JPH05286858A - 神経退行性疾患の治療 - Google Patents
神経退行性疾患の治療Info
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- JPH05286858A JPH05286858A JP4314452A JP31445292A JPH05286858A JP H05286858 A JPH05286858 A JP H05286858A JP 4314452 A JP4314452 A JP 4314452A JP 31445292 A JP31445292 A JP 31445292A JP H05286858 A JPH05286858 A JP H05286858A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式
（式中、ＲはＨ又はアルキルを表し、Ｒ’はアルキル、
アルコキシ又はヒドロキシを表し、Ｘはハロゲン又はア
ルキルを表し、ｍは０〜４の整数を表し、そしてｎは０
〜５の整数を表す）を有する有効量の化合物を含む神経
退行性疾患の治療剤。 【効果】 上記化合物は神経退行性疾患を有する患者の
治療、特にコリン作動性欠乏を生じる疾患の患者の治療
に有効である。
アルコキシ又はヒドロキシを表し、Ｘはハロゲン又はア
ルキルを表し、ｍは０〜４の整数を表し、そしてｎは０
〜５の整数を表す）を有する有効量の化合物を含む神経
退行性疾患の治療剤。 【効果】 上記化合物は神経退行性疾患を有する患者の
治療、特にコリン作動性欠乏を生じる疾患の患者の治療
に有効である。
Description
【０００１】
【発明の背景】本発明は、神経退行性疾患を有する患者
の治療方法、特に、コリン作動性欠乏を生じるそれらの
病気を患っている患者の治療方法に関する。
の治療方法、特に、コリン作動性欠乏を生じるそれらの
病気を患っている患者の治療方法に関する。
【０００２】アルツハイマー型の老人性痴呆（ＳＤＡ
Ｔ）は、衰弱性神経退行性疾患であり、主として年配者
を苦しめ、進行性の知力及び人格の衰え並びに記憶、理
解力、推理力、適応力及び判断力の喪失を特徴とする。
この病気の１つの特徴は、コリン作動性系の機能に見ら
れる衰え、特にコリン作動性ニューロン（即ち、学習及
び記憶の機構に関係すると思われる神経伝達物質である
アセチルコリンを放出するニューロン）の著しい消耗で
ある。Jones 等、 Intern. J. Neurosci., 50巻、147頁(1
990); Perry, Br. Med. Bull., 42 巻、 63頁(1986)及び
Sitaram等、 Science, 201巻、274頁(1978)を参照された
い。ニコチン性アセチルコリン受容体（ニコチン及び他
のニコチン性アゴニストと高い親和性で結合する）がＳ
ＤＡＴの進行の間に消耗することが観察された。Giacob
ini, J. Neurosci. Res., 27巻、548頁(1990)及びNeurol
ogy, 36 巻、 1490頁(1986)を参照されたい。それ故、ア
セチルコリンの代わりにニコチン性受容体を直接活性化
するか又はそれらのニコチン性受容体の損失を最少化す
るように作用する治療用化合物を供給することは望まし
いようである。
Ｔ）は、衰弱性神経退行性疾患であり、主として年配者
を苦しめ、進行性の知力及び人格の衰え並びに記憶、理
解力、推理力、適応力及び判断力の喪失を特徴とする。
この病気の１つの特徴は、コリン作動性系の機能に見ら
れる衰え、特にコリン作動性ニューロン（即ち、学習及
び記憶の機構に関係すると思われる神経伝達物質である
アセチルコリンを放出するニューロン）の著しい消耗で
ある。Jones 等、 Intern. J. Neurosci., 50巻、147頁(1
990); Perry, Br. Med. Bull., 42 巻、 63頁(1986)及び
Sitaram等、 Science, 201巻、274頁(1978)を参照された
い。ニコチン性アセチルコリン受容体（ニコチン及び他
のニコチン性アゴニストと高い親和性で結合する）がＳ
ＤＡＴの進行の間に消耗することが観察された。Giacob
ini, J. Neurosci. Res., 27巻、548頁(1990)及びNeurol
ogy, 36 巻、 1490頁(1986)を参照されたい。それ故、ア
セチルコリンの代わりにニコチン性受容体を直接活性化
するか又はそれらのニコチン性受容体の損失を最少化す
るように作用する治療用化合物を供給することは望まし
いようである。
【０００３】パーキンソン病（ＰＤ）は、現在原因の不
明の衰弱性の神経退行性疾患であり、震え及び筋肉の硬
直を特徴とする。この病気の特徴は、ドーパミン作動性
（即ち、ドーパミンを分泌する）ニューロンの退行を含
むことであるらしい。そのようなドーパミン作動性ニュ
ーロンと関連するニコチン性受容体の付随的喪失という
この病気の１つの徴候が観察された（ドーパミン分泌の
過程を調節すると考えられている）。Rinne 等、 Brain
Res., 54巻、 167-170 頁(1991)及びClark 等、Br. J. Ph
arm.、85巻、827-835頁(1985)参照。
明の衰弱性の神経退行性疾患であり、震え及び筋肉の硬
直を特徴とする。この病気の特徴は、ドーパミン作動性
（即ち、ドーパミンを分泌する）ニューロンの退行を含
むことであるらしい。そのようなドーパミン作動性ニュ
ーロンと関連するニコチン性受容体の付随的喪失という
この病気の１つの徴候が観察された（ドーパミン分泌の
過程を調節すると考えられている）。Rinne 等、 Brain
Res., 54巻、 167-170 頁(1991)及びClark 等、Br. J. Ph
arm.、85巻、827-835頁(1985)参照。
【０００４】ＳＤＡＴを治療するための幾らかの試みが
なされた。例えば、ニコチンは、急性投与においてニコ
チン性コリン作動性受容体を活性化する能力を有し且つ
動物への慢性的投与においてそのような受容体の数の増
加を導出させることが示唆された。Rowell, Adv. Beha
