JPH09301857A - アセチルコリン系神経伝達改善剤 - Google Patents
アセチルコリン系神経伝達改善剤Info
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- JPH09301857A JPH09301857A JP15879696A JP15879696A JPH09301857A JP H09301857 A JPH09301857 A JP H09301857A JP 15879696 A JP15879696 A JP 15879696A JP 15879696 A JP15879696 A JP 15879696A JP H09301857 A JPH09301857 A JP H09301857A
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- improver
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 セレギリン（（Ｒ）−（−）−Ｎ，α−ジメ
チル−２−プロピニルフェネチルアミン）またはその薬
学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリン系
神経伝達改善剤を提供する。 【構成】 セレギリンは、シグマ受容体を介してアセチ
ルコリン神経の膜電位を二次的な膜電位依存性の反応で
剌激することから極めて調節的で、さらに、マイネルト
基底核−前頭皮質投射性コリン作動系に対しより特異
的、選択的に作用するため、従来のアセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤のようなアセチルコリンの過剰分泌及び
肝障害等の副作用がなく、アセチルコリン系神経の機能
不全・脱落が関連している老化、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病性痴呆、ＨＩＶ性痴呆のアセチルコリン系
神経伝達改善剤として有用である。
チル−２−プロピニルフェネチルアミン）またはその薬
学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリン系
神経伝達改善剤を提供する。 【構成】 セレギリンは、シグマ受容体を介してアセチ
ルコリン神経の膜電位を二次的な膜電位依存性の反応で
剌激することから極めて調節的で、さらに、マイネルト
基底核−前頭皮質投射性コリン作動系に対しより特異
的、選択的に作用するため、従来のアセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤のようなアセチルコリンの過剰分泌及び
肝障害等の副作用がなく、アセチルコリン系神経の機能
不全・脱落が関連している老化、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病性痴呆、ＨＩＶ性痴呆のアセチルコリン系
神経伝達改善剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】セレギリン（（Ｒ）−（−）−
Ｎ，α−ジメチル−２−プロピニルフェネチルアミン）
またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするアセ
チルコリン系神経伝達改善剤を提供する。
Ｎ，α−ジメチル−２−プロピニルフェネチルアミン）
またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするアセ
チルコリン系神経伝達改善剤を提供する。
【０００２】
【従来の技術】学習、記憶の形成には、中枢アセチルコ
リン作動性神経系が重要な役割を果たしていることが広
く知られ、そのなかでも、老化、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病性痴呆、ＨＩＶ性痴呆に認められる認知障
害は、前頭皮質のアセチルコリン神経シナプスの起始核
が存在するマイネルト基底核のアセチルコリン系神経の
機能不全・脱落が関連しているとされている。
リン作動性神経系が重要な役割を果たしていることが広
く知られ、そのなかでも、老化、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病性痴呆、ＨＩＶ性痴呆に認められる認知障
害は、前頭皮質のアセチルコリン神経シナプスの起始核
が存在するマイネルト基底核のアセチルコリン系神経の
機能不全・脱落が関連しているとされている。
【０００３】アセチルコリン作動性神経系は、アセチル
コリンを神経伝達物質としており、中枢アセチルコリン
作動性神経系のシナプス間隙のアセチルコリンを増加さ
せることが、上記疾患を改善する治療手段の一つとなり
うるという考えに基づき、現在、タクリンなどのアセチ
