JPH09295937A - シグマレセプター結合阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 精神分裂病および脳血管障害や老年期痴呆に
伴う精神疾患に対する治療剤として有用なシグマレセプ
ター結合阻害剤の提供。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、ｎは１または２を表す。Ｒ¹ およびＲ² は、各
々独立して、アルキル基を表す。）で表されるジアルキ
ルピロリジンまたはジアルキルピペリジンを有効成分と
して含有する医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、シグマレセプター
結合阻害活性を有する新規な医薬に関する。詳しくは、
シグマレセプターに特異的に高い親和性を示し、精神分
裂病および脳血管障害や老年期痴呆に伴う精神疾患に対
する治療剤として有用な医薬に関する。

【０００２】

【従来技術】抗精神病薬は精神分裂病治療だけでなく、
脳血管障害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的行
動、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いられ
ている。しかしながら、従来の抗精神病薬よりもさらに
錐体外路障害の弱い、より選択性のあるものが望まれて
いる。この問題を解決するため、近年の抗精神病薬の開
発は従来の薬物の作用機序とは全く異なった側面からの
アプローチがなされている。その一つがシグマレセプタ
ー結合阻害剤である。シグマレセプターは、幻覚症状な
ど精神異常に関与するレセプターと考えられ、このレセ
プターに特異的に親和性を有する化合物は錐体外路障害
が少ない抗精神病作用を示す（Ｓ．Ｉ．Ｄｅｕｔｓｃ
ｈ，Ａ．Ｗｅｉｚｍａｎ ａｎｄ Ｍ．Ｅ．Ｇｏｌｄｍ
ａｎ；Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１
９８８），１１，１０５−１１９）。

【０００３】この種の化合物として、たとえばリムカゾ
ール（Ｒｅｍｃａｚｏｌｅ）が知られているが、シグマ
レセプターに対する親和性及び特異性は未だ十分ではな
い。このような状況において、高選択性を示すシグマレ
セプター結合阻害剤の開発が求められている。

【０００４】トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロ
リジンについては、これまでに蟻毒成分として単離され
た報告例がある（Ｍ．Ｂｌｕｍ，Ｔ．Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．
Ｈｏｌｌｄｏｂｌｅｒ，Ｈ．Ｆａｌｅｓ ａｎｄ Ｔ．
Ｊａｏｕｎｉ；Ｎａｔｕｒｗｉｓｓ．（１９８０），６
７，１４４．） 。しかし、この物質の医薬としての応
用および中枢作用については未だ報告はない。

【０００５】

【発明が解決すべき課題】本発明の目的は高親和性およ
び高選択性を示すシグマレセプター結合阻害剤を提供す
ることにある。例えば、強い抗精神病作用を有し、錐体
外路障害の少ないシグマレセプター結合阻害剤を提供す
ることにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの背
景のもと、特異的かつ高親和性を有するシグマレセプタ
ー結合阻害剤を探索した結果、一般式（１）

【化２】 （式中、ｎは１または２を表す。Ｒ¹ およびＲ² は、各
々独立して、アルキル基を表す。）で表されるジアルキ
ルピロリジンまたはジアルキルピペリジンを有効成分と
して含む医薬が特異的かつ高親和性を有するシグマレセ
プター結合阻害剤であることを見いだし本発明を完成す
るに至った。

【０００７】本発明の有効成分の結合阻害剤はアンタゴ
ニスト、アゴニストを含有するものである。アルキル基
としては直鎖状または分枝状の炭素原子数３〜１０のア
ルキル基が挙げられる。直鎖状のアルキル基としては例
えば、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル等が挙げられる。分枝状のアルキル基とし
ては例えば、１−メチル−エチル基、２−メチル−プロ
ピル基、１−メチル−プロピル基、１−ジメチル−エチ
ル基、３−メチル−ブチル基、２−メチル−ブチル基、
１−メチル−ブチル基、２−エチル−プロピル基、１−
エチル−プロピル基、１−ジメチル−プロピル基等の炭
素数１〜３個のアルキル基で置換された炭素数２〜７の
アルキル基が挙げられる。

【０００８】前記一般式（１）で表される化合物は文献
記載の方法で、または文献記載の方法に準じて合成する
ことができる。例えば一般式（２）

【化３】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ意味を表す。）で
表されるトランスおよびシス−２，５−ジアルキルピロ
リジンを合成する場合は、 S.Arseniyadis, P.Q.Huang,
D.Piveteau and H.-P.Husson; Tetrahedron(1988) 4
4. 2457.記載の方法に基づいて、下記スキーム１の手順
で合成することができる。