v. Biol.,31巻、191頁(1987)及びMarks, J. Pharmacol.E
xp. Ther., 226巻、817頁(1983)参照。他の研究は、ニコ
チンが脳組織におけるアセチルコリンの放出を導出し、
認識機能を改善し、そして注意力を増すために直接作用
し得ることを示す。Rowell等、 J. Neurochem.,43巻、 15
93頁(1984); Hodges等、 Bio. of Nic., Lippiello 等
編、157頁(1991);Sahakian 等、Br. J. Psych.,154巻、797
頁(1989); 及びLeesonの米国特許第４，９６５，０７４
号を参照されたい。
なされた。例えば、ニコチンは、急性投与においてニコ
チン性コリン作動性受容体を活性化する能力を有し且つ
動物への慢性的投与においてそのような受容体の数の増
加を導出させることが示唆された。Rowell, Adv. Beha
v. Biol.,31巻、191頁(1987)及びMarks, J. Pharmacol.E
xp. Ther., 226巻、817頁(1983)参照。他の研究は、ニコ
チンが脳組織におけるアセチルコリンの放出を導出し、
認識機能を改善し、そして注意力を増すために直接作用
し得ることを示す。Rowell等、 J. Neurochem.,43巻、 15
93頁(1984); Hodges等、 Bio. of Nic., Lippiello 等
編、157頁(1991);Sahakian 等、Br. J. Psych.,154巻、797
頁(1989); 及びLeesonの米国特許第４，９６５，０７４
号を参照されたい。
【０００５】ニコチン化合物の患者への投与によるＳＤ
ＡＴ及びＰＤ等の神経退行性疾患の治療法を提供するこ
とは望ましい。
ＡＴ及びＰＤ等の神経退行性疾患の治療法を提供するこ
とは望ましい。
【０００６】発明の要約 本発明は、神経退行性疾患の治療法に関する。この方法
は、そのような病気（例えば、ＳＤＡＴ又はＰＤ）を患
っている患者を有効量のコチニン化合物で治療すること
を含む。
は、そのような病気（例えば、ＳＤＡＴ又はＰＤ）を患
っている患者を有効量のコチニン化合物で治療すること
を含む。
【０００７】本発明の方法は、これらの化合物が(i) ニ
コチン性受容体を活性化する薬理学的アゴニストとして
作用し、且つ(ii)神経伝達物質の分泌を導出する能力を
有しているので患者に恩恵を与える。更に、これらの化
合物は、(i) 患者の脳のニコチン性コリン作動性受容体
の数を増し、及び(ii)神経防御効果を示す能力を有して
いると期待される。
コチン性受容体を活性化する薬理学的アゴニストとして
作用し、且つ(ii)神経伝達物質の分泌を導出する能力を
有しているので患者に恩恵を与える。更に、これらの化
合物は、(i) 患者の脳のニコチン性コリン作動性受容体
の数を増し、及び(ii)神経防御効果を示す能力を有して
いると期待される。
【０００８】好ましい実施態様の詳細な説明 本発明は、ＳＤＡＴ及びＰＤ等の神経退行性疾患の治療
法に関する。特に、その方法は、患者を下記の一般式を
有する有効量の化合物で治療することを含む：
法に関する。特に、その方法は、患者を下記の一般式を
有する有効量の化合物で治療することを含む：
【化２】 ｛式中、Ｒは、Ｈ或は、直鎖又は分岐鎖アルキル等のア
ルキル（例えば、Ｃ1 〜Ｃ5 又は他の低級アルキル）を
表し；Ｒ’は、水素以外の置換基（例えは、Ｃ1〜Ｃ7
を含む低級直鎖又は分岐鎖アルキル等のアルキル基；水
酸基；又は１〜７炭素原子を含むアルコキシ等のアルコ
キシ基）を表し；そしてＸは、水素以外の置換基（例え
ば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ等のハロゲン或はＣ1 〜Ｃ7
を含む低級直鎖又は分岐鎖アルキル等のアルキル）であ
る。ピリジン環の１つ以上の炭素原子及び／又はピロリ
ジン環の１つ以上の炭素原子は、水素以外の置換基を含
んでよい（例えば、ピリジン環の場合には、ハロゲン又
はアルキル置換基；及びピロリジン環の場合には、アル
キル置換基）。ｍは０〜４に及び得る整数であり、ｎは
０〜５に及び得る整数（好ましくは０〜３）である。こ
の化合物は、しばしば、５位置換した及び／又は３’置
換した化合物であり得る｝。
ルキル（例えば、Ｃ1 〜Ｃ5 又は他の低級アルキル）を
表し；Ｒ’は、水素以外の置換基（例えは、Ｃ1〜Ｃ7
を含む低級直鎖又は分岐鎖アルキル等のアルキル基；水
酸基；又は１〜７炭素原子を含むアルコキシ等のアルコ
キシ基）を表し；そしてＸは、水素以外の置換基（例え
ば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ等のハロゲン或はＣ1 〜Ｃ7
を含む低級直鎖又は分岐鎖アルキル等のアルキル）であ
る。ピリジン環の１つ以上の炭素原子及び／又はピロリ
ジン環の１つ以上の炭素原子は、水素以外の置換基を含
んでよい（例えば、ピリジン環の場合には、ハロゲン又
はアルキル置換基；及びピロリジン環の場合には、アル
キル置換基）。ｍは０〜４に及び得る整数であり、ｎは
０〜５に及び得る整数（好ましくは０〜３）である。こ
の化合物は、しばしば、５位置換した及び／又は３’置
換した化合物であり得る｝。
【０００９】これらの化合物は、ラセミ体混合物として
又は鏡像異性体として用いることが出来る。これらの化
合物は、塩の形態（例えば、塩化物、硫酸塩、フマル酸
塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸
塩又は酒石酸塩）にて用いることが出来る。
又は鏡像異性体として用いることが出来る。これらの化
合物は、塩の形態（例えば、塩化物、硫酸塩、フマル酸
塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸
塩又は酒石酸塩）にて用いることが出来る。
【００１０】これらの化合物を投与する方法は変え得
る。これらの化合物は、吸入によって鼻からエアゾール
