JPH09504548A - Ｎ−［４−［（置換フェニル）アルキルチエニル］−及びｎ−４−［（置換フェニル）アルキルフリル］−ブト−３−イン−２−イル］−ｎ−ヒドロキシ尿素化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 構造（Ｉ）〔式中、Ａは酸素又は硫黄であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれ、Ｒ²は炭素原子１〜６個のアルキルである〕の化合物の製法であって、式（II）〔式中、Ｘは臭素又は沃素である〕の化合物を、式（III）のＮ−ヒドロキシ尿素化合物とパラジウム触媒の存在下に結合する。構造（Ｉ）の化合物は、酵素５−リポキシゲナーゼの阻害作用を有し、従ってアレルギー性及び炎症性病状の治療のための薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−［４−［（置換フェニル）アルキルチエニル］−及びＮ−４−［（置換フェ ニル）アルキルフリル］−ブト−３−イン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素化 合物の製造方法 発明の属する技術分野 本発明は、化学合成方法に関する。より具体的には、本発明は一群のＮ−［４ −［（置換フェニル）アルキルチエニル］−及びＮ−４−［（置換フェニル）ア ルキルフリル］−ブト−３−イン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物の製 造方法に係る。発明の背景 構造Ｉ 〔式中、Ａは酸素又は硫黄であり、Ｒ¹はアルキル、ハロゲン、アルコキシ又は トリフルオロメチルである〕 の化合物は、酵素５−リポキシゲナーゼの有効な阻害剤として知られている。こ の酵素は、ヒト生体内でアラキドン酸が炎症病態に関係するとされるロイコトリ エン類に変換されることに関与している。従ってかかる化合物は、喘息、関節炎 、炎症性腸症候群及び類似の病状の治療に有効である。発明の要約 本発明はその最も広義の態様において、構造： 〔式中、Ａは酸素又は硫黄であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個の アルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ及びトリフルオロメチルから選ばれ、 Ｒ²は水素又は炭素原子１〜４個のアルキルである〕 を有する化合物の、効率よく経済的な製法を提供する。 本方法は、式II： 〔式中、Ｒ¹及びＡは上記に定義したとおりであり、Ｘは臭素又は沃素である〕 の化合物を、式III： 〔式中、Ｒ²は上記に定義したとおりであり、Ｒ³は水素又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂で ある〕 の化合物と結合し、その後、Ｒ³が水素の場合には、第１の結合段階の製品をア ルカリ金属イソシアネートと反応させる段階から成る。 本発明はまた、上記の結合反応に供する中間体II及びIIIを作る方法をも包含 する。詳細な説明 本明細書及び添付の請求の範囲を通じ、各種技術用語及び語句は、以下に個々 に述べる意味を有する。 「アルキル」とは、直鎖又は分岐飽和炭化水素から水素原子１個を除去して得 られると考えてよい１価の基を指す。 「アルコキシ」とは、上記に定義したアルキル基が分子の主要部に酸素原子を 介して接続されているものを示す。 本発明の方法は一般に３つの別個の工程を含む：いわゆる左側部［ハロゲン 化（置換フェニルアルキル）チエニル又はフリル部分］IIの合成、いわゆる右 側部［Ｎ−ヒドロキシ尿素部分］IIIの合成、及び、両前駆体II及びIIIの結合 による最終製品Ｉの取得。これら全合成過程の各部分は、段階というよりはむし ろ「工程」と称する。