁に概説があり、この論説を本明細書に参照のため包含する。該ポリ エーテルは抗コクシジウム活性を示し、現在のところ世界的に、コクシジウム症 の制御のための主たる化学療法剤である。 該ポリエーテル以外のたいていの抗コクシジウム剤の実地での使用によって耐 性株の迅速な増殖または選択という結果となった。このことは、このような抗コ クシジウム剤がその後の価値が殆ど無いことを意味した。該ポリエーテルは、耐 性の問題の点では独特である。幾分の耐性は確認されている。広範で起こること はないし、起こった場合でも、一般に効能が完全に欠如することになるというわ けではない。この点および他の利点により、今なお、該ポリエーテル抗生物質は コクシジウム症の制御のための有効な手段である。 本発明のカルバニリドは、ポリエーテル耐性株によるコクシジウム症を制御す ることができる。本発明のカルバニリドおよび該ポリエーテルの組み合わせも同 様に、ポリエーテル耐性株によるコクシジウムを制御する。さらに、このような 組み合わせの使用は、ポリエーテル耐性の発生を予防または遅延すると期待でき 、従ってコクシジウム症の予防および治療における新規の手段を提供する。それ ゆえ、本発明の１つの態様において、カルバニリドは単独の抗コクシジウム剤と して、またはポリエーテルとの組み合わせで使用して、ポリエーテル耐性原生動 物によるコクシジウム症を予防または治療する。 本発明において使用することができる代表的なポリエーテルは、以下の通りで あり、付記した参照特許は参照のため本明細書に引用する。 モネンシン ３,５０１,５６８ ライドロマイシン（laidlomycin） ニゲリシン グリソリキシン（grisorixin） ディアネマイシン（dianemycin） レノレマイシン（lenoremycin） サリノマイシン（salinomycin） ３,８５７,９４８ ナラシン（narasin） ４,０３８,３８４ ロノマイシン（lonomycin） 抗生物質 Ｘ２０６ アロリキシン（allorixin） セプタマイシン（septamycin） 抗生物質 Ａ２０４ ３,７０５,２３８ エテロマイシン（etheromycin） ラサロシド（lasalocid） ３,７１９,７５３ イソラサロシド リソセリン（lysocellin） 抗生物質 Ａ２３１８７ ４,５８２,８２２ ポルトマイシン（portmicin）（抗生物質 Ａ８０１９０） ４,６８３,２０４ キジマイシン（kijimicin） 抗生物質 Ａ８２８１０ ５,０９８,８３４ マジュラマイシン（maduramicin）因子Ａ（Ｘ−４８６８Ａ）４,４０７,９４６ マジュラマイシン因子Ｃ（ＬＬＣ−２３０２４Ｂ） セムジュラマイシン（semduramicin） 本発明の活性薬剤は、抗コクシジウム剤の通常の方法で動物飼料に配合する。 典型的に、カリバニリド化合物またはカルバニリド化合物同様ポリエーテルは「 プレミックス（premix）」に配合する。該プレミックスは活性薬剤並びに生理学 的に許容し得る担体および飼料材料を含有する。該プレミックスは相対的に濃縮 してあり、他の担体、ビタミンおよびミネラル補足物、および飼料で希釈して最 終的な動物飼料を生成すべく適合している。活性薬剤の濃度が最初のプレミック スと最終的な動物飼料の間の中間であるプレミックスは時々産業において使用さ れており、本発明を実施するのに使用することができる。 カルバニリド化合物を単独で活性薬剤として使用する場合、プレミックスは該 薬剤を０.１〜５０重量％の濃度で含むことが望ましい。一般に、好ましいプレ ミックスは０.５〜２５.０重量％の濃度でカルバニリド化合物を含むであろう。 カルバニリド化合物同様ポリエーテル両方を使用する場合、プレミックスは各活 性薬剤を０.２〜２５.０重量％の濃度で含むのが望ましい。組み合わせ療法はま た、カルバニリド化合物を含む１つのプレミックスおよびポリエーテルを含む第 ２のプレミックスを使用して得ることもできる。両混合物を担体、ビタミンおよ びミネラル補足物、および飼料に添加し、両方の活性薬剤を含む１つの動物飼料 を生成する。該プレミックスおよび最終的な動物試料の他の構成要素の同一性は 重要ではない；以下に調合例を列挙する。 最終的な飼料において、該カルバニリドおよび使用する場合にはポリエーテル の濃度は重要ではなく、当業者に知られた様々な因子に依存するであろう。この ような因子は特定のカルバニリドおよびポリエーテルの相対的な効能；およびコ クシジウムの攻撃の激しさを含む。概して、単独で活性薬剤としてカルバニリド を使用する最終的な飼料は０.００１〜０.０２重量％の濃度でカルバニリドを含 むであろう。組み合わせ療法においては、最終的な飼料は典型的に０.０００１ 〜０.