JPH09328457A - ２−インダノール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 工業的量産プロセスへの適用が容易な２−イ
ンダノール誘導体、特にシス−１−アミノ−２−インダ
ノール又はその誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 下記一般式（１） 【化１】 （但し、式中、Ｘは酸素原子又はイミノ基を示し、Ｒは
水素原子、アルキル基又はアリール基であり、Ｙは水素
原子、アシル基又はベンジル基を示す）で表されるイン
ダン誘導体を、不均一系水素添加触媒の存在下に、水素
又は水素供与体と反応させ、下記一般式（２） 【化２】 （但し、式中、Ｙは水素原子、アシル基又はベンジル基
を示す）で表されるシス−１−アミノ−２−インダノー
ル又はその誘導体を製造する、２−インダノール誘導体
の製造方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬等の合成中間
体として有用な２−インダノール誘導体、特にシス−１
−アミノ−２−インダノール又はその誘導体の製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、シス−１−アミノ−２−インダノ
ールの製造には、次の方法が知られている。すなわち、
インデンにイソシアン酸ヨウ素（ＩＮＣＯ）を付加させ
た後、メタノールで処理し、生じたβ−ヨードカーバメ
ートを加熱処理してオキサゾリドンを作り、これを加水
分解する方法（J. Org. Chem., 1967, 32, 540）、イン
デンから２段階でトランス−１−アミノ−２−インダノ
ールを作り、これに塩化ベンゾイルを作用させ、ついで
塩化チオニルで処理して、オキサゾリンとし、これを加
水分解する方法（J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1639
及び J. Med. Chem., 1992, 35, 1685）、１−メトキシ
カルボニル−２−インダノンから３段階でβ−ヒドロキ
シルカーバメートを作り、これをオキサゾリドンに導い
た後、加水分解する方法（Tetrahedron, 1991, 47, 494
1 ）、インデンをインデンオキシド、インダン−１, ２
−ジオールあるいは２−ブロモ−１−インダノールに誘
導し、これを硫酸存在下、アセトニトリルと反応させて
オキサゾリンを作り、更に加水分解する方法（Tetrahed
ron Lett., 1995, 36, 3993 ）、２−ヒドロキシ−１−
インダノン−ｏ−ベンジルオキシムをテトラヒドロフラ
ン中でボランで還元する方法（Tetrahedron Lett., 199
1, 32, 711）である。

【０００３】しかしながら、これらいずれの方法も、ア
ミノ基と水酸基をシス配置にするため、反応工程が多く
なり、また、高価な反応剤を使ったりしており、工業的
量産プロセスへの適用には問題が多い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工業
的量産プロセスへの適用が容易な２−インダノール誘導
体、特にシス−１−アミノ−２−インダノール又はその
誘導体の製造方法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】（但し、式中、Ｘは酸素原子又はイミノ基
を示し、Ｒは水素原子、アルキル基又はアリール基であ
り、Ｙは水素原子、アシル基又はベンジル基を示す）で
表されるインダン誘導体を、不均一系水素添加触媒の存
在下に、水素又は水素供与体と反応させ、下記一般式
（２）

【０００８】

【化４】

【０００９】（但し、式中、Ｙは水素原子、アシル基又
はベンジル基を示す）で表されるシス−１−アミノ−２
−インダノール又はその誘導体を製造する、２−インダ
ノール誘導体の製造方法である。

【００１０】また、本発明は、一般式（１）において、
Ｘが酸素原子であってＲが水素原子であるインダン誘導
体を、不均一系水素添加触媒の存在下に、水素又は水素
供与体と反応させる一般式（２）のシス−１−アミノ−
２−インダノール又はその誘導体の製造方法である。

【００１１】更に、本発明は、一般式（１）のインダン
誘導体を、不均一系水素添加触媒としてニッケル系、パ
ラジウム系又は白金系の触媒を用いて、水素又は水素供
与体と反応させる一般式（２）のシス−１−アミノ−２
−インダノール又はその誘導体の製造方法である。

【００１２】なお、上記一般式（２）において、下記置
換基

【化５】 の表記は、結合が共に紙面の表側方向に、あるいは、共
に紙面の裏側方向に向いている構造を示す。

【００１３】以下、本発明を詳細に説明する。本発明で
用いる一般式（１）で表されるインダン誘導体には、＝
Ｎ−Ｘ−Ｒの部位に関して２種の幾何異性体、すなわち
Ｅ体及びＺ体が存在するが、いずれを用いても差し支え
ない。また、２位の炭素原子が不斉中心となるため、光
学活性体が存在するが、これも好適に使用できる。