【０００９】

【化４】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ意味を表す） まずＲ−フェニルグリシノール（３）をホルムアルデヒ
ド、亜硫酸水素ナトリウムおよびシアン化カリウムと反
応させることにより、アミノニトリル化合物（４）が得
られる。これをさらに３−ブロモプロピオンアルデヒド
と反応させることにより、ジアステレオマー環状化合物
（５）が生成する。化合物（５）とリチウムジイソプロ
ピルアルミニウム（ＬＤＡ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在
下、アルキルブロミド（Ｒ¹ Ｂｒ）を反応させると、ジ
アステレオマー生成比１：１で化合物（６）が得られ
る。この化合物（６）は、さらに液体アンモニア中、金
属リチウムによる還元反応でシアノ基の脱離を選択的に
進行させた後、通常のシリカゲル等によるカラムクロマ
トグラフィー精製を行うことによって化合物（７）が得
られる。化合物（７）にグリニャール試薬（Ｒ² ＭｇＢ
ｒ）を反応させると、２種類のジアステレオマーの化合
物（８）および化合物（９）の混合物が得られる。これ
らからそれぞれ酢酸中、１０％Ｐｄ／Ｃ存在下での接触
還元によってそれぞれ目的の化合物、２，５−ジアルキ
ルピロリジンの光学活性なトランス体（１０）およびシ
ス体（１１）を得ることができる。

【００１０】例えば、スキーム１においてＲ¹ がブチル
基、Ｒ² がヘプチル基である原料を用いることにより、
光学活性なトランスおよびシス−２−ブチル−５−ヘプ
チルピロリジンを得ることができる。

【００１１】また別法として、一般式

【化５】 （式中、Ｒ¹⁰及びＲ²⁰は、各々独立して、アルキル基を
表す。）で表すことができる（±）−トランスおよびシ
ス−２，５−ジアルキルピロリジンは、J. J. Tufariel
lo and J. M. Puglis ; Tetrahedron Lett. (1986) 27.
1489.記載の方法に基づいて下記スキーム２の手順で実
施することができる。

【００１２】

【化６】 （式中、Ｒ¹⁰及びＲ²⁰は前記と同じ意味を示す。） まず、ピロリジン（１３）を過酸化水素、タングステン
酸ナトリウムと反応させることにより１−ピロリン−Ｎ
−オキシドを合成し、そこにさらに種々のアルキル基を
有する１−アルケンを付加させると化合物（１４）が得
られる。この生成物中の窒素−酸素結合を、メタクロロ
過安息香酸等（ｍ−ＣＰＢＡ）で酸化的に切断すること
により、ピロリン−Ｎ−オキシド誘導体（１５）に変換
できる。ここでまた同様にして種々のアルキル鎖を有す
る１−アルケンと反応させ、得られる生成物をリチウム
水素化アルミニウム（ＬＡＨ）で還元的に切断すると２
位、５位にヒドロキシルアルキル基が付加した化合物
（１６）が得られる。そしてさらにヒドロキシル基及び
アミンをメタンスルフォニルクロリド（ＭｓＣｌ）でメ
タンスルフォニル化した後、ＬｉＡｌＥｔ₃ Ｈ還元によ
るスルフォキシル基の脱離反応、及び［（ＣＨ₃ ＯＣＨ
₂ ＣＨ₂ Ｏ）₂ ＡｌＨ₂ ］Ｎａ還元によるスルフォニル
アミドの切断反応を行うことによって、目的の化合物
（１２）を得ることができる。

【００１３】また一般式（１７）

【化７】 （式中、Ｒ¹¹およびＲ²¹は、各々独立して、アルキル基
を表す。）で表すことができる２，６−ジアルキルピペ
リジン誘導体は T. H. Jones ; J.Nat. Product, (199
0), 53, 429.記載の方法に基づいて得ることができる。

【００１４】

【化８】 （式中、Ｒ¹¹およびＲ²¹は前記と同じ意味を表す。） すなわち２，６−ルチジン（１８）に対して１当量のブ
チルリチウム存在下、アルキルブロミドを反応させる
と、２−アルキル−６−メチルピリジン誘導体（１９）
が得られる。これにさらに１当量のブチルリチウム存在
下、アルキルブロミドを加えて反応させると２，６−ジ
アルキルピリジン誘導体（２０）が得られる。この化合
物（２０）にＮａＢＨ₃ ＣＮ等を用いる還元反応を行う
ことにより、目的のジアルキルピペリジン誘導体（１
７）を合成できる。

