JPH09502528A - ソリッドステートセンサー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 分析物に対して感受性のある化学指示薬と、媒質および分析物に不活性であり、かつ指示薬の感度に影響を及ぼさない重合体から形成された安定化基体とよりなる、媒質中の分析物、特にｐＯ₂、ｐＣＯ₂およびｐＨを測定するための、安定化された、生体に不活性なセンサーであって、上記重合体は、上記指示薬に適合した分子構造を有するシリコーンカルビノールから形成される架橋固体シリコーンゴムである、上記のセンサー。

Description

【発明の詳細な説明】 ソリッドステートセンサー 本発明はソリッドステートセンサーに関する。さらに詳しくは、本発明は、ガ ス濃度、特にｐＯ₂およびｐＣＯ₂を測定するための、そしてまた適切な指示薬を 有する、人間の血液のような液体媒質のｐＨを測定するための、安定化されたソ リッドステートセンサーに関する。 ｐＯ₂、ｐＣＯ₂およびｐＨの血液中での測定は、外科的処置、術後および集中 治療下の入院の際に重要であり、そのようなパラメーターを測定および観察する ためのセンサー装置が数多く当業界で発表されている。液体媒質中の分析物濃度 を測定するためのセンサー装置（以後センサーと記す）は、分析物が存在すると 変化する特徴をもつ指示薬と、そのような変化を示す信号を適当な検出器へ伝え るための伝達ラインとして働く適当なキャリヤーまたは支持体を有する。例えば 、ピレン酪酸は、血液中の酸素濃度測定用蛍光指示薬として用いられることは公 知であり、このセンサーを光学繊維と共に使用し、蛍光指示薬を選択透過性膜内 に包んだものは、米国特許第４，４７６，８７０号に記載されている。 蛍光指示薬を利用し、生物学的環境で満足に機能するのに適したセンサーは、 少なくとも４つの特徴、すなわち敏感性、短い反応時間、安定性および生体に対 する不活性を有していなけばならない。 感度は蛍光指示薬の量子効率、センサー内に存在する指示薬の濃度、および検 出しなければならない物質、すなわちイオンまたはガスに対する指示薬の有効性 によって変わる。従って、十分な量の指示薬を用いて、有意な蛍光反応を得なけ ればならない。しかしながら、指示薬分子が互いに接近しすぎると、センサーの 性能にしばしば有害な作用が生じる；この作用はエキシマ蛍光として知られてい る。従って、一定の表示に対して、最高感度のための最適指示薬濃度がある。 蛍光センサーの構造において解決しなければならない別の問題は、検出を行う 環境に対する指示薬の有効性である。対象イオンまたはガスが指示薬分子に達す ることができなければ、指示薬は上記イオンまたはガスの存在または不在に対し て反応しない。この問題は、指示薬分子が埋め込まれている構造体の透過性に関 係することは明らかである。 さらに透過性に関係するのは反応時間である。検出される物質（すなわち、イ オンまたはガス）が構造体中に非常にゆっくり拡散するならば、センサーの反応 時間は比較的長くなり、有用性が大いに減少する。 血液ガスまたは血液ｐＨ用のセンサーは、長時間または何日にわたっても使用 可能でなければならない。生体内で使用されるセンサーの再検度はめんどうであ り、非効率的であり、あるいは不可能でもある。従って、センサーの安定性はそ の有用性を決定する際の重要なファクターとなる。既存の蛍光センサー設計にお ける共通の問題は、センサーから指示薬が徐々に減少することである。これは感 度が低下して、検出される物質濃度が一定であってもセンサーの表示が不安定と なるばかりでなく、化学指示薬が血流中に放出されることになる。化学物質を血 流中に放出する装置は生体に不活性であるとは考えられない。ここで用いるよう に、”生体に不活性”という用語は、装置、すなわちセンサーの一部である化学 物質のいくらかまたは全てが、通常の操作条件下で、装置から放出または浸出し ないように装置の構造にしっかり結合しているという、装置の特性を意味するも のと定義する。 従来技術では、小さい分子を重合体マトリックスに埋め込むときに伴う指示物 質のセンサーからの浸出問題は、一般に、指示薬を選択透過性膜に包むことによ って扱われていた。 