KR0171549B1 - 고형 상태 센서 - Google Patents

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스피겔 알렌 제이
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Abstract

본 발명은 매질 및 분석물에 불활성이고, 인디케이터의 감도에 영향을 미치지 않는 중합체(이때, 중합체는 인디케이터와 상용성이 있는 분자 구조를 갖는 실리콘 카비놀로부터 형성된 가교결합된 고형 실리콘 고무이다)로부터 형성된 기질을 안정화시키면서 분석물에 민감한 화학적 인디케이터를 포함하는, 매질중에서 분석물, 특히 pO2, pCO2및 pH의 결정을 위한 안정화된 생-불활성 센서에 관한 것이다.

Description

고형 상태 센서
외과 수술중, 수술후 및 집중적인 치료를 받는 입원 기간동안 혈액의 pO2, pCO2및 pH의 측정은 중요하고, 상기 변수의 측정 및 다양한 모니터링을 위한 다양한 센서 기구가 당 분야에 개시되어 있다. 액상 매질에서 분석물의 농도를 결정하기 위한, 본원에서는 이후 센서로 언급하는 센서 기구는 전형적으로 적합한 탐지기로 변화를 나타내는 신호를 이동시키는 전달 선으로 또한 작용하는 적합한 담체 또는 기질과 함께 분석물의 존재시 변하는 특징을 갖는 탐지기로 구성된다. 예를 들면, 혈액중의 산소 농도를 결정하기 위한 형광 탐지기로서의 피렌부티르산의 이용은 공지되어 있고, 광섬유와 함께 상기 센서에서 사용되며, 이때 선택 투과성 막으로 폐쇄된 형광 탐지기는 미국 특허 제4,476,870호에 개시되어 있다.
형광 탐지기를 이용하고 생물 환경에서 만족할 만한 기능을 갖는 센서는 감도, 짧은 반응 시간, 안정성 및 생-불활성의 4가지 특징을 가져야만 한다.
감도는 형광 인디케이터의 양자 효율성, 센서에 존재하는 인디케이터의 농도 및 감지해야만 하는 기질, 즉 이온 또는 기체에 대한 인디케이터의 이용가능성에 의존한다. 따라서 의미있는 형광 반응을 생성시키기위해 충분한 양의 인디케이터가 이용가능해야만 한다. 그러나, 인디케이터 분자가 서로 너무 밀접하게 위치한다면, 센서의 작동에 종종 해로운 유형의 행동이 발생한다; 이 행동은 엑시머(eximer) 형광으로 공지되어 있다. 따라서, 주어진 인디케이터에는 최대 감도를 위한 최적 인디케이터 농도가 있다.
형광 센서의 구축시 반드시 해결해야 하는 다른 문제는 감지되는 환경에서의 인디케이터의 이용가능성이다. 대상인 이온 또는 기체가 인디케이터 분자에 도달하지 못하면 인디케이터는 상기 이온 또는 가스의 존재 또는 부재에 반응하지 않을 것이다. 상기 문제는 인디케이터 분자가 포함된 구조의 투과성과 명확하게 연관이 있다.
반응 시간은 또한 투과성과 연관이 있다. 감지되는 기질(즉, 이온 또는 기체)이 구조를 통해 매우 서서히 분산되면 센서의 반응 시간은 상대적으로 길 것이고 이는 유용성을 크게 감소시킨다.
혈액의 기체 또는 혈액의 pH를 측정하는 센서는 몇시간 또는 며칠 동안 사용할 수 있어야 한다. 생체내에서 사용중인 센서의 재보정은 엉성하고 비효율적이거나 심지어 불가능하다. 따라서 센서의 안정성은 그의 유용성을 결정하는데 결정적인 요인이다. 형광 센서 고안에서의 공통적인 문제점은 센서로부터 인디케이터가 점차적으로 손실되는 것이다. 이는 감도를 떨어뜨려 감지되는 물질이 일정한 농도이더라도 센서의 표시가 불안정해질 뿐 아니라, 혈액의 흐름중에 화학적 인디케이터를 유리시킨다. 화학적 인디케이터를 혈액 흐름으로 유리시키는 기구는 생 불활성으로 간주될 수 없다. 본원에서 사용되는 생-불활성은 기구의 일부인 어떤 및 모든 화학 물질이 기구의 구조에 단단히 고정되어 일상적인 조작 조건에서 기구로부터 유리되거나 삼출되지 않는 기구, 즉 센서의 특징을 의미한다.
작은 분자들이 중합성 매트릭스에 파묻혀 있을 때 본질적인, 종래 분야에서 센서로부터 지시 물질이 삼출되는 문제는 일반적으로 인디케이터를 선택 투과성이 있는 막으로 감싸거나 파묻는 쪽으로 접근시켰다.
실제로, 문제는 인디케이터가 손실되면서 감도가 점차적으로 손실됨으로서 자명하다; 이는 센서의 연소적인 재보정을 필요로 한다.
