JPH09507053A - ニコチン禁断症状の治療のためのロベリンの使用 - Google Patents

ニコチン禁断症状の治療のためのロベリンの使用

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JPH09507053A JP7512876A JP51287694A JPH09507053A JP H09507053 A JPH09507053 A JP H09507053A JP 7512876 A JP7512876 A JP 7512876A JP 51287694 A JP51287694 A JP 51287694A JP H09507053 A JPH09507053 A JP H09507053A
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Abstract

(57)【要約】 本出願は、ニコチン禁断の急性症状のための、および喫煙停止補助剤としての、方法および製造品を特徴とする。本発明は、舌下および鼻腔粘膜への投与のための舌下錠剤に保持されたロベリンを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 ニコチン禁断症状の治療のためのロベリンの使用 発明の分野 本発明は、タバコまたはニコチンの禁断症状を減少させる目的で、および喫煙 中止補助剤として、ヒトにロベリンを投与するための方法および製造品を特徴と する。 発明の背景 タバコ消費およびそれに伴うニコチン摂取の有害な健康作用の大幅な理解が、 ニコチン嗜癖の本質およびその治療に関する研究の非常な増加をもたらした。喫 煙に関する過去の幾つかの米国外科医一般報告に記載されているように、ニコチ ンに対する嗜癖は広まっており、米国だけで5千万人を越える喫煙者が存在する 。ニコチンに対する嗜癖は、成功裏に永続的に喫煙を停止する人々の能力に対す る主要な障壁である。 他の嗜癖におけると同様に、ニコチンに対する嗜癖は2つのキー要素を包含す る。第一の要素はニコチン自体に対する生理学的嗜癖である。この生理学的嗜癖 は、ニコチンを断つに際して典型的な禁断症状を引き起こす、特異的な脳内ニコ チン受容体における適合変化により仲介される。第二の要素は、複合行動要素で ある。この行動要素は、タバコの喫煙または禁断と結びついた種々の肯定的また は否定的な情緒感情と連合した、学習された内的手掛かり(cues)と関連してい る。 ニコチンに対する生理学的嗜癖は重要である。米国精神医学協会の精神障害の 診断および統計の手引き(改訂第三版)は、ニコチン禁断症状のための公式に認 定された診断基準を、下記兆候の少なくとも4つの存在として挙げている。それ らの兆候とは、(1)ニコチンへの渇望;(2)易刺激性、フラストレーション 、怒り;(3)不安;(4)集中困難;(5)落ち着きのなさ;(6)心拍数減 少;(7)食欲増進または体重増加である。 喫煙中止への種々のアプローチが、生理学的嗜癖および行動要素を取り扱うた めに試みられている。これらのアプローチは、「七面鳥の冷製」を断つこと、催 眠、電気ショック、針治療、行動カウンセリングから、種々の形態の治療サポー トまでを包含している。チューイングガムおよび皮膚浸透性パッチ等のニコチン 代替療法が、行動カウンセリングと組み合わせて、ニコチン禁断症状を治療する ため、および喫煙中止補助剤として、現在一般的に用いられている。しかしなが ら、ニコチン代替物の使用による長期間の成功率は低い。一般的に、ニコチンの 使用を停止しようと試みた人々の25%またはそれより少数が治療後12ヶ月間 禁断している。 永続的な喫煙中止を促す治療システムに対する強い必要性が存在する。また、 タバコ製品を消費する人々に対して、そのような消費が一時的に中断された際の 、タバコ/ニコチン禁断症状の一時的免荷を提供する製品に対する必要性も存在 する。 タバコを消費し、そしてそのような消費を停止する意図の無い人々は、しばし ば長い時間間隔でそのような消費を自制しなければならない。航空機の乗務員と 乗客、病院の勤務者と患者、化学プラント内で働く人々または可燃材料を取り扱 う人々等は、タバコ製品の消費を一時的に減縮する必要があるであろう。ニコチ ン禁断症状の出現はまた、しばしば課題達成効率の減少と結びついている。ニコ チン禁断症状の防止は、課題達成におけるそのような減少を緩和するか、あるい は防止する。 タバコを止め、そしてかつて急性禁断症状を経験した人々は、しばしば急性の ニコチン渇望を持つ。ニコチン渇望の減少は、タバコ消費に対する彼らの衝動が 増加する状況に直面しているような人々にとって役に立つことである。そのよう な免荷は、タバコ消費の禁断を維持する、人々の能力を増すことができるであろ う。 ロベリン(Lobeline)は、キキョウ科ミゾカクシ属の一年生植物であるロベリ ア・インフラタ(Lobelia inflata)の乾燥した葉および地上部から得られる最 も重要なアルカロイドである。