【００１５】光学活性体は一般的手法に従って得ること
ができる。例えば、（±）−２，５−ジアルキルピロリ
ジンまたは（±）−２，６−ジアルキルピペリジンをベ
ンゼンスルフォニルクロリドを用いて一般式（２１）

【化９】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびｎは前記と同じ意味を表
す。）で表されるスルフォニルアミド誘導体に変換した
のち、光学活性カラムを用いるＨＰＬＣ等で光学異性体
を分離し、次いでスルホニルアミド基を還元することに
より光学活性の化合物を得ることができる。

【００１６】本発明のシグマレセプター結合阻害剤の有
効成分の一例である（２Ｒ）−トランス−２−ブチル−
５−ヘプチルピロリジンは、ストレプトミセス属に属し
（２Ｒ）−トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリ
ジン生産能を有する微生物を培養することにより得るこ
とができる。ストレプトミセス属に属し（２Ｒ）−トラ
ンス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジン生産能を有
する微生物としては、例えば本発明者らが米国カンザス
州土壌より分離した放線菌＃５２５（生命研菌寄第１５
５５７号）が挙げられる。またこの化合物についてドー
パミンＤ₂ レセプターに対する結合阻害活性測定も行っ
たが、結合阻害活性は全く見られず、本化合物がシグマ
レセプターに対して高い選択性を持っていることが見い
だされた。

【００１７】＃５２５は次のような菌学的性質を有す
る。 （ａ）形態的性質 ＩＳＰ培地Ｎｏ．２〜５にて２６℃、３週間培養したと
きの＃５２５株の形態的性質は、次のようなものであ
る。基生菌糸はよく伸長し単純分岐をなし、気菌糸を形
成する。気菌糸上に胞子の長い連鎖（２０個以上）を作
り、その形態はゆるい螺旋状である。胞子の表面は平滑
で、大きさは直径０．４〜０．５ｍｍ、長さ０．９〜
１．２ｍｍ位の短桿状である。気菌糸および基生菌糸の
分断、および胞子のう、鞭毛胞子、菌核等の特殊な構造
は認められない。

【００１８】（ｂ）培養的性質 ＩＳＰ培地Ｎｏ．２〜５にて２６℃、３週間培養した＃
５２５株の培養的性質を表１に示す。

【００１９】

【表１】 表１ 各種培地上の生育状態 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 寒天培地 生育 気菌糸の形成と色調 可溶性色素 基生菌糸の色調 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− イースト・麦芽 良好 形成僅少、ピンク なし （ＩＳＰ培地Ｎｏ．２） 赤色がかったオレンジ オートミール 良好 形成良好、ピンクがかった白色 なし （ＩＳＰ培地Ｎｏ．３） 黄色がかった赤色 スターチ・無機塩 良好 形成良好、淡いピンク なし （ＩＳＰ培地Ｎｏ．４） ピンク グリセリン・ 良好 形成僅少、ピンク なし アスパラギン 赤色がかったオレンジ （ＩＳＰ培地Ｎｏ．５） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２０】（ｃ）生理学的性質 １．生育温度範囲（ＩＳＰ培地Ｎｏ．２）

【表２】

【００２１】 ２．メラニン様色素の生成 ペプトン・イースト・鉄寒天培地（ＩＳＰ培地 Ｎｏ．６） 陽性 チロシン寒天培地（ＩＳＰ培地 Ｎｏ．７） 陰性

【００２２】３.炭素源の利用性

【表３】

【００２３】4.化学分類学的性質 菌体にＬＬ−ジアミノピメリン酸が存在する。

【００２４】以上の菌学的性質より、＃５２５株と類似
の放線菌種を検索すると、E. B. Shirlingと D. Gottli
ebにより１９７２年にＩＳＰ株として記載されたストレ
プトミセス・ロンギスポロルーバー（Streptomyces lon
gispororuber [International Journal of Systematic
Bacteriology, 22, 316, (1972)]）と性質がよく一致す
る。以上より、＃５２５株を Streptomyces longisporo
ruber と同定した。