つまり、分子の左側部と右側部の調製はいずれの順序で行 ってもよく、従って通常の語義での反応「段階」ではないと理解すべきである。 最後の工程である両前駆体の接合ないし結合は、勿論各成分を予め合成した後に 実施する。左側部前駆体II合成の好ましい方法 左側部の（置換フェニルアルキル）フラン又は（置換フェニルアルキル）チエ ニル前駆体は、反応図式１に示す反応連鎖により好ましく合成される。 商業的に入手し得る適宜Ｒ¹置換された塩化ベンジル３を、相当するＲ¹置換臭 化ベンジル４ａ又は沃化ベンジル４ｂ（沃化ベンジルが好ましい）に、臭化リチ ウム又は沃化ナトリウムとテトラヒドロフラン等の適切な極性非プロトン性有機 溶媒中での反応により変換する。市販の２−ブロモフラン１ａ又は２−ブロモチ オフェン１ｂを、典型的なグリニヤール反応条件下に、対応するグリニヤール試 薬２ａ又は２ｂへと変換する。 Ｒ¹置換臭化ベンジル４ａ又は沃化ベンジル４ｂは、次いでチエニル又はフリ ルグリニヤール試薬とテトラヒドロフラン中、結合触媒として作用するリチウム 四塩化銅（II）の存在下に反応させると、所望のＲ¹置換ベンジルフラン５ａ又 はベンジルチオフェン５ｂが生じる。最後にＲ¹置換ベンジルフラン５ａ又はベ ンジルチオフェン５ｂを、ＨＩＯ₃存在下の沃素との反応又は臭素との反応によ って、５−（Ｒ¹置換フェニル）−２−ヨード−若しくはブロモフラン６ａ又は チオフェン６ｂに変換する。沃素化反応は、周囲温度乃至約５０℃、好ましくは 約３０℃乃至４０℃で約５乃至約２４時間実施するのが普通である。典型的な反 応時間は、一夜である。臭素化は、有機合成の臭素化における代表的な条件で実 施する。左側部前駆体II合成の他の方法 上記の反応経路１に述べた合成法が構造５ａ又は５ｂの化合物を作成する際に 好まれるものであるが、他の種々の方法も中間体IIの合成に際して 用いることができる。これら代替法は使用可能ではあるものの、一般には収率低 下、高価な出発物質の使用、又は分離を要する混合物生成等の欠点の故に、あま り好ましくない。以下には構造IIの化合物を調製する代替法の例を示す。代替法１ フリーデルクラフツアルキル化 （チオフェンと塩化、臭化若しくは沃 化４−フルオロベンジルとについて例示する） チオフェンをルイス酸触媒（AlCl₃、ZnCl₂又はEPZ10）の存在下に塩化４−フ ルオロベンジル、臭化４−フルオロベンジル若しくは沃化４−フルオロベンジル とフリーデルクラフツアルキル化すると、２−又は３−アルキル化された製品の ほぼ等量の混合物が得られることが判明した。所望の製品の収率が低下し、製品 混合物の分離を要するために、本法はあまり好ましくない。代替法２ グリニヤール試薬の遷移金属触媒結合 （２−ブロモチオフェンと臭化 ４−フルオロベンジルとについて例示する） 臭化４−フルオロベンジル亜鉛と、２−ブロモチオフェンから得られたグリニ ヤール試薬とのニッケル触媒結合反応では、２−（４−フルオロベンジル）チオ フェンを良い収率で得ることができなかった。亜鉛活性化につき他の種々の方法 を試みて有機亜鉛試薬を合成したが、いずれも収率改善に至らなかった。代替法３ ハロゲン化置換ベンジルのグリニヤール試薬との遷移金属触媒結合 （ 塩化、臭化又は沃化４−フルオロベンジルと２−ブロモチオフェンからのグリニ ヤール試薬とについて例示する） ２−ブロモチオフェンからのグリニヤール試薬の塩化４−フルオロベンジル、 臭化４−フルオロベンジル若しくは沃化４−フルオロベンジルとのニッケル触媒 結合反応は、小規模（１０ミリモル）ではうまく進んだが、規模を１００ミリモルにしよ うとした際には、無数の望ましくない副生物を生じた。代替法４ ハロゲン化置換ベンジルのグリニヤール試薬と２−ブロモチオフェン とのクマダ結合反応 （塩化４−フルオロベンジルからのグリニヤール試薬と２− ブロモチオフェンとについて例示する） クマダはTetrahedron，38: 3347(1982)に、４−フルオロベンジル出発物質に ついて上式に示したような結合反応により、２−ベンジルチオフェンを得る方法 を記載した。