【００１４】上記一般式（１）で表されるインダン誘導
体は、以下の方法で容易に製造することができる。すな
わち、下記一般式（３）

【００１５】

【化６】

【００１６】（但し、式中、Ｙは前記に同じであり、−
ＯＹ基をオキシ基と称する）で表される２−オキシ−１
−インダノンと、下記一般式（４） Ｈ₂ Ｎ−Ｘ−Ｒ （４） （但し、式中、Ｘ及びＲは前記に同じ）で表されるヒド
ロキシルアミン類又はヒドラジン類若しくはこれらの塩
酸塩及び硫酸塩等の鉱酸塩とを、ピリジンや水酸化ナト
リウム等の塩基の存在下に反応させ、脱水縮合すること
により容易に得ることができる（J. March, "Advanced
Organic Chemistry", 4th Ed., pp.904-907, John Wily
& Sons, New York, 1992 参照）。

【００１７】ここで、一般式（３）で表される２−オキ
シ−１−インダノンとその誘導体は、公知の方法を含む
各種の方法で容易に製造することができる。例えば、
１−インダノンに臭素を反応させて２−ブロモ−１−イ
ンダノンを作り、次いで酢酸塩、ギ酸塩、又は安息香酸
塩のような有機カルボン酸塩や、ベンジルアルコールの
アルコキシドを作用させ、更に所望ならば加水分解又は
ベンジル基を外す方法、１−インダノン又は２−イン
ダノンを酵素で酸化する方法、インダン−１, ２−ジ
オールを微生物で酸化する方法、インデンオキシドを
酸性条件下でジメチルスルホキシドで酸化する方法、
１−インダノンの２位への直接ヒドロキシル化による方
法、３−フェニル−２−ヒドロキシルプロピオン酸若
しくはその誘導体を環化する方法が挙げられる。これら
のうち、酵素酸化や微生物酸化等の方法では、２−オキ
シ−１−インダノンの光学活性体を得ることが可能であ
り、この光学活性体も本発明に好適に使用できる。

【００１８】また、一般式（４）で表されるヒドロキシ
ルアミン類又はヒドラジン類において、ヒドロキシルア
ミン類としては、ヒドロキシルアミン、ｏ−ベンジルヒ
ドロキシルアミン、ｏ−メチルヒドロキシルアミン等が
例示され、通常、塩酸塩又は硫酸塩として用いられる。
更に、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸のような、
前述の脱水縮合反応においてヒドロキシルアミンと同じ
役割を果たす誘導体も同様に用いることができる。これ
らのうち、ヒドロキシルアミンが、工業的量産品として
安価に入手できるので好ましい。また、ヒドラジン類と
しては、ヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒド
ラジン、ベンジルヒドラジン等が例示される。

【００１９】本発明では、一般式（１）で表されるイン
ダン誘導体を、不均一系水素添加触媒の存在下に、水素
又は水素供与体と反応させる。ここで、水素供与体と
は、テトラリンやデカリンあるいはギ酸のように、反応
条件下で水素を発生する化合物をいう。この水素供与体
を単独で用いる場合、その使用量は、一般式（１）で表
されるインダン誘導体に対して過剰となる量であるのが
好ましい。また、本発明で用いる水素の圧力は、触媒の
使用量や反応温度によっても異なるが、通常、常圧〜１
００ａｔｍであり、常圧〜３０ａｔｍで反応が進行する
場合が多い。

【００２０】本発明で用いる不均一系水素添加触媒とし
ては、通常の触媒的水素添加で用いられているもの、す
なわち、後述するニッケル系、パラジウム系、白金系等
の触媒や、ラネーコバルト、還元コバルト、漆原コバル
トのようなコバルト系、銅クロメート系、酸化ルテニウ
ムやルテニウム炭素のようなルテニウム系、ロジウムア
ルミナやロジウム炭素のようなロジウム系等の触媒も利
用できる。