実際、指示薬の減少につれて、センサーの感度がしだいに低下するという問題 が現れている；これはセンサーの継続的な再検度を必要とする。 指示物質の一部はセンサーから依然として浸出するので、上記の従来技術の装 置は問題を完全に解決していない。従って、再検度の必要性はなお残っており、 さらに、放出された指示薬は患者の血流に入り込む。 従って、指示薬が体液と接したときセンサーから浸出したりまたは洗い流され ない、検出の際により安定なセンサーを提供することが望ましい。 所望の安定性は、米国特許第５，０１９，３５０号に従って、同じまたは異な る多数の蛍光有機置換基がエステルまたはアミド結合によって共有結合された、 付着性で水に不溶性の有機重合体が、末端に安定結合している光学繊維よりなる 、水性媒質中の溶解物質濃度を測定するためのセンサーを提供することによって 達成しうる。 重合体と蛍光有機置換基とを化合すると蛍光重合体指示薬、例えばｐＯ₂、ｐ ＨおよびｐＣＯ₂用指示薬が形成される。 米国特許第５，２６２，０３７号には、血流中の酸素分圧測定用電気化学セン サーが記載されている。このｐＯ₂用電気化学センサーは、ｐＨセンサーおよび ｐＣＯ₂センサーと併用して、マルチパラメーターセンサーを形成している。そ のようなマルチパラメーターセンサーでは、ｐＨセンサーおよびｐＣＯ₂センサ ーは、米国特許第４，８８９，４０７号の記載に従って製造されているのが好ま しく、この特許は媒質中の分析物を測定するための光学導波管センサーを提供す るものであり、このセンサーは媒質と接触する部分を有する光学導波管よりなり 、上記部分は導波管の断面領域を実質的に覆うように配列された多数の細胞を有 し、各細胞は分析物に対して感受性のある指示薬を含有する。好ましい導波管は 光学繊維であり、記載の指示薬の例は、ｐＨの場合はフェノールのような吸収指 示薬、ｐＨまたはｐＣＯ₂の場合はβ−ウンベリフェロンのような蛍光指示薬、 そしてｐＯ₂の場合はピレン酪酸である。センサーを製造する際、細胞を含む繊 維部分を指示薬溶液および適切なゲル形成成分の溶液に浸し、浸した繊維を真空 にして細胞を空にして溶液を入れ、そして指示薬が細胞に安定して保持されるよ うにゲルを硬化することによって、指示薬をゲルまたは固体の形で光学繊維の細 胞内に置く。 ＰＣＴ出願公開公報第ＷＯ ９１／０５２５２号には、透明重合体ビヒクルと 、二酸化炭素にさらされると色が変化する指示物質との均質混合物よりなる指示 成分を上に有する基体を含む、二酸化炭素モニターが記載されている。指示物質 は指示薬の陰イオンおよび親油性有機第４陽イオンの塩を含む。 米国特許第５，００５，５７２号には、呼吸ガス中の二酸化炭素を測定するた めの検出器、および患者の気管における挿管装置の適した配置を決定する方法が 記載されている。二酸化炭素検出器はｐＨに敏感な染料、固体相支持体、および Ｈ₂ＣＯ₃とｐＨに敏感な染料との反応を促すための相転移促進剤よりなる。 米国特許第４，７２８，４９９号には、ガス混合物中の二酸化炭素を検出する ためのコンビネーション急速応答装置が記載されており、その装置は、指示薬成 分を中に有する透明な窓を持つ閉鎖容器よりなり、指示薬成分は、周囲雰囲気中 の二酸化炭素が２％を越えると色が変化する色原体性のｐＨに敏感な指示薬を含 む指示成分をしっかり結合させた支持体を含む。この容器は、気管内カテーテル の適切な配置決定に使用される。 このたび、適切な指示薬を下記の高分子量シリコーンカルビノールと併用する と、媒質中の分析物を測定するための、特に、液体および気体媒質中のｐＯ₂、 ｐＣＯ₂およびｐＨを測定するためのセンサーの安定性および性能が非常に高ま ることを見いだした。 本発明は、分析物に対して感受性のある化学指示薬と、媒質および分析物に不 活性であり、かつ指示薬の感度に影響を及ぼさない重合体から形成された安定化 基体とよりなる、媒質中の分析物を測定するための、安定化された、生体に不活 性なセンサーであって、上記重合体は、上記指示薬に適合した分子構造を有する シリコーンカルビノールから形成される架橋固体シリコーンゴムである、上記の センサーを提供するものである。 本発明のセンサーに用いる高分子量シリコーンゴムは次の２種のうちの一方で あるのが好ましい： １． 