この反応には高度に可燃性のジエチルエーテルの中で反応を進める という欠点がある。代替法５ ２段グリニヤール反応 この反応ではチオフェングリニヤールにアルデヒドを付加し、次いで得られた ２級アルコールを脱酸素する。製品品質は次工程での使用に適するほど良くはな く、真空蒸溜による精製を要した。代替法６ フリル又はチエニルリチウムのアルキル化 （臭化４−フルオロベンジ ルと２−リチオチオフェンとについて例示する） この反応は所望の中間体８の調製には有効であるものの、ｎ−ブチルリチウム の使用を要するという不利がある。大規模でこのものを使用する際の危険性の故 に、本法は中間体８の工業規模生産には選択できない。右側部Ｎ−ヒドロキシ尿素アルキン前駆体III合成の好ましい方法 本発明方法の最終製品の右側前駆体部分は、構造IIIのＮ−アセチレニック− Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物である。 置換基Ｒ²は、水素又は炭素原子１〜４個のアルキル基である。本発明方法で 好ましい化合物は、Ｒ²がメチルのものである。Ｒ²が水素以外のものである場合 、構造IIIの化合物にはＲ²置換基を担う炭素原子の位置に不斉中心が生ずる。本 発明はIIIのいずれのエナンチオマーを作る場合をも含み、さらにはラセミ混合 物を含む二者の鏡像異性混合物をも含む。加え て、本発明は上記構造Ｉの最終製品の両エナンチオマーを作る場合をも意図する 。後者の反応は前者の自然な帰結であり、何故ならIIIの所望のエナンチオマー 又は鏡像異性混合物を得さえすれば、そのものを上記構造IIの中間体と結合すれ ば、結合反応は不斉中心に影響しないので、所望のＩのエナンチオマー又は鏡像 異性混合物が得られるからである。 右側前駆体を合成する好適な方法を反応図式２に示すが、ここでは説明の便宜 から反応経路には好ましいＳ−３−ブチノール（即ち、Ｒ²＝メチル）を用いて いる。しかしながら、同一の反応経路をＲ²が炭素原子２〜４のアルキルである 他の出発アルコール、又は非キラルアルコールのプロピノール（Ｒ²＝水素）に ついても用い得るものと理解されよう。 反応図式２を参照すると、３−ブチノールの好ましいＳ−エナンチオマー１５ が相当するメタンスルホン酸エステル（メシレート）１６に常法で 変換される。反応は典型的には塩化メタンスルホニルとアルコールとの間で、比 較的低温、一般に約０℃からほぼ室温まで、好ましくは約０℃から約１０℃で、 塩化メチレン等の不活性有機溶媒中で実施する。反応混合物中に、第３級アミン （例えばトリエチルアミン）のような酸掃去剤を用いる。反応時間は約¹/₂〜６ 時間の範囲で、典型的には約１〜２時間でアルコールのメタンスルホン酸エステ ル（メシレート）１６への変換が実質的に完了する。 メシレートが好ましいものの、反応のこの段階で例えばトルエンスルホン酸エ ステル（トシレート）やトリフレート等の他のブチノール誘導体も使用可能であ る。３−ブチノールのトシレートやトリフレート等も同様に調製され、その水性 ヒドロキシルアミンとの反応は円滑に進行して、ＫＯＣＮ／ＨＣｌとの反応によ り匹敵する収率で１８が得られた。 次の工程では、メシレート１６を５０％ヒドロキシルアミンと反応させ、メタ ンスルホネート離脱基の典型的なＳ_N２求核置換反応により反転ヒドロキシルア ミン１７を得る。この置換反応はメタノール、エタノール、イソプロパノール又 はＴＨＦを反応溶剤として実施され、化合物１８の総合収率はいつも８５％を越 える。 この反応は前記不斉中心に関して、殆ど完全に反転をもたらすようである。こ のため、所望のヒドロキシルアミンがＲ−エナンチオマーである場合には、選択 すべき出発アルコールはＳ−３−ブチノールである。Ｓ−ヒドロキシルアミン製 造のためには、好ましい出発アルコールはＲ−３−ブチノールであり、勿論ラセ ミアルコールはラセミヒドロキシルアミンを生ずる。 