ルコリン分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼを
阻害するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が用いられ
ている。
コリンを神経伝達物質としており、中枢アセチルコリン
作動性神経系のシナプス間隙のアセチルコリンを増加さ
せることが、上記疾患を改善する治療手段の一つとなり
うるという考えに基づき、現在、タクリンなどのアセチ
ルコリン分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼを
阻害するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が用いられ
ている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、アセチルコリ
ンエステラーゼ阻害薬は、間隙のアセチルコリンは劇的
に増加させるが、シナプス間隙のアセチルコリン神経伝
達のターミネーターであるアセチルコリンエステラーゼ
を阻害してしまうため、間隙のアセチルコリン濃度をコ
ントロールすることは難しく、間隙のアセチルコリンが
ある閾値以上に上昇させ、痙攣等の重篤な副作用を起こ
し易い。また、さらに、従来のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤は、肝臓に分布する解毒酵素コリンエステラ
ーゼも阻害してしまい、副作用として肝障害を誘発して
しまう。そこでアセチルコリンエステラーゼ阻害薬とは
別の機序の、神経伝達系を調整的に賦活し、且つ毒性の
少ない薬の創成が期待されていた。
ンエステラーゼ阻害薬は、間隙のアセチルコリンは劇的
に増加させるが、シナプス間隙のアセチルコリン神経伝
達のターミネーターであるアセチルコリンエステラーゼ
を阻害してしまうため、間隙のアセチルコリン濃度をコ
ントロールすることは難しく、間隙のアセチルコリンが
ある閾値以上に上昇させ、痙攣等の重篤な副作用を起こ
し易い。また、さらに、従来のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤は、肝臓に分布する解毒酵素コリンエステラ
ーゼも阻害してしまい、副作用として肝障害を誘発して
しまう。そこでアセチルコリンエステラーゼ阻害薬とは
別の機序の、神経伝達系を調整的に賦活し、且つ毒性の
少ない薬の創成が期待されていた。
【０００５】
【発明が解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
した結果、式１で示されるセレギリン（（Ｒ）−（−）
−Ｎ，α−ジメチル−２−プロピニルフェネチルアミ
ン）が、アセチルコリンエステラーゼ阻害とは別のメカ
ニズムでシナプス間隙のアセチルコリン神経伝達を調節
的に促進することができることを知見し、本発明を完成
した。
した結果、式１で示されるセレギリン（（Ｒ）−（−）
−Ｎ，α−ジメチル−２−プロピニルフェネチルアミ
ン）が、アセチルコリンエステラーゼ阻害とは別のメカ
ニズムでシナプス間隙のアセチルコリン神経伝達を調節
的に促進することができることを知見し、本発明を完成
した。
【０００６】
【化１】
【０００７】セレギリンは、１９６４年にハンガリーの
Ｊ．Ｋｎｏｌｌらによって合成された選択的ＭＡＯ−Ｂ
阻害剤（Ｂ型モノアミン酸化酵素阻害剤）であり、その
塩酸塩は、パーキンソン病の治療薬として現在外国にお
いて使用されている薬剤である。これまで、セレギリン
は、脳内ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の選択的阻害により、ドパミ
ンの分解を抑制し、シナプス間隙でのドパミン量を増加
させ、後シナプスへのドパミン受容体剌激を高め、アセ
チルコリン遊離を抑制して、中枢運動神経回路のドパミ
ン／アセチルコリンのバランスを是正する薬剤であると
されていた（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．，１８７，ｐ３６５〜３７１，１９７３、Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１８９，ｐ７３
３〜７４０，１９７４、Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒ
ａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，４３，ｐ１７７〜１９８，１９
７８、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇａｎ
ｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４６，ｐ２３７〜２６
２，１９８８）。
Ｊ．Ｋｎｏｌｌらによって合成された選択的ＭＡＯ−Ｂ