の形態で、或は、Brooks等の米国特許第４，９２２，９
０１号及びClearman等の第５，０９９，８６１号に記載
の型の送達用物品を用いて、経口で（例えば、水性液体
等の溶媒中、又は固体担体中の液体形態で）；静脈経由
で（例えば、生理食塩水中で）；又は皮膚を通して（例
えば、経皮パッチを用いて）投与することが出来る。そ
のような化合物を投与するための典型的な方法は、当業
者には明白であろう。本発明による有用な化合物を投与
するのに適したある種の方法は、Leesonの米国特許第
４，９６５，０７４号に記載されている。ヒト又は他の
動物等の温血動物への投与は、断続的、漸進的、連続
的、定常的又は制御された速度であってよい。
る。これらの化合物は、吸入によって鼻からエアゾール
の形態で、或は、Brooks等の米国特許第４，９２２，９
０１号及びClearman等の第５，０９９，８６１号に記載
の型の送達用物品を用いて、経口で（例えば、水性液体
等の溶媒中、又は固体担体中の液体形態で）；静脈経由
で（例えば、生理食塩水中で）；又は皮膚を通して（例
えば、経皮パッチを用いて）投与することが出来る。そ
のような化合物を投与するための典型的な方法は、当業
者には明白であろう。本発明による有用な化合物を投与
するのに適したある種の方法は、Leesonの米国特許第
４，９６５，０７４号に記載されている。ヒト又は他の
動物等の温血動物への投与は、断続的、漸進的、連続
的、定常的又は制御された速度であってよい。
【００１１】この化合物の投与量は、患者が患っている
神経退行性疾患を治療するのに有効な量である。“有効
量”又は“有効投与量”とは、患者の血液脳関門を通過
し、患者の脳内の関連受容体部位に結合し、そして神経
薬理学的効果を導出する（例えば、神経伝達物質の分泌
を導出し、そうして、病気の治療効果を生じる）のに十
分な量をいう。神経退行性疾患の治療は、特定の病気の
徴候の減少を含む。
神経退行性疾患を治療するのに有効な量である。“有効
量”又は“有効投与量”とは、患者の血液脳関門を通過
し、患者の脳内の関連受容体部位に結合し、そして神経
薬理学的効果を導出する（例えば、神経伝達物質の分泌
を導出し、そうして、病気の治療効果を生じる）のに十
分な量をいう。神経退行性疾患の治療は、特定の病気の
徴候の減少を含む。
【００１２】ヒトの患者について、典型的な化合物の有
効投与量は、一般に、患者の体重１ｋｇ当り、約１５０
μｇを超えず、しばしば約１００μｇを超えず、頻繁に
約５０μｇを超えない。ヒトの患者について、典型的な
化合物の有効投与量は、一般に、患者の体重１ｋｇ当
り、少なくとも約５μｇ、しばしば少なくとも約１０μ
ｇ、頻繁に少なくとも約２５μｇである。ヒトの患者に
ついて、典型的な化合物の有効投与量は、一般に、この
化合物を、少なくとも約２．０ｍｇ／時／患者の量で、
しばしば少なくとも約１．０ｍｇ／時／患者の量で、頻
繁に少なくとも約０．１ｍｇ／時／患者の量で投与する
必要がある。ヒトの患者について、典型的な化合物の有
効投与量は、一般に、約１０ｍｇ／時／患者を超えず、
しばしば約５ｍｇ／時／患者を超えず、頻繁に約２．５
ｍｇ／時／患者を超えない。
効投与量は、一般に、患者の体重１ｋｇ当り、約１５０
μｇを超えず、しばしば約１００μｇを超えず、頻繁に
約５０μｇを超えない。ヒトの患者について、典型的な
化合物の有効投与量は、一般に、患者の体重１ｋｇ当
り、少なくとも約５μｇ、しばしば少なくとも約１０μ
ｇ、頻繁に少なくとも約２５μｇである。ヒトの患者に
ついて、典型的な化合物の有効投与量は、一般に、この
化合物を、少なくとも約２．０ｍｇ／時／患者の量で、
しばしば少なくとも約１．０ｍｇ／時／患者の量で、頻
繁に少なくとも約０．１ｍｇ／時／患者の量で投与する
必要がある。ヒトの患者について、典型的な化合物の有
効投与量は、一般に、約１０ｍｇ／時／患者を超えず、
しばしば約５ｍｇ／時／患者を超えず、頻繁に約２．５
ｍｇ／時／患者を超えない。
【００１３】本発明の方法に有用な化合物は、患者の血
液脳関門を通過する能力を有する。それ故、そのような
化合物は、患者の中枢神経系に入る能力を有する。本発
明の実施において有用な典型的な化合物のログＰ値は、
一般に、０より大きく、しばしば約０．１より大きく、
頻繁に約０．５より大きい。そのような典型的な化合物
のログＰ値は、一般に、約３．０より小さく、しばしば
約２．５より小さく、頻繁に約２．０より小さい。ログ
Ｐ値は、化合物の生体膜等の拡散バリヤーを通過する能
力の尺度を与える。Hansch等、 J. Med. Chem.,11巻、1頁
(1968)参照。
液脳関門を通過する能力を有する。それ故、そのような
化合物は、患者の中枢神経系に入る能力を有する。本発
明の実施において有用な典型的な化合物のログＰ値は、
一般に、０より大きく、しばしば約０．１より大きく、
頻繁に約０．５より大きい。そのような典型的な化合物
のログＰ値は、一般に、約３．０より小さく、しばしば
約２．５より小さく、頻繁に約２．０より小さい。ログ
Ｐ値は、化合物の生体膜等の拡散バリヤーを通過する能
力の尺度を与える。Hansch等、 J. Med. Chem.,11巻、1頁
(1968)参照。
【００１４】本発明の方法に有用な化合物は、患者の脳
のニコチン性コリン作動性受容体に結合し、それ故に、
その活性化を生じる能力を有する。そのような化合物
は、それ自体、ニコチンアゴニストとして作用する能力
を有する。本発明の実施において有用な典型的な化合物
の受容体結合定数は、一般に、約１ｎＭを超え、しばし
ば約２００ｎＭを超え、頻繁に約５００ｎＭを超える。
そのような典型的な化合物の受容体結合定数は、一般
に、約１０μＭより小さく、しばしば約７μＭより小さ
く、頻繁に約２μＭより小さい。受容体結合定数は、こ
の化合物の、患者のある種の脳細胞の関連受容体の半数
に結合する能力の尺度を与える。Cheng 等、Biochem. Ph
armacol.,22 巻、 3099-3108 頁(1973)参照。
のニコチン性コリン作動性受容体に結合し、それ故に、
その活性化を生じる能力を有する。そのような化合物