式： （式中、Ｒはメチルまたはフェニルであり、ｚは１〜２０の整数であり、ｎは２ 〜５００の整数である） を有するシリコーンカルビノール単独重合体； ２． 式： （式中、Ｒはメチルまたはフェニルであり、Ｒは同じものでも異なるものであっ てもよく、ｚは１〜２０の整数であり、ｘおよびｙのそれぞれは、ｘとｙとの合 計が２〜５００となる整数である） を有するカルビノールシロキサン共重合体。 式（Ｉ）の特に好ましい単独重合体は式： （式中、ｎは２〜５００の整数である） のメチルシリコーンカルビノール単独重合体である。 式（II）の好ましい共重合体は式： （式中、ｘおよびｙのそれぞれは正の全整数であり、ｘおよびｙの合計は２〜５ ００の整数である） のジメチル／メチルカルビノールシロキサン共重合体である。 上記線状重合体は、カルビノール側鎖による特有の特徴を有する。 ここで用いる”カルビノール”という用語は、様々なアルコール側鎖を有する シリコーンを意味する。架橋すると、カルビノール基は、マトリックスに結合す る、分析物に感受性のある指示薬のための、疎水性で、ガス透過性のシリコーン マトリックスを形成する。特に好ましい指示薬は、後に記載する酸素に敏感なル テニウム指示薬である。別の好ましい指示薬は二酸化炭素に敏感なフェノールレ ッドのような指示薬である。 本発明のセンサーにおいて基体として用いられる線状シリコーン重合体は、末 端の不飽和長鎖アルコールを保護し、次に、これを選択されたヒドロシリコーン のヒドロシル化反応（ヒドロシリル化反応とも言う）に用いることによって製造 するのが好ましい。最終工程でアルコール−ＯＨ基の脱保護を行う。 上記の反応と類似の反応は当業界で公知である。例えば、ヒドロシル化反応は 米国特許第３，１２２，５２２号に記載されている。しかしながら、本発明以前 に、上記反応で製造される種類のシリコーン重合体を、分析物に感受性のある指 示薬と共に用いて、ここに記載のような特異なセンサーを製造した例はない。本 発明の新規なセンサーの特に有利な特徴は、シリコーンカルビノールを架橋して シリコーンゴム状重合体を生成し、これを各種指示薬と化合させて所望のセンサ ーを形成することである。 本発明のセンサーに用いる材料の特異で有利な特徴はつぎの通りである ａ） 長いカルビノール側鎖が界面活性剤として働いて、水に不溶性の極性 物質を”可溶化する”。本質的に、これらは、一般に市販されているｐＯ₂およ びｐＣＯ₂センサーのための重要な構成成分である可塑化固体物質中の可塑剤に 代わるものである。これらの可溶化側鎖は、非極性炭化水素および不飽和炭化水 素配位子を含む極性遷移金属複合体と特に相溶性である。 ｂ） カルビノール側鎖のサイズおよび長さを変えて、架橋固体重合体の形 態を変えうる。式（Ｉ）または（II）のｚが４未満であるとき、同じ重合体を、 炭素鎖の長さを短くすることによって、それほど疎水性ではないようにしたり、 非常に親水性に（水溶性にも）しうる。重合体の親水性は、長鎖および短鎖アル コール基を同じ線状プレポリマー中で組み合わせることによっても調節しうる。 ｃ） シリコーン重合体およびプレポリマーの安定性は、ポリシロキサン主 鎖によって非常に高められる。重合体は各種薬品に対して高い耐性を有し、水蒸 気および生物学的ガスに長期間さらされても損なわれない。ガンマ線照射下での 安定性は、ＰＶＡのそれよりはよくなくてもひけはとらない。−Ｏ・およびＨ・ ラジカルの形成によって、遊離アルコール基のエーテル結合への変換がいくらか 生じうる。 ｄ） 線状シリコーンプレポリマー並びに最終重合体は、予備細胞毒性試験 が示すように、悪影響を及ぼすことはなく、指示薬成分の浸出は見られない。 本発明の好ましい態様を以下に詳しく記載する。 １． ポリウレタン型硬化方式： 酸素に感受性のあるルテニウム指示薬（すなわち、トリス（４，７−ジフェニ ル−１，１０−フェナントロリン）ルテニル（II）クロリド）および（指示薬の ための）可溶化環境としてのアルコール重合体側鎖を組み込んだ”製造に都合の よい”シリコーンゴムマトリックスを次のように製造する：以下の式に示すよう に、選択したプレポリマー（アルコール側鎖をシリコーン−炭素結合によって結 合したポリシリコーン線状重合体）を、触媒の存在下で２官能性イソシアネート と反応させてシリコーンマトリックスを形成し、これにいくつかのアルコール基 をウレタン型結合によって架橋結合させる： 架橋結合剤は多くの市販ジイソシアネートのいずれかでよい。 