阻害剤（Ｂ型モノアミン酸化酵素阻害剤）であり、その
塩酸塩は、パーキンソン病の治療薬として現在外国にお
いて使用されている薬剤である。これまで、セレギリン
は、脳内ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の選択的阻害により、ドパミ
ンの分解を抑制し、シナプス間隙でのドパミン量を増加
させ、後シナプスへのドパミン受容体剌激を高め、アセ
チルコリン遊離を抑制して、中枢運動神経回路のドパミ
ン／アセチルコリンのバランスを是正する薬剤であると
されていた（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．，１８７，ｐ３６５〜３７１，１９７３、Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１８９，ｐ７３
３〜７４０，１９７４、Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒ
ａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，４３，ｐ１７７〜１９８，１９
７８、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇａｎ
ｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４６，ｐ２３７〜２６
２，１９８８）。
【０００８】それ故、これまでの知見に従えば、セレギ
リンはアセチルコリン遊離を抑制する薬剤であり、本発
明が目的とするアセチルコリン系神経伝達改善剤、すな
わち、アセチルコリン系神経の機能不全・脱落が関連し
ている老化、アルツハイマー病、パーキンソン病性痴
呆、ＨＩＶ性痴呆に認められる認知障害への治療改善剤
にはなりえないと考えられるものであった。
リンはアセチルコリン遊離を抑制する薬剤であり、本発
明が目的とするアセチルコリン系神経伝達改善剤、すな
わち、アセチルコリン系神経の機能不全・脱落が関連し
ている老化、アルツハイマー病、パーキンソン病性痴
呆、ＨＩＶ性痴呆に認められる認知障害への治療改善剤
にはなりえないと考えられるものであった。
【０００９】しかしながら、本発明者らは、セレギリン
がシグマ受容体に親和性を有し、この受容体を介し、ア
セチルコリン神経の膜電位を誘導し、シナプスでのエク
ソサイトシスを促進すること、この作用はレセプターを
介した二次的な膜電位依存性の反応であり、極めて調節
的であるので、副作用を発揮するところまではアセチル
コリンを遊離しないこと、さらに、セレギリンは認知障
害を示す疾病の共通した責任病巣と考えられているマイ
ネルト基底核−前頭皮質投射性コリン作動系に対し、よ
り特異的に作用する理想的な薬剤であることを知見し、
本発明を完成した。
がシグマ受容体に親和性を有し、この受容体を介し、ア
セチルコリン神経の膜電位を誘導し、シナプスでのエク
ソサイトシスを促進すること、この作用はレセプターを
介した二次的な膜電位依存性の反応であり、極めて調節
的であるので、副作用を発揮するところまではアセチル
コリンを遊離しないこと、さらに、セレギリンは認知障
害を示す疾病の共通した責任病巣と考えられているマイ
ネルト基底核−前頭皮質投射性コリン作動系に対し、よ
り特異的に作用する理想的な薬剤であることを知見し、
本発明を完成した。
【００１０】本発明におけるセレギリンの投与量は、塩
酸塩としておおよそ１〜４０ｍｇ／日、好ましくは２〜
１５ｍｇ／日、より好ましくは２．５〜１０ｍｇ／日で
あるが、勿論、これらの量以外でも、患者各々の症例に
合わせて適宜増減することは可能である。経口投与また
は非経口投与は、当業者における既知の技術に従って、
例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤、ハッ
プ剤、テープ剤、経皮用スプレー剤、経鼻用スプレー
剤、液剤、又は注射剤とすることで、好適な種々の製剤
形態を選択できるが、投与は、朝１回／日、または朝及
び昼間の２回／日が好ましく、夜又は就寝前の投与は望
ましくない。
酸塩としておおよそ１〜４０ｍｇ／日、好ましくは２〜
１５ｍｇ／日、より好ましくは２．５〜１０ｍｇ／日で
あるが、勿論、これらの量以外でも、患者各々の症例に
合わせて適宜増減することは可能である。経口投与また
は非経口投与は、当業者における既知の技術に従って、
例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤、ハッ
プ剤、テープ剤、経皮用スプレー剤、経鼻用スプレー
剤、液剤、又は注射剤とすることで、好適な種々の製剤
形態を選択できるが、投与は、朝１回／日、または朝及
び昼間の２回／日が好ましく、夜又は就寝前の投与は望
ましくない。
【００１１】本発明は次の諸例にて一層容易に理解され