언급된 종래 분야의 배열은 지시 물질의 일부가 여전히 센서로부터 삼출되므로 문제가 완전히 해결될 수 없다. 따라서, 재보정의 문제는 여전히 남아 있고, 더구나 유리된 인디케이터는 환자의 혈액 흐름으로 흘러간다.
따라서, 신체의 유체와 접속시 인디케이터가 센서로부터 삼출되거나 세척되어 나가지 않는 보다 안정한 센서를 제공하는 것이 필요하다.
원하는 안정성은 미국 특허 제5,019,350호에 따라서, 중합체에 에스테르 또는 아미드 결합에 의해 공유결합하는 동일하거나 상이할 수 있는 다수의 형광 유기 치환체를 갖는 접착성의 수불용성 유기 중합체에 안정적으로 결합한 원위말단을 갖는 광섬유를 포함하는, 수성 매질에서 용해된 물질의 농도를 결정하기 위한 센서를 제공하여 달성되었다.
중합체 및 형광 유기 치환체의 혼합은 형광 중합성 인디케이터를 형성하고, 이의 예는 pO2, pH 및 pCO2용 인디케이터이다.
미국 특허 제5,262,037호는 혈액 흐름중의 산소의 부분압을 결정하는 전기화학적 센서를 개시한다. 상기 pO2용의 전기 화학적 센서는 pH 센서 및 pCO2센서와 함께 사용되어 다중 변수 센서를 형성할 수 있다. 상기 다중 변수 센서에서 pH 센서 및 pCO2센서는, 센서의 일부분이 매질과 접촉하며, 상기 일부분이 파장 안내의 절단면 영역을 실질적으로 포함하게 배열되는 다수의 셀을 갖고, 상기 셀 각각이 상기 분석물에 민감한 인디케이터를 함유하는 광학 파장 안내를 포함하는, 매질중의 분석물을 결정하기 위한 광학 파장안내 센서를 제공하는 미국 특허 제4,889,407호의 명세서에 따라 제조된다. 바람직한 파장안내는 광섬유이고 개시된 인디케이터는 페놀 레드와 같은 pH에 대한 흡수 인디케이터, 및 pH 또는 pCO2를 위한 1β-움벨리페론 및 pO2용의 피렌 부티르산과 같은 형광 인디케이터를 포함한다. 센서의 제조에서, 셀을 함유한 섬유의 일부를 인디케이터 용액 및 적절한 겔-형성 성분에 함침시키고, 함침된 섬유를 진공처리하여 셀이 진공이 되어 용액이 들어오고 겔을 경화시켜 인디케이터가 셀내에 안정한 방식으로 잔류하여, 인디케이터가 광섬유의 셀에 겔 또는 고형물의 형태로 부착된다.
PCT 특허 공개 공보 제 WO 91/05252호는 투명한 중합체 비히클의 본질적인 혼합물을 포함하는 지시 막상의 물질, 및 이산화탄소에 노출시 색이 변화하는 인디케이터 물질로 구성되는 이산화탄소 모니터를 개시한다. 인디케이터 물질은 인디케이터 음이온의 염 및 친유성 유기 4차 양이온을 포함한다.
미국 특허 제5,005,572호는 호흡 기체 속의 이산화탄소를 결정하는 탐지기 및 환자의 기관에 삽관 기구를 적절하게 위치시키는 방법을 개시한다. 이산화탄소 탐지기는 pH 감도 염료, 고형상 지지체 및 H2CO3및 pH 감도 염료 사이의 반응을 증가시키기 위한 이동 증가제를 포함한다.
미국 특허 제4,728,299호는 주위 대기에서의 이산화탄소의 농도가 2%를 초과할 때 색이 변화하는 색 pH 감도 인디케이터를 포함하는 지시 요소를 고정되게 부착한 담체를 포함하는 인디케이터 성분이 내재된 투명 창으로 둘러싸인, 가스 혼합물에서 이산화탄소를 탐지하기 위한 빠른 반응성 기구의 조합을 개시한다. 기구는 기관내 카테터의 정확한 위치를 결정하기 위해 사용된다.
본 발명은 고형 상태 센서에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 기체의 농도, 특히 pO2및 pCO2및 적절한 인디케이터와 함께 인간의 혈액과 같은 액상 매질에서의 pH를 결정하는 데 사용되는 안정한 고형 상태 센서에 관한 것이다.
매질에서의 분석물, 특히 액상 및 기상 매질 둘 모두에서의 pO2, pCO2및 pH를 결정하기 위한 센서의 기능 및 안정성은 이후에 개시되는 바와 같이 중합성 실리콘 카비놀과 함께 사용되는 적절한 인디케이터에 의해 크게 증가됨이 발견되었다.
본 발명에 따라서, 매질 및 분석물에 대해 불활성이고 인디케이터의 감도에 영향을 미치지 않는 상기 인디케이터와 상용성이 있는 분자 구조를 갖는 실리콘 카비놀에서 형성된 가교결합된 고형물 실리콘 고무인 중합체로부터 형성된 안정화된 기질과 함께 분석물에 민감한 화학적 인디케이터를 포함하는, 매질에서 분석물을 결정하기 위한 안정한 생-불활성센서를 제공한다.
