JPH09508315A - 凝集性粉末を混合するための方法および装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は回転／振動運動と篩分け操作の組み合わせからなり、物質の微粉末状混合物を容器中の多孔仕切りに加え、容器を回転運動と好ましくは水平方向および／または垂直方向の振動運動に付す工程を含み、それにより回転運動を所定の間隔で行い、それぞれの回転の間に容器を実質的に180°の角度で垂直方向に回転させることを特徴とする、約10μｍ未満の粒度を有する微粉末状薬剤のような凝集性微粉末の混合法に関する。本発明はまた、上記の方法で使用されうる微粉末の混合装置および凝集性微粉末の混合における本発明の方法の使用を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 凝集性粉末を混合するための方法および装置発明の分野 本発明は均質混合物とするため、約10μｍ未満の粒度を有し、２種以上の物質 からなる微粉末状薬剤のような凝集性微粉末を混合する方法に関する。発明の背景 粉末の混合またはブレンディングは２種以上の粉末物質を均質混合物とする操 作である。２種以上の物質からなる微粉末を混合する操作は粒子が様々な粒子間 力に付されるため非常に困難であり、このような粉末は機械撹拌、超音波、電気 力などのような外力なしに動くことができない。 微粉末は一般に、粒子の大きさおよび物質の混合物の均質性が最も重要である 吸入療法において使用される。吸入療法が気管支領域の疾患の治療だけでなく他 の疾患の治療においてもますます重要な療法になっているという事実により、微 細な凝集性成分がより粗大な基剤粒子と密着するような相互作用する粉末の混合 は最近ますます増大する関心の対象になっている。しかしながら、すべての成分 が微細である、例えば10μｍより小さい粒度を有する場合の研究は殆どなされて いない。 粒度が約10μｍより小さい粒子を高い割合で有する微粉末の場合、ファンデル ワールス力のような粒子間の接着力は粉末を凝集性にし、不規則な凝集物の生成 をもたらす。この凝集物の生成は２種以上のこのような凝集性粉末の混合を粒度 が10μｍより大きい粉末の混合よりもかなり面倒で困難なものにする。したがっ て、均質混合物が 必要な場合、混合工程中に凝集物が破砕されなければならない。 固体／固体混合において、最も重要な要求条件の１つは内容物の均一性を確実 にすることであり、それは特に低い投与量の凝集性粉末混合物、例えば１〜２％ の活性成分を含有するものを使用する場合の臨床上の有効性と関係がある。微粉 末の混合における主要な問題は一般に使用されるミキサーは粉末中に生成した凝 集物を破砕することができないことである。いわゆる低電力のミキサーは凝集性 粉末中に生成した凝集物を破砕して一次粒子とすることはできず、それは凝集物 がまだ存在するため、均質混合物を得るのに必要な粒子間の相対運動が生じない ことを意味する。低い投与量の凝集性粉末混合物の混合の重要な工程は凝集物の 破砕である。したがって、均質混合物を得るためには、自然に生成した凝集物を 繰り返し破砕しなければならない。凝集物を破砕してその一次粒子とするために は、十分に高いエネルギーをその系に加えなければならない。先行技術 混合に関する多数の文献の中で、凝集性粉末混合物（特にすべての成分が凝集 性であるもの）に関連する問題について論じているものはほんの僅かである。 次の主要な文献は特に興味深い； - M.H．Cookeらの「粉末混合-文献調査」、Powder Technology15，1〜20(1976 年)は粉末を混合する技術分野に関連する特定の問題の一般的な背景を開示して いる。 - N．Harnby，M.F．EdwardsおよびA.W．Nienow編の「加工工業における混合」 、Butterworths，London，第375頁（1990年）。 - L.T．Fanらの「最近の固体混合」、Powder Technology，61, 255〜287（1990年）。 - JP62,124,201（優先日1985年）は凝集性微粉末をふるいにかけ、Ｖ形ミキサ ーで非凝集性粉末と混合する方法を開示している。しかしながら、微粉末は外部 から粗大物質に加えられた。 微粉末を混合する有効な方法として回転および振動ボールミルを使用する研究 もまた幾つかなされた（I．KrycerらのInt．J.Pharmaceutics，6，119〜129（19 80年）；Powder Techn．27，137〜141(1980年)）。このタイプの微粉砕で付与さ れる高いエネルギーは粒子の結晶格子を破壊し、それにより結晶の化学的および 物理的安定性に影響を及ぼし、結晶を湿度に対してより感受性にする。長時間の 微粉砕では、少量の構成成分が希釈剤と凝集するため、規則混合物の凝集および 生成をもたらす。さらなる微粉砕は混合物の均質性を損なうことなく破砕および 再凝集をもたらす。しかしながら、得られる生成物混合物の安定性については触 れていない。 N．Harnbyらの「加工工業における混合」、第90頁によれば、凝集性粉末を混 合するためのミキサーは高い剪断または衝撃特性が必要であり、慣用のミキサー よりもむしろ粒子微粉砕機である方が良いと思われる。粉末の大量循環は流動層 、タンブラミキサーまたは対流ミキサーで行うことができ、あまり凝集性でない 粉末を混合する場合有用である。凝集物の破砕は通常、例えば高速回転する羽根 車のような撹拌装置により行われる。したがって、剪断混合が起こるランナーミ ルが推奨されている。 OrrおよびShotton〔Chem，Eng．No 269，12〜19（1973年）；凝集 Ｙ形コーンミキサーである。Ｙ形コーンは水平軸の周りを回転する ようにEureka回転機に取り付けられた。 上記で引用した、最近の固体混合に関するFanらの抱括的な論文は混合装置の 分類、混合物の特性決定、混合工程の速度および機構、並びにミキサーの設計お よびスケールアップについて論じている。従来の研究の参照文献の抱括的なリス トもまた、ここに記載されている。 一般に使用される装置はさらに、R.H．PerryおよびC.H．Chiltonの「化学技術 者のハンドブック」（第５版）、第21〜30頁に記載されている。 様々な混合法、例えば流動層ミキサーを使用する多くの研究が行われている。 Fanらにより指摘されたように、固体粒子用ミキサーまたはブレンダーの設計は 特に非常に凝集性の粉末と混合する場合、固体の動きが複雑なため、主として試 行錯誤により行われている。 凝集物の分解およびアトリションはよく知られている現象であり、衝撃（回転 する内部装置の周速）または剪断および圧縮作用により行われる。アトリション はバッチ成分について他の障害（サイズ減少など）をもたらしうる。 凝集物の破砕機が使用される最も一般的なタイプの混合装置はタンブラーであ る。偏析を最小限にするために凝集物を破砕する別の内部回転装置が備えられた 幾つかの様々なタイプのタンブラーが使用される。このような回転装置の形態お よび形状は様々であるが、撹拌装置の使用に関連してネットの使用を記載してい る文献はない。凝集物の有効な破砕が必要な場合、タンブラーそのものを使用す ることはできない。本発明 本発明は別の形態の混合装置および凝集性粒子の混合中に凝集物を破砕する方 法に関する。 吸入療法に使用される製剤は10μｍ未満の粒度を有する物質を必要とする。こ の粒度を有する２種以上の物質が吸入製剤に使用される場合、混合工程が必要で ある。例えばこれらの粉末の凝集性および凝集物生成のような固有特性のため、 慣用の混合装置は使用できない。本発明は微粉末を混合するための簡単で有効な 方法および装置を提供する。 