は、それ自体、ニコチンアゴニストとして作用する能力
を有する。本発明の実施において有用な典型的な化合物
の受容体結合定数は、一般に、約１ｎＭを超え、しばし
ば約２００ｎＭを超え、頻繁に約５００ｎＭを超える。
そのような典型的な化合物の受容体結合定数は、一般
に、約１０μＭより小さく、しばしば約７μＭより小さ
く、頻繁に約２μＭより小さい。受容体結合定数は、こ
の化合物の、患者のある種の脳細胞の関連受容体の半数
に結合する能力の尺度を与える。Cheng 等、Biochem. Ph
armacol.,22 巻、 3099-3108 頁(1973)参照。
【００１５】本発明の方法に有用な化合物は、神経終末
標品（即ち、シナプトソーム）から神経伝達物質の分泌
を効果的に導出することによりニコチン作用を示す能力
を有する。そのような化合物は、それ自体、関連ニュー
ロンに、アセチルコリン、ドーパミン、及び他の神経伝
達物質の放出又は分泌を引き起こす能力を有する。一般
的に、本発明の実施において有用な典型的な化合物は、
等モル量の（Ｓ）−（−）−ニコチンによって導出され
るものの少なくとも約５％の量で、しばしば少なくとも
約２５％の量で、頻繁に少なくとも約５０％の量でドー
パミンの分泌を与える。
標品（即ち、シナプトソーム）から神経伝達物質の分泌
を効果的に導出することによりニコチン作用を示す能力
を有する。そのような化合物は、それ自体、関連ニュー
ロンに、アセチルコリン、ドーパミン、及び他の神経伝
達物質の放出又は分泌を引き起こす能力を有する。一般
的に、本発明の実施において有用な典型的な化合物は、
等モル量の（Ｓ）−（−）−ニコチンによって導出され
るものの少なくとも約５％の量で、しばしば少なくとも
約２５％の量で、頻繁に少なくとも約５０％の量でドー
パミンの分泌を与える。
【００１６】下記の実施例を、この発明の種々の好まし
い実施態様を更に説明するために提供するが、その範囲
を制限するものと解釈してはならない。特に記さない限
り、すべての部及びパーセントは重量によるものであ
る。
い実施態様を更に説明するために提供するが、その範囲
を制限するものと解釈してはならない。特に記さない限
り、すべての部及びパーセントは重量によるものであ
る。
【００１７】
【実施例】実施例１ マウス（ＤＢＡ株）を、１２時間明／暗サイクルに維持
し、Wayne Lab Blox（ウィスコンシン、Madison ）によ
って供給する水及び食餌を自由に取らせた。本研究に用
いた動物は、６０〜９０日齢で且つ体重２０〜２５ｇで
あった。雄及び雌の両方の脳組織のプールから脳膜標本
を得た。
し、Wayne Lab Blox（ウィスコンシン、Madison ）によ
って供給する水及び食餌を自由に取らせた。本研究に用
いた動物は、６０〜９０日齢で且つ体重２０〜２５ｇで
あった。雄及び雌の両方の脳組織のプールから脳膜標本
を得た。
【００１８】マウスを頸部脱臼によって殺した。脳を取
り出して氷冷プラットホーム上に置いた。小脳を除去
し、残りの組織を１０倍容の氷冷緩衝液（Krebs-Ringer
s HEPES:１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、
２．５ｍＭ ＣａＣｌ2 、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4 、２
０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨをＮａＯＨで７．５とする）
中に入れ（重量：容量）、ガラステフロン組織グライン
ダーでホモジェナイズした。その結果生じたホモジェネ
ートを１８０００×ｇで２０分間遠心分離し、その結果
生じたペレットを２０倍容の水に再懸濁した。６０分間
４℃でのインキュベーションの後、１８０００×ｇで２
０分間の遠心分離によって新たなペレットを集めた。１
０倍容の緩衝液に再懸濁した後、再び１８０００×ｇで
２０分間の遠心分離によって新たな最終ペレットを集め
た。各遠心分離ステップの前に、懸濁液を３７℃で５分
間インキュベートして内因性アセチルコリンの加水分解
を促進させた。最終ペレットに緩衝液を重層して、−７
０℃に保存した。アッセイの日に、そのペレットを解凍
し、緩衝液に再懸濁し、そして１８０００×ｇで２０分
間遠心分離した。その結果得られたペレットを緩衝液に
再懸濁して最終濃度を約５ｍｇ蛋白質／ｍｌとした。蛋
白質を、ウシ血清アルブミンを標準として、Lawry 等、
J. Biol. Chem.,193巻、265-275頁(1951)の方法によって
定量した。
り出して氷冷プラットホーム上に置いた。小脳を除去
し、残りの組織を１０倍容の氷冷緩衝液（Krebs-Ringer
s HEPES:１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、
２．５ｍＭ ＣａＣｌ2 、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4 、２
０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨをＮａＯＨで７．５とする）
中に入れ（重量：容量）、ガラステフロン組織グライン
ダーでホモジェナイズした。その結果生じたホモジェネ
ートを１８０００×ｇで２０分間遠心分離し、その結果
生じたペレットを２０倍容の水に再懸濁した。６０分間
４℃でのインキュベーションの後、１８０００×ｇで２
０分間の遠心分離によって新たなペレットを集めた。１
０倍容の緩衝液に再懸濁した後、再び１８０００×ｇで
２０分間の遠心分離によって新たな最終ペレットを集め
た。各遠心分離ステップの前に、懸濁液を３７℃で５分
間インキュベートして内因性アセチルコリンの加水分解
を促進させた。最終ペレットに緩衝液を重層して、−７
０℃に保存した。アッセイの日に、そのペレットを解凍
し、緩衝液に再懸濁し、そして１８０００×ｇで２０分
間遠心分離した。その結果得られたペレットを緩衝液に
再懸濁して最終濃度を約５ｍｇ蛋白質／ｍｌとした。蛋