본 발명의 센서에 사용되는 중합성 실리콘 고무는 바람직하게는 하기 2가지 유형중의 하나이다:
1. 하기 화학식 1을 갖는 실리콘 카비놀 단독중합체:
상기 식에서, R은 메틸 또는 페닐이고, z는 1내지 20의 정수이고, n은 2 내지 500의 정수이다;
2. 하기 화학식 2를 갖는 카비놀 실록산 공중합체:
상기 식에서, R은 각각 메틸 또는 페닐이고, R들은 동일하거나 상이하고, z는 1 내지 20의 정수이고, x 및 y는 각각 정수이고 x 및 y의 합은 2내지 500이다.
특히 바람직한 화학식 1의 단독중합체는 하기 화학식 3을 갖는 메틸 실리콘 카비놀 단독중합체이다:
상기 식에서, n은 2내지 500의 정수이다.
바람직한 화학식 2의 공중합체는 상기 화학식 4를 갖는 디메틸/메틸 카비놀 실록산 공중합체이다:
상기 식에서, x 및 y 각각은 양의 정수이고 x 및 y의 합은 2내지 500이다.
상기 선형 중합체는 카비놀 측쇄에 기인할 수 있는 독특한 특징을 갖는다.
본원에서 사용되는 카비놀은 상이한 알콕 측쇄를 갖는 실리콘을 말하는 일반적인 용어이다. 가교결합된 카비놀 기는 분석물에 민감한 인디케이터가 내부에 연관된 소수성의 기체 투과성 실리콘 매트릭스를 형성한다. 특히 바람직한 인디케이터는 이후 개시되는 산소 감도 루테늄이다. 다른 바람직한 인디케이터는 페놀 레드와 같은 이산화탄소를 감지하는 인디케이터이다.
본 발명에 따른 센서에서 기질로서 작용하는 선형 실리콘 중합체는 바람직하게는 말단이 불포화된 장쇄 알콜을 보호한 후 선택된 하이드로실리콘의 하이드로실화 반응(하이드로실릴화 반응으로도 언급된다)에서 사용하여 제조된다. 최종 단계는 알콜-OH기의 탈보호이다.
상기 반응과 유사한 화학을 갖는 반응이 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 하이드로실화 반응은 미국 특허 제3,122,522호에 개시된다. 그러나, 본 발명 이전에는, 언급된 반응을 따라 제조된 실리콘 중합체의 유형은 본원에 개시된 독특한 센서를 제조하기 위한 분석물을 감지하는 인디케이터로 사용되지 않았다. 특히 본 발명의 신규한 센서의 잇점은 원하는 센서를 형성하기 위해 실리콘 카비놀이 가교결합되어 상이한 인디케이터와 혼합되게 가공될 수 있는 고형의 실리콘 고무성 중합체를 생성하는 방식이다.
본 발명의 센서에 사용되는 물질들의 독특한 잇점의 일부는
a) 수불용성인 극성 물질을 용해시키는 계면활성제로서 작용하는 긴 카비놀 측쇄이다. 본질적으로, 이들은 현재 시판되는 pO2및 pCO2센서의 결정적인 요소인 가소화된 고형 매트릭스에서 가소화제를 치환한다. 이들 용해된 측쇄는 바람직하게는 비극성 탄화수소 및 불포화 탄화수소 리간드를 함유하는 극성 전이 금속 착제와 특히 상용성이 있다.
b) 카비놀 측쇄의 크기 및 길이는 가교 결합된 고형물 중합체의 형태에 따라 변화될 수 있다. 동일한 중합체는 또한 탄소 쇄 길이를 감소시켜 덜 소수성이 될 수 있고 화학식 1 또는 2에서 z가 4이하이면 매우 친수성(심지어 수용성)일 수 있다. 중합체의 친수성은 또한 동일한 선형 예비중합체에서 장쇄 및 단쇄 알콜 기를 혼합하여 제어될 수 있다.
c) 실리콘 중합체 및 예비중합체의 안정성은 폴리실록산 주쇄에 의해 매우 증가된다. 중합체는 다양한 화학 약품에 대해 높은 내성을 갖고, 수증기 및 생물학적 기체에 장기간 노출되어도 그대로 보존된다. 감마 방사선하에서의 안정성은 PVA보다 우수하지는 않더라도 비교할 만 하다. 유리 알콜 기의 에테르 결합으로의 일부 전환은 -O· 및 H· 라디칼의 형성이 의해 발생할 수 있다.
d) 최종 중합체 뿐만 아니라 선형 실리콘 예비중합체는 역효과가 없고 예비 세포독성 연구에서 나타난 바와 같이 인디케이터 요소의 삼출이 없다.
본 발명의 바람직한 양태를 특히 하기에 개시한다.