【００２５】上記放線菌の培養に使用される培地は液状
でも固体でもよいが、通常は液体培地による振盪培養ま
たは通気攪拌培養が有利である。使用する培地は、特に
限定されるものではないが、炭素源として、生産菌が利
用できる糖類としては、例えばグルコース、ラクトー
ス、グリセリン、デンプン、デキストリン、糖蜜等が挙
げられる。窒素源としては、例えばポリペプトン、カザ
ミノ酸等の蛋白質加水分解物、肉エキス、酵母エキス、
大豆粕、コーンスティープリカー、アミノ酸類等の有機
窒素源やアンモニウム塩や硝酸塩等の無機窒素源が挙げ
られる。その他、浸透圧調整、ｐＨ調整、微量成分の補
給等のために、各種リン酸塩、硫酸マグネシウム、塩化
ナトリウム、炭酸カルシウム等の無機塩類を培地に添加
することも可能である。さらに菌の生育を促進する目的
で、各種ビタミン類、核酸関連化合物等を培地に添加し
てもよい。なお、培養期間中に、シリコン、ポリプロピ
レングリコール誘導体、大豆油等の消泡剤を培地に添加
することも可能である。

【００２６】培養温度としては、好ましくは２０〜３７
℃の範囲、更に好ましくは２５〜３０℃の範囲の温度が
挙げられる。培養期間としては例えば、４〜６日間の範
囲が挙げられる。培地のｐＨとして例えば、中性付近の
範囲が挙げられる。

【００２７】培養液から本発明のシグマレセプター結合
阻害剤の有効成分の一例であるトランス−２−ブチル−
５−ヘプチルピロリジンを単離するには、微生物の生産
する代謝物の培養液から、通常使用される単離手段が使
用できる。培養液上清中からの単離法としては、培養濾
液からの通常の単離法、例えば溶媒抽出法、イオン交換
樹脂法または吸着もしくは分配クロマトグラフィーおよ
びゲル濾過クロマトグラフィー等が挙げられる。これら
の単離法は単独または組み合わせて行うことができる。
また高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や薄層ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製もできる。培養菌
体からの目的物を単離する場合は、濾過もしくは遠心分
離等の手段で集めた菌体を、アセトン等の細胞壁を破壊
する作用を有する溶媒を用いて直接、菌体から抽出でき
る。抽出物は培養液上清からの単離精製法と同様の方法
で、目的物を得ることができる。

【００２８】本発明医薬は、経口的または非経口的に投
与することができる。すなわち通常用いられる投与形
態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あ
るいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液等の剤型にし
たものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤
の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤
型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合
剤、安定剤、希釈剤等に有効成分を配合することにより
製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例
えば、薬学的に許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤
等を添加することもできる。

【００２９】投与量および投与回数は、投与法と患者の
年齢、体重、病状等によって異なるが、経口投与の場合
は、通常、成人の一日当たり投与量は０．１〜１０００
ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの範囲で選択すればよ
い。

【００３０】

【実施例】実施例により本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００３１】実施例１ （±）−トランスおよびシス−２−ブチル−５−ヘプチ
ルピロリジンの製造 （±) −トランスおよびシス−２−ブチル−５−ヘプチ
ルピロリジンは J. J.Tufariello and J. M. Puglis; T
etrahedron Lett. (1986) 27. 1489.記載の方法にした
がって合成した。それぞれの物性値は J. E. Backvall
and H. E. Schink; J. Org. Chem.（1990）, 55, 826に
記載されている値と一致した。

【００３２】実施例２ （２Ｒ）および（２Ｓ）−トランス−２−ブチル−５−
ヘプチルピロリジンの製造 ステップａ （±）−トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジ
ンから（±）−トランス−１−ベンゼンスルフォニル−
２−ブチル−５−ヘプチルピロリジンの合成 実施例１で得られた（±）−トランス−２−ブチル−５
−ヘプチルピロリジン２２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をク
ロロホルム１ｍｌに溶解し、この溶液に２０％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて弱アルカリ性になるように調整
した。こうして調製された溶液に、クロロホルム０．５
ｍｌにベンゼンスルフォニルクロリド３０ｍｇ（０．１
５ｍｍｏｌ）を溶解し、それを氷冷下、３分間かけて滴
下した。滴下終了後、そのまま３０分間攪拌し、さらに
室温にし、３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸１０ｍ
ｌを加えることにより反応を停止させ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層を減圧下、溶媒留去し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ５
×２０ｃｍ）に付し、ヘキサン：ジエチルエーテル＝２
０：１混液で溶出させ、（±）−トランス−１−ベンゼ
ンスルフォニル−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジン
２０ｍｇを得た。