ロベリンは、種々の生理学的作用を生じる置換ピ ペリジン化合物であり、その作用の幾つかはニコチンによって生起される作用に 類似している。ロベリンの薬理学的機能は、脳内および身体内各所においてニコ チン受容体と結合するロベリンの能力により生起されるものと信じられる。ロベ リンの潜在能力は、血圧の上昇および心拍数の増加等の末梢における薬理学的作 用を引き起こすという点においては、ニコチンのそれよりも有意に低い。 ロベリンは、ニコチン依存を減少させ、そしてタバコ製品の消費を減らすため に、ニコチンの代替品として提案されている。喫煙中止補助剤としてのロベリン の使用については少なくとも1930年代から研究されているが、その効力はい まだ論議の的である。 ロベリンを提供する典型的な売薬(OTC)製品は、アイコバン(icoban:商 標)、バントロン(Bantron:商標)、シガーレスト(CigArrest:商標)、ニッ クフィット(NicFit:商標)およびスモーカーズ・チョイス(Smoker's Choice :商標)を包含する。近年販売されている全てのロベリン含有喫煙中止製品は、 一般用売薬製品である。FDAは、売薬喫煙中止補助剤が有効であるとする説得 力のある証明は存在しないと報告し、そして、そのような売薬製品を市場から除 くために、そのような売薬製品は全て誤ったラベルが張られていると宣言すると いう変則的な手続きを取っている。売薬製品の多くはロベリンを経口的に投与し て胃腸管内で吸収させていた。そのような製品の指示書は6ミリグラムまでの1 日用量を推奨している。制酸剤が幾つかの製品に取り入れられているが、これは ニコチンにより引き起こされると同様の副作用である胃腸の不快感を克服するた めである。より高い経口用量は、胃を痛めるので、実現できそうもない。 1日当たり10mgを越える用量でロベリンを経口薬に用いたという報告はあ るが、そのような用量は悪心およびさらには嘔吐を伴う。そのような経口用量処 方のさらなる問題は、1日当たり18錠程の数の自己投薬が必要とされることで ある。患者は、そのような服薬処方を押しつけがましいものと考えるかもしれず 、そしてそのような服薬処方は、医者が、薬の投与を注意深く調節したり、患者 のコンプライアンス(compliance)をモニターすることを許さない。 ロベリンは胃腸管から僅かに吸収される。ニコチンをロベリンで代用したいと 願う被験者は、胃腸の望ましくない作用のために、経口では有効量のロベリンを 摂取することができない。経口製品は有効な血中レベルおよび組織内レベルを生 じさせることができない可能性がある。 現在入手可能な製品の1つであるスモーカーズ・ロゼンジズ(Smoker's Lozen ges)は、ロベリンをキャンディタイプの薬用ドロップ内に含有している。この 薬用ドロップは、口内で緩やかに溶けてロベリンを放出することが意図されてい る。別の製品であるスモーカーズ・ガム(Smoker's Gum)は、ロベリンをガム基 剤内に含有している。このガムは、ガムが噛まれるにつれてロベリンを緩やかに 放出することが意図されている。これらの製品の取扱説明書は、溶けたキャンデ ィまたはガム液を口腔内に保持することを使用者に教示していない。通常の反射 は使用者が飲み込むように促し、ロベリンの口内吸収を厳しく制限する。飲み込 まれたロベリンの胃腸からの吸収は、肝臓による第一の代謝経路を避けることは できないであろう。 これらの売薬製品は、他のロベリン売薬製品と同様に、製剤の効力に疑義を唱 えるFDAの処置に晒されている。ロベリンの有効用量は、注射等の侵略的な投 薬形態(dosage form)を用いずには得られないと信じられていた。 本発明は、舌下粘膜に有効量のロベリンを配送するための方法および製造品に 関する。本発明の方法および製造品は、かつては達成できないと信じられていた やり方にて、非侵略的投薬形態で、急性のニコチン禁断症状からの免荷を提供す る。急性のニコチン禁断症状からのそのような免荷は、(1)完全なニコチン禁 断症状に晒されることなく喫煙または他のニコチンの消費を一時的に断つことを 望む人々、または(2)ニコチン含有製品の消費を止めることを望む人々に、す ぐに適用することができる。 発明の概要 本発明は、ニコチン禁断症状の治療のための方法および製造品を特徴とする。 本発明の1つの方法は、被験者がニコチン禁断症状を経験する期間に先立って、 あるいはその最中に、有効量のロベリンまたはロベリン類似物を被験者の舌下粘 膜に投与することを包含する。ロベリンは舌下粘膜から吸収され、ニコチンに対 する被験者の欲望を軽減する。 「ニコチン」という術語はタバコ製品の有効成分を指す。ニコチンは下記に示 される構造を有する。 ロベリンとは2−[6−(β−ヒドロキシフェネチル)−1−メチル−2−ピ ペリジル]アセトフェノンを指す。ロベリンは下記式により表される。 