るであろうが、この例は本発明を説明するものであっ
て、本発明の範囲を制限するものではない。
るであろうが、この例は本発明を説明するものであっ
て、本発明の範囲を制限するものではない。
【００１２】
【実施例１】マイネルト基底核のアセチルコリン神経が
投射している前頭皮質のアセチルコリン遊離に対するセ
レギリンの作用を検討した。前頭皮質のアセチルコリン
遊離を検討する方法は、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ
ｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３４
２，ｐ５２８〜５３４，１９９０記載の脳内微小透析法
を用い、まず透析プローブ用のガイドカニューレを脳定
位固定装置下にペントバルビタール麻酔ラット（ウイス
ター系 ＳＬＣ社、８〜９週齢）の前頭皮質に挿入し、
デンタルセメントで固定した（Ａ，２．０ｍｍ ａｎｄ
Ｌ，２．０ｍｍ，３０゜ａｎｇｌｅ：Ｐａｘｉｎｏｓ
Ｇ．ａｎｄＣ．Ｗａｔｓｏｎ，Ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒ
ａｉｎ ｉｎ ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ ｃｏｏｒ−ｄ
ｉｎａｔｅｓ．，２ｎｄ ｅｄ．，ＡｃａｄｅｍｉｃＰ
ｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９８６．）。その
後、２４時間以上ラットを単独飼育し麻酔の影響を取り
除き、透析プローブをラット頭部の固定したガイドカニ
ューレに挿入した。透析物を集めるに先立ち酸素をバブ
リングした１０μＭエゼリンを添加した灌流液を２．０
μｌ／分にて挿入したプローブに灌流し、その後、セレ
ギリン投与後２時間まで透析物を２０分間ごとにフラク
ションを採取し、直ちにアセチルコリンの量を下記条件
で、高速液体クロマトグラフィーを用いてピーク面積を
解析して定量した。
投射している前頭皮質のアセチルコリン遊離に対するセ
レギリンの作用を検討した。前頭皮質のアセチルコリン
遊離を検討する方法は、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ
ｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３４
２，ｐ５２８〜５３４，１９９０記載の脳内微小透析法
を用い、まず透析プローブ用のガイドカニューレを脳定
位固定装置下にペントバルビタール麻酔ラット（ウイス
ター系 ＳＬＣ社、８〜９週齢）の前頭皮質に挿入し、
デンタルセメントで固定した（Ａ，２．０ｍｍ ａｎｄ
Ｌ，２．０ｍｍ，３０゜ａｎｇｌｅ：Ｐａｘｉｎｏｓ
Ｇ．ａｎｄＣ．Ｗａｔｓｏｎ，Ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒ
ａｉｎ ｉｎ ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ ｃｏｏｒ−ｄ
ｉｎａｔｅｓ．，２ｎｄ ｅｄ．，ＡｃａｄｅｍｉｃＰ
ｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９８６．）。その
後、２４時間以上ラットを単独飼育し麻酔の影響を取り
除き、透析プローブをラット頭部の固定したガイドカニ
ューレに挿入した。透析物を集めるに先立ち酸素をバブ
リングした１０μＭエゼリンを添加した灌流液を２．０
μｌ／分にて挿入したプローブに灌流し、その後、セレ
ギリン投与後２時間まで透析物を２０分間ごとにフラク
ションを採取し、直ちにアセチルコリンの量を下記条件
で、高速液体クロマトグラフィーを用いてピーク面積を
解析して定量した。
【００１３】 サンプル注入 ：２０μｌ（透析物） 固定化酵素カラム ： アセチルコリンエステラーゼ・コリンオキシダー ゼ固定化カラム （ＢＡＳ社製） スチレンポリマーカラム：６０×２．０ｍｍ （ＢＡＳ社製） 測定温度 ：３０℃ 移動相（ｐＨ８．５） ：４５０μＭ ｓｏｄｉｕｍ ｏｃｔａｎｅ ｓｕｌ ｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ（イオンペア剤）を含む０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍ Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４／Ｈ３ＰＯ４ 流速 ：０．３ｍｌ／ｍｉｎ 電気化学検出器 ： ＬＣ−４１３ （ＢＡＳ社製） 印加電圧 ：４５０ｍＶ（ｖｓ Ａｇ／ＡｇＣｌ）
【００１４】投与前にフラクションされた透析液の濃度
を１００％とし、アセチルコリンの透析液中の濃度の経
時的変化をみた。セレギリンは前頭皮質のアセチルコリ
ン遊離を有意（Ｐ〈０．０５）に増加させた（図１）。