【００３３】ステップｂ （±）−トランス−１−ベンゼンスルフォニル−２−ブ
チル−５−ヘプチルピロリジンの光学分割 ステップａで得られた（±）−トランス−１−ベンゼン
スルフォニル−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジンを
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（商品名：ダイセル；φ４．
６ｍｍ×２５ｃｍ）を用いるＨＰＬＣに付し、２５４ｎ
ｍの紫外吸収でモニターしながら１％（容積比）２−プ
ロパノール−ヘキサンで流速１．０ｍｌ／ｍｉｎで展開
した。この条件でＳ体、Ｒ体はそれぞれ保持時間７．９
分、９．９分の箇所にシングルピークとして溶出され
た。同様の条件でＨＰＬＣの分取を繰り返し、ラセミ体
１０ｍｇから３．８ｍｇの（２Ｒ）−トランス−１−ベ
ンゼンスルフォニル−２−ブチル−５−ヘプチルピロリ
ジン｛［α］_D ²⁵ ＝−５９．９（ｃ＝０．３，ジクロロ
メタン）｝、４．２ｍｇの（２Ｓ）−トランス−１−ベ
ンゼンスルフォニル−２−ブチル−５−ヘプチルピロリ
ジン｛［α］_D ²⁵ ＝＋７０．２（ｃ＝０．３，ジクロロ
メタン）｝を得た。

【００３４】ステップｃ （２Ｒ）および（２Ｓ）−トランス−１−ベンゼンスル
フォニル−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジンから
（２Ｒ）および（２Ｓ）−トランス−２−ブチル−５−
ヘプチルピロリジンの合成 トルエン２ｍｌ中に、ステップｂで得られた（２Ｒ）ま
たは（２Ｓ）−トランス−１−ベンゼンスルフォニル−
２−ブチル−５−ヘプチルピロリジン４ｍｇ（０．０１
ｍｍｏｌ）と水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウム（７０％トルエン溶液）５００ｍｇ
（１．７ｍｍｏｌ）を加え、４８時間加熱還流した。反
応液に水２ｍｌを加えて反応を停止させ、さらに１０％
水酸化ナトリウム５ｍｌを加え、ジエチルエーテル（１
０ｍｌ×３）で抽出した。得られた有機層を減圧下、溶
媒留去し、無色液体の（２Ｒ）−トランス−２−ブチル
−５−ヘプチルピロリジン２．０ｍｇおよび（２Ｓ）−
トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジン２．５
ｍｇをそれぞれ得た。得られた化合物のＩＲ， ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルは実施例１のそれぞれのスペクトルと完
全に一致した。

【００３５】実施例３ （２Ｒ）−トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリ
ジンの製造 ステップａ ストレプトミセス・ロンギスポロルーバー＃５２５（生
命研菌寄第１５５５７号）の培養 グルコース０．４％、麦芽エキス１％、乾燥酵母エキス
０．４％を含み、ｐＨ７．２に調整した培地１００ｍｌ
を５００ｍｌの坂口フラスコに分注してオートクレーブ
で滅菌した。これに斜面培養したストレプトミセス・ロ
ンギスポロル−バ−＃５２５株を１白金耳接種し、２７
℃で４日間振盪培養して前培養とした。グルコース３
％、大豆粉１．５％、乾燥酵母エキス０．３％、炭酸カ
ルシウム０．２％を含み、ｐＨ７．２に調整した培地３
リットルを５リットルのジャーファーメンターに仕込
み、加熱滅菌した後、上記の前培養液６０ｍｌを添加
し、２７℃で回転数３００ｒｐｍ、通気量１．５リット
ル／分の条件で５日間通気攪拌培養した。

【００３６】ステップｂ （２Ｒ）−トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリ
ジンの抽出 ステップａのようにして得られた培養液計３６リットル
を回転数１０，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して上
清液と菌体に分離し、上清液を酢酸エチル３６リットル
で３回抽出した。計１０８リットルの酢酸エチル抽出液
を減圧下、濃縮し、粗抽出物１１．１ｇを得た。