本明細書において、「ロベリン」という術語は、ロベリン遊離塩基およびその 種々の塩を包含して用いられる。ロベリンの生理学的活性を維持する限り、感応 基が追加されていても削除されていてもよい。そのような変更および誘導は「ロ ベリン類似物」という術語に包含される。 「投与する」という術語は、薬剤が受け取られ、そして意図された目的を実現 するに有効であるようなやり方での薬剤の配置等により、治療薬を適用すること を意味する。 「有効量」とは、被験者に投与されたときに所望の治療効果を挙げる、薬剤の 量である。 「舌下(sublingual)」とは舌の下部にある口腔の領域を指す。「鼻腔(nasa l)」 とは、鼻(nose)から肺まで延びている気道を指す。「粘膜(mucosa)」という 術語は、粘液膜(mucous membrane)を指す。 「被験者」という術語は治療されるべき個人を指す。 本明細書において使用される場合、長期間の作用または持続した作用とは、1 2時間を超える作用または持続を指す。本明細書において使用される場合、「短 期間」とは、5分間以内の時間を意味する。 ロベリンは可溶性塩として投与されることが好ましい。ロベリンの可溶性塩は ヒドロクロライド、スルフェートまたはパルモエート塩を包含する。好ましい可 溶性塩はヒドロクロライドまたはスルフェート塩を包含し、これらはパルモエー トよりも一層適切である。最も好ましくは可溶性塩はスルフェート塩である。 ロベリンは、0.6〜15mgのロベリン遊離塩基と等価な量で投与されるこ とが好ましく、より好ましくは2.5〜15mgの1−ロベリンスルフェートが 投与される。特に好ましい量は5.0〜10.0mgのロベリンスルフェートであ る。このロベリン量は、舌下粘膜を介して、ニコチン禁断症状を軽減するに有効 なレベルのロベリンを提供する。 ニコチン代用物は好ましくは可溶性塩として投与される。ロベリンの場合、ロ ベリンの可溶性塩はヒドロクロライド、スルフェートまたはパルモエート塩を包 含する。好ましい可溶性塩はヒドロクロライドまたはスルフェート塩を包含し、 これらはパルモエートよりも一層適切である。最も好ましくは可溶性塩はスルフ ェート塩である。 0.6〜7.5mgのロベリン遊離塩基と当量を有するニコチン代用物を投与す ることが好ましい。このニコチン代用物量は、舌下または鼻腔の粘膜あるいは肺 組織を介して、ニコチン禁断症状を軽減するに有効なレベルの薬剤を提供する。 ニコチン代用物は、分割された用量で1日当たり30〜140mgのロベリン 遊離塩基を提供するように投与されることが好ましい。より好ましい範囲は50 〜100mgであり、そして更に好ましくは60〜80mgである。 ニコチン代用物は1日当たり18回までの回数で投与されることが好ましく、 そして1日当たり6〜9回あるいは被験者が喫煙禁断症状を知覚した時に投与さ れることがより好ましい。 本発明方法の1つの実施態様は、舌下錠剤として投与されるロベリンを特徴と する。本明細書において使用される場合、「錠剤」という術語は圧縮または成形 により調剤された医薬学的投薬形態を指す。舌下錠剤は、舌の下に配置するため に小さくかつ扁平であり、殆ど瞬時に急速に崩壊して薬剤を舌下粘膜に放出する ように設計される。本明細書において使用される場合、「錠剤」という術語は、 ガムおよび薬用ドロップである投薬形態は特に除かれる。 「崩壊」という術語は、壊れて分離することを意味するが、本明細書において 使用される場合、口腔内において噛むこと、吸うこと、および粉砕することの結 果として壊れて分離することは、特に除かれる。 本発明の舌下錠剤は5分間以内に崩壊して、粘膜による迅速な吸収のためにロ ベリンを放出することが好ましく、2分間以内に崩壊することがより好ましい。 錠剤は一般的には崩壊剤(disintegrants)を含有し、錠剤の急速な解体を提供 する。舌下粘膜に急速に放出されたロベリンは、吸収され、そして脳内の活性部 位に輸送され、喫煙時に人々が経験するニコチン血中レベルの急速な増加を擬態 する。従って、本発明の実施態様は、急性ニコチン禁断症状の治療に理想的に適 している。また、本発明の実施態様は、長期に亘るニコチン代替療法により治療 される喫煙者によってしばしば経験される、ニコチンに対する一過性の渇望の治 療にも理想的に適している。 ロベリンの舌下投与は肝臓による第一の代謝経路を回避する。従って、粘膜に より吸収されたロベリンは禁断症状を取り扱うには最も有効である。 錠剤は、ペパーミント、スペアミントおよびその他の、味を隠す風味剤を含有 して使用者に受け入れられ易くすることが好ましい。 本発明の一つの実施態様は、製造品として、ニコチン禁断症状を治療するため の投薬形態であって、有効量のロベリンまたはロベリン類似物を含み舌下粘膜へ 適用する投薬形態を特徴とする。ロベリンは粘膜を介して吸収され、ニコチン禁 断症状を軽減する。 「投薬形態」という術語は、薬剤を被験者に投与するための医薬学的製剤を指 す。 