好ましい触媒は式： ［ＣＨ₃（ＣＨ₂）₃］₂Ｓｎ［Ｏ₂Ｃ（ＣＨ₂）₁₀ＣＨ₃］₂ のジブチルスズジラウレート（ＤＢＴＤＬ）である。 低分子量シリコーンカルビノール（この化合物および以下の他の全ての化合物 において、断りがなければ、カルビノールはＣ₁₀アルコールである）を、塩化メ チレンに予め溶解したルテニウム指示薬と化合させる；２つの溶液を混合し、塩 化メチレンは混合物を空気と共にパージすることによって吹き飛ばす。ルテニウ ム指示薬をシリコーンカルビノールへ加える前に、ルテニウム指示薬の予備可溶 化のために溶媒を用いるのは、都合のためかつ混合プロセスのスピードアップの ためだけである。あるいは、指示薬を超音波によってシリコーンカルビノールに 直接溶解してもよい。 次に、透明で濃赤色重合体先駆体混合物を適切な２官能性イソシアネートと化 合し、６５℃のオーブンで硬化する。硬化時間は、現用のイソシアネートをより 反応性の芳香族イソシアネートに代えることによって、および／またはさらに触 媒（すなわち、トルエンジイソシアネート、すなわちＴＤＩと、ＤＢＴＤＬのよ うなスズ触媒とは、シリコーンカルビノールを室温にて２〜１０分で硬化する） を加えることによって短縮しうる。 一般的な重合先駆体混合物は次の成分からなる： ８０〜９０％ シリコーンＣ₁₀カルビノール ２５ｍｇ／ｇ 塩化メチレン中で予備可溶化し、上記のように処理した プレポリマールテニウム指示薬 １０〜２０％ ジイソシアネート架橋剤 ０．０１〜２％ 触媒（任意 − 硬化のスピートアップのため） ＊トリス（４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン）ルテニウ ム（II）クロリド 熱硬化方式のための一般的な配合は次の通りである： ９００ｍｇ 低分子量シリコーンＣ₁₀カルビノール単独重合体 ２５ｇ 予め塩化メチレンに溶解したＲｕ指示薬（塩化物）をシリ コーンカルビノールに加え、混合する １００ｍｇ イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、１０重量％ １００ｍｌ 塩化メチレン中の１％ＤＢＴＤＬ触媒溶液 （全体触媒濃度中０．０１％が効果的である） ＊重合体先駆体＋架橋剤は全重量の１００％であると考える；ルテニウム指示薬 の重量は含まれず、触媒の重量は、全重量の１％を越えなければ、全重量の一部 として考えない。 上記混合物の可使時間は６０〜９０分であり；これは架橋剤および触媒を適切 に選択することによって延長しうる。 ２． ポリエーテル型硬化： この態様では、おそらくアルコール側鎖が互いに反応し、エーテル結合を形成 することによるものと思われるが、特定のシリコーンカルビノールをスズ触媒（ ＤＢＴＤＬ）の存在下で硬化しうる（固体シリコーンゴムを形成する）ことを意 外にも発見した。 そのような固体は、高分子量シリコーンカルビノール単独重合体を用い、触媒 濃度≧０．５％（重量）で製造された。低分子量シリコーンカルビノール単独重 合体は、低ＤＢＴＤＬ濃度での固体の製造に失敗した。本方法によって酸素セン サーを製造するとき、別の副反応が生じるのを妨げるために、スズ触媒濃度を低 く保つ（２％を越えない）ことが必須である。（高い触媒濃度では、おそらく触 媒と複合ルテニウム（II）イオンとの間で酸化−還元がいくらか生じるためと思 われるが、固体フィルムは黒ずみ、それらの酸素検出能力は低下する）。 低分子量シリコーンカルビノールは、上記の方法によるソリッドステートｐＣ Ｏ₂センサーの製造に用いうる。 ３． アルコール保護基（遅延硬化方式）： 上記の態様の延長としてかつ硬化プロセスをよりよくコントロールするために 、ブロックされた−ＯＨ基を有するシリコーンカルビノールを用いるのが望まし く、脱保護したときは、上記と同じタイプの化学反応を行う。そのような保護基 は選択重合プロセスの化学的および熱的スイッチとして働く。 