JPH09176128A - ４−イミダゾリジノン化合物、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

４−イミダゾリジノン化合物、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物

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JPH09176128A
JPH09176128A JP8335276A JP33527696A JPH09176128A JP H09176128 A JPH09176128 A JP H09176128A JP 8335276 A JP8335276 A JP 8335276A JP 33527696 A JP33527696 A JP 33527696A JP H09176128 A JPH09176128 A JP H09176128A
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ジャン−ミッシェル・ラコステ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬として有用な化合物である４−イミダゾ
リジノン化合物を提供すること。 【解決手段】 次式（Ｉ）： 【化３】 で示される化合物及びその塩、その製造方法及び医薬組
成物、特に、グリシンＢ部位部分アゴニストとして有用
な医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、４−イミダゾリジノン化合物、
その製造方法及びこれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】本発明の化合物は、新規であることに加え
て、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容
体に結合しているグリシン受容体部位（グリシンＢ受容
体）の強力な部分アゴニストである。
【０００３】Ｌ−グルタミン酸及びＬ−アスパラギン酸
は、中枢神経系のニューロンを活性化する能力を有し、
多くの研究によりこれらの興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）は
神経伝達物質を定義する基準に該当することが証明され
ている。このため、これらＥＡＡに関連するニューロン
の事象を調節することは、神経及び精神疾患の治療のタ
ーゲットとして有利であると考えられる。
【０００４】シナプス後及びシナプス前に位置するＥＡ
Ａ受容体の４つのグループの中で、ＮＭＤＡ受容体は、
一価及び二価のカチオン（カルシウムを含む）に対して
透過性であるがマグネシウムによりブロックされるイオ
ンチャネルと関連している。ＮＭＤＡチャネルの開放
は、受容体に関連する多くの部位により制御されてお
り、特にグリシンにより促進され、その効果は、ストリ
キニーネに対し非感受性である。このグリシン部位は、
ＮＭＤＡ受容体の活性化を調節する主なターゲットの１
つである。
【０００５】グリシンＢ受容体でアゴニストとして作用
することによるＮＭＤＡ伝達の正方向の調節は、一般に
学習及び記憶の機能を改善するための１つの手段であり
（J.B. Monahanら, Pharmacol. Biochem. & Behavior,
34, 649-653, 1989; W.E. Mueller ら, Life Sciences,
55, No. 25/26, 2147/2153, 1994)、また老化、神経変
性疾患、アルツハイマー病のような痴呆症、ピック病、
ハンチントン舞踏病、精神分裂病又は不安−抑鬱状態の
過程に関連する学習及び記憶の機能不全を改善するため
の１つの手段である（A. Hashimotoら, J. Neurochem.,
60, No.2, 783-786, 1993; P. Saransaari, Mechanism
s of Ageing and Devel., 72, 57-66, 1993)。更には、
グリシンＢ型のアゴニスト又は部分アゴニスト活性は、
例えば癲癇に関連する痙攣の治療（M.G. Baxter ら, CN
S Drug Reviews, 1, No.1, 74-90, 1995; D.O. Norris
ら, Pharmacol. Biochem. & Behavior, 43, 609-612, 1
992)、疼痛の治療（A.H. Dickensonら, Neuroscience L
ett., 121, 263-266, 1991; M.J. Millan ら, Europ.
J. Pharmacol., 238, 445-447, 1993）、精神分裂病の
生産的（productive）及び欠損的（deficient)症状の制
御（M. Ishimaru ら,Biol. Psychiatry, 35, 84-95, 19
94; A.O. Sherman ら, Biol. Psychiatry, 30, 1191-11
98, 1991)、不安（R. Trullasら, Europ. J. Pharmaco
l., 203, 379-385, 1991; J.T. Winslowら, Europ. J.
Pharmacol., 190, 11-21, 1990）及び抑鬱の治療（I.A.
Paul ら, Psychopharm., 106, 285-287, 1992; R. Tru
llas上記文献）並びにアルコール（C.R. Breese ら, Br
ain Research, 674, 82-90, 1995; S.J. Deutschら, Cl
inical Neuropharmacol., 12, No.6, 483-489, 1989)及
び覚醒薬のような薬物の濫用に関連する問題の治療（G.