投薬形態は、1回投与当たり0.6〜15mgのロベリン遊離塩基の当量を投 与することが好ましく、そして2.5〜15mgのロベリンスルフェートがより 好ましい。特に好ましい量は5.0〜10.0mgのロベリンスルフィドである。 ロベリンは可溶性塩として投薬形態中に保持されることが好ましい。医薬学的に 許容され得る好ましい塩はヒドロクロライドおよびスルフィド塩を包含する。 好ましい投薬形態は舌下錠剤である。舌下錠剤は5分間以内に崩壊してロベリ ンを舌下粘膜に放出することが好ましく、2分間以内に崩壊することが最も好ま しい。 本発明の実施態様は、急速なニコチン代替療法のためにロベリンを投与するこ とを特徴とする。本発明の実施態様は、長期間作用型の徐放薬製剤との同時施用 (co-therapy)に理想的に適している。本発明の1つの実施態様は、被験者がニ コチン禁断症状を経験する期間に先だって、あるいはその最中に、徐放薬製剤に より被験者に有効量のニコチンまたはロベリンを投与することを包含する、ニコ チン禁断症状の治療方法を特徴とする。徐放薬製剤から放出されるニコチンまた はロベリンは、基底(base)レベルのニコチンまたはロベリンを提供してニコチ ンに対する被験者の欲望を実質的に軽減する。この方法はさらに、被験者が急性 のニコチン禁断症状を経験する期間に先だって、あるいはその最中に、被験者の 舌下粘膜に有効量のロベリンを投与することを包含する。舌下粘膜を介して吸収 されたロベリンは、禁断症状がより強いであろう状況において、ニコチンに対す る被験者の短期間または即時の欲望を軽減する。 徐放性デリバリー・システム薬製剤は、皮下、筋肉内または皮内に投与するた めの、徐放用ロベリンを担った、皮膚浸透性パッチまたは注入可能な生分解性ポ リマーを包含することができる。 本発明の他の特徴および利点は、本発明の好適な実施態様およびそれらの主題 、およびこれらの主題を適用する最も良い態様であると現在考えられているもの は何であるかを、描写または記述した下記記載から明らかとなろう。 図面の簡単な説明 図1は、1日当たりのロベリンスルフェート量に対して、それぞれの被験者を 平均したタバコ禁断症状指数評点をグラフ的に描写している。 図2は、本発明の方法を包含する治療処方を用いたコンプリアンスの関数とし てニコチン禁断症状の減少をグラフ的に描写している。 発明の詳細な説明 本発明は、ニコチン禁断症状の治療のための方法および製造品として詳細に記 述される。本発明の1つの方法は、被験者がニコチン禁断症状を経験する期間に 先だって、あるいはその最中に、有効量のロベリンまたはロベリン類似物を被験 者の舌下粘膜に投与することを包含する。ロベリンまたはロベリン類似物は、舌 下粘膜を介して吸収されて、ニコチンに対する被験者の欲望を軽減する。 本発明は舌下錠剤等の急速放出投薬形態を通じたロベリン投与を特徴とする。 本発明の実施態様は、タバコまたはニコチン禁断症状として起こり得る広範な 状況に非常に適している。永続的に禁煙したいと願う現時点でのタバコ消費者に 対して、本発明の方法および製造品は、個人の必要性に基づいて、被験者に即時 に服薬させることができる。適当な行動改変カウンセリングと併用されて、本発 明の方法および製造品は、喫煙停止プログラムの重要な部分を占めることができ る。 入院またはその他の医療上の必要性に応じてタバコおよびニコチンを断つ必要 のある被験者のために、本発明の実施態様は適切なニコチン代替物を提供する。 パッチその他による、喫煙を伴わないニコチンの投与は、心拍数および血圧に対 するニコチンの作用の故に多くの入院患者にとって適切でない。ロベリンは血圧 および心拍数に対する作用が少ない。さらに、短期間ニコチンを断ちたいと願う 人々は、長期間作用するニコチンまたはニコチン代用物による投与の長期に亘る 作用に関しては全く構わずに、病院から解放されるなり彼らのタバコ消費を再開 する可能性がある。 日常的な状況において遭遇する種々の制限に基づき人々に喫煙を断つことを要 求する状況において、そのような人々は急速に作用するニコチン代用物でニコチ ン禁断症状を軽減することができる。例えば、航空機の乗務員および乗客はしば しば飛行中にタバコ製品を利用することができなくなる。本発明の実施態様は、 長期間作用するパッチまたは他の持続する配送形態において予期される長期間の 作用無しに、速やかに作用する形態でロベリンを投与することを特徴とする。従 って、人々がタバコ製品を利用することができないような時間が過ぎたときに、 人々はタバコ製品の習慣的消費を再開することができる。 本発明の方法および製造品の実施態様は、ニコチンに対する特別な渇望を生起 せしめるような環境要因により、かつてタバコ製品の消費者だった人が一時的に タバコ禁断症状の免荷が必要になり得る状況において適用される。そのような人 々は、喫煙停止プログラムを完了しているかもしれず、および/または長期間作 用するニコチンまたはニコチン代用物薬製剤を利用しているかもしれず、そして ニコチン製品に対する予期せざる渇望または欲望に直面している。