そのような例の１つは、トリメチルシロキシ誘導体（ＴＭＳ）を使用するもの であり、これはその場で脱保護すると遊離−ＯＨ基を生じ、そして重合を開始し うる。 低および中程度分子量の、ＴＭＳで保護されたシリコーンカルビノール（相当 するカルビノールを製造するための中間体である）、および加水分解されたＴＭ Ｓ基は、重合体先駆体混合物をＨＣｌ蒸気にさらすことによって製造された。 反応は次に上記方法１または２（またはアルコール−ＯＨ基を含む他のタイプ の硬化）のように進む。 反応は充填繊維センサー（ポリメチルメタクリレート、ＰＭＭＡ繊維から製造 ）を塩化水素ガスで満たされた閉鎖チャンバーに置くことによって、または充填 センサーを濃塩酸水溶液を含む皿の上に単に保持することによって行いうる。ア ルコール基の脱保護は室温以下で容易に生じる。この場合、長時間硬化重合にし ばしば伴う問題をできるだけ少なくするために、速い硬化条件（ＴＤＯ架橋剤を 触媒と併用）を用いるのも望ましい。 この方法の唯一の欠点は、いったん、重合が重合体混合物表面で開始されると 、その後の重合はＴＭＳ基の加水分解速度（すなわち、ＨＣｌガスがすでに形成 された重合体を通って拡散する速度）によってコントロールされることである。 その加水分解条件は非常に厳しい（すなわち、ＰＭＭＡ表面の腐食が熱アルコー ルＫＯＨまたは濃硫酸中で生じる）ので、ポリ（メチルメタクリレート）繊維自 体が、ＨＣｌガスにさらされることによって影響を受けないようにすべきである 。 繊維クラッドは化学的に不活性な過弗素化炭化水素からなるので、これも損なわ れないようにすべきである。 他のアルコール保護基を遅延硬化プロセスのための候補として用いてもよい。 ４． ＵＶ硬化方式： 熱硬化方式に用いられるいくつかの考え方を、ＵＶ硬化しうるシリコーンカル ビノールに拡大した。アルコール基のメタクリレート基での部分置換が、そのよ うな方式のための手段となる；線状連鎖延長および架橋結合はメタクリレート基 による遊離基メカニズムによって生じる。 ＵＶ開始剤は、一般に市販されているベンゾインイソ−ブチルエーテルまたは他 のベンゾイン誘導体である。 別の方法は、シリコーンカルビノール−ＯＨ基をメタクリル酸で部分エステル 化するものである。そのような方式を試験すると、励まされる結果が得られた。 例えば、メタクリレート基で完全にエステル化したとき、ポリジメチルシロキサ ン／メチルＣ₁₀−カルビノール（３７〜４０％）共重合体は、液体ＵＶ開始剤（ ベンゾインイソ−ブチルエーテル）の存在下、ＵＶ照射すると硬質の固体となる 。メタクリレート含有率の低い（７．５％以下）低分子量シリコーンカルビノー ルのいくつかは同じ条件下でゲルまたは非常に軟質の固体となる。 別の方法の例は、メタクリレート基で部分エステル化された低粘性のシリコー ンＣ₁₀カルビノール単独重合体の製造であり、これはガス透過性の固体にＵＶ硬 化することができ、かつ依然として十分な数の”遊離”カルビノール側鎖が残っ ていて、ルテニウム指示薬を可溶性にし、硬化重合体により大きな柔軟性および 弾性をもたらす。（炭素−炭素結合による架橋結合は通常、架橋をウレタン基ま たはポリエーテル結合Ｒ−Ｏ−Ｒによって行うときよりも、より脆い固体となる 。カルビノール単独重合体上のメタクリレート基含有率が約２０％であることは 一般に、そのような固体の生成に十分なものであり、重合体を”柔らかくする” 残りの８０％の遊離カルビノール鎖は残してある）。 この方法の主な欠点は、保存寿命が短い可能性のあるメタクリレート化シリコ ーンの取り扱いおよび貯蔵である（これらの物質を低温に保ち、かつ日光から遠 ざけていないと、早期重合が生じてしまう）。別の欠点は、ＵＶ線にさらされた ときに生成されるラジカルがｐＨ指示薬を破壊するので、この種の化学反応はソ リッドステートｐＣＯ₂センサーの製造に適用することができない。 この方法のいくつかの利点は、プロセスの自動操作および所望時に硬化を停止 することができることである。ｐＨセンサーの製造に現在用いられている硬化方 法と、遊離基で開始されるｐＯ₂センサーの製造方法とを組み合わせたような、 単繊維の多機能センサーの製造にはさらに利点がある。 ５． 