1. 폴리우레탄 유형의 경화 시스템:
산소 감지 루테늄 인디케이터(즉, 트리스 (4,7-디페닐-1,10-페난트롤린) 루테늄(II) 클로라이드) 및 용해 환경(인디케이터를 위한)으로서 알콜 중합체 측쇄를 혼입하여 우호적으로 생산된 실리콘 고무 매트릭스는 하기와 같이 제조된다: 선택된 예비중합체(알콜 측쇄가 실리콘-탄소 결합에 의해 부착된 폴리실리콘 선형 중합체)가 촉매의 존재하에 이작용성 이소시아네이트와 반응하여 일부 알콜 기가 하기 식에서 도시되는 바와 같이 우레탄 형 연결에 의해 가교결합되는 실리콘 매트릭스를 형성한다.
가교결합제는 시판되는 다수의 디이소시아네이트중 임의의 하나일 수 있다.
바람직한 촉매는 [CH3(CH2)3]2Sn[O2C(CH2)10CH3]2의 화학식을 갖는 디부틸틴디라우레이트(DBTDL)이다.
저분자량 실리콘 카비놀(상기 및 하기 모든 다른 화합물에서 카비놀은 달리 명시되지 않으면 C10알콜로 이해된다)은 염화 메틸렌에 이미 용해된 루테늄 인디케이터와 혼합된다; 2개의 용액을 혼합하고 혼합물을 공기로 퍼징하여 염화 메틸렌을 제거한다. 실리콘 카비놀에 첨가하기 전에 루테늄 인디케이터를 예비용해시키기 위한 용매의 사용은 단지 편의 및 혼합 공정의 속도를 증가시키기 위한 것이다. 다르게는, 인디케이터는 초음파분쇄에 의해 실리콘 카비놀(들)에서 직접적으로 용해될 수 있다.
그런 다음, 투명한 심홍색 중합체 전구체 혼합물을 적절한 이작용성 이소시아네이트와 혼합하고 65℃의 오븐에서 경화시킨다. 경화 시간은 현재 사용되는 이소시아네이트를 보다 반응성이 있는 방향적 이소시아네이트로 치환하고/하거나 더 많은 촉매(즉, DBTDL과 같은 주석 촉매와 함께 톨릴렌 디이소시아네이트 또는 TDI는 실리콘 카비놀을 실온에서 2내지 10분에서 경화시킨다)를 첨가하여 단축될 수 있다.
전형적인 중합체 전구체 혼합물은 80 내지 90%의 실리콘 C10-카비놀, 염화 메틸렌에 예비용해되고 상기 개시된 바와 같이 처리된 25mg/g의 루테늄 인디케이터의 예비중합체, 10 내지 20%의 디이소시아네이트 가교결합제, 0.01 내지 2%의 촉매(선택적, 경화를 가속화) 및*트리스(4,7-디페닐-1,10-페난트롤린) 루테늄(II) 클로라이드로 구성된다.
열 경화 시스템을 위한 전형적인 혼합물은 900㎎의 저분자량 실리콘 C10-카비놀 단독중합체, 염화 메틸렌에 예비용해되어 첨가되고 실리콘 카비놀과 혼합된 25g의 Ru 인디케이터(클로라이드), 10중량%*인 이소포론 디이소시아네이트(IPDI) 100㎎, 및 염화 메틸렌중의 1% DBTDL 촉매 100㎖(총 촉매 농도중에서 실제로 0.01%)이다.
*중합체 전구체 + 가교결합체는 총중량의 100%로 간주된다; 루테늄 인디케이터의 중량은 포함되지 않고 촉매의 중량은 총 중량의 1%를 넘지 않는 한 총 중량의 일부로 간주되지 않는다.
상기 혼합물의 작업 시간은 60 내지 90분이다; 이는 적합한 가교결합제 및 촉매의 선택에 의해 연장될 수 있다.
2. 폴리에테르 유형의 경화:
본 양태에서, 놀랍게도 특정한 실리콘 카비놀은 주석 촉매(DBTDL)의 존재하에서, 아마도 서로 반응하여 에테르 결합을 형성한 알콜 측쇄에 의해, 경화(고형 실리콘 고무를 형성)될 수 있다는 것을 발견하였다.
상기 고형물은 0.5중량%이하 농도의 주석 촉매와 함께 고분자 실리콘 카비놀 단독 중합체로 제조되어왔다. 저분자량 실리콘 카비놀 단독중합체는 저농도 DBTDL에서 고형물을 생성시키는데 실패하였다. 상기 방법으로 산소 센서를 제조할 때, 일어날 수 있는 다른 측반응을 예방하기 위해서 주석 촉매의 농도를 낮게(2%를 초과하지 않게)유지시켜야 한다.(고농도의 주석 촉매에서는 고형물 필름이 어두워지고 이들의 산소 감지력이 떨어지고, 이는 복합체는 루테늄(II) 이온과 촉매사이에 발생하는 일부 산화 환원에 의한 것으로 추정된다).
저분자량 실리콘 카비놀은 상기 방법으로 고형물 상태의 pCO2센서를 제조하는데 이용될 수 있다.
3. 알콜 보호기(지연 경화 시스템):
경화 공정을 더욱 우수하게 제어하고 상기 양태의 연장으로서, 차단된 -OH기를 갖는 실리콘 카비놀(들)을 갖는 것이 바람직하고, 탈보호시 이는 상기 개시된 동일한 유형으로 화학 반응할 수 있다. 상기 보호기는 선택된 중합 공정을 위한 화학적 및 열적 스위치로서 사용될 수 있다.