本発明の実施 態様は、急速に作用する投薬形態でロベリンを投与して急性のニコチン渇望を軽 減することを特徴とする。 このように広い適用スペクトラムは他のニコチン禁断治療薬には見られないも のである。有効な非悪性作用薬製剤でのロベリンの投与は驚くべきことであり、 予期せざることである。 舌下粘膜への投与は第一の代謝経路を避け、そしてロベリンが脳内のニコチン 受容体に受け取られてニコチン禁断症状を軽減することを可能とする。 本発明のその他の特徴および利点は本発明の好ましい実施態様を例示する下記 実施例において開示される。 実施例 I 舌下錠剤 舌下錠剤は、表Iに示す製剤に従い製造する。 表Iに示した製剤は好ましい舌下錠剤処方を表している。当業者は、この剤型 に対する改変が容易に成され得ることが判るであろう。 製剤は5〜10.0mgのロベリンスルフェートを含有する錠剤であることが 好ましく、最も好ましくは7.5mgのロベリンスルフェートを含有する錠剤で ある。しかしながら、錠剤含有量を変更して、0.6mgまたはそれより少量お よび15.0mg程度またはそれより多量を提供することもできる。しかし、0. 6mg未満のロベリン量では、所望の効果を挙げるために複数の錠剤の投与を必 要とする可能性がある。しかしながら、より高い用量は、ニコチンに対してより 高度に中毒した人々のために必要とされる可能性がある。遊離塩基として表して 、1回投与当たり7.5mgを越えるロベリン量は、所望の効果を挙げるために は、一般的には必要ではない。 上記製剤において、マンニトール、サッカリンナトリウム、アスパルターム、 プロスイート、チョコレートフレーバー、ペパーミント、マグナスイートおよび バニラは、ロベリンの苦みを隠し得る風味剤である。これらの風味剤は、効力を 犠牲にせずに削除することができる。しかし、患者のコンプリアンスはより困難 となるであろう。風味剤を変更してそれぞれの必要性および味に合わせることが できる。 D&Cイエローは着色剤として使用する。この着色剤は、削除したり、または 他の染料で代用することが容易にできる。 マグネシウムステアレートおよびエーロジル200は成形機から錠剤を離すた めの滑剤である。これらの成分は製造プロセスに応じて他のもので代用したり、 または全て削除することができる。 微晶質セルロース、マンニトールおよびスターチグリコレートナトリウムは錠 剤のコアを提供する。セルロースおよびスターチは、コア成分の結合を促進し、 そして湿分の存在下に錠剤の崩壊を促進する。これらの成分の相対量を変更して 錠剤の崩壊速度を調節することができる。その他の崩壊剤は、スターチ類、クレ イ類、セルロース類、アルギン類、ガム類および架橋ポリマーを包含することが できる。 全ての成分の量を計量し、マンニトールおよびアビセルを除く全ての成分を8 0メッシュのステンレス篩に通す。材料を適切なサイズのポリエチレン袋内で約 5分間混合し、PKブレンダー等の適切なブレンダーに移す。必要量のマンニト ールおよびアビセルを40メッシュのステンレス篩に通し、他の成分を入れたP Kブレンダーに添加する。混合物をPKブレンダー内で10分間混合し、そして 取り出す。混合物の試料を効力およびその他の品質測定評価のための検査に供す る。混合物の嵩密度を、100振盪に設定した嵩密度設備を用いて測定する。錠 剤成形機を指定のパンチにセットし、そして混合物を80mg錠剤重量で圧縮す る。 舌の下に1つの錠剤を置くことにより錠剤を投与する。本実施例に記載した錠 剤は舌の下に置かれてから秒単位で崩壊する。ロベリンは舌下粘膜から吸収され る。 実施例 II この実施例は2.5mgロベリンスルフェート舌下錠剤の使用を特徴とする。JGの経験 JGは54歳の男性であり、40年間に亘って1日当たり1パック〜1パック 半の紙巻きタバコを喫煙してきた。彼は喫煙を止めたいと願っており、過去に一 度止めようと試みて不成功に終わっている。 J.G.は、喫煙停止の補助剤として評価するために、12錠の2.5mgロベ リン−SL錠剤を渡された。第1日目の朝、彼は舌下に2錠の錠剤を自己投与し た。彼は、第1日目の間に5本の紙巻きタバコを吸った。 第2日目、JGは、朝に1錠および午後早くに1錠と、2錠の錠剤を摂った。 その日、彼は2本の紙巻きタバコを吸っただけであった。 第3日目、JGは、1日を三等分するように三回に分けて、1錠半の錠剤を摂 った。その日、彼は2本の紙巻きタバコを吸っただけであった。 第4日目、朝一回および午後一回の二回に分けて、1錠半の錠剤を摂った。そ の日、彼は2本の紙巻きタバコを吸っただけであった。 第5日目、JGは朝に1錠半の錠剤を摂った。その日、彼は1本の紙巻きタバ コを吸っただけであった。 JGは、供給された錠剤が無くなるまで、毎日1錠半の錠剤を摂り続けた。こ の間中、彼はそれぞれの日に1または2本の紙巻きタバコを吸っただけであった 。 