を１００％とし、アセチルコリンの透析液中の濃度の経
時的変化をみた。セレギリンは前頭皮質のアセチルコリ
ン遊離を有意（Ｐ〈０．０５）に増加させた（図１）。
【００１５】次にその用量反応関係をペンチレンテトラ
ゾールのものと比較した。シナプス間隙のアセチルコリ
ン過剰な増加は副作用として、不安やさらには痙攣を惹
起する。ペンチレンテトラゾールの痙攣惹起作用はシナ
プス間隙のアセチルコリンの過剰な増加と関連している
ことが分かっているので、その用量反応関係から痙攣閾
値を推定した。セレギリンの用量反応関係はペンチレン
テトラゾールの直線的な増加とは異なり、マイルドなも
のであり、セレギリンのシナプス間隙のアセチルコリン
増加作用は、副作用が発現する閾値以下のものであっ
た。（図２） また、セレギリンは線条体よりも、認知機能低下に関す
る疾病の責任病巣と考えられているマイネルト基底核−
前頭皮質投射性コリン作動系に対してより選択的にアセ
チルコリン遊離促進を奏する薬剤であると考えられた。
（図２）
ゾールのものと比較した。シナプス間隙のアセチルコリ
ン過剰な増加は副作用として、不安やさらには痙攣を惹
起する。ペンチレンテトラゾールの痙攣惹起作用はシナ
プス間隙のアセチルコリンの過剰な増加と関連している
ことが分かっているので、その用量反応関係から痙攣閾
値を推定した。セレギリンの用量反応関係はペンチレン
テトラゾールの直線的な増加とは異なり、マイルドなも
のであり、セレギリンのシナプス間隙のアセチルコリン
増加作用は、副作用が発現する閾値以下のものであっ
た。（図２） また、セレギリンは線条体よりも、認知機能低下に関す
る疾病の責任病巣と考えられているマイネルト基底核−
前頭皮質投射性コリン作動系に対してより選択的にアセ
チルコリン遊離促進を奏する薬剤であると考えられた。
（図２）
【００１６】
【図１】
【００１７】
【図２】
【００１８】
【実施例２】痴呆モデルに対するセレギリンの効果を検
討した。雄性ウイスター系ラット（日本ＳＬＣ，１０週
令）を用いた。実験に際し、約１週間の予備飼育後使用
した。温・湿度は、２３±３℃、５０±１０％で、１２
時間 （７〜１９時点灯）の明暗サイクル下で飼育され
た。飼料は、固型飼料ＭＦ（オリエンタル酵母）を飲料
水は水道水を自由に摂取させた。
討した。雄性ウイスター系ラット（日本ＳＬＣ，１０週
令）を用いた。実験に際し、約１週間の予備飼育後使用
した。温・湿度は、２３±３℃、５０±１０％で、１２
時間 （７〜１９時点灯）の明暗サイクル下で飼育され
た。飼料は、固型飼料ＭＦ（オリエンタル酵母）を飲料
水は水道水を自由に摂取させた。
【００１９】ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬
スコポラミンによる健忘症の誘発は試行の３０分前に臭
化スコポラミン１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．を投与し、モリ
ス水迷路実験（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍｏｒｒｉｓ：Ｊｏｕ
ｏｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｍｅｔ
ｈｏｄｓ，１１，４７−６０，１９８４）は、以下のよ
うに行った。
スコポラミンによる健忘症の誘発は試行の３０分前に臭
化スコポラミン１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．を投与し、モリ
ス水迷路実験（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍｏｒｒｉｓ：Ｊｏｕ
ｏｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｍｅｔ
ｈｏｄｓ，１１，４７−６０，１９８４）は、以下のよ
うに行った。
【００２０】ａ）水を迷路にいれ、プラットホームは水
面下２ｃｍとし、ミルクを入れ不透明とした。試験を通
じて、水迷路、プラットホームの実験室の位置は変えな
かった。実験室での主な備品及び実験中の実験者の位置
も変更しなかった。
面下２ｃｍとし、ミルクを入れ不透明とした。試験を通
じて、水迷路、プラットホームの実験室の位置は変えな
かった。実験室での主な備品及び実験中の実験者の位置
も変更しなかった。
【００２１】ｂ）１日２試行を５日間連続して行い、各
試行間のインターバルは６０秒とした。まず、スタート
地点においてラットを壁側に向かせ、プラットホームま
での到達時間を測定した。到達後、ラットはプラットホ
ームに１０秒間放置しておいた。９０秒以内に到達でき
ないラットは実験者がプラットホームにおき、１０秒間
放置した。
試行間のインターバルは６０秒とした。まず、スタート
地点においてラットを壁側に向かせ、プラットホームま
での到達時間を測定した。到達後、ラットはプラットホ