하나의 상기 실시예는 동일 반응계에서 탈보호되어 유리 -OH기를 생성하고 중합을 시작할 수 있는 트리메틸실록시 유도체(TMS)의 사용을 포함한다.
저분자량 및 중간 분자량 TMS-보호된 실리콘 카비놀(이는 또한 상응하는 카비놀의 제조를 위한 중간생성물이다) 및 가수분해된 TMS기는 중합체 전구체 혼합물을 HCl 증기에 노출시켜 제조된다.
그런 다음, 반응은 상기 방법 1 또는 방법 2(또는 알콜 -OH기를 포함하는 다른 유형의 경화)와 같이 진행된다.
충진된 섬유 센서(폴리메틸 메타크릴레이트, PMMA, 섬유로 제조)를 염산 가스로 충진된 폐쇄된 샴버에 두거나 또는 단순히 충진된 센서를 농축 숙성 HCl을 함유한 접시 위쪽에 두어서 진행될 수 있다. 상기 경우, 장기간의 경화 중합에서 종종 발생되는 문제를 최소화시키기 위해 빨리 경화되는 조건(촉매가 있는 TDI 경화제)이 바람직하다.
상기 접근법의 유일한 단점은 일단 중합이 중합체 혼합물의 표면에서 개시되면, 더욱 중합되는 것은 TMS기의 가수분해 속도(즉, 이미 형성된 중합체를 통한 HCl 가스의 확산 속도)에 의해 제어되는 것이다. 폴리(메틸 메타크릴레이트) 섬유 자체는 그의 가수분해 조건이 상당히 엄격하므로(즉, PMMA 표면 부식은 뜨거운 알콜성 KOH 또는 농축 황산에서 발생한다) HCl 기체에 노출되어도 영향을 받지않아야 한다. 섬유 피복은 화학적으로 불활성인 과불소화된 탄화수소로 구성되므로 또한 그대로 남아있어야만 한다.
다른 알콜 보호기는 지연된 경화 공정의 제어를 위한 후보자로서 사용될 수 있다.
4. UV 경화 시스템:
열 경화 시스템에 사용되는 여러 개념이 UV-경화될 수 있는 실리콘 카비놀로 연장되었다. 알콜기를 메타크릴레이트 기로 부분 치환하여 상기 시스템의 수단을 제공한다; 선형 쇄 연장 및 가교결합이 메타크릴레이트 기를 통해 유리 라디칼 기작으로 발생된다.
UV-개시제는 벤조인 이소-부틸 에테르 또는 시판되는 다른 벤조인 유도체이다.
다른 접근은 실리콘 카비놀 -OH기를 메타크릴산으로 부분 에스테르화시키는 것이다. 상기 시스템은 고무되는 결과로 시험되어 왔다. 예를 들면 메타크릴레이트 기로 완전히 에스테르화된 폴리디메틸실록산/메틸 C10-카비놀(37 내지 40%) 공중합체는 액상 UV-개시제(벤조인 이소-부틸 에테르)의 존재시 UV-조사되었을 때, 경질의 고형물을 생성하였다. 동일조건하에서 낮은 메타크릴레이트 함량(7.5%이하)의 여러 저분자량 실리콘 카비놀은 겔 또는 매우 연질의 고형물을 생산하였다.
다른 방법은 UV-경화되어 기체 투과가능한 고형물이 되고 여전히 충분한 수의 유리 카비놀 측쇄를 남겨서 루테늄 인디케이터를 안정화시키고 더 큰 가요성 및 탄성을 경화된 중합체에 제공할 수 있는, 메타크릴레이트 기로 부분적으로 에스테르화된 낮은 점도의 실리콘 C10카비놀 단독 중합체의 제조를 포함한다. 탄소-탄소 결합을 통한 가교 결합은 일반적으로 가교 결합이 우레탄 기 또는 폴리에테르 결합 R-O-R을 통해 일어났을 때 보다 잘 부서지는 고형물을 생성한다. 카비놀 단독중합체상의 약 20% 함량의 메타크릴레이트 기는 일반적으로 상기 고형물을 생성시키기에 충분하고, 나머지 80%의 유리 카비놀 쇄는 중합체를 연화시키도록 남겨둔다.
상기 접근의 주 단점은 짧은 저장 기간(이들 물질은 저온 및 햇빛에 닿지 않게 보관하지 않으면 미리 중합된다)을 가질 수 있는 메타크릴화된 실리콘의 취급 및 보관이다. 다른 단점은 UV-조사시에 노출되어 생성되는 임의의 라디칼이 pH 인디케이터를 파괴시킬 수 있으므로 고형 상태의 pCO2센서의 생산에 상기 유형의 화학을 응용할 수 없다는 것이다.
상기 공정의 일부 장점은 원하는 경우 자동화된 공정 및 경화의 세팅을 포함한다. 또한 pH 센서의 제조에 현재 사용되는 경화 방법 및 유리 라디칼로 개시되는 pO2센서의 제조 방법을 혼합하여 단일 섬유상에 다중 센서를 제조하는 추가의 잇점이 있을 수 있다.