E. Evoniukら, Psychopharm., 105, 125-128, 1991; E.
Toth ら, Neurochem. Research, 11, No.3, 393-400,
1986）に有用であろう。
【０００６】単純な４−イミダゾリジノン誘導体はめっ
たに文献に記載されていない。それでも、R.E. Harmon
ら（J. Het. Chem., 70, Vol.7(2), p.439-442）により
記載された化合物を挙げることができる。
【０００７】先行技術におけるこれらの化合物に関し
て、何ら具体的な薬理学的活性は記載されていない。
【０００８】更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
【００１０】で示される３−ヒドロキシ−４−イミダゾ
リジノン、又は薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基と
のその付加塩に関する。
【００１１】薬剤学的に許容しうる酸としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸及び樟脳
酸などを挙げることができるが、これらに限定されな
い。
【００１２】薬剤学的に許容しうる塩基としては、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルア
ミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができる
が、これらに限定されない。
【００１３】本発明はまた、式（II）： Ｈ2 Ｎ−ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ （II） で示されるグリシンヒドロキサム酸を、ホルムアルデヒ
ド水溶液と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、適宜
これを従来の精製法により精製し、必要であれば、薬剤
学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換する
ことを特徴とする、この化合物の製造方法に関する。
【００１４】本発明の別の主題は、単独、又は１つ若し
くは幾つかの非毒性の不活性な賦形剤若しくは担体との
組合せで、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有す
る、医薬組成物である。
【００１５】更に詳しくは、本発明の医薬組成物として
は、経口、非経口又は鼻内投与に適切な、単純錠剤又は
糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐
剤又はクリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などを挙げる
ことができる。
【００１６】有用な投与量は、患者の年齢及び体重、症
状の性質及び重篤度、並びに投与経路により変化する。
投与経路は、経口、鼻内、直腸内又は非経口であってよ
い。一般に、単位投与量は、２４時間当たり１〜３回の
用法で１〜１, ０００mgの範囲である。
【００１７】以下の実施例により本発明を例示するが、
これらは本発明を何ら制限するものではない。
【００１８】本発明の化合物の構造は、通常の分光学的
方法（核磁気共鳴、赤外吸収、質量分析、Ｘ線回折な
ど）により確認した。
【００１９】実施例１：３−ヒドロキシ−４−イミダゾ
リジノン ４０％ホルムアルデヒド水溶液０．９mlを、２０℃で１
工程で、窒素雰囲気下で維持された、エタノール５０ml
中のグリシンヒドロキサム酸１１mmolを含有する溶液に
添加した。次にこの混合物を還流しながら３時間加熱
し、次いで２０℃に冷却して、この温度で一晩撹拌し
た。得られた結晶性残渣を濾過し、エタノール及び次に
エチルエーテルで洗浄した。次いでエタノールから結晶
化により目的生成物を精製した。 融点：１４７〜１４８℃
【００２０】本発明の化合物の薬理学的検討 実施例２：ラット脳膜への〔 3Ｈ〕−グリシン及び〔 3
Ｈ〕−ＭＫ８０１の結合に関する実験 材料と方法 膜の調製（Yonedaら, J. Neurochem., 55, 1, 237-244,
1990 による） 両方のラジオリガンドについて同じ方法で膜を調製して
使用した。脱イオン化して、使用直前にニトロセルロー
スフィルター（０．４５μm)で濾過した滅菌ミリＱ水
（Milli-Q water)（ミリポア（Millipore)）で緩衝液を
調製した。切開後、小脳からはずしたラット（ウィスタ
ー種オス、２４０〜２６０ｇ）からの脳を、トリス−酢
酸（１mM）、ＥＧＴＡ（１mM）及びショ糖（３２０mM）
を含むpH７の氷冷緩衝液に入れた。脳を粉砕し、次いで
ポリトロン（polytron）を用いてホモジナイズした。こ
の懸濁液を１，０００ｇで１０分間遠心分離して、膜を
含有する上澄液を回収して、再度３５，０００ｇで２０
分間遠心分離した。褐色の環からはずしたペレットを、
トリス−酢酸（１mM）及びＥＧＴＡ（１mM）を含むpH８
の溶解緩衝液に回収した。次にこの懸濁液を４℃で１５
分間放置して、次に３５，０００ｇで２０分間遠心分離
した。ペレットを、０．０８％トリトンを含有するpH
７．４のトリス−酢酸（５０mM）緩衝液に回収して、４
℃で３０分間放置した。２回の連続遠心分離後、ペレッ
トをpH７．４のトリス−酢酸（５０mM）緩衝液にとり、