したがって、本発明の目的は請求の範囲第１項に記載されているような、少な くとも１個の多孔仕切りより隔てられた少なくとも２個の区画を有する容器を使 用して粉末を回転運動に付すことからなり、容器の回転運動を周期的に停止し、 そして粉末を少なくとも１個の多孔仕切りを通して一方の区画から少なくとも１ 個の他方の区画まで強制的に押しやることを特徴とする、約10μｍ未満の粒度を 有する微粉末状薬剤のような少なくとも２種の凝集性微粉末を混合する方法を提 供することである。 本発明によれば、請求の範囲第８項に記載されているような、少なくとも１個 の多孔仕切りにより隔てられた少なくとも２個の区画を有する容器からなり、少 なくとも１個の区画は粉末を混合するための手段、180°の回転角度で容器を第 １の位置から第２の位置まで回転させるための回転手段および回転の前後または その間に容器を振動させるための振動手段を備えており、それにより使用時に少 なくとも１個の多孔仕切りを通して一方の区画中の粉末を少なくとも１個の他方 の区画に強制的に押しやることを特徴とする、均質混合 物を得るために約10μｍ未満の粒度を有する微粉末状薬剤のような凝集性微粉末 を混合する装置もまた提供される。 さらに、本法の好ましい態様は請求の範囲第２項〜第７項に定義されており、 また本装置の好ましい態様は請求の範囲第９項〜第17項に定義されている。 凝集性微粉末の混合装置の使用および本発明に従って得られた粉末混合物を含 有する呼吸作動吸入器の使用もまた開示される。 本発明の方法および装置は従来の技術と比べて、装置の構造が簡単かつ安価で あり、全体が密閉系であるため環境および健康上の問題（ダスト、アレルギー問 題）がなく、混合時間が短い、最終生成物が均質であるなどのような多くの利点 を有する。系へのエネルギー入力が低いため、振動ミルを使用する縮小法または 同様の方法および他の知られている方法と比べて結晶構造に変化がない。 本発明の方法および装置は添付図面を参照して例により詳しく説明される。図面の簡単な説明 図１は密閉状態の本発明の装置の略側面図を示す。 図２は本発明の第１の態様の撹拌装置を有する図１の装置の略斜視図を示す。 図３ａは本発明の第２の態様の撹拌装置を有する図１の装置の略斜視図を示す 。 図３ｂは本発明の第２の態様の撹拌装置の略側面図を示す。図面の詳細な説明 図１および２に図示されている本発明の装置の好ましい態様に関して、装置お よび方法を詳しく説明する。仕切り４により２つの区 画2aおよび2bに分かれる容器２に、２種以上の物質からなる微粉末を加える。区 画2a、2bは好ましくは同じ大きさであるが、必ずしもそうとは限らない。粉末混 合物中に生成した凝集物の分解後に粉末混合物の粒子が孔を通過できるように、 細孔６（図２参照）により仕切り４に孔をあける。この多孔仕切り４は好ましく はネットスクリーンであるが、他の適当な多孔壁体または膜を使用することもで きる。 多孔仕切り４は好ましくは細孔６の大きさが２mm未満、好ましくは１mm未満の 金網で作られたネットスクリーンである。金網スクリーンなどの細孔の大きさは 、凝集物の破砕後に確実に粒子がスクリーンを通過して微粉末混合物を生成する のに十分な程微細でなければならない。この凝集物の分解は均質な混合を確実に するのに必要である。 それぞれの区画2a、2bは仕切り４から離れた端部に開口部を有する。開口部は 区画をあけて粉末を容器に加え、混合工程の終了後にそれをからにすることがで きるように、それぞれ蓋8aおよび8bのようなカバーを有する。好ましい態様にお いて、撹拌装置10は少なくとも１個の区画の内側にある。 多孔仕切り、すなわちネットに振動または超音波を与えて強制的に粉末混合物 を多孔仕切りを通過させることもまた可能である。この場合、撹拌装置は不必要 である。 