ームに１０秒間放置しておいた。９０秒以内に到達でき
ないラットは実験者がプラットホームにおき、１０秒間
放置した。
【００２２】その結果、セレギリンは２６日間連続投与
（０．２５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）により、スコポラミ
ンにより誘発された健忘症ラットのプラットホームまで
の到達潜時を有意（Ｐ＜０．０５）に短縮し、学習行動
を改善した。（図３）
（０．２５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）により、スコポラミ
ンにより誘発された健忘症ラットのプラットホームまで
の到達潜時を有意（Ｐ＜０．０５）に短縮し、学習行動
を改善した。（図３）
【００２３】
【図３】
【００２４】
【実施例３】トリチウム（３Ｈ−）ラベルしたシグマ受
容体リガンドを用い、シグマ受容体に対するセレギリン
の親和性を受容体結合実験にて検討した。リガンドには
シグマ受容体のサブタイプに非選択的なＤＴＧ（１，３
−ジ−０−トリル−グアニジン）とシグマ受容体サブタ
イブσ１に親和性の高い３−ＰＰＰ（３−（３−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（１−プロピル）ピペリジン）を
用いた。
容体リガンドを用い、シグマ受容体に対するセレギリン
の親和性を受容体結合実験にて検討した。リガンドには
シグマ受容体のサブタイプに非選択的なＤＴＧ（１，３
−ジ−０−トリル−グアニジン）とシグマ受容体サブタ
イブσ１に親和性の高い３−ＰＰＰ（３−（３−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（１−プロピル）ピペリジン）を
用いた。
【００２５】受容体結合実験は、以下のように行った。１）レセプター溶液の調製 Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（日本ＳＬＣ社）の全
脳を摘出し、重量を測定した。その重量の１０倍量の氷
冷０．３２Ｍスクロース溶液（ｐＨ７．４）中でホモジ
ナイズし（モーター回転式テフロン製ペストルを備えた
ガラス製ホモジナイザー）、懸濁物を４℃で９００×
ｇ、１０分間遠心した。得られた上清は４℃で２２００
０×ｇ、２０分間遠沈し、沈渣に５ｍＭリン酸バッファ
ー（ｐＨ７．４）を加えて懸濁した。この懸濁液を３７
℃、３０分間インキュベーションした後、再度４℃で２
２０００×ｇ、２０分間遠沈し、その沈渣に５ｍＭリン
酸バッファー（ｐＨ８．０）１０ｍｌを加えて懸濁させ
た。
脳を摘出し、重量を測定した。その重量の１０倍量の氷
冷０．３２Ｍスクロース溶液（ｐＨ７．４）中でホモジ
ナイズし（モーター回転式テフロン製ペストルを備えた
ガラス製ホモジナイザー）、懸濁物を４℃で９００×
ｇ、１０分間遠心した。得られた上清は４℃で２２００
０×ｇ、２０分間遠沈し、沈渣に５ｍＭリン酸バッファ
ー（ｐＨ７．４）を加えて懸濁した。この懸濁液を３７
℃、３０分間インキュベーションした後、再度４℃で２
２０００×ｇ、２０分間遠沈し、その沈渣に５ｍＭリン
酸バッファー（ｐＨ８．０）１０ｍｌを加えて懸濁させ
た。
【００２６】２）結合反応 チューブに５ｍＨリン酸バッファー（ｐＨ８．０）で調
製した３Ｈ−ＤＴＧ（デュポン社）５０μ１と１００μ
Ｍのハロペリドール（リプレーサー）５０μｌの非共存
下あるいは共存下に、調製したレセプター溶液を各々４
００μｌずつ添加して２５℃９０分間インキュベーショ
ンを行った。なお、ハロペリドール共存下での３Ｈ−Ｄ
ＴＧの結合値を非特異的結合によるものと見なし、非共
存下での３Ｈ−ＤＴＧ結合値（全結合値）から差し引い
た値を特異的結合値とした。反応停止後、ガラスファイ
バーフィルター（ボアサイズ：０．５μｍ，Ｗｈａｔｍ
ａｎ ＧＦ／Ｃ）でレセプターと結合した３Ｈ−ＤＴＧ
（結合型：Ｂ）と遊離型の３Ｈ−ＤＴＧ（遊離型：Ｆ）
をＢ／Ｆ分離装置（Ｂｒａｎｄｅｌ社）で分離し、結合
型のみを回収した。ガラスファイバーフィルターに吸着
した結合型は、氷冷生理食塩水で洗浄し、ガラスファイ
バーフィルターをバイアル瓶に移し、シンチレーション
カクテル１０ｍｌを加えて放射能を測定した。
製した３Ｈ−ＤＴＧ（デュポン社）５０μ１と１００μ
Ｍのハロペリドール（リプレーサー）５０μｌの非共存
下あるいは共存下に、調製したレセプター溶液を各々４
００μｌずつ添加して２５℃９０分間インキュベーショ
ンを行った。なお、ハロペリドール共存下での３Ｈ−Ｄ
ＴＧの結合値を非特異的結合によるものと見なし、非共
存下での３Ｈ−ＤＴＧ結合値（全結合値）から差し引い
た値を特異的結合値とした。反応停止後、ガラスファイ
バーフィルター（ボアサイズ：０．５μｍ，Ｗｈａｔｍ
ａｎ ＧＦ／Ｃ）でレセプターと結合した３Ｈ−ＤＴＧ
（結合型：Ｂ）と遊離型の３Ｈ−ＤＴＧ（遊離型：Ｆ）