彼が喫煙レベルを減少した理由を尋ねたところ、彼は、喫煙に対する欲望が減 少し、そして喫煙しても紙巻きタバコが不味くなったと答えた。SGの経験 SGは44歳の男性であり、15年間に亘って1日当たり1パック〜1パック 半の紙巻きタバコを喫煙してきた。彼は喫煙を止めたいと願っており、過去に1 0回止めようと試みたが、いずれの場合も不成功であった。最近、彼は、喫煙中 止プログラムに使用するために、ニコチン皮膚浸透性パッチの供給を受けた。し かし、彼はそれらを使用しなかった。なぜなら、彼は喫煙を断つことはできない と信じているからであり、そのために、パッチの使用中にも紙巻きタバコを吸い 、 そして過剰のニコチンへの暴露の結果による障害に苦しめられた。 SGは、喫煙停止の補助剤として評価するために、8錠の2.5mgロベリン −SL錠剤を渡された。第1日目の朝、彼は舌下に2錠の錠剤を自己投与した。 2時間半後、彼は第3の錠剤を自己投与し、そして約3時間後に第4の錠剤を自 己投与した。彼は、第1日目には2本の紙巻きタバコを吸っただけであったが、 ちなみに、彼は通常20〜30本喫煙していたのである。 第2日目、SGは1日を通じて定期的に残りの4錠の錠剤を摂り、4本の紙巻 きタバコを吸った。 彼が吸った紙巻きタバコの本数が彼の通常の本数よりも少なかった理由を尋ね たところ、彼は、単に喫煙に対する衝動がなかっただけであると答えた。この2 日間の評価の3週間後、SGは1日当たり7または8本の紙巻きタバコしか吸っ ていなかった。 実施例 III 本実施例は、種々の強さのロベリン舌下錠剤の使用を述べるものである。舌下 錠剤は実施例Iに従い調製した。これらの舌下錠剤は、2.5mgの1−ロベリ ンスルフェート、5.0mgの1−ロベリンスルフェート、および7.5mgの1 −ロベリンスルフェートを含有していた。不活性材料を取り入れたプラセボ舌下 錠剤を作成した。これらの錠剤を、ニコチン紙巻きタバコを定常的に喫煙してい た22人の被験者に投与した。1日当たりに投与する錠剤の強さおよび数が毎日 の服薬量を決定した。 被験者達はクリニックで2晩を過ごし、その全期間に亘って喫煙を断った。被 験者達は第1日目の昼にクリニックに入り、そして直ぐにタバコ消費を止めた。 翌朝7:00に、彼らはプラセボまたは1−ロベリンスルフェート舌下錠剤を摂 り始めたが、彼らはそれをその後16時間に亘って定期的に摂り続けた。摂取総 量は、彼らの属する用量グループおよび錠剤の強さに依った。 タバコ禁断症状指数(TWSI)評点を1日を通じて定期的に付けた。このT WSIは、タバコ喫煙禁断の症状を0〜4の評点により評価するためのシステム である。評価されたTWSIの要素は、不安、怒り、ニコチンに対する渇望、落 ち着きのなさおよび集中困難を包含していた。TWSI評点は、連続する3週間 のそれぞれの週に1回づつ、それぞれ42〜44時間の3回の別々のセッション により得た。1日当たり舌下に投与したロベリンスルフェートの量を、それぞれ の被験者を平均したタバコ禁断症状指数(TWSI)評点にたいしてプロットし た。図1において、「P」を用いてロベリンを含有しないプラセボ舌下錠剤の使 用を示している。「2」により印を付した線は、2.5mgL−ロベリンスルフ ェート舌下錠剤の使用に対する反応を示している。「5」により印を付した線は 、5.0mgL−ロベリンスルフェート舌下錠剤の使用に対する反応を示してい る。そして、「7」により印を付した線は、7.5mgL−ロベリンスルフェー ト舌下錠剤の使用に対する反応を示している。これらの結果は、L−ロベリンス ルフェートの使用量の増加によるニコチン禁断症状の顕著な減少を示唆している 。これらの結果は、舌下に投与して1日当たり約30〜90mgのL−ロベリン スルフェートが有効量であることを示唆している。 実施例 IV 本実施例は、156人の喫煙者へのロベリンスルフェート舌下錠剤の使用を包 含する研究を述べるものである。 これらの喫煙者を任意に4つのグループに分けた。第1のグループは1日当た り30mgの1−ロベリンスルフェートを受けたが、それは5mg1−ロベリン スルフェート舌下錠剤として1日に6回投与された。第2のグループは、1日当 たり45mgの1−ロベリンスルフェートを受けたが、それは5mg1−ロベリ ンスルフェート舌下錠剤として1日に9回投与された。第3のグループは、1日 当たり67.5mgの1−ロベリンスルフェートを受けたが、それは7.5mg1 −ロベリンスルフェート舌下錠剤として1日に9回投与された。第4のグループ はプラセボを受けたが、それは1日に9回投与された。それぞれのグループの各 人は、週に一度、短時間(5〜10分間)の行動カウンセリングを受けた。 ロベリン錠剤は実施例Iに従い作成した。ロベリンスルフェート錠剤はロベリ ンの味を隠すように製剤した。プラセボ錠剤はロベリン錠剤の風味に似せて製剤 した。 