撹拌装置10は好ましくは自由に移動できるように容器の内側に存在し、混合中 に撹拌装置は凝集物を分解し、強制的に粉末粒子を細孔６を通過させるために、 一方の区画中の粉末混合物の中で、また多孔仕切り４の向の他方の区画中で運動 する。撹拌装置は適当なタ イプのもの、例えば図２に示されるリング10a、10bのような数個の金属または他 の材料からなるものであってよい。リング10aおよび10bは少なくとも１個の区画 の内側に固定されないで存在している。 図３ａおよび３ｂに示されるように、撹拌装置10′は容器の縦軸に相当する位 置に取付けられた軸11に滑動可能にまたは固定して備えつけられた回転羽根のよ うなスクレーパ10a′、10b′などとして製造することもできる。 微粉末を混合する時、粉末は容器２の一方の区画、例えば2a中で仕切り４の上 に置く。リング10a、10bのような固定されないで存在する撹拌装置を使用する場 合は、それらを所定の場所に置き、容器を密閉する。 容器は垂直方向に容器を180°回転させて、転動する装置中に置く。強制的に 粒子を多孔仕切り４を通過させ、粉末中の凝集物の破砕を容易にするため、それ ぞれの回転の後に容器を少なくとも垂直方向に、好ましくは水平方向にも振動さ せる。これらの動きは図１に矢印により図示され、矢印Ａは容器の垂直方向の回 転を、矢印Ｂは垂直方向の振動を、そして矢印Ｃは水平方向の振動を示す。これ らの回転および振動運動を容器に与えるために使用される装置は例えばRetschモ ーターまたは他の同様の装置であってよい。容器を180°回転させる間に、多孔 仕切り４の細孔６を通して容器2aから容器2bまで粉末を強制的に通過させる。し たがって、撹拌装置(10、10′)は粉末の混合および生成した凝集物の破砕をひき 起こし、強制的に粒子を仕切りの細孔を通過させる。 コーンミキサーのようなミキサーでの回転はしばしば、粉末塊の 特定の領域で粉末の圧縮をひき起こし、また凝集性粉末中で生じる静電荷のため 粉末粒子は容器の壁に付着する。したがって、撹拌装置はこれらの問題を回避で きるようなものでなければならない。試験の結果から撹拌装置の最も有効な形態 は上記したようなそれぞれの区画に備えつけられた金属リングであることがわか ったが、別の形態の撹拌装置もまた可能である。それぞれの回転の後に装置を振 動させる間、最上の区画にあるリングは仕切りの細孔を通して強制的に粉末を下 側に押しやり、そして最下の区画にあるリングは区画の最下部に位置し、粉末を 動いたままにすることにより粉末が壁に付着するのを防ぎ、同時に混合効果を改 善する。 粉末混合物中、粒子間および粒子と容器の壁との間に静電力が生じるため、容 器、撹拌装置および仕切りは好ましくは金属、例えばステンレス鋼のような導電 性材料で製造されるべきであり、あるいは金属または他の同様の材料、例えばテ フロン（登録商標）の層のような導電性層を施されるべきである。容器を回転お よび／または振動させると壁体の上で動くスクレーパなどを備えつけることもま た可能である。 容器を再び垂直方向に180°逆に回転させることにより回転操作を繰り返す。 このようにして、ネットの両面を使用して凝集物の有効な破砕を生じさせる。所 定の間隔で繰り返し回転させる工程の間、容器を回転の合い間に垂直に、そして ／または水平に振動させる。 均質混合物を得るために、その操作を数回繰り返さなければならない。最適の 混合時間および必要な回転の回数を決定するために試験を行った。下記で試験を 説明し、その結果の一覧を表中に示す。上記の装置の変形態様 容器は様々な方法で製造することができる。本発明の装置において使用されう る容器の必要条件は、それが完全に密閉されており、タンブラミキサーのように 軸の周りを回転できることである。そのため、容器は円筒形、立方形、複式円錐 形、ドラム形、Ｖ形またはＵ形のような適当な形状を有する。 容器の少なくとも１個、好ましくはすべての区画に取り付けられる撹拌装置は 適当な形状を有する。