5. 광불안정한 보호 기 화학:
알콜 보호기의 특별한 경우로서 및 상기 3 및 4에서 개시된 보호기와 연관하여, UV-조사에 노출되어 광분해될 수 있는 알콜 -OH 보호기를 사용하는 것이 특히 고려되었다. 상기 기는 당 화학에서 성공적으로 사용되어 왔고 유전자 및 DNA 조사에서도 사용되어 왔다.
다른 양태에서 320nm 이상에서 10분간 조사시 벤질 기 및 유리 알콜이 정량 가수분해되므로, 오르토-니트로벤질 에테르가 주요 보호기로서 선택되었다. 반응은 하기 반응식으로 도시될 수 있다.
이 때, ROH는 알콜 또는 당이고 X는 염소 또는 브롬이다.
동일한 유형의 화학이 실리콘 카비놀에 연장될 수 있다. 따라서, C10-알콜은 2-니트로벤질 브로마이드로 알킬화되고 생성된 니트로벤질 에테르는 고농도의 UV-조사에 노출되어 가수분해된다(조질 생성물의 적외선 분광에서 -O-H 연신 진동에 의해 명확한 바와 같이).
니트로벤질 보호된 실리콘 카비놀은 2-니트로벤질 할라이드로 알킬화하여 직접적으로 제조하거나 또는 먼저 불포화 알콜을 알킬화한 후 니트로벤질 보호된 알콜을 하이드로실리콘으로 하이드로실화 반응시켜 제조된다.
니트로벤질 보호된 실리콘 카비놀 류테늄 인디케이터를 함유한 예비중합체 혼합물, 및 주석 촉매가 있는 TDI는 센서 섬유가 충진되어 표준물을 고정시키고, 열 경화된 폴리우레탄 고형물이 형성될 때 UV 조사될 수 있다.
상기 반응은 사용가능한 임의의 상기 개시된 화학에 따라 제조될 수 있다.
부산물인 오르토-니트로소벤잘데하이드는 매트릭스에 잔류하지만 폴리우레탄 경화에 역효과를 미쳐서는 안된다. 니트레이트 에스테르는 또한 광분해될 수 있는 알콜보호기로서 사용될 수 있다. 조사 및 그의 후속적인 분해는 기체성 부산물만을 생성하고 최종 중합체의 생성에 더욱 적합할 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 pO2센서의 인디케이터-중합체 조합의 제조를 예시한다.
[도면의 간단한 설명]
[실시예]
최종 중합체 매트릭스에서 산소 감지 인디케이터의 원하는 농도는 25㎎ 인디케이터/중합체g이다. 중합체는 80%의 실리콘 카비놀 및 20%의 IPDI(이소포론 디이소시아네이트) 가교결합제로 제조된다. 인디케이터 + 실리콘 카비놀의 저장 용액은 제조되어 무기한 저장될 수 있다. 저장 용액의 제조 방법은 하기와 같다.
1) 16 x 125㎜ 시험관 및 적절한 수용 비이커의 중량을 기록하였다.
2) 4g의 실리콘 카비놀을 시험관에 넣었다.
3) 각각의 비이커에서 0.125g의 루테늄(클로라이드 형) 인디케이터를 1.25cc의 염화 메틸렌에 첨가하고 완전히 용해시켰다.
4) 인디케이터 용액을 실리콘 카비놀에 첨가하고 잘 혼합하였다. 이는 혼합물을 일회용 피펫으로 흡입시키고 밀어내고 하여 수행되었다.
5) 공기 공급원을 200㎕ 피펫의 1회용 팁에 연결시켰다. 피펫의 팁을 중합체/인디케이터 혼합물이 있는 시험관에 두고 칭량하여 결정되는 모든 염화메틸렌이 날라갈 때까지 혼합물을 통해 공기를 불어넣었다.
그런 다음, 0.01%의 DBTDL(디부틸틴 디라우레이트) 촉매를 하기와 같이 제조하였다:
1) 100㎕의 디부틸틴 디라우레이트(DBTDL)를 10㎖의 염화 메틸렌에 첨가하여 1%의 용액을 제조하였다.
2) 100㎕의 1% 용액을 10㎖ 염화 메틸렌에 첨가하여 0.01% 용액을 제조하였다.
최종 센서는 상기 개시된 바와 같은 미국 특허 제4,889,407호에 개시된 방법에 따라 제조된 광섬유에 셀을 충진시켜서 형성되었다. 광섬유 센서의 셀이 충진될 준비가 되었을 때, 중합체를 하기와 같이 제조하였다.
1)10 x 75㎜ 시험관 및 적절한 수용 비이커의 중량을 기록하였다.
2) 0.4g의 저장 용액(Si-carb + 인디케이터)을 시험관에 넣었다.
3) 1cc의 염화 메틸렌을 시험관에 첨가하고 일회용 피펫으로 잘 혼합하였다.
4) 0.1g의 IPDI를 시험관에 첨가하고 동일한 일회용 피펫으로 상기와 같이 잘 혼합하였다.