光に不安定な保護基の化学： アルコール保護基の特殊な場合として、並びに上記３および４に記載の場合に 関連して、ＵＶ線によって光分解開裂しうるアルコール−ＯＨ保護基の使用につ いて特に考える。そのような基は糖化学およびそれほどではないが遺伝子および ＤＮＡ研究に都合よく用いられてきた。 別の態様では、オルト−ニトロベンジルエーテルは、≧３２０ｎｍで１０分間 照射すると、ベンジル基および”遊離”アルコールの定量的加水分解を生じるの で、主な保護基として選択される。反応は次の式で表される： （式中、ＲＯＨはアルコールまたは糖であり、Ｘは塩素または臭素である）。 同じタイプの化学をシリコーンカルビノールに広げうる。すなわち、Ｃ₁₀−ア ルコールは臭化２−ニトロベンジルでアルキル化され、得られたニトロベンジル エーテルは強度の高いＵＶ線にさらすことによって加水分解される（粗生成物の ＩＲスペクトルにおける−Ｏ−Ｈ延伸振動の出現によって証明される）。 ニトロベンシルで保護されたシリコーンカルビノールは、これを２−ニトロベ ンジルハライドでアルキル化することによって、または不飽和アルコールをまず アルキル化し、次にニトロベンジルで保護されたアルコールをヒドロシリコーン でヒドロシル化反応を行うことによって直接製造される。 センサー繊維を充填して標準熱硬化ポリウレタン固体形成を開始するとき、ニ トロベンジルで保護されたシリコーンカルビノール、ルテニウム指示薬およびＴ ＤＩと触媒とを含有するプレポリマー混合物をＵＶ線で照射しうる。 上記反応は上記の利用可能な化学反応のいずれかによって行いうる。 副生成物であるオルト−ニトロソベンズアルデヒドはマトリックス内に留まる が、これはポリウレタン硬化に悪影響を及ぼさないはずである。ニトレートエス テルをアルコール保護基として用いてもよく、これはまた光分解により開裂しう る。照射およびその後の分解はガス状副生成物のみを生じ、最終重合体の製造に より適している。 次の実施例で、本発明のｐＯ₂センサーのための指示薬−重合体を組み合わせ たものの製造について説明する。実施例 最終重合体マトリックスにおいて、酸素に感受性のある指示薬の所望濃度は２ ５ｍｇ指示薬／ｇ重合体である。重合体は８０％のシリコーンカルビノールと２ ０％のＩＰＤＩ（イソホロンジイソシアネート）架橋結合剤とから製造する。指 示薬＋シリコーンカルビノールのストック溶液を製造し、無期限に維持する。ス トック溶液の配合は次の通りである： １） １６×１２５ｍｍ試験管および適切な収容ビーカーの重量を記録した 。 ２） ４ｇのシリコーンカルビノールを試験管に導入した。 ３） 別のビーカーにおいて、０．１２５ｇのルテニウム（塩化物の形）指 示薬を１．２５ｃｃの塩化メチレンに加え、完全に溶解した。 ４） 指示薬溶液をシリコーンカルビノールに加え、十分に混合した。これ は、混合物を使い捨てピペットに吸い込み、そして吸い出すことによって行った 。 ５） 空気源を２００マイクロリットルピペットの使い捨て先端につないだ 。ピペットの先端を重合体／指示薬混合物を含む試験管内に入れ、重量測定によ り全ての塩化メチレンが吹き飛ばされたことが分かるまで、混合物を泡立てた。 次に、ＤＢＴＤＬ（ジブチルスズジラウレート）触媒の０．０１％溶液を以下 のように製造した： １） １％溶液は、１００マイクロリットルのジブチルスズジラウレート（ ＤＢＴＤＬ）を１０ｍｌの塩化メチレンに加えることによって製造した。 ２） １００マイクロリットルの１％溶液を１０ｍｌの塩化メチレンに加え て、０．０１％溶液を製造した。 最終センサーは、上記米国特許第４，８８９，４０７号に記載の手順に従って 製造した光学繊維に細胞を詰めることによって形成した。光学繊維センサーの細 胞を満たす用意ができたとき、重合体を次のように製造した： １） １０×７５ｍｍ試験管および適切な収容ビーカーの重量を記録した。 ２） ０．４ｇのストック溶液（Ｓｉ−カルビノール＋指示薬）を試験管に 導入した。 ３） １ｃｃの塩化メチレンを試験管に加え、使い捨てピペットで十分に混 合した。 ４） ０．１ｇのＩＰＤＩを試験管に加え、上記と同じ使い捨てピペットで 十分に混合した。 ５） ５００マイクロリットルの０．０１％ＤＢＴＤＬ溶液を、試験管に加 え、上記と同じ使い捨てピペットで十分に混合した。 ６） 混合物を空気でパージすることによって塩化メチレンを除去した。全 ての塩化メチレンが除去されたとき、混合物の重量を測定した。 全ての溶媒を吹き飛ばすのに２０〜３０分間かかった。この後、混合物を６０ 〜８０分間、ｐＯ₂繊維の細胞にピペットで入れた。ここで、混合物は粘稠にな りすぎ、これを用いて操作することはできなかった。繊維を満たした後、重合体 を６５℃のオーブンで２４時間硬化させた。実際に、硬化は２〜３時間後に生じ るが、２４時間で確実に完了する。 上記実施例に記載の手順はまた、ｐＣＯ₂センサーの製造にも用いうる。好ま しい態様では、二酸化炭素に感受性のある指示薬は、親有機性第４アンモニウム 陽イオンと、テトラオクチルアンモニウムヒドロキシドまたはフェノールレッド のようなスルホンフタレイン染料の陰イオンとのイオン複合体から形成される。 指示薬は、上記のように光学繊維に細胞を充填するのに適したシリコーンカルビ ノール重合体マトリックスに組み込む。重合体／指示薬マトリックスは、二酸化 炭素濃度の変化に素早い反応を示すシステムを提供する。 米国特許第５，２６２，０３７号に記載のようなｐＯ₂測定用の電気化学セン サーを、米国特許第４，８８９，４０７号に記載のように製造したｐＨセンサー およびｐＣＯ₂センサーと組み合わせたものよりなるマルチパラメーターセンサ ーは、本発明の譲受人であるバイオメディカル センサー社が現在製造している 。本発明の技術を、米国特許第４，８８９，４０７号に記載の光学繊維構造に応 用すると、上記マルチパラメーターセンサーに用いられる電気化学的ｐＯ₂セン サーに代わる光学繊維ｐＯ₂センサーを製造しうる。同様に、ｐＣＯ₂およびｐＨ センサーは本発明によって製造することができ、得られるマルチパラメーターセ ンサーは、現在市販されているセンサーに他の点では似ているが、多くの利点を 有している。 例えば、従来技術によるｐＣＯ₂センサーの製造では、指示薬を含有するフィ ルムは大量の溶媒を蒸発させることによって注型される。そのような注型技術は 、溶媒蒸発により容量を減少させるため、光学繊維の細胞の充填を容易にするも のではない。さらに、フィルム形成に用いられる重合体は二酸化炭素をあまり透 過 せず、フィルムが非常に薄くかつ非常に可塑化されているときにのみ速い反応と なる。従来技術での別の問題は、重合体および可塑剤自体が酸または塩基源であ り、従って、センサーがｐＣＯ₂に反応するｐＨ範囲を変えてしまう。フィルム に基づくセンサーは主としてカラースイッチとして用いられるので、気管内の管 の適切な配置決定のような用途の場合、この問題はそれほど重要ではない。しか しながら、本発明の好ましい態様、すなわち、患者の血液中の分析物濃度測定用 の侵入カテーテルに組み込んだマルチパラメーターセンサーでは、色の変化が分 析測定システムの一部として用いられ、マトリックスのＣＯ₂に感受性のある範 囲を変位させる重合体マトリックスの酸および／または塩基成分のどのような変 化も、センサーによる測定精度の信頼性をなくしてしまう。 上記の問題を解消する試みで、多くの公知シリコーンゴムを試験したが、指示 薬複合体が、調べた全ての天然硬化シリコーンの硬化を抑制することが分かった 。しかしながら、この問題は本発明のシリコーンカルビノール重合体を用いるこ とによって解消した。本発明の重合体は硬化の際の体積損失がなく、シリコーン に似た透過特性を有する中性のマトリックスとなり、これを用いて製造されたｐ ＣＯ₂センサーはＣＯ₂濃度変化に素早い反応を示す。最も重要なことは、システ ムの硬化が指示薬複合体の存在によって影響されないことである。 多くのＰＣＯ₂センサーを本発明によって製造した。それらの性能は非常に良 好であった。架橋結合により、９０％の反応時間は７５〜３６０秒であり、一般 的なモジュレーションは５５％である。これは反応時間が１５０〜２００秒およ びモジュレーション範囲が２５〜５５％の現在のセンサーと比べて好ましいもの である。 上記のマルチパラメーター光学繊維センサーにこれを用いる他に、適当な基体 を組み込むことによって、本発明のシリコーンカルビノール重合体で製造される ＣＯ₂センサーは、患者の気管の気管内管配置決定用装置、例えば米国特許第４ ，７２８，４９９号に記載のものと類似の装置に使用しうる。 