撹拌装置は少なくとも１個の区画中にゆるくはまっている 、すなわち固定されていない；それは環形または他の形状、例えば三角形、長方 形、正方形または楕円形である。撹拌装置はまた、少なくとも１個の区画の内側 に備えつけられた軸に取り付けられる回転スクレーパであってよい。この場合、 フラットなピッチ付または複式の櫂、螺施リボン、アンカーインペラー、螺施ス クリューまたは他の同様の形状のような回転スクレーパは好ましくは仕切りのネ ットをゆるやかに圧迫するように配置される。撹拌装置は固定して、または滑動 ／旋回できるように軸に取り付けられる。 強制的に粉末混合物をネットの細孔を通過させる操作もまた、例えば回転する と同時に振動する回転スクレーパを有する撹拌装置を使用することにより行うこ とができる。 回転および／または振動手段は容器をその縦軸の周りで回転させる手段を備え つけることができる。 他の変形は粉末を容易にネットを通過させるために振動する多孔ネットを備え つけることであり、その場合撹拌装置は必要でない。凝集性粉末を混合するための実験データの一覧 可能なタイプの容器構成は好ましくは平面端部を有する種々のタ ンブルミキサー、例えばキューブミキサー、シリンダーミキサーまたは改良コー ンミキサーを含む。容器の大きさは少なくとも100ｌから１ｌ未満まで変わりう る。多量の凝集性粉末を取り扱うのは非常に困難であるため、その大きさに関す る制限要因は粉末の技術的取り扱いと回転および／または振動装置である。試験 の結果から、たとえ容器が大きくても混合は適当に起こることがわかった。容器 の充填容量は好ましくは容器の全容量の30％〜40％未満である。さらに、最終結 果はミキサーの形状大きさおよび設計、回転数、混合時間、そして混合する物質 の性質に依存する。観測される粉末混合実験の全誤差はまた、分析法、サンプリ ング、混合および不純物によるものである。本発明によれば、粉末混合の均質性 の偏差は５％未満、より好ましくは３％未満である。本発明の混合法についての記載 0.80ｇ(2.0％)の微細な活性薬剤物質、例えばサルブタモールおよび39.20ｇの 微細な充填剤または基剤、例えばラクトースからなり、何れの粉末も10μｍの粒 度を有する40ｇの粉末を図１に示されるような容器(全容量860ml)のチェンバー の１つに入れて操作を行った。チェンバーを密閉し、その装置を垂直方向および 水平方向の両方に振動運動する振動装置（Retschモーター）の上に置いた。ミキ サーを混合時間（20分）中に９回手で回転させた。操作終了後、粉末床の様々な 場所から10個の試料を採取した。試料を分析したところ、均質性の偏差は2.0％ であった。全体の粉末床に有意に影響を与えないようにするため、試料の量を少 なくした(10m9未満)。 さらに、40分の混合時間および18回の手動回転を除けば同じ条件下で実験を行 ったところ、均質性の偏差は0.96％であった。 試験の結果はまた、濃度が0.1％〜50％の活性成分の凝集性微粉末を他の成分 と混合すると60分以内に均質混合物となることを示している。混合パラメーター 、すなわち回転数、振幅および混合時間の選択はバッチサイズに依存する。様々 な混合時間を用いて得られる混合物の均質性を測定するため行った試験の結果の 一覧を下表に示す。 本発明の方法は大規模および小規模での凝集性微細成分の混合を有効にし、そ れにより数種の薬剤物質／充填剤／希釈剤／添加剤の同時吸入が必要な吸入療法 における粉末混合物の使用を容易にする。 充填剤、基剤、希釈剤および添加剤は大抵非常に少量の投与量を投与しなけれ ばならない非常に強力な薬剤物質を使用する場合、正 確に投与するのに必要である。気管支領域の組織に浸透しにくい物質を使用する 治療の吸入経路に適した粉末混合物においては、吸収促進剤のような他の種類の 添加剤が必要なこともある。 