【００３７】ステップｃ （２Ｒ）−トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリ
ジンの精製 ステップｂで得られた抽出物１１．１ｇをクロロホルム
３０ｍｌに溶解し、シリカゲル（ワコーゲル（登録商
標）Ｃ−２００・和光純薬工業製）を用いるカラムクロ
マトグラフィー（φ５×２０ｃｍ）に付し、１％トリエ
チルアミンを含む、ヘキサン、ヘキサン：酢酸エチル＝
２０：１（容積比、以下同じ）混液、ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１混液、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１混
液、ヘキサン：酢酸エチル＝２．５：１混液、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１混液、それぞれ２リットルずつ
でステップワイズに溶出を行った。活性物質は、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１混液で溶出された。これを集
めて減圧下、溶媒を留去し、粗製物２２．３ｍｇを得
た。この粗製物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ−
２０（ファルマシア・バイオテック）を用いてゲル濾過
クロマトグラフィ−（φ１．６×５０ｃｍ、Ｖｔ＝１０
０ｍｌ）し、メタノールで溶出させ、１０ｍｌずつ分画
した。活性物質は１０本目の分画に溶出され、これを減
圧下、溶媒を留去することによって無色油状の（２Ｒ）
−トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジン５．
７ｍｇを得た。この化合物の物性値は、実施例１の
（±）−トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジ
ンの値に完全に一致した。

【００３８】実施例４ トランスおよびシス−２−ブチル−６−ヘキシルピペリ
ジンの合成 ステップａ ２−ブチル−６−メチルピリジンの合成 室温下、ジエチルエーテル５０ｍｌ中に２，６−ルチジ
ン２．５６ｇ（２４ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム
（１．６７Ｍヘキサン溶液）１４．６ｍｌ（２５ｍｍｏ
ｌ）を加え、１０分間攪拌した後、１−ブロモプロパン
３．２ｇ（２６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル５０ｍｌ
にとかし、２０分間かけて滴下し、さらに１時間攪拌し
た。反応液に飽和食塩水１００ｍｌを加え、反応を停止
させ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×３）で抽出し
た。抽出液を減圧下、溶媒を留去して２−ブチル−６−
メチルピリジンを３．１ｇ得た。

【００３９】ステップｂ ２−ブチル−６−ヘキシルピリジンの合成 ジエチルエーテル溶液２５ｍｌにステップａで得られた
生成物１．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を溶かし、室温でｎ−
ブチルリチウム（１．６７Ｍヘキサン溶液）６．９ｍｌ
（１１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌し、ジエチルエ
ーテル溶液２５ｍｌに１−ブロモペンタン１．５ｇ（１
０ｍｍｏｌ）を溶かしたものを２０分間かけて滴下し、
１時間攪袢した。飽和食塩水を加えて反応を停止させ、
ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を減圧下、溶媒留
去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン：ジエチルエーテル＝２０：
１混液で溶出、精製し、２−ブチル−６−ヘキシルピリ
ジン１．８ｇを得た。

【００４０】ステップｃ トランスおよびシス−２−ブチル−６−ヘキシルピペリ
ジンの合成 ステップｂで得られた生成物５００ｍｇ（０．４４ｍｍ
ｏｌ）をエタノール１５０ｍｌに溶かし、窒素気流下、
ナトリウム３ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を
十分に冷却した後、水１００ｍｌを加えて、減圧下、エ
タノールを留去し、残った水層をジエチルエーテルで抽
出した。抽出液を減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣
にメタノール５０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨを
６に調整し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５００ｍｇ
（８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間反応させ
た。１Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌを加えて反応を停止さ
せ、メタノールを減圧下、留去し、残った水層に水酸化
ナトリウムを加えてアルカリ性にしてジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を減圧下、溶媒を留去して得られた
残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１
％アンモニア水を含むヘキサン：酢酸エチル＝５：１混
液で溶出、精製し、２−ブチル−６−ヘキシルピペリジ
ンのトランス体１００ｍｇおよびシス体５２ｍｇを得
た。これらの化合物の物性値は次のとおりであった。