ここに記載のおよび実施例で説明したｐＯ₂センサーに関しては、酸素検出技 術において望ましい特性および適用の歴史を有するという理由で、好ましい指示 薬であるトリス（４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン）ルテニウ ム（II）クロリドを用いた。これは可視スペクトルに見られる２つの電子移動バ ンドに対して高い吸光係数を有する。励起波長は現在市販されているブルーＬＥ Ｄに適している。ルミネッセンス量子収量は非常に高く（ｎ^-０．５）、指示薬 を重合マトリックスへ組み込んだとき、時には二倍になることがある（一致に近 づく）。この指示薬はまた、強い可視吸収の他に、ｎ^-１４０ｎｍの著しいスト ークスシフトを有する強い蛍光を有する。従って、反射バックグラウンド光から の干渉は極めて少ない。 ルミネッセンス量子収量およびルミネッセンス効率はいずれも励起波長に無関 係である。放射酸素消光定数は非常に高く、分析物（Ｏ₂）に対する感度を高め る。非放射消光定数は様々な媒質（溶媒、重合体）で変わるが、放射発光にまさ るほど有意ではない。 奸ましい指示薬はまた熱的、化学的および光化学的に安定している。長時間に わたる光退色は極めて少なく（特に、通常使用される低エネルギー光源で）、こ れはセンサーの耐用年数を非常に長くする。滅菌のためにガンマ腺を用いる実験 では、２０〜２５％の指示薬が分解されたが、これは前に他の指示薬で観察した 損失と比べると好ましい程度である。 他のｐＯ₂およびｐＣＯ₂指示薬を本発明によるセンサーに用いうることは無論 のことである。例えば、ｐＯ₂測定に適した指示薬は白金メソ−テトラ（ペンタ フルオロフェニル）ポルフィンおよび白金メソ−テトラフェニルポルフィンであ り；適したｐＣＯ₂指示薬はクレゾールレッドおよびチモールブルーである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 31/00 0276−2Ｊ Ｇ０１Ｎ 31/00 Ｅ 31/22 １２２ 0276−2Ｊ 31/22 １２２ １２３ 0276−2Ｊ １２３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 分析物に対して感受性のある化学指示薬と、媒質および分析物に不活性で あり、かつ指示薬の感度に影響を及ぼさない重合体から形成された安定化基体と よりなる、媒質中の分析物を測定するための、安定化された、生体に不活性なセ ンサーであって、上記重合体は、上記指示薬に適合した分子構造を有するシリコ ーンカルビノールから形成される架橋固体シリコーンゴムである、上記のセンサ ー。 ２． 重合体が式： （式中、Ｒはメチルまたはフェニルであり、ｚは１〜２０の整数であり、ｎは２ 〜５００の整数である） を有するシリコーンカルビノール単独重合体である請求項１に記載のセンサー。 ３． 重合体が式： （式中、ｎは２〜５００の整数である） のメチルシリコーンカルビノール単独重合体である請求項２に記載のセンサー。 ４． 重合体が式： （式中、Ｒはメチルまたはフェニルであり、Ｒは同じものでも異なるものであっ てもよく、Ｚは１〜２０の整数であり、ｘおよびｙのそれそれは、ｘとｙとの合 計が２〜５００となる整数である） を有するカルビノールシロキサン共重合体である請求項１に記載のセンサー。 ５． 重合体が式： （式中、ｘおよびｙは整数であり、ｘおよびｙの合計は２〜５００である） のジメチル／メチルカルビノールシロキサン共重合体である請求項４に記載のセ ンサー。 ６． 指示薬が酸素に感受性のある蛍光指示薬であるトリス（４，７−ジフェニ ル−１，１０−フェナントロリン）ルテニウム（II）クロリドである、液体媒質 中の酸素濃度を測定するための請求項１に記載のセンサー。 ７． 指示薬が親有機性第４アンモニウム陽イオンとスルホンフタレイン指示薬 の陰イオンとのイオン複合体である、液体または気体媒質中の二酸化炭素濃度を 測定するための請求項１に記載のセンサー。 ８． 指示薬がテトラオクチルアンモニウムヒドロキシドとフェノールレッドと のイオン複合体である請求項７に記載のセンサー。