【００２１】そして、この不均一系水素添加触媒は、本
発明の反応において次の通り作用する。すなわち、先
ず、表面に水素原子が吸着した不均一系水素添加触媒
が、一般式（１）で表されるインダン誘導体のＣ＝Ｎ二
重結合を攻撃し、２個の水素原子をシス付加させる。そ
して、この際に、隣接するオキシ基（−ＯＹ）が嵩高く
て障害となるため、不均一系水素添加触媒は、オキシ基
とは反対側からＣ＝Ｎ二重結合を攻撃することになる。
この結果、アミノ基（−ＮＨ₂ ）とオキシ基（−ＯＹ）
とが互いにシスに位置することになり、一般式（２）で
表される化合物が選択的に得られる。このような作用が
特に顕著な不均一系水素添加触媒として、ニッケル系、
パラジウム系、又は白金系の触媒、好ましくはパラジウ
ム系触媒を挙げることができる。

【００２２】ここで、ニッケル系触媒としては、ラネー
ニッケル、スポンジニッケル、漆原ニッケル、還元ニッ
ケル、ニッケルーケイソウ土等を挙げることができ、そ
の使用量は、通常、一般式（１）で表されるインダン誘
導体の重量に対して、０．０１〜１０倍量、好ましくは
０．１〜５倍量である。このニッケル系触媒の使用量が
０．０１倍量より少ないと、反応が遅くて副反応が優先
するようになり、また、１０倍量より多く用いても、反
応成績は大幅には改善されず、経済的でない。このニッ
ケル系触媒は、通常、エタノールやメタノール等のプロ
トン性溶媒に懸濁して用いられ、そしてその際に、好ま
しくは、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド等の塩基性化
合物を、一般式（１）で表されるインダン誘導体に対し
て、等モル〜１０倍モル量の範囲で添加するのがよい。

【００２３】また、パラジウム系触媒としては、金属パ
ラジウムの微粒子（いわゆるパラジウムブラック）や、
金属パラジウムの微粒子を活性炭、アルミナ、あるいは
硫酸バリウム等の担持体に担持させたもの（例えば、パ
ラジウム炭素、パラジウムアルミナ、Ｐｄ／ＢａＳ
Ｏ₄ ）や、酸化パラジウム等を例示することができる。
このパラジウム系触媒の使用量は、パラジウムの含有量
により異なるが、５％Ｐｄ−Ｃの場合、通常、一般式
（１）で表されるインダン誘導体の重量に対して、０．
０１〜５倍量、好ましくは０．０５〜２倍量である。こ
れらのパラジウム系触媒は、広範な有機溶剤を反応溶媒
として用いることができるが、特に、メタノール、エタ
ノール、酢酸、酢酸エチル等の中性又は酸性溶媒を好適
に用いることができる。そしてこの際に、塩化水素や硫
酸のような酸性化合物を、一般式（１）で表されるイン
ダン誘導体に対して、等モル〜１０倍モル量程度添加す
ることも好ましい。

【００２４】更に、白金系触媒としては、酸化白金や、
白金微粒子（いわゆるプラチナブラック）や、この白金
微粒子を活性炭等の担持体に担持させたもの（いわゆる
プラチナ炭素）等が例示され、その使用量や用いる反応
溶媒は、パラジウム系触媒の場合と同様である。

【００２５】本発明において、反応温度は−１０〜２０
０℃、好ましくは０〜１５０℃、より好ましくは−１０
〜１００℃の範囲である。

【００２６】このようにして、一般式（２）で表される
シス−１−アミノ−２−インダノール又はその誘導体を
製造することができるが、この一般式（２）において、
Ｙがアシル基又はベンジル基である誘導体の場合には、
加水分解によりアシル基を外す、あるいは、ベンジル基
を水素化分解により外すことにより、容易に目的とする
シス−１−アミノ−２−インダノールに導くことができ
る。これは、相当する塩酸塩として単離することも可能
である。なお、上述の水素化分解は、一般式（１）で表
されるインデン誘導体を用いて本発明の方法を実施する
際に同時に行うことも可能であり、一工程でシス−１−
アミノ−２−インダノールに導くことができる。

【００２７】

【発明の実施の形態】以下、参考例及び実施例に基づい
て、本発明の実施の形態を示す。

【００２８】参考例１：２−ヒドロキシ−１−インダノ
ンオキシムの合成 ２−ヒドロキシ−１−インダノン（２．５６ｇ、１７．
３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３０ｍｌ）に溶解して０℃
に冷却し、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．９２
ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。更に０℃で３時間攪
拌した後、ピリジンを減圧下に留去し、残渣を塩化メチ
レンに溶解させ、１０％クエン水溶液と飽和食塩水の
１：１混合溶液、及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポ
レーターで濃縮して固形物を得た。