白質を、ウシ血清アルブミンを標準として、Lawry 等、
J. Biol. Chem.,193巻、265-275頁(1951)の方法によって
定量した。
【００１９】Ｌ−［ 3Ｈ］ニコチンの結合を、Romano
等、Science,210巻、647-650頁(1980)の方法の変法をMark
s 等、Mol. Pharmacol., 30巻、427-436頁(1986)に記載さ
れたように用いて測定した。Ｌ−［ 3Ｈ］ニコチンの結
合を、２時間の４℃でのインキュベーションを用いて測
定した。インキュベーションは、約５００μｇの蛋白質
を含んで、１２ｍｍ×７５ｍｍポリプロピレン試験管中
で２５０μｌの最終インキュベーション容積で行なっ
た。インキュベーション緩衝液は、２００ｍＭ ＴＲＩ
Ｓ緩衝液（ｐＨ７．５）を含むKrebs-Ringers HEPES で
あった。結合反応を、０．５％ポリエチレンイミンを含
む緩衝液に浸したガラス繊維フィルター（Micro Filtra
tion Systems）上での、結合したリガンドを含む蛋白質
の濾過によって停止させた。濾過の真空は、−５０〜−
１００トルであった。各フィルターを３ｍｌの氷冷緩衝
液で５回洗った。濾過装置は、使用前に２℃に冷却し且
つ濾過工程の間冷却し続けた。非特異的結合を、インキ
ュベーションに１０μＭの非放射性ニコチンを含ませる
ことによって測定した。Ｌ−［ 3Ｈ］ニコチンの結合の
試験化合物による阻害を、インキュベーションに試験化
合物を８通りの異なる濃度で含ませることによって測定
した。阻害プロフィルを１０ｎＭのＬ−［ 3Ｈ］ニコチ
ンを用いて測定し、ＩＣ50値を、特異的Ｌ−［ 3Ｈ］ニ
コチン結合の５０パーセントを阻害する化合物の濃度と
して見積もった。阻害定数（Ｋｉ値）をＩＣ50値からCh
eng 等、Biochem. Pharmacol., 22巻、3099-3108頁(1973)
の方法を用いて計算した。上記の阻害曲線から１００μ
Ｍより小さい阻害定数が測定されたすべての化合物につ
いてのＫｉ値も又、阻害について２、８及び２０ｎＭの
濃度のＬ−［ 3Ｈ］ニコチンを用いて測定したDixon プ
ロットを用いて独立に計算した。すべての実験で用いた
Ｌ−［ 3Ｈ］ニコチンは、Romm等、Life Sci., 46巻、935
-943頁(1990)の方法によってクロマトグラフィーで精製
した。
等、Science,210巻、647-650頁(1980)の方法の変法をMark
s 等、Mol. Pharmacol., 30巻、427-436頁(1986)に記載さ
れたように用いて測定した。Ｌ−［ 3Ｈ］ニコチンの結
合を、２時間の４℃でのインキュベーションを用いて測
定した。インキュベーションは、約５００μｇの蛋白質
を含んで、１２ｍｍ×７５ｍｍポリプロピレン試験管中
で２５０μｌの最終インキュベーション容積で行なっ
た。インキュベーション緩衝液は、２００ｍＭ ＴＲＩ
Ｓ緩衝液（ｐＨ７．５）を含むKrebs-Ringers HEPES で
あった。結合反応を、０．５％ポリエチレンイミンを含
む緩衝液に浸したガラス繊維フィルター（Micro Filtra
tion Systems）上での、結合したリガンドを含む蛋白質
の濾過によって停止させた。濾過の真空は、−５０〜−
１００トルであった。各フィルターを３ｍｌの氷冷緩衝
液で５回洗った。濾過装置は、使用前に２℃に冷却し且
つ濾過工程の間冷却し続けた。非特異的結合を、インキ
ュベーションに１０μＭの非放射性ニコチンを含ませる
ことによって測定した。Ｌ−［ 3Ｈ］ニコチンの結合の
試験化合物による阻害を、インキュベーションに試験化
合物を８通りの異なる濃度で含ませることによって測定
した。阻害プロフィルを１０ｎＭのＬ−［ 3Ｈ］ニコチ
ンを用いて測定し、ＩＣ50値を、特異的Ｌ−［ 3Ｈ］ニ
コチン結合の５０パーセントを阻害する化合物の濃度と
して見積もった。阻害定数（Ｋｉ値）をＩＣ50値からCh
eng 等、Biochem. Pharmacol., 22巻、3099-3108頁(1973)
の方法を用いて計算した。上記の阻害曲線から１００μ
Ｍより小さい阻害定数が測定されたすべての化合物につ
いてのＫｉ値も又、阻害について２、８及び２０ｎＭの
濃度のＬ−［ 3Ｈ］ニコチンを用いて測定したDixon プ
ロットを用いて独立に計算した。すべての実験で用いた
Ｌ−［ 3Ｈ］ニコチンは、Romm等、Life Sci., 46巻、935
-943頁(1990)の方法によってクロマトグラフィーで精製
した。
【００２０】化合物が血液脳関門を通過する相対的能力
を評価するために用いられてきたログＰ値（ｌｏｇオク
タノール／水分配係数）をHansch等、J. Med. Chem., 11
巻、1頁(1968)に記載された方法によって計算した。
を評価するために用いられてきたログＰ値（ｌｏｇオク
タノール／水分配係数）をHansch等、J. Med. Chem., 11
巻、1頁(1968)に記載された方法によって計算した。
【００２１】ドーパミン放出を、一般的に、Nagy等、J.
Neurochem., 43巻、1114-1123頁(1984)に示された手順に
よって、Sprague-Dawleyラットから得たラットの脳の線
条体領域からシナプトソームを調製することによって測
定した。４匹のラットからの線条体を、２ｍｌの５ｍＭ
ＨＥＰＥＳで緩衝した０．３２Ｍショ糖（ｐＨ７．
５）中でガラステフロン組織グラインダーを用いてホモ
ジェナイズした。ホモジェネートを、追加のホモジェナ
イゼーション溶液で５ｍｌまで希釈して１０００×ｇで
１０分間遠心分離した。この手順を新たなペレットにつ
いて繰り返し、その結果の上清を１２，０００×ｇで２
０分間遠心分離した。ＨＥＰＥＳ緩衝したショ糖中に、
１６、１０及び７．５％パーコールからなる３層の不連
続パーコール勾配を、最上層に最終ペレットを分散させ
て作った。１５，０００×ｇで２０分間の遠心分離の
後、１６パーセント層の上のシナプトソームをパスツー
ルピペットで回収し、８ｍｌの灌流緩衝液（１２８ｍＭ
ＮａＣｌ、２．４ｍＭ ＫＣｌ、３．２ｍＭ ＣａＣ