０１重量％の濃度のカルバニリドおよび０.０００１〜０.０１重量％の濃 度の該ポリエーテルを含む。 組み合わせ療法の利点は、２つの活性薬剤の各々が抗コクシジウム活性全体に 有意に寄与する場合に最大となる。一般に、該カルバニリドおよびポリエーテル は１：５〜５：１の割合で使用する。当業者は容易にカルバニリドおよびポリエ ーテル抗生物質の適切な濃度を決定できるであろう。 本発明に従って使用することができる様々な化合物は標準化したバタリー試験 （standardized battery test）で評価した。この試験において各化合物を基本 食の少量によく混合して、プレミックスを作り、そして得られたプレミックスを 大量の同様の基本食に添加した。これは鳥に与えた各混合物を含んだ最終的な食 糧となった。この食糧はすり潰した状態であった。 該バッテリー試験は、ピーターソン￥フッバード（Ｐeterson ￥ Ｈubbard） 幼雄ニワトリヒナまたはニコラス（Ｎicholas）雌七面鳥家禽で、鳥が約９日齢 で開始し、行った。通常はオリに４羽、１回の処理に１〜４つのオリであった。 全ての鳥は、１３"×２１"×９"の大きさのステンレス鋼ワイヤーケージに入れ られた。各食糧および水は約９日目で開始し、任意に与えた。非感染制御群の鳥 を除く全ての鳥は２または３のアイメリアの種に感染した。幾つかの株はポリエ ーテルに耐性を示した。感染は胞子形成した接合子のそ襄挿管により、通常試験 開始２日後（幾つかの試験では開始１日後）に行った。該鳥は屠殺される約９日 後まで維持され、コクシジウム症による腸管の損傷の程度を評価した。試験の間 評価された他の媒介変数は死亡率、体重増加および食糧／増加であった。 ニワトリヒナの基本食の成分は以下の通りであった： ¹微量ミネラルプレミックスは、完全飼料１ｋｇあたり８０ｍｇのマンガン、７ ５ｍｇの亜鉛、６０ｍｇの鉄、８ｍｇの銅および１ｍｇのヨウ素を提供する。² ビタミンプレミックスは、完全飼料１ｋｇあたり８０００ＩＵのビタミンＡ、 ２７００ＩＣＵのビタミンＤ₃、２０ｍｇのビタミンＥ、１.５ｍｇのビタミンＫ 、４５ｍｇのナイアシン、１２ｍｇのパントテン酸、８ｍｇのリボフラビン、３ ｍｇのピリドキシン、２ｍｇのチアミン、８００μｇの葉酸、８０μｇのビオチ ン、１５μｇのビタミンＢ₁₂、５００ｍｇのコリンおよび１２５ｍｇのエトキシ キン（ethoxyquin）を提供する。³ セレンプレミックスは、完全飼料１ｋｇあたり２００μｇのセレンを提供する 。 七面鳥ヒナのための飼料の成分は以下の通りであった： ¹ビタミンプレミックスは、完全飼料１ｋｇあたり３０００ＩＵのビタミンＡ、 ９００ＩＣＵのビタミンＤ、４０ｍｇのビタミンＥ、０.７ｍｇのビタミンＫ、 １０００ｍｇのコリン、０.１０ｍｇのビタミンＢ₁₂、０.１０ｍｇのビオチンお よび１２５ｍｇのエトキシキンを提供する。² 微量ミネラルプレミックスは、完全飼料１ｋｇあたり７５ｍｇのマンガン、５ ０ｍｇの亜鉛、２５ｍｇの鉄および１ｍｇのヨウ素を提供する。 該最終飼料は各カルバニリド化合物を１０〜１００ｐｐｍの濃度（０.００１ 〜０.０１重量％と等価で含有した。組み合わせ療法の試験においては、該カル バニリド化合物は１０〜６０ｐｐｍの濃度（０.００１〜０.００６重量％と等価 ）で存在し、該ポリエーテルは１０〜６０ｐｐｍの濃度（０.００１〜０.００６ 重量％と等価）で存在した。 上記で行った試験の結果は以下の表で報告する。「＃」欄はオリの数である。 死亡率は（１）全ての原因によるもの（「総計」）および（２）コクシジウム症 にのみよるもの（「ＤＴＣ」）の両者で報告してある。体重増加は生存している ヒナに関してのみ算出している。食糧：増加の割合の算出は死亡体重を含む。病 変は０−１２（腸）および０−４（盲腸）のスケールで評定し、０は病変なしお よび１２または４は最大の病変を示す。統計的分析は、等しくないサンプルサイ ズのためのゲルプハルトのアルゴリズム（Ｇerbhardt's Ａlgorithm）を用い、 スチューデント−ニューマン−ケールのマルチプル・レンジ・テスト（Ｓtudent -Ｎewman-Ｋeul's Ｍultiple Ｒange Ｔest）により行った。共通の上つき文字 のない欄内の平均値は異なる（Ｐ＜.０５）。 １処理につきケージを１つだけ使用し、体重増加、死亡率および病変のスコア のみを記録した他は上記の通りに、更なる試験を行った。該データを統計的には 評価しなかった。結果を表２５に示す。 １処理につきケージを１つだけ使用し；病変のスコアのみを記録し；制御は使 用せず；該データを統計的には評価しなかった他は上記の通りに、更なる試験を 行った。結果を表２６に示す。