ラセミ３−ブチノール並びにＲ−及びＳ−鏡像異性形は市販で入手でき、或い は、エステルとしてから酵素分解してアルコールの一方の鏡像異性体と他方のエ ステルの混合物を得、これを常法により物理的に分離する等の、分割を含む種々 の方法で作ることができる。またはその代わりに、ラセミ アルコールを酵素触媒で優先的にエステル化してアルコールの一方の鏡像異性体 と他方のエステルの混合物を得、これを物理的に分離することもできる。 最終工程において、ヒドロキシルアミン１７を、カリウムイソシアネートのよ うなアルカリ金属イソシアネートと反応させ、所望の単一鏡像異性体Ｎ−ヒドロ キシ尿素中間体１８を得る。 上記反応の出発物質Ｓ−３−ブチノールは、アルコール酸素原子を好ましくは メタンスルホネート離脱基で誘導して、誘導体に変換する。他の使用し得る離脱 基には、ｐ−トルエンスルホネート（トシレート）、ｐ−クロロフェニルスルホ ネート及びトリフルオロメチルスルホネート（トリフレート）が含まれる。 ３−ブチノール上の離脱基は求核試剤で置き換えられ、これがアルコール酸素 原子の窒素への変換をもたらし、それから最終的にＮ−ヒドロキシルアミン又は 尿素が得られる。適する求核試剤には、ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシル アミン及び構造 〔式中、Ｒ³及びＲ⁴は独立して低級アルコキシ、フェノキシ又は置換フェノキシ である〕 の試薬を含む。この種の試薬の合成は、Stewart及びBrooksがJ.Org.Chem.，57(1 8): 5020-5023(1992)に記載している。 Ｓ−３−ブチノール上の離脱基を求核試剤で置き換えるに際しては、一般に炭 酸若しくは重炭酸カリウム若しくはナトリウムのような炭酸若しくは重炭酸アル カリ金属塩、カリウムt-ブトキシドのようなアルカリ金属ア ルコキシド、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウ ム、ピリジン、２，６−ルチジン等の塩基の存在下に実施する。 適する溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシド、塩化メチレン、ピリジン、アセトニトリル等が含まれる。右側部Ｎ−ヒドロキシ尿素前駆体III合成の他の方法 代替法の一つとして、メシレート１６を試薬１９ａ又は１９ｂとテトラヒドロ フラン等の適当な非プロトン性有機溶媒中で反応させ、次いでかくして得られた ものをアンモニア水と反応して、所望の鏡像異性形Ｎ−ヒドロキシ尿素１８を得 る。この反応により、１８は一般に８０％を越える良好な収率で得られる。II及びIIIを結合してＩを得る好適な方法 本発明の方法の最終工程として、いわゆる左側部IIが右側部IIIと結合される 。結合反応は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロ メタン、或いは酢酸イソプロピルと水の２相系から選択される多数の適する溶媒 のいずれかの中で実施される。 この結合反応に際しては、一般にトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソ プロピルアミン、イソプロピルアミン、炭酸カリウム若しくはナトリウム又は酢 酸ナ トリウムのような塩基の存在下に実施する。 置換２−ブロモ−若しくは２−ヨードチオフェンはいずれも右側Ｎ−ヒドロキ シ尿素部分IIIと結合させ得るが、置換２−ブロモチオフェンはやや収率が低く 、反応時間がやや長かった。 結合はパラジウム触媒により促進でき、該触媒はPdCl₂、Pd（ＯAC）₂、（ＣＨ₃ ＣＮ）₂PdCl₂、Pd（ＰPh₃）₄及びポリマーに支持されたPd（Ｏ）があるが、（ ＣＨ₃ＣＮ）₂PdCl₂が好ましい触媒である。 