5) 500㎕의 0.01% DBTDL 용액을 시험관에 첨가하고 동일한 일회용 피펫으로 상기와 같이 잘 혼합하였다.
6) 공기로 혼합물을 퍼징하여 염화 메틸렌을 제거하였다. 모든 염화 메틸렌이 제거된 때를 결정하기 위해 혼합물을 칭량하였다.
모든 용매가 제거될 때까지 20 내지 30분이 걸렸다. 상기 시간후에 혼합물을 pO2섬유의 셀로 60 내지 90분동안 피펫팅하였다. 이때, 혼합물은 작업하기에 너무 진하게 된다. 섬유가 충진된 후에, 중합체를 65℃의 오븐에서 24시간동안 경화시킨다. 실제로, 경화는 2내지 3시간 후에 일어날 수 있지만, 24시간이내에 확실하게 종결된다.
상기 실시예에서 개시된 방법은 또한 pCO2센서의 제조에 이용될 수 있다. 바람직한 양태에서, 이산화탄소 감지 인디케이터는 친유기성 4차 암모늄 양이온 및 설폰프탈레인 염료(예를 들면, 테트라옥틸암모늄 하이드록사이드 및 페놀 레드)의 음이온의 이온착물로부터 형성된다. 인디케이터는 상기 개시된 바와 같이 광섬유의 셀을 충진시키기에 적합한 실리콘 카비놀 중합체 매트릭스로 혼입된다. 중합체/인디케이터 매트릭스는 이산화탄소 농도의 변화에 빠른 반응을 보이는 시스템을 제공한다.
미국 특허 제4,889,407호에 개시된 바와 같이 제조된 pH 센서 및 pCO2센서와 조합된, 미국 특허 제 5,262,037호에 개시된 바와 같은 pO2를 결정하기 위한 전기화학적 센서를 포함하는 다중 변수 센서는 본 발명의 양수인인 바이오메디칼 센서스 리미티드(Biomedical Sensors Ltd.)에 의해 현재 제작된다. 본 발명의 기술은 미국 특허 제 4,889,407호에서 개시된 바와 같은 광섬유 구조에 응용되어 전술한 다중 변수 센서에 사용되는 전기화학적 pO2센서를 치환할 수 있는 광섬유 pO2센서를 제조할 수 있다. 마찬가지로 pCO2및 pH 센서는 본 발명에 따라 제조될 수 있고, 현재 시판되는 센서와 다른 면에서는 유사한, 결과로 생성된 다중 변수 센서는 다수의 장점을 갖는다.
예를 들면, 종래 기술에 개시된 기술에 따른 pCO2센서의 제조에서, 인디케이터를 함유한 필름은 대량의 용매가 증발되는 것을 허용하여 캐스팅된다. 상기 캐스팅 기술은 용매 증발로 인한 부피 손실로 인해 광섬유에서의 셀의 충진을 용이하게 하지 않는다. 또한, 필름을 형성하기 위해 사용되는 중합체는 이산화탄소에 매우 투과적이지 않고 필름이 매우 얇고 가소성이 있을 때만 빠른 반응을 제공할 것이다. 종래 기술의 다른 문제는 중합체 및 가소화제 자체가 산 또는 염기의 공급원이어서 pCO2에 반응하는 센서의 pH 범위를 이동시킨다. 내기관 튜브의 정확한 위치의 결정과 같은 응용 분야에서, 상기 후자의 문제는 필름-계 센서가 주로 색 전환으로서 사용되므로 크게 중요하지 않다. 그러나, 본 발명의 바람직한 양태에서, 즉 환자의 혈액에서 분석물의 농도를 결정하기 위한 삽입용 카테터에 혼입되는 다중 변수 센서에서는, 색 변화는 분석 변수 시스템의 일부로서 사용되고, 매트릭스의 CO2-감지 범위를 이동시키는 매트릭스의 중합체의 산 및/또는 염기 성분의 어떤 변화도 센서에 의한 측정의 정확도를 위험하게 할 것이다.
상기 문제를 해결하기 위한 시도에서 다수의 공지된 실리콘 고무가 조사되었지만 인디케이터 복합체는 조사된 모든 중성 경화 실리콘의 경화를 억제하는 것으로 발견되었다. 그러나 문제는 본 발명의 실리콘 카비놀 중합체를 사용하여 해결되었다. 본 발명의 중합체는 경화동안 부피 손실이 없고, 실리콘과 유사한 투과 특성을 갖는 중성 매트릭스를 제공하고, 이것으로 제조된 pCO2센서는 CO2농도의 변화에 따른 반응을 제공한다. 보다 중요하게는 시스템의 경화는 인디케이터 복합체의 존재에 영향을 받지 않는다.
본 발명에 따라 제조된 다수의 pCO2센서 및 그의 성능은 매우 우수하다. 가교결합에 따라 90% 반응 시간은 전형적인 55%의 변조가 있는 75초 내지 360초로 매우 다양하다. 이는 25% 내지 55%의 변조 범위 및 150초 내지 200초의 반응 시간을 갖는 현재의 센서와 비교시 양호하다.