ｌ2 、１．２ｍＭ ＫＨ2 ＰＯ4 、１．２ｍＭ ＭｇＳ
Ｏ4 、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ
デキストロース、１ｍＭアスコルビン酸塩、０．０１ｍ
Ｍ パルギリン）で希釈し、そして１５，０００×ｇで
２０分間遠心分離した。新たなペレットを集めて灌流緩
衝液に再懸濁した。シナプトソーム懸濁液を、１０分間
３７℃でインキュベートした。次いで、［ 3Ｈ］−ドー
パミン（Amersham, ４０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をこの
懸濁液に加えて最終濃度０．１μＭとし、更に５分間イ
ンキュベートした。この方法を用いて、ドーパミンの３
０〜９０パーセントがシナプトソームに取り込まれた
（０．５パーセントポリエチレンイミンに浸したガラス
繊維フィルターを通しての濾過の後のシンチレーション
カウントにより測定）。リガンド（即ち、コチニン）へ
の露呈の後の放出を連続灌流システムを用いて監視し
た。シナプトソームをガラス繊維フィルター上に載せた
（Gelman type A/E ）。灌流緩衝液をフィルター上に滴
下（０．２〜０．３ｍｌ／分）し且つフィルターを通し
て蠕動ポンプで吸引した。シナプトソームを、リガンド
の添加前に、最短時間２０分間にわたって灌流緩衝液で
洗った。０．２ｍｌのリガンドの２０μＭ溶液の添加の
後、１分間の間隔にて灌水をシンチレーションバイアル
中に集め、放出されたドーパミンをシンチレーションカ
ウントによって定量した。バックグラウンドを上回って
放出された放射能のピークを総計し、その期間中の平均
基礎放出を総計から引いた。放出を得られた放出の等濃
度の（Ｓ）−（−）−ニコチンに対するパーセンテージ
として表現した。
Neurochem., 43巻、1114-1123頁(1984)に示された手順に
よって、Sprague-Dawleyラットから得たラットの脳の線
条体領域からシナプトソームを調製することによって測
定した。４匹のラットからの線条体を、２ｍｌの５ｍＭ
ＨＥＰＥＳで緩衝した０．３２Ｍショ糖（ｐＨ７．
５）中でガラステフロン組織グラインダーを用いてホモ
ジェナイズした。ホモジェネートを、追加のホモジェナ
イゼーション溶液で５ｍｌまで希釈して１０００×ｇで
１０分間遠心分離した。この手順を新たなペレットにつ
いて繰り返し、その結果の上清を１２，０００×ｇで２
０分間遠心分離した。ＨＥＰＥＳ緩衝したショ糖中に、
１６、１０及び７．５％パーコールからなる３層の不連
続パーコール勾配を、最上層に最終ペレットを分散させ
て作った。１５，０００×ｇで２０分間の遠心分離の
後、１６パーセント層の上のシナプトソームをパスツー
ルピペットで回収し、８ｍｌの灌流緩衝液（１２８ｍＭ
ＮａＣｌ、２．４ｍＭ ＫＣｌ、３．２ｍＭ ＣａＣ
ｌ2 、１．２ｍＭ ＫＨ2 ＰＯ4 、１．２ｍＭ ＭｇＳ
Ｏ4 、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ
デキストロース、１ｍＭアスコルビン酸塩、０．０１ｍ
Ｍ パルギリン）で希釈し、そして１５，０００×ｇで
２０分間遠心分離した。新たなペレットを集めて灌流緩
衝液に再懸濁した。シナプトソーム懸濁液を、１０分間
３７℃でインキュベートした。次いで、［ 3Ｈ］−ドー
パミン（Amersham, ４０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をこの
懸濁液に加えて最終濃度０．１μＭとし、更に５分間イ
ンキュベートした。この方法を用いて、ドーパミンの３
０〜９０パーセントがシナプトソームに取り込まれた
（０．５パーセントポリエチレンイミンに浸したガラス
繊維フィルターを通しての濾過の後のシンチレーション
カウントにより測定）。リガンド（即ち、コチニン）へ
の露呈の後の放出を連続灌流システムを用いて監視し
た。シナプトソームをガラス繊維フィルター上に載せた
（Gelman type A/E ）。灌流緩衝液をフィルター上に滴
下（０．２〜０．３ｍｌ／分）し且つフィルターを通し
て蠕動ポンプで吸引した。シナプトソームを、リガンド
の添加前に、最短時間２０分間にわたって灌流緩衝液で
洗った。０．２ｍｌのリガンドの２０μＭ溶液の添加の
後、１分間の間隔にて灌水をシンチレーションバイアル
中に集め、放出されたドーパミンをシンチレーションカ
ウントによって定量した。バックグラウンドを上回って
放出された放射能のピークを総計し、その期間中の平均
基礎放出を総計から引いた。放出を得られた放出の等濃
度の（Ｓ）−（−）−ニコチンに対するパーセンテージ
として表現した。
【００２２】オクタノール−水分配係数、結合定数及び
リガンドに対する神経伝達物質分泌能力に関する評価デ
ータを表Ｉに示す。
リガンドに対する神経伝達物質分泌能力に関する評価デ
ータを表Ｉに示す。
【表１】 表Ｉ ───────────────────────────────────化合物 1 Ｋｉ（ｎＭ）2 ＬｏｇＰ ドーパミン3 分泌 ─────────────────────────────────── コチニン ３９００ ２．０ ２０ ───────────────────────────────────1. Aldrich Chemical Co.から入手可能な本質的に純粋
な（Ｓ）−（−）−型2. Ｌ−［ 3Ｈ］ニコチン結合の５０％を阻止する濃度
の化合物3. （Ｓ）−（−）−ニコチンに対する相対的放出パー
セント
な（Ｓ）−（−）−型2. Ｌ−［ 3Ｈ］ニコチン結合の５０％を阻止する濃度
の化合物3. （Ｓ）−（−）−ニコチンに対する相対的放出パー
セント
【００２３】表Ｉのデータは、この化合物が、血液脳関
門を通過し、高いアフィニティーのニコチン性受容体に
結合し且つ神経伝達物質の分泌を導出する能力を有する
ことを示す。従って、このデータは、そのような化合物
が神経退行性疾患の治療において有用な能力を有すると
いうことを示す。
門を通過し、高いアフィニティーのニコチン性受容体に
結合し且つ神経伝達物質の分泌を導出する能力を有する