実施例１臭化又は沃化４−フルオロベンジルの調製 第１工程 Li₂CuCl₄溶液の調製 この溶液は、塩化リチウム（0.85g、20ミリモル）及び塩化銅（1.35g、10ミリモル）を ＴＨＦ（100ml）中で室温で１時間混合することにより調製する。 第２工程 臭化４−フルオロベンジルの調製 塩化４−フルオロベンジル（14.46g、0.1モル）及びLiBr（17.4g、0.2モル）のＴ ＨＦ（15ml）中の混合物を、65℃〜70℃に２時間加熱した（ＧＣ−ＭＳにより塩 化４−フルオロベンジルは全て臭化４−フルオロベンジルに変換されたことが示 された）。この混合物を室温まで冷却し、瀘過し、フラスコをＴＨＦ（20ml）で 濯いだ。瀘液を合わせて次工程に直接用いた。 第３工程 沃化４−フルオロベンジルの調製 塩化４−フルオロベンジル（14.46g、0.1モル）及びNaＩ（18.0g，0.12モル）のＴ ＨＦ（50ml）中の混合物を、65℃〜70℃に３時間加熱した（ＧＣ−ＭＳにより塩 化４−フルオロベンジルは全て沃化４−フルオロベンジルに変換されたことが示 された）。この混合物を室温まで冷却し、次工程に直接用いた。 実施例２２−（４−フルオロベンジル）チオフェンの調製 マグネシウム屑（３g、0.123モル）のＴＨＦ（40ml）中の懸濁液に、少量（20mg ）の固体沃素を加えた。混合物を窒素下に還流加熱した。次にこの混合物に２− ブロモチオフェン溶液（40mlのＴＨＦ中の19.6gの２−ブロモチオフェン）５ml を加えた。沃素の色が消えた後、この混合物に２−ブロモチオフェン溶液の残り を還流を保ちつつ滴下した。添加の後、混合物を２時間還流加熱し、次いで室温 まで冷却した。この混合物に沃化４−フルオロベンジル（又は臭化４−フルオロ ベンジル）を、次いでLi₂CuCl₄溶液（5 ml）を、冷却水浴を使い温度を40℃未満 に維持しながら添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。この混合物に飽和塩 化アンモニウム溶液（100ml）を加え、混合物を30分撹拌し、有機層を分離し、1 0％チオ硫酸ナトリウム溶液（50ml）、次いで蒸溜水（100ml）で洗浄した。有機 層を次いで硫酸マグネシウム上で脱水して濃縮し、２−（４−フルオロベンジル ）チオフェン19gを油状物として得た。 精製は、真空蒸溜（110℃、５mmHg）で実施できる。 実施例３５−（４−フルオロベンジル）−２−ヨードチオフェンの調製 ２−（４−フルオロベンジル）チオフェン（8.4g、43.7ミリモル）、ＨＩＯ₃（1.8 6g、10.6ミリモル）、Ｉ₂（4.86g、19.2ミリモル）、酢酸イソプロピル（66ml）、酢酸（ 7.7ml）及び濃硫酸（0.79ml）を、35℃に一夜加熱した（ＧＣ−ＭＳにより出発 物質は全て５−（４−フルオロベンジル）−２−ヨードチオフェンに変換された ことが示された）。反応混合物にブライン溶液（33ml）を加え、有機層を分離し 、水酸化ナトリウム／チオ硫酸ナトリウム溶液（33ml）（27mlの水中に2.3gの水 酸化ナトリウムと3.3gのチオ硫酸ナトリウムを加えて調製）で、次いで10％重曹 水（33ml）で洗浄した。有機層を瀘過し、脱水して、５−（４−フルオロベンジ ル）−２−ヨードチオフェン13.9gを得た。 実施例４Ｒ−（＋）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成 機械的撹拌機、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた１ｌの３つ口フラスコに、塩 化メチレン（500ml）中のＳ−３−ブチノール１５（35.0g、0.5モル）を仕込んだ 。混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミン（65.5g、90ml、0.65モル）を加えた 。塩化メタンスルホニル（78.5g、46ml、0.6モル）を、温度を10℃未満に保ちなが ら滴下して加えた。