【００２９】得られた固形物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、２−ヒドロキシ−１−インダノ
ンオキシムの２種の幾何異性体Ａ（１．０８ｇ、収率３
８％）及びＢ（７０７ｍｇ、収率２５％）をそれぞれ白
色結晶として得た。

【００３０】得られた２−ヒドロキシ−１−インダノン
オキシムの幾何異性体Ａについて、 ¹Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ
及びＩＲの分析を行った。結果は以下の通りであった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ３．０
２(dd, J=7.9, 17.4Hz,1H) 、３．４６(dd, J=7.1, 17.
4Hz, 1H) 、３．６１(s, br, 1H) 、５．４４(dd, J=3.
5, 7.9Hz, 1H)、７．３３(m, 3H) 、７．６１(d,J=7.5H
z, 1H)、８．６３(s, br, 1H) ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．）ｍ／ｚ＝１６２．１(found)
、１６２．１(calcdfor M^- -1) ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１１、３２４８、３１０４、２９
０９、１４８９、１４６１、１３１８、１０９０、１０
３２、９３４、７５４、７１８ｃｍ^-1

【００３１】同様に、得られた２−ヒドロキシ−１−イ
ンダノンオキシムの幾何異性体Ｂについて、 ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ、ＭＳ及びＩＲの分析を行った。結果は以下の通りで
あった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ３．０
２(dd, J=7.1, 16.8Hz,1H) 、３．４３(dd, J=7.1, 16.
8Hz, 1H) 、５．０１(dd, J=3.8, 7.5Hz, 1H)、７．３
５(m, 3H) 、８．３２(d, J=7.3Hz, 1H) ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．）ｍ／ｚ＝１６２．１(found)
、１６２．１(calcdfor M^- -1) ＩＲ（ＫＢｒ）：３２０９、３０７０、２９３２、１６
５７、１４８３、１４６２、１４１６、１３１０、１０
４６、１０１３、９７４、７４３ｃｍ^-1

【００３２】実施例１ 参考例１で得られた２−ヒドロキシ−１−インダノンオ
キシムの幾何異性体Ｂ（９３０ｍｇ、５．７０ｍｍｏ
ｌ）、パラジウムブラック（２１０ｍｇ）を２００ｍｌ
のナス型フラスコに仕込み、容器を水素ガスで３回置換
した。メタノール（８０ｍｌ）と１．７８規定の塩化水
素のメタノール溶液（９．２８ｍｌ）とを加え、常圧の
水素雰囲気下、攪拌下に室温で２６時間反応させた。

【００３３】反応終了後、不溶物を濾別して熱メタノー
ル（３００ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液とを合わせて
減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）
に溶かし、炭酸カリウム及び食塩を飽和させた水溶液
（５０ｍｌ）で２回、次いで飽和食塩水（５０ｍｌ）で
１回洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮して白色固体の１−アミノ−２−インダノ
ール（５３１ｍｇ、収率６２％）を得た。

【００３４】高速液体クロマトグラフィー〔ＯＤＳ、ア
セトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液（１／９）〕によ
り、シス及びトランス体の混合物であり、その比率は９
５．５：４．５であることが判明した〔溶出速度：１ｍ
ｌ／分、保持時間：６．６７分（トランス体）、７．４
５分（シス体）〕。

【００３５】シス及びトランス体は、それぞれ高速液体
クロマトグラフィー（条件は上に同じ）で分取し、単離
した。シス及びトランス体の決定は、トリホスゲンと反
応させてオキサゾリドンを生成する化合物をシス−１−
アミノ−２−インダノールとする定法に従って決定し
た。

【００３６】得られたシス−１−アミノ−２−インダノ
ールについて、 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及び
ＩＲの分析を行った。結果は以下の通りであった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）：δ２．８
７(dd, J=3.2, 16.1Hz,1H) 、３．０５(dd, J=5.3, 16.
1Hz, 1H) 、４．１３(d, J=5.1Hz,1H) 、４．３９(m, 1
H) 、７．１７(m, 3H) 、７．３８(m, 1H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）：δ４
０．０、６０．４、７５．２、１２５．３、１２６．
０、１２７．８、１２８．６、１４１．８、１４５．１ ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝１４９．８(found)
、１４９．１(calcdfor MH⁺ ) ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４５、３２７４、３０８０、２９
５７、２９２０、１７２３、１７０８、１６７８、１４
７６、１４５４、１３７７、１３３７、１２６４、１０
４９、９９７、９０８ｃｍ^-1