少量ずつに分割して−８０℃で保存した。実験の日（調
製後長くて３週間）に、膜をpH７．４のトリス−酢酸
（５０mM）緩衝液で２回洗浄した。
【００２１】結合実験（Yonedaら, J. Neurochem., 60,
2, 634-645, 1993 による）
【００２２】
【表１】
【００２３】ブランドル（Brandle)濾過装置を用いて、
前もってＰＥＩ（０．１％）に浸漬したＧＦ／Ｂフィル
ターで遊離及び結合放射性リガンドを分離した。両方の
場合に、pH７．４の氷冷トリス−酢酸（５０mM）緩衝液
（〔 3Ｈ〕−グリシンでの実験にはＭｇＳＯ4 １０mMを
含有する）を用いて、濾過は非常に迅速に行った。各フ
ィルターを３回洗浄した。βカウンター（トリカーブ１
５００（Tricarb 1500）、パッカード（Packard)）を用
いて放射能を測定して、dpm で表した。得られた曲線を
グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）ソフトウェア
（非線形回帰）を用いて解析した。
【００２４】結果（表１） グリシンＢ部位への結合は、この部位に対するグリシン
作用性生成物の親和性（ＩＣ50）を反映する。内因性ア
ゴニストリガンドであるグリシン、これも内因性アゴニ
ストであることが推測されるアゴニストのＤ−セリン
（A. Hashimotoら, J. Neurochem., 60, No.2, 783-78
6, 1993）及びアンタゴニストＬ−７０１，３２４は、
各々、０．２４７μM 、０．６７３μM 及び０．０２６
μM という位の親和性を示した。本発明の化合物は、部
分アゴニストのＤ−シクロセリン及びアンタゴニスト
（＋）ＨＡ９６６の親和性と同様な親和性（即ち、各
々、６．８、７．４及び７．３μM)を示した。ＮＭＤＡ
受容体複合体のチャネルの開放は、グリシン作用性部位
により正方向に調節される。ＭＫ８０１は、これ自体が
チャネル内に結合することにより作用するリガンドであ
る。即ち〔 3Ｈ〕−ＭＫ８０１の結合は、グリシン作用
性アゴニストにより増強され、グリシン作用性アンタゴ
ニストにより阻害される。したがってグリシン、Ｄ−セ
リン及びＤ−シクロセリンのように、本発明の化合物
は、〔 3Ｈ〕−ＭＫ８０１の結合を刺激する。アゴニス
トについては、〔 3Ｈ〕−ＭＫ８０１結合に関して得ら
れるＥＣ50値は、一般に〔 3Ｈ〕−グリシン結合に関し
て得られるＩＣ50値よりも低いことに注目すべきであ
る。有効性に関して、グリシンは５９％の最大増強効果
を示すが、この効果はＤ−セリンと同様であり、一方部
分アゴニストのＤ−シクロセリンは、わずか２２％の効
果を示す。本発明の化合物は、アゴニストとして作用
し、その有効性（４６％）はＤ−シクロセリンより著し
く大きいが、グリシン及びＤ−セリンよりは僅かに小さ
い。アンタゴニストに関しては、得られた阻害効果は事
実上最大である。
【００２５】
【表２】
【００２６】実施例３：医薬組成物 １０mgの投与量を含有する１，０００錠の錠剤を調製す
るための処方 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＡＫ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＡＫ ＡＡＭ ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−78230 ル・ペック、 リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 ヴァレリー・オディノ フランス国、エフ−78300 ポワシィ、ア ヴニュ・ブランシュ・ドゥ・カスティーユ 31

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうる酸若しく
    は塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】 式（II）： Ｈ2 Ｎ−ＣＨ2 −ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ （II） で示されるグリシンヒドロキサム酸を、ホルムアルデヒ
    ド水溶液と反応させて、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物を得て、適宜これを従来の精製法により精製し、必要
    であれば、薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付
    加塩に変換することを特徴とする、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を活性
    成分として、単独で又は１つ若しくは複数の薬剤学的に
    許容しうる非毒性の不活性な賦形剤若しくは担体とを組
    合せて含有する医薬組成物。
  4. 【請求項４】 グリシンＢ部位の部分アゴニストとして
    用いられる、請求項３記載の医薬組成物。
JP8335276A 1995-12-21 1996-12-16 ４−イミダゾリジノン化合物、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物 Ceased JPH09176128A (ja)

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