反応混合物を５℃〜10℃で1.5時間撹拌し、0.5Ｎ塩酸（300m l）を注意深く加えた。有機層を分離し、飽和食塩水（２×150ml）で洗浄した。 次いでこれを脱水（硫酸マグネシウム）し真空濃縮して、74.0g（ほぼ100％）の メシレートを淡黄色液体として得た。 このメシレートをメタノール（500ml）に溶かし、50％水性ヒドロキシルアミ ン（300ml、５モル）を加えた。混合物を23℃で16時間撹拌し、（40℃未満で）減 圧濃縮して350mlとし、混合物のpHを40％水酸化ナトリウム溶液を用いてpH９に 調整した。次いで該混合物を酢酸エチル（５×300ml）で抽出した。酢酸エチル 抽出物を合し、５℃に冷やして、水（150ml）中に新たに調製したＫＯＣＮ溶液 （81.0ｇ、１モル）を加えた。温度を10℃未満に保ちながら濃塩酸（100 ml）を滴 下して加えた。混合物を30分撹拌し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５× 400ml）で抽出した。抽出物を有機層と合し、脱水（硫酸マグネシウム）し、〜1 50mlまで真空濃縮して、激しくかきまぜながらヘプタン（600ml）を加えた。固 体を瀘過し、ヘプタンで洗浄して乾燥し、Ｒ−（＋）−Ｎ−（３−ブチン−２− イル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素55.0g（86％）を淡黄色固体として得た。 実施例５Ｎ−（４−（５−（４−フルオロベンジル）チエン−２−イル）ブト−３−イン −２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素の調製 機械的撹拌機及び窒素入口を備えた500ml３つ口フラスコに、６ｂ（Ｒ¹＝４− フルオロ）（31.8g、0.1モル）、１８（12.8g、0.1モル）、（Ｃ Ｈ₃ＣＮ）₂PdCl₂（129mg、0.5ミリモル）、PPh₃（262mg、1.0ミリモル）、CuＩ（190mg、 1.0ミリモル）及び酢酸イソプロピル（200ml）を仕込んた。この混合物に、ジイソプ ロピルアミン（11.1g、15.4ml、0.11モル）を加え、23℃で2.5時間撹拌した。水酸 化アンモニウム溶液（20％、150ml）を添加して、混合物を30分撹拌した。ヘプ タン（400ml）を加え、混合物を15分撹拌した。固体生成物を水（２×100ml）、 ヘプタン（２×100ml）で洗浄して乾燥し、淡黄色固体としてＮ−（４−（５− （４−フルオロベンジル）チエン−２−イル）ブト−３−イン−２−イル）−Ｎ −ヒドロキシ尿素28.2g（88.7％）を得た。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンか ら再結晶した。 本発明の方法の好適な態様と思われるものを上記に記載してきたが、添付した 請求の範囲に定義される本発明の範囲を離れることなく、様々な変形を記載方法 に施し得ることは、当業者には明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＦ ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＤ (72)発明者 クウ，ユイ−ユイン アメリカ合衆国、イリノイ・60089、バツ フアロー・グローブ、サテインウツド・テ ラス・493 (72)発明者 パテル，ラメツシユ・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60659、シカ ゴ、ウエスト・デボン・アベニユー・2245 (72)発明者 ブツセ，ジユリエツタ・ケー アメリカ合衆国、イリノイ・60096、ウイ ンスロツプ・ハーバー、フアンダーバー ク・ドライブ・1401 (72)発明者 デイツクマン，ダニエル・エー アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イスレイク、ウエスト・ウツドランド・ド ライブ・17260 (72)発明者 パテル，ヘマントクーマー・エイチ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオ ーキガン、レイクホースト・ドライブ・ 1040、アパートメント・112 (72)発明者 サーウイツク，デビツド・ピー アメリカ合衆国、イリノイ・60030、ワイ ルドウツド、ローリング・ヒルズ・ロー ド・33091

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造Ｉ： 〔式中、Ａは酸素及び硫黄から選ばれ、Ｒ¹は水素、ハロゲン、炭素原子１〜６ 個のアルキル、炭素原子１〜６個のアルコキシ及びトリフルオロメチルより成る 群から選ばれ、そしてＲ²は水素又は炭素原子１〜４個のアルキルである〕 の化合物の製法であって、式II： 〔式中、Ｒ¹及びＡは上記に定義したとおりであり、Ｘは臭素又は沃素である〕 の化合物を、式III： 〔式中、Ｒ²は上記に定義したとおりであり、Ｒ³は水素又は−Ｃ（Ｏ） ＮＨ₂である〕 のＮ−ヒドロキシ尿素化合物と結合し、その後、Ｒ³が水素の場合には、アルカ リ金属イソシアネートと反応させる工程から成る製法。 ２．前記結合反応が、パラジウム触媒の存在下に実施されることを特徴とする、 請求項１に記載の製法。 ３．前記パラジウム触媒が、PdCl₂、Pd（ＯAC）₂、（ＣＨ₃ＣＮ）₂PdCl₂及びPd （ＰPh₃）₄より成る群から選ばれることを特徴とする、請求項２に記載の製法。 ４．さらに、中間体II： を、以下のステップ、即ち、 ａ）式： のグリニヤール試薬を、式： 〔式中、Ｘは臭素又は沃素である〕 の中間体と、銅又はニッケル触媒の存在下に反応させ；そして ｂ）ステップａの製品を、Ｙが臭素又は沃素である上記化合物IIに変換す る ステップから成る方法で調製する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載 の製法。 ５．前記銅触媒が、Li₂CuCl₄であることを特徴とする、請求項４に記載の製法。 ６．ステップｂが、ステップａの製品をＨＩＯ₃の存在下に沃素と反応させるこ とから成る、請求項４に記載の製法。 ７．さらに、中間体III： を、以下のステップ、即ち、 ａ）式： 〔式中、Ｌはメタンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、ｐ−トルエン スルホニル及びｐ−クロロフェニルスルホニルから選ばれる離脱基である〕 のアルコールの誘導体を、ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン及び 〔式中、Ｒ³及びＲ⁴は独立して炭素原子１〜４個のアルコキシ及びフェノキシか ら選ばれる〕 から選ばれる求核試剤と反応させ；そして ｂ）ステップａの製品を、前記求核試剤が である場合にはＮＨ₃又はＮＨ₄ＯＨと、或いは ステップａの製品を、前記求核試剤がヒドロキシルアミン又は塩酸ヒドロキシル アミンである場合にはアルカリ金属イソシアネートと、それぞれ反応させる ステップから成る方法で調製する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載 の製法。 ８．前記アルコール誘導体が、メタンスルホネートであることを特徴とする、請 求項７に記載の製法。 ９．構造： の化合物の製法であって、構造： 〔式中、Ｙは臭素又は沃素である〕 の中間体を、構造： の中間体と、PdCl₂、Pd(ＯAC)₂、（ＣＨ₃ＣＮ）₂PdCl₂及びPd（ＰPh₃）₄から選 ばれるパラジウム触媒の存在下に結合させる工程から成る製法。 １０．前記パラジウム触媒が、（ＣＨ₃ＣＮ）₂PdCl₂であることを特徴とする、 請求項９に記載の製法。