本研究の結果は、舌下に投与された、急速に崩壊する錠剤中のロベリンが、臨 床的に有意な副作用無しに安全に投与され得ることを示唆している。本研究の結 果は、舌下に投与された、急速に崩壊する錠剤中のロベリンが、有効に、タバコ 禁断症状を軽減しかつ1日当たりに喫煙される紙巻きタバコの数を減少させるこ とを示唆している。喫煙行動に関する本研究の結果を下記第1表にまとめる。 FDAのガイドラインに合わせて、研究第3〜6週に治療効力を評価した。本 研究の参加人員の少なさのために、ロベリンの低用量および中用量の結果は高用 量ほど明瞭ではない。また、低用量および中用量は、集団の一部の人にとっては 最適よりも少なかった可能性もある。従って、低用量および中用量の結果はより 不安定である。しかし、これらの結果は、舌下に投与されたロベリンがプラセボ よりも有効であることを示唆しているに違いない。高用量のロベリンにおいて、 200を遥かに越えていた本数を1〜13まで減少させた、紙巻きタバコ喫煙の 減少を示唆する結果は、それを示している。 禁煙率に関する本研究の結果を下記第2表にまとめる。 喫煙された紙巻きタバコの数または完全な喫煙停止として表した喫煙行動は、 彼らに推奨された用量の少なくとも77%を摂取する程度に治療を受け入れた被 験者においては、明らかに減少した。第2表に関して、100%治療に従ったと 同定された人々の中には、高用量のロベリンを受けた人であって、1本の葉巻を 吸い、その結果、失敗として同定された人も1人いる。この人は、彼が葉巻を吸 うことを許されておらず、かつまだ喫煙を禁断していると考えられていたことを 、明らかに理解していなかった。しかし、この人が1本の葉巻を吸っていなけれ ば、高用量ロベリンの効力は66%とさらにより高いものとなっていた。ロベリ ンの低用量および中用量の結果は、参加人員の少なさのために不安定である。よ り低い用量における結果もまたより不安定であったが、それは集団の一部の人に とってそのような用量が最適よりも少なかったためである可能性がある。これら の結果は、禁煙促進における高レベルの効力を明確に示している。 喫煙禁断評点に関する結果を、高用量ロベリングループについてプラセボと比 較して、図2に示す。プラセボとロベリングループとの違いは、治療に従う率が 高くなるにつれて大きくなったが、これもまた、ロベリンがタバコ禁断症状を減 少させることを明示している。図1の結果は、喫煙禁断症状の減少を明確に示し ている。 さて、本発明の好適な実施態様を述べてきたが、本発明には変更および改変し 得るものであり、従って、本発明は、記載された通りの細部に限定され得るもの ではなく、そのような変更および可変も後記請求の範囲内として包含するもので ある。
【手続補正書】特許法第184条の8 【提出日】1995年10月17日 【補正内容】 補正書の翻訳文 表Iに示した製剤は好ましい舌下錠剤処方を表している。当業者は、この剤型 に対する改変が容易に成され得ることが判るであろう。 好ましい製剤は、5〜10.0mgのロベリンスルフェート、最も好ましくは 7.5mgのロベリンスルフェートを含有する錠剤である。しかしながら、錠剤 含有量を変更して、0.6mgまたはそれより少量および15.0mg程度または それより多量を提供することもできる。しかし、0.6mg未満のロベリン量で は、所望の効果を挙げるために複数の錠剤の投与を必要とする可能性がある。し かしながら、より高い用量は、ニコチンに対してより高度に中毒した人々のため に必要とされる可能性がある。遊離塩基として表して、1回投与当たり7.5m gを越えるロベリン量は、所望の効果を挙げるためには、一般的には必要ではな い。 上記製剤において、マンニトール、サッカリンナトリウム、アスパルターム、 プロスイート(PROSWEET:商標)、チョコレートフレーバー、ペパーミント、マ グナスイート(MAGNASWEET:商標)およびバニラは、ロベリンの苦みを隠し得る 香味剤である。これらの香味剤は、効力を犠牲にせずに削除することができる。 しかし、患者のコンプリアンスはより困難となるであろう。香味は個々の必要お よび味に合わせて変更することができる。 D&Cイエローは着色剤として使用する。この着色剤は、容易に削除したり、 または他の染料で代用することができる。 マグネシウムステアレートおよびエーロジル200(AEROSIL-200:商標)は 成形機から錠剤を離すための滑剤である。これらの成分は製造プロセスに応じて 代用したり、または全て削除することができる。 微晶質セルロース、マンニトールおよびスターチグリコレートナトリウムは錠 剤のコアを提供する。セルロースおよびスターチは、コア成分の結合を促進し、 そして湿分の存在下に錠剤の崩壊を促進する。これらの成分の相対量は錠剤の崩 壊速さを調節するために変更することができる。その他の崩壊剤は、スターチ類 、クレイ類、セルロース類、アルギン類、ガム類および架橋ポリマーを包含する ことができる。 