死亡は無かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： （式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈のペルフルオロアルキルスルホニルオキシまたは１,１ ,２,２−テトラフルオロエチルスルホニルオキシを表し、Ｒ²が存在しない場合 はＲ¹は４−位に位置するという限定を有する； Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₈のペルフルオロアルキルスルホニルオキシまたは１,１,２,２ −テトラフルオロエチルスルホニルオキシを表し、Ｒ⁴が存在しない場合はＲ³は ４'−位に位置するという限定を有する； 各Ｒ²およびＲ⁴は独立して ニトロ、 ハロ、 シアノ、 チオシアナト、 トリフルオロアセチルチオ、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルキル、 １_,１_,２_,２−テトラフルオロエチル、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルコキシ、 １_,１_,２_,２−テトラフルオロエトキシ、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルキルチオ、 １_,１_,２,２−テトラフルオロエチルチオ、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルキルスルフィニル、 １_,１_,２_,２−テトラフルオロエチルスルフィニル、 Ｃ¹−Ｃ²のペルフルオロアルキルスルホニルまたは １^,１^,２^,２−テトラフルオロエチルスルホニルを表す； ｍは０または１を表す； ｎは０、１または２を表す：および ｍおよびｎの総数は１、２または３である）で示される化合物。 ２．式： （式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈のペルフルオロアルキルスルホニルオキシまたは１_,１_, ２,２−テトラフルオロエチルスルホニルオキシを表し、４−位に位置するか、 またはＲ²が４−位に位置する場合は３−位に位置する； Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₈のペルフルオロアルキルスルホニルオキシまたは１,１,２,２ −テトラフルオロエチルスルホニルオキシを表し、４'−位に位置するか、また はＲ⁴が４'−位に位置する場合は３'−位に位置する； 各Ｒ²およびＲ⁴は独立して ニトロ、 ハロ、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルキル、 １,１,２,２−テトラフルオロエチル、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルコキシ、 １,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルキルチオ、 １,１,２,２−テトラフルオロエチルチオ、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルキルスルフィニル、 １,１,２,２−テトラフルオロエチルスルフィニル、 Ｃ₁−Ｃ₂のペルフルオロアルキルスルホニルまたは １,１,２,２−テトラフルオロエチルスルホニルを表す； ｍは０または１を表す； ｎは０、１または２を表す；および ｍおよびｎの総数は１または２である）で示される化合物。 ３．３,３'−ビス（トリフルオロメチル）−４,４'−ビス−（トリフルオロメチ ルスルホニルオキシ）カルバニリド。 ４．３,３'−ジクロロ−４,４'−ビス−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ ）カルバニリド。 ５．温血動物におけるコクシジウム症の予防または治療に使用する請求項１から ４のいずれかの化合物。 ６．０.１〜５０.０重量％の請求項１から４のいずれかの化合物である活性のあ る薬剤を含む動物飼料プレミックス。 ７．０.００１〜０.０２重量％の請求項１から４のいずれかの化合物である活性 薬剤を含む動物飼料。 ８．温血動物におけるコクシジウム症の予防または治療のためにポリエーテル抗 生物質と組み合わせて使用する請求項１から４のいずれかの化合物。 ９．ポリエーテル抗生物質および請求項１から４のいずれかの化合物の両者を含 む、温血動物におけるコクシジウム症の予防または治療に有用な動物飼料プレミ ックス。 １０．０.０００１〜０.０１重量％のポリエーテル抗生物質および０.０００１ 〜０.０１重量％の請求項１から４のいずれかの化合物を含む動物飼料。