【００４１】トランスおよびシス−２−ブチル−６−ヘ
キシルピペリジンの物性値 ＊トランス体 性状 無色液体¹ H-NMR (δppm, CDCl₃, 270 MHz): 2.45 (m, 2 H), 1.8
- 1.2 (m, 20 H), 0.95 - 0.80 (m, 6 H).¹³ C-NMR (δppm, CDCl₃, 54 MHz): 57.0 (2C), 37.4, 3
7.3, 32.7 (2C), 25.8,25.6, 25.4, 24.9, 24.8, 22.8,
22.6, 14.1, 14.0. ＊シス体 性状 無色液体¹ H-NMR (δppm, CDCl₃, 270 MHz ): 2.45 (m, 2 H), 1.
8 - 1.2 (m, 20 H), 0.95 - 0.80 (m, 6 H).¹³ C-NMR (δppm, CDCl₃, 54 MHz):50.1 (2C), 37.1, 3
7.0, 32.7 (2C), 25.7 (2C), 25.4, 22.6, 22.4, 14.1
(2C).

【００４２】実施例５ シグマレセプターおよびドーパミンＤ₂ レセプター結合
阻害活性の測定 本発明の化合物のシグマレセプター結合阻害活性の評果
は、E. Weber et.al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1
986), 83, 8784-8788記載のラジオバインディングアッ
セイ法に従って行った。即ち被検化合物、シグマレセプ
ターとしてモルモット脳ホモジネートシナプス膜画分、
放射能標識したリガンドとして１，３−ジトリルグアニ
ジン（ ³Ｈ−ＤＴＧ）（４ｎＭ）を緩衝液（Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ，ｐＨ＝７．４）中に加え、またディスプレーサ
ーとしてハロペリドール（１０μＭ）を用いて２５℃に
て９０分間反応させた。反応液はその後グラスフィルタ
ー濾過しフィルターに残った放射能量を液体シンチレー
ションカウンターでシグマレセプター結合阻害率を測定
した。ドーパミンＤ₂ レセプター結合阻害活性は、被検
化合物、ドーパミンＤ₂ レセプターとしてラット脳線条
体から得られるシナプス膜画分を、放射能標識したリガ
ンドとしてスピペロン（ ³Ｈ−Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）
（０．５ｎＭ）を緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ＝
７．４）中に加え、ディスプレーサーとしてスピペロン
（１０μＭ）を用い、上に示したシグマレセプター結合
阻害活性の測定法と同様に行った。これらの測定結果を
表４に示す。

【００４３】

【表４】 表４ シグマおよびＤ₂ レセプター阻害活性（ＩＣ₅₀） ---------------------------------------------------------------------- 被検化合物 シグマ阻害 Ｄ₂ 阻害 (ng/ml) (ng/ml) ---------------------------------------------------------------------- （±）−トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジン 0.8 >10000 （±）−シス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジン 1.4 >10000 （Ｒ）−トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジン 1.4 >10000 （Ｓ）−トランス−２−ブチル−５−ヘプチルピロリジン 2.3 >10000 （±）−トランス−２−ブチル−６−ヘキシルピペリジン 0.86 >10000 （±）−トランス−２−ブチル−６−ヘキシルピペリジン 0.30 >10000 ----------------------------------------------------------------------

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/12 Ｃ０７Ｄ 211/12 (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 大野 行弘 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、ｎは１または２を表す。Ｒ¹ およびＲ² は、各
   々独立して、アルキル基を表す。）で表される化合物を
   有効成分として含有する医薬。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ およびＲ² が直鎖のアルキル基であ
   る請求項１記載の医薬。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ がブチル基であり、Ｒ² がヘキシル
   基またはヘプチル基である請求項２記載の医薬。
4. 【請求項４】 有効成分が２−ブチル−５−ヘプチルピ
   ロリジンである請求項１記載の医薬。
5. 【請求項５】 有効成分が２−ブチル−６−ヘキシルピ
   ペリジンである請求項１記載の医薬。
6. 【請求項６】 シグマレセプター結合阻害剤である請求
   項１、２、３、４または５記載の医薬。
7. 【請求項７】 精神分裂病の治療剤または脳血管障害も
   しくは老年期痴呆に伴う精神疾患の治療剤である請求項
   ６記載の医薬。
8. 【請求項８】 トランスまたはシス−２−ブチル−６−
   ヘキシルピペリジン。
9. 【請求項９】 ストレプトミセス属に属するトランス−
   ２−ブチル−５−ヘプチルピロリジン生産菌を培養し
   て、その培養液からトランス−２−ブチル−５−ヘプチ
   ルピロリジンを採取することを特徴とするトランス−２
   −ブチル−５−ヘプチルピロリジンの製造法。