全ての成分の量を計量し、マンニトールおよびアビセル(AVICEL:商標、微晶 質セルロース)を除く全ての成分を80メッシュのステンレス篩に通す。材料を 適切なサイズのポリエチレン袋内で約5分間混合し、PKブレンダー等の適切な ブレンダーに移す。必要量のマンニトールおよびアビセルを40メッシュのステ ンレス篩に通し、他の成分を入れたPKブレンダーに添加する。混合物をPKブ レンダー内で10分間混合し、そして取り出す。混合物の試料を効力およびその 他の品質測定評価のための検査に供する。混合物の嵩密度を、100振盪に設定 した嵩密度設備を用いて測定する。錠剤成形機を指定のパンチにセットし、そし て混合物を80mg錠剤重量で圧縮する。 舌の下に1つの錠剤を置くことにより錠剤を投与する。本実施例に記載した錠 剤は舌の下に置かれてから秒単位で崩壊する。ロベリンは舌下粘膜から吸収され る。 実施例 II
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ),AM, AU,BB,BG,BR,BY,CA,CN,CZ,E E,FI,GE,HU,JP,KG,KP,KR,KZ ,LK,LR,LT,LV,MD,MG,MN,NO, NZ,PL,RO,RU,SI,SK,TJ,TT,U A,US,UZ,VN (72)発明者 マーティ、ビィ・ラム アメリカ合衆国、ケンタッキー州 40515 ―1153、レキシントン、エルムスプリング ウェイ 2301 (72)発明者 パンディヤ、マヘンドラ・ケイ アメリカ合衆国、オハイオ州 44646、マ シリオン、エヌ・ダブリュ、デイトナ・ス トリート 8018 (72)発明者 マサル、ラジンダー・ピー・エス アメリカ合衆国、ケンタッキー州 40508 ―3421、レキシントン、ウッドランド・ア ベニュー 700、アパートメント・ナンバ ー エイ―310

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. ニコチン禁断症状を治療する方法であって、 (a)被験者がニコチン禁断症状を経験する期間に先立って、あるいはその最中 に、被験者の舌下粘膜に有効量のロベリンまたはロベリン類似物を投与し、この とき、前記ロベリンが前記舌下粘膜を介して吸収されてニコチンに対する被験者 の欲望を軽減することを包含する、治療方法。 2. 1回用量当たり0.6〜15mgのロベリン遊離塩基の当量が投与される 、請求項1に記載の方法。 3. 前記ロベリンまたはロベリン類似物が1−ロベリンスルフェートである、 請求項1に記載の方法。 4. 前記1−ロベリンスルフェートが2.5〜15mgの量存在する、請求項 3に記載の方法。 5. 前記ロベリンが可溶性塩として投与される、請求項2に記載の方法。 6. 前記塩がスルフェートまたはヒドロクロライド塩である、請求項5に記載 の方法。 7. 前記ロベリンが舌下錠剤として投与される、請求項1に記載の方法。 8. 前記ロベリンが5分間以内に吸収され得る、請求項1に記載の方法。 9. 前記ロベリンが2分間以内に吸収され得る、請求項1に記載の方法。 10. 製造品としての、ニコチン禁断症状を治療するための投薬形態であって 、舌下粘膜に適用するための舌下錠剤内に保持された有効量のロベリンまたはロ ベリン類似物を含有しており、上記錠剤は錠剤の崩壊時に上記ロベリンまたはロ ベリン類似物を放出し、そして該ロベリンまたはロベリン類似物は粘膜を介して 吸収されてニコチン禁断症状を軽減する、投薬形態。 11. 前記舌下錠剤が5分間以内に崩壊する、請求項10に記載の投薬形態。 12. 前記舌下錠剤が2分間以内に崩壊する、請求項10に記載の投薬形態。 13. 前記有効量が1回用量当たり0.6〜15mgのロベリン遊離塩基と当 量である、請求項10に記載の投薬形態。 14. 前記ロベリンまたはロベリン類似物が1−ロベリンスルフェートである 、請求項10に記載の投与形態。 15. 前記1−ロベリンスルフェートが2.5〜15mgの量である、請求項 14に記載の投与形態。 16. 前記ロベリンまたはロベリン類似物が可溶性塩である、請求項8に記載 の投与形態。 17. ニコチン禁断症状を治療する方法であって、 (a) 被験者がニコチン禁断症状を経験する期間に先だって、あるいはその最 中に徐放性投薬形態により有効量のニコチンまたはロベリンを投与し、このとき 、上記ニコチンまたはロベリンが上記徐放性投薬形態から放出され、基底レベル のニコチンまたはロベリンを提供して、ニコチンに対する長期的な被験者の欲望 を軽減すること、および (b) 被験者がニコチン禁断症状を経験する期間に先だって、あるいはその最 中に被験者の舌下粘膜に有効量のロベリンを投与し、このとき、上記ロベリンが 舌下粘膜を介して吸収されてニコチンに対する被験者の急性の欲望を軽減するこ とを包含する、治療方法。
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