ことを示す。従って、このデータは、そのような化合物
が神経退行性疾患の治療において有用な能力を有すると
いうことを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム・スコット・コールドウェル アメリカ合衆国ノースカロライナ州ウィン ストンセイレム、カピストラノ・ドライブ 208
Claims (8)
- 【請求項１】 下記式を有する有効量の化合物を含む神
経退行性疾患の治療剤： 【化１】 （式中、ＲはＨ又はアルキルを表し、Ｒ’はアルキル、
アルコキシ又はヒドロキシを表し、Ｘはハロゲン又はア
ルキルを表し、ｍは０〜４の整数を表し、そしてｎは０
〜５の整数を表す）。 - 【請求項２】 神経退行性疾患がアルツハイマー型の老
人性痴呆症である、請求項１に記載の剤。 - 【請求項３】 神経退行性疾患がパーキンソン病であ
る、請求項１に記載の剤。 - 【請求項４】 化合物がコチニンである、請求項１、２
又は３に記載の剤。 - 【請求項５】 化合物の有効量が少なくとも患者の体重
１ｋｇ当り約５μｇであるが患者の体重１ｋｇ当り約１
５０μｇを超えない、請求項１、２、３又は４に記載の
剤。 - 【請求項６】 化合物の有効量が少なくとも約０．１０
ｍｇ／時／患者であるが、約１０ｍｇ／時／患者を超え
ない量である、請求項１、２、３又は４に記載の剤。 - 【請求項７】 Ｒが水素又はＣ1 〜Ｃ5 のアルキルであ
り、Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ7 のアルキル、ヒドロキシ又は１〜
７炭素原子を含むアルコキシであり、Ｘがハロゲン又は
Ｃ1 〜Ｃ7 のアルキルであり、ｍが０〜４の整数を表
し、そしてｎが０〜５の整数を表す、請求項１、２又は
３に記載の剤。 - 【請求項８】 化合物が塩形態である、請求項１、２、
３又は４に記載の剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/866,698 US5187169A (en) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US866698 | 1992-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05286858A true JPH05286858A (ja) | 1993-11-02 |
Family
ID=25348204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4314452A Withdrawn JPH05286858A (ja) | 1992-04-10 | 1992-10-30 | 神経退行性疾患の治療 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5187169A (ja) |
| EP (1) | EP0567703A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05286858A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011509657A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-31 | サイトシステムズ リミテッド | 濾過により生体物質を分離する装置および方法 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5596007A (en) * | 1992-05-18 | 1997-01-21 | Pharmaco Behavioral Associates, Inc. | Therapeutic method to alleviate the craving associated with cessation of tobacco with cotinine |
| US5977144A (en) * | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
| US5705512A (en) * | 1994-11-10 | 1998-01-06 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| US5703100A (en) * | 1994-11-10 | 1997-12-30 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| US5594011A (en) * | 1994-11-10 | 1997-01-14 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| US5723477A (en) * | 1994-11-10 | 1998-03-03 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| US6194581B1 (en) | 1995-04-07 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
| US5691365A (en) * | 1995-07-18 | 1997-11-25 | University Of Kentucky Research Foundation | Nicotinic receptor antagonists in the treatment of neuropharmacological disorders |
| US5794887A (en) | 1995-11-17 | 1998-08-18 | Komerath; Narayanan M. | Stagnation point vortex controller |