본원에서 상기 개시된 바와 같은 다중-변수 광섬유 센서에서의 사용에 추가하여, 적합한 기질의 혼입에 의해, 본 발명에 따른 실리콘 카비놀 중합체로 제조된 CO2센서는 미국 특허 제4,728,499호에서 개시된 바와 유사한 기구와 같은 환자의 기관내에 내기관 튜브의 위치를 결정하기 위한 기구내에서 사용될 수 있다.
본원에 개시되고 실시예에서 예시된 pO2센서에 대해, 바람직한 인디케이터 트리스(4,7-디페닐-1,10-페난트롤린) 루테늄(II) 클로라이드가 그의 바람직한 물리적 특징 및 산소 감지 기술에서의 응용의 역사로 인해 사용되었다. 가시 광선 분광에서 보이는 2개의 전하 이동 밴드에 대해 높은 흡광 계수를 갖는다. 들뜸 파장은 현재 시판되는 청색 LED와 상용성이 있다. 발광 양자 수율은 상당히 높고(n-0.5) 때때로 인디케이터가 중합체 매트릭스에 혼입될 때 이중(대략 통합된)일 수 있다. 강한 가시광선 흡광을 갖는 외에도, 상기 인디케이터는 또한 n-140nm의 주목할 만한 스토크(Stoke)의 이동을 갖는 강한 형광을 갖는다. 따라서, 반사된 배경광으로부터의 간섭은 최소이다.
발광 양자 수율 및 발광 효율 둘 모두는 들뜸 파장과는 독립적이다. 방사되는 산소켄칭 상수는 상당히 높고 대상(O2) 분석물에 대한 감도를 증가시킨다. 비방사성 켄칭 상수는 상이한 매질(용매, 중합체)에서 변화하지만 방사성 방출을 극복할 만큼 중요하지 않다.
바람직한 인디케이터는 또한 열, 화학 및 광화학적으로 안정하다. 임의의 오랜 시간동안의 광 표백은 최소한(특히 일반적으로 사용되는 저에너지 광원)이고 이는 센서의 반감기를 크게 증가시킨다. 멸균하기 위해 감마-조사를 사용한 시험은 약 20 내지 25%의 인디케이터가 붕괴됨을 나타내지만, 이는 다른 인디케이터에서 관찰된 손실과 비교시 우호적이다.
다른 pO2및 pCO2인디케이터를 본 발명에 따른 센서에서 사용할 수 있음을 이해해야만 한다. 예를 들면, pO2결정에 적합한 인디케이터는 백금 메조-테트라(펜타 플루오로페닐) 포르핀 및 백금 메조-테트라페닐 포르핀이고; 적합한 pCO2인디케이터는 크레졸 레드 및 티몰 블루이다.

Claims (8)

  1. 매질 및 분석물에 불활성이고, 인디케이터의 감도에 영향을 미치지 않는 중합체(이때, 중합체는 인디케이터와 상용성이 있는 분자 구조를 갖는 실리콘 카비놀로부터 제조된 가교결합된 고형 실리콘 고무이다)로부터 형성된 기질을 안정화시키면서 분석물에 민감한 화학적 인디케이터를 포함하는, 매질중의 분석물의 결정을 위한 안정화된 생-불활성 센서.
  2. 제1항에 있어서, 중합체가 하기 화학식 1을 갖는 실리콘 카비놀 단독중합체인 센서:
    상기 식에서, R은 메틸 또는 페닐이고, z는 1내지 20의 정수이고, n은 2 내지 500의 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, 중합체가 하기 화학식 3을 갖는 메틸 실리콘 카비놀 단독중합체인 센서:
    상기 식에서, n은 2내지 500의 정수이다.
  4. 제1항에 있어서, 중합체가 하기 화학식 2를 갖는 카비놀 실록산 공중합체인 센서:
    식에서, R은 각각 메틸 또는 페닐이고, R들은 동일하거나 상이하고, z는 1 내지 20의 정수이고, x 및 y는 각각 정수이고 x 및 y의 합은 2내지 500이다.
  5. 제4항에 있어서, 중합체가 바람직한 화학식 2의 공중합체는 상기 화학식 4를 갖는 디메틸/메틸 카비놀 실록산 공중합체인 센서:
    상기 식에서, x 및 y 각각은 양의 정수이고 x 및 y의 합은 2내지 500이다.
  6. 제1항에 있어서, 인디케이터가 산소-감도 형광 인디케이터 트리스(4,7-디페닐-1,10-페난트롤린) 루테늄(II) 클로라이드인, 액상 매질에서 산소의 농도를 결정하기 위한 센서.
  7. 제1항에 있어서, 인디케이터가 친유기성 4차 암모늄 양이온 및 설폰프탈레인 인디케이터의 음이온의 이온성 착제인, 액상 또는 기상 매질에서 이산화탄소의 농도를 결정하기 위한 센서.
  8. 제7항에 있어서, 인디케이터가 테트라옥틸암모늄 하이드록사이드 및 페놀 레드의 이온성 착제인 센서.
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