【００３７】また、得られたトランス−１−アミノ−２
−インダノールについて、 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ
及びＭＳの分析を行った。結果は以下の通りであった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）：δ２．７
６〜２．８８（m, 1H),３．２３〜３．３４(m, 1H) 、
４．２５〜４．３３(m, 2H) 、７．２３〜７．３０(m,
3H) 、７．３７〜７．４２(m, 1H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）：δ３
９．９、６４．０、８０．０、１２５．０、１２６．
２、１２８．３、１２９．８、１４０．９、１４１．４ ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝１４９．８(found)
、１５０．１(calcdfor MH⁺ )

【００３８】更に、１−アミノ−２−インダノールのシ
ス及びトランス体の決定は、次のようにして行った。す
なわち、前述の高速液体クロマトグラフィーで保持時間
７．４５分の１−アミノ−２−インダノール５ｍｇ
（０．３５８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶
解し、トリエチルアミン５３．６７μｌ（０．３７７ｍ
ｍｏｌ）、トリホスゲン３７．３ｍｇ（０．１２３ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。析出した結晶を
濾過し、濾液を炭酸ナトリウム及び食塩を飽和させた水
溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。

【００３９】このようにして得られた固形物を塩化メチ
レンに溶解し、ヘキサンを加え、析出した結晶を濾過
し、ヘキサンで洗浄し、白色の２−オキサゾリドンの結
晶４８．２ｍｇ（収率７７％）を得た。得られた２−オ
キサゾリドンについて、 ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、
ＭＳ及びＩＲの分析を行った。結果は以下の通りであっ
た。

【００４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）：δ３．３７(m, 2H) 、５．１６(dd, J=0.66,
8.0Hz, 1H) 、５．４１(m, 1H) 、６．０９(s, br, 1
H)、７．３０(m, 4H)¹³ Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）：δ３
８．９、６１．１、８０．６、１２４．６、１２５．
７、１２７．９、１２９．５、１３９．８、１４０．
２、１５９．２ ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝２２９．９(found)
、２３０．１(calcdfor M+Na⁺ +MeOH) ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６０、１７５４、１７０９、１４
８５、１４５８、１３９５、１３３１、１２３３、１２
０４、１１８３、１１０７、９６３、７５２ｃｍ^-1

【００４１】実施例２及び３ 触媒として、パラジウムブラックに代えて５％パラジウ
ム炭素２２３ｍｇ（実施例２）、及び５％パラジウムア
ルミナ２３３ｍｇ（実施例３）をそれぞれ使用した以外
は、上記実施例１と同様にして１−アミノ−２−インダ
ノールを合成した。

【００４２】結果は、５％パラジウム炭素２２３ｍｇを
用いた実施例２の場合、収率９５％でシス対トランス比
（シス／トランス）８４／１６であった。また、５％パ
ラジウムアルミナ２３３ｍｇを用いた実施例３の場合、
収率９６％でシス対トランス比（シス／トランス）９２
／８であった。

【００４３】

【発明の効果】本発明によれば、医薬等の合成中間体と
して有用なシス−１−アミノ−２−インダノ−ルを工業
的量産プロセスで容易に製造することができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 檜山 為次郎 神奈川県相模原市上鶴間４丁目29番３− 101

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （但し、式中、Ｘは酸素原子又はイミノ基を示し、Ｒは
   水素原子、アルキル基又はアリール基であり、Ｙは水素
   原子、アシル基又はベンジル基を示す）で表されるイン
   ダン誘導体を、不均一系水素添加触媒の存在下に、水素
   又は水素供与体と反応させ、下記一般式（２） 【化２】 （但し、式中、Ｙは水素原子、アシル基又はベンジル基
   を示す）で表されるシス−１−アミノ−２−インダノー
   ル又はその誘導体を製造することを特徴とする２−イン
   ダノール誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 一般式（１）において、Ｘが酸素原子で
   あり、Ｒが水素原子である請求項１に記載の２−インダ
   ノール誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 不均一系水素添加触媒として、ニッケル
   系、パラジウム系又は白金系の触媒を用いる請求項１に
   記載の２−インダノール誘導体の製造方法。