をＢ／Ｆ分離装置（Ｂｒａｎｄｅｌ社）で分離し、結合
型のみを回収した。ガラスファイバーフィルターに吸着
した結合型は、氷冷生理食塩水で洗浄し、ガラスファイ
バーフィルターをバイアル瓶に移し、シンチレーション
カクテル１０ｍｌを加えて放射能を測定した。
【００２７】被験薬物および３Ｈ−ＤＴＧは、５ｍＭリ
ン酸バッファー（ｐＨ８．０）で溶解して使用し、添加
する３Ｈ−ＤＴＧの濃度は、８ｎＭ（最終濃度：０．８
ｎＭ）、被験薬物の濃度は、１０−８〜１０−４Ｍ（最
終濃度）とした。各薬物のシグマ受容体に対する結合特
異性は、各濃度での３Ｈ−ＤＴＧ結合値阻害率より求め
た５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で示した。３Ｈ−３−Ｐ
ＰＰの場合も上記の方法に順じ行った。また、３Ｈ−ラ
ベルしたフェンサイクリジン受容体リガンド（３Ｈ−Ｔ
ＣＰ（１−［１−（２−チエニル）シクロヘキシル］
ピペリジン）を用い、フェンサイクリジン受容体に対す
るセレギリンの親和性をも調べた。方法は上記の方法に
準じて行った。
ン酸バッファー（ｐＨ８．０）で溶解して使用し、添加
する３Ｈ−ＤＴＧの濃度は、８ｎＭ（最終濃度：０．８
ｎＭ）、被験薬物の濃度は、１０−８〜１０−４Ｍ（最
終濃度）とした。各薬物のシグマ受容体に対する結合特
異性は、各濃度での３Ｈ−ＤＴＧ結合値阻害率より求め
た５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で示した。３Ｈ−３−Ｐ
ＰＰの場合も上記の方法に順じ行った。また、３Ｈ−ラ
ベルしたフェンサイクリジン受容体リガンド（３Ｈ−Ｔ
ＣＰ（１−［１−（２−チエニル）シクロヘキシル］
ピペリジン）を用い、フェンサイクリジン受容体に対す
るセレギリンの親和性をも調べた。方法は上記の方法に
準じて行った。
【００２８】シグマ受容体と３Ｈ−ＤＴＧの結合に対す
るセレギリンのＩＣ５０は３×１０−６Ｍであった。一
方、３Ｈ−３−ＰＰＰの結合に対するセレギリンのＩＣ
５０は３×１０−７Ｍであった。このことから、セレギ
リンは、シグマ受容体サブタイプσ１により親和性の高
いリガンドであると考えられる。
るセレギリンのＩＣ５０は３×１０−６Ｍであった。一
方、３Ｈ−３−ＰＰＰの結合に対するセレギリンのＩＣ
５０は３×１０−７Ｍであった。このことから、セレギ
リンは、シグマ受容体サブタイプσ１により親和性の高
いリガンドであると考えられる。
【００２９】Ｎ−アリルノルメタゾシン（Ｎ−Ａｌｌｙ
ｌｎｏｒｍｅｔａｚｏｃｉｎｅ）などのベンゾモルファ
ン系化合物は、シグマ受容体リガンドでもあり、フェン
サイクリジン受容体にも親和性を有している。フェンサ
イクリジン受容体は、Ｎ−アリルノルメタゾシンが引き
起こす精神分裂病様症状などの副作用と関連しているこ
とが知られている。１０−５Ｍのセレギリンは、フェン
サイクリジン受容体に対する３Ｈ−ＴＣＰの結合を全く
阻害しなかった。このことより、セレギリンが他のベン
ゾモルファン系シグマリガンドとは異なり、フェンサイ
クリジン受容体に対しては親和性を示さない安全なシグ
マ受容体リガンドであることが示された。
ｌｎｏｒｍｅｔａｚｏｃｉｎｅ）などのベンゾモルファ
ン系化合物は、シグマ受容体リガンドでもあり、フェン
サイクリジン受容体にも親和性を有している。フェンサ
イクリジン受容体は、Ｎ−アリルノルメタゾシンが引き
起こす精神分裂病様症状などの副作用と関連しているこ
とが知られている。１０−５Ｍのセレギリンは、フェン
サイクリジン受容体に対する３Ｈ−ＴＣＰの結合を全く
阻害しなかった。このことより、セレギリンが他のベン
ゾモルファン系シグマリガンドとは異なり、フェンサイ
クリジン受容体に対しては親和性を示さない安全なシグ
マ受容体リガンドであることが示された。
【図１】前頭皮質アセチルコリン作動性神経からのアセ
チルコリン放出量に対するセレギリン（塩酸塩）の作用
を示す図である。図の縦軸は、セリギリン（塩酸塩）投
与前のアセチルコリン濃度を１００％としたアセチルコ
リンの濃度％を表し、横軸は、経過時間（分）を表す。
チルコリン放出量に対するセレギリン（塩酸塩）の作用
を示す図である。図の縦軸は、セリギリン（塩酸塩）投
与前のアセチルコリン濃度を１００％としたアセチルコ
リンの濃度％を表し、横軸は、経過時間（分）を表す。
【図２】セレギリン（塩酸塩）及びペンチレンテトラゾ
ールの投与量とアセチルコリン増加率との用量−反応曲
線を示す図である。尚図の縦軸は、セリギリン（塩酸
塩）またはペンチレンテトラゾール投与前のアセチルコ
リン濃度を１００％とした場合のアセチルコリンの濃度
％を表し、横軸は、薬物投与量を表す。
ールの投与量とアセチルコリン増加率との用量−反応曲
線を示す図である。尚図の縦軸は、セリギリン（塩酸
塩）またはペンチレンテトラゾール投与前のアセチルコ
リン濃度を１００％とした場合のアセチルコリンの濃度