極めて混合しにくい粒子を有する粉末の混合物は均質混合物とするために、な お一層の混合を必要とする場合もある。このために、本発明の方法を数回繰り返 すことができる。それぞれの混合工程の間、容器をからにし、そして粉末混合物 を同じまたは新しい容器に詰める。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１個の多孔仕切りより隔てられた少なくとも２個の区画を有する 容器を使用して粉末を回転運動に付すことからなり、容器の回転運動を周期的に 停止し、そして粉末を少なくとも１個の多孔仕切りを通して一方の区画から少な くとも１個の他方の区画まで強制的に押しやることを特徴とする、約10μｍ未満 の粒度を有する微粉末状薬剤のような少なくとも２種の凝集性微粉末を混合する 方法。 ２．容器を実質的に180°の角度で垂直方向に回転させ、そしてそれぞれの回転 後に粉末を強制的に多孔仕切りを通過させる請求項１記載の方法。 ３．回転運動の他に、容器を回転の前後またはその間に振動運動にもまた付す請 求項１または２記載の方法。 ４．振動運動は垂直方向および水平方向の両方である請求項１〜３の何れかの項 記載の方法。 ５．容器の回転のそれぞれの停止において、実質的にすべての粉末を強制的に少 なくとも１個の多孔仕切りを通過させる請求項１〜４の何れかの項記載の方法。 ６．少なくとも１個の多孔仕切りに振動または超音波を施して粉末混合物を強制 的に少なくとも１個の多孔仕切りの細孔を通過させる請求項１〜５の何れかの項 記載の方法。 ７．少なくとも１回繰り返され、その繰り返し工程の前に容器がからにされる請 求項１〜６の何れかの項記載の方法。 ８．少なくとも１個の多孔仕切り(4)により隔てられた少なくとも２個の区画(2a ,2b)を有する容器(2)からなり、少なくとも１個の 区画は粉末を混合するための手段、180°の回転角度で容器を第１の位置から第 ２の位置まで回転させるための回転手段および回転の前後またはその間に容器を 振動させるための振動手段を備えており、それにより使用時に少なくとも１個の 多孔仕切り(4)を通して一方の区画中の粉末を少なくとも１個の他方の区画に強 制的に押しやることを特徴とする、均質混合物を得るために約10μｍ未満の粒度 を有する微粉末状薬剤のような凝集性微粉末を混合する装置。 ９．振動手段は使用時に容器を垂直方向および水平方向の両方に振動させる請求 項８記載の装置。 10．少なくとも１個の区画(2a、2b)にある混合手段は好ましくはリング(10a,10b )の形態である少なくとも１個の自由に移動できる部分からなる請求項８または ９記載の装置。 11．混合手段は容器(2)の縦軸方向に伸びる軸(11)に備えつけられた回転スクレ ーパ(10a',10b')からなる請求項８または９記載の装置。 12．区画(2a,2b)は少なくとも１個の仕切り(4)から離れた端部に開口部を有し、 そして蓋(8aおよび8b)が開口部に載せられる請求項８〜11の何れかの項記載の装 置。 13．多孔仕切りはネットスクリーンである請求項８〜12の何れかの項記載の装置 。 14．多孔仕切りは篩の形態である請求項８〜12の何れかの項記載の装置。 15．ネットスクリーンまたは篩の細孔の大きさは２mm未満、好ましくは１mm未満 である請求項12記載の装置。 16．少なくとも１個の多孔仕切りに振動または超音波を施す請求項８〜15の何れ かの項記載の装置。 17．容器、撹拌装置および少なくとも１個の多孔仕切りは粉末混合物が容器の壁 、撹拌装置および／または少なくとも１個の多孔仕切りに付着しないような材料 で作られている、またはそのような材料を備えている請求項８〜16の何れかの項 記載の装置。 18．凝集性微粉末の混合における請求項８〜17の何れかの項記載の装置の使用。 19．請求項１〜７の何れかの項記載の方法に従って得られた粉末混合物を含有す る呼吸作動吸入器。