| US5776956A (en) * | 1996-07-30 | 1998-07-07 | Lectec Corporation | Use of cotinine in treating psychiatric disorders |
| US20100143270A1 (en) * | 2007-02-21 | 2010-06-10 | University Of Louisville Research Foubdation | Therapeutic cotinine compositions |
| US9801865B2 (en) * | 2008-09-24 | 2017-10-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran Affairs | Materials and methods for diagnosis, prevention and/or treatment of stress disorders and conditions associated with abeta peptide aggregation |
| US8754228B2 (en) * | 2011-11-16 | 2014-06-17 | Paresh T. Gandhi | Nicotine derivatives |
| WO2018150276A2 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Universidad San Sebastian | The combination of cotinine plus antioxidant for treatment-resistant depression and correction of astrocytes functional deficit induced by depression and other neuropathological conditions |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870794A (en) * | 1974-02-20 | 1975-03-11 | Foundation For Behavioral Rese | Treatment of certain emotional disorders with nicotine compounds |
| HU179164B (en) * | 1979-12-14 | 1982-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines |
| US4442292A (en) * | 1981-01-29 | 1984-04-10 | Philip Morris Incorporated | Optically active nicotine analogs and process for their preparation |
| US4578394A (en) * | 1984-12-10 | 1986-03-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Cholinergic function increasing 3-[N-(pyridyl) carbamoyl]-1,4-dihydropyridines |
| US4965074A (en) * | 1985-03-05 | 1990-10-23 | Ciba-Geigy Corporation | Method of treating memory impairment |
| US4765985A (en) * | 1985-03-05 | 1988-08-23 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4863930A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-05 | Adhikary Parimal K | Use of substituted 5H-pyrido- and 5H-thiazolo(2',1':2,3)imidazo (4,5-b)indoles as cholinomimetic agents |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
| IE62662B1 (en) * | 1989-01-06 | 1995-02-22 | Elan Corp Plc | Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment |
| US5015741A (en) * | 1989-10-03 | 1991-05-14 | Philip Morris Incorporated | Nicotine analogs |
-
1992
- 1992-04-10 US US07/866,698 patent/US5187169A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-26 EP EP92309793A patent/EP0567703A1/en not_active Withdrawn
- 1992-10-30 JP JP4314452A patent/JPH05286858A/ja not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011509657A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-31 | サイトシステムズ リミテッド | 濾過により生体物質を分離する装置および方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0567703A1 (en) | 1993-11-03 |
| US5187169A (en) | 1993-02-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20000104 |