％を表し、横軸は、薬物投与量を表す。
【図３】正常ラット、生理食塩水投与のスコポラミン健
忘症誘発ラット及びセレギリン（塩酸塩）投与のスコポ
ラミン健忘症誘発ラットにおいて、モリス水迷路の水面
下プラットホームに到着するまでの平均潜時（±Ｓ．
Ｅ．）を比較した結果を示す図である。
忘症誘発ラット及びセレギリン（塩酸塩）投与のスコポ
ラミン健忘症誘発ラットにおいて、モリス水迷路の水面
下プラットホームに到着するまでの平均潜時（±Ｓ．
Ｅ．）を比較した結果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 関本 裕子 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社内 (72)発明者 島津 誠一郎 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社内
Claims (4)
- 【請求項１】セレギリンまたはその薬理学的に許容され
る塩を有効成分とするアセチルコリン系神経伝達改善剤 - 【請求項２】アセチルコリン系神経の機能不全・脱落が
関連している老化、アルツハイマー病、パーキンソン病
性痴呆、ＨＩＶ性痴呆のいずれかにおける請求項１記載
のアセチルコリン系神経伝達改善剤 - 【請求項３】シグマ受容体を介することを特徴とする請
求項１記載のアセチルコリン系神経伝達改善剤 - 【請求項４】シグマ受容体を介することを特徴とする請
求項２記載のアセチルコリン系神経伝達改善剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15879696A JP4600610B2 (ja) | 1996-05-15 | 1996-05-15 | アセチルコリン系神経伝達改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15879696A JP4600610B2 (ja) | 1996-05-15 | 1996-05-15 | アセチルコリン系神経伝達改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09301857A true JPH09301857A (ja) | 1997-11-25 |
| JP4600610B2 JP4600610B2 (ja) | 2010-12-15 |
Family
ID=15679544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15879696A Expired - Lifetime JP4600610B2 (ja) | 1996-05-15 | 1996-05-15 | アセチルコリン系神経伝達改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4600610B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064462A1 (en) * | 1999-04-21 | 2000-11-02 | Yuyu Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing selegiline and ginkgo biloba extract useful for dementia |
| CN109069414A (zh) * | 2016-02-11 | 2018-12-21 | 西格马瑟拉公司 | 用于治疗神经退行性疾病的伊格美新 |
-
1996
- 1996-05-15 JP JP15879696A patent/JP4600610B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064462A1 (en) * | 1999-04-21 | 2000-11-02 | Yuyu Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing selegiline and ginkgo biloba extract useful for dementia |
| CN109069414A (zh) * | 2016-02-11 | 2018-12-21 | 西格马瑟拉公司 | 用于治疗神经退行性疾病的伊格美新 |
| JP2019504872A (ja) * | 2016-02-11 | 2019-02-21 | シグマテラ・ソシエテ・パ・アクシオンス・シンプリフィエ | 神経変性疾患の治療に使用するためのイグメシン |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4600610B2 (ja) | 2010-12-15 |
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