JPH09169713A - β−アミロイド蛋白生成の阻害剤としての５−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−ヘキサンアミド誘導体 - Google Patents
β−アミロイド蛋白生成の阻害剤としての５−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−ヘキサンアミド誘導体Info
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- JPH09169713A JPH09169713A JP8324904A JP32490496A JPH09169713A JP H09169713 A JPH09169713 A JP H09169713A JP 8324904 A JP8324904 A JP 8324904A JP 32490496 A JP32490496 A JP 32490496A JP H09169713 A JPH09169713 A JP H09169713A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の化合物は、β−アミロイド前駆蛋白
からのβ−アミロイド蛋白の生成の阻害剤として、β−
アミロイド蛋白の脳の蓄積に関係する症状又は障害、例
えばアルツハイマー病及びダウン病症候群に罹った又は
罹りそうな患者を治療するのに有効な化合物である。 【解決手段】 一連の新規な５−アミノ−６−シクロヘ
キシル−４−ヒドロキシ−ヘキサンアミド誘導体、その
合成法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
からのβ−アミロイド蛋白の生成の阻害剤として、β−
アミロイド蛋白の脳の蓄積に関係する症状又は障害、例
えばアルツハイマー病及びダウン病症候群に罹った又は
罹りそうな患者を治療するのに有効な化合物である。 【解決手段】 一連の新規な５−アミノ−６−シクロヘ
キシル−４−ヒドロキシ−ヘキサンアミド誘導体、その
合成法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬的及び生物学
的に影響する性質を有する新規な有機化合物、それらの
製薬組成物及び使用方法に一般に関する。特に、本発明
は、６−シクロヘキシル−ヘキサンアミド誘導体に関す
る。これらの化合物は、γ−セクレターゼの独特な阻害
作用を有し、それにより脳におけるアミロイド蛋白の蓄
積を防ぐように作用する。さらに特に、本発明は、アル
ツハイマー病（ＡＤ）の治療に関する。
的に影響する性質を有する新規な有機化合物、それらの
製薬組成物及び使用方法に一般に関する。特に、本発明
は、６−シクロヘキシル−ヘキサンアミド誘導体に関す
る。これらの化合物は、γ−セクレターゼの独特な阻害
作用を有し、それにより脳におけるアミロイド蛋白の蓄
積を防ぐように作用する。さらに特に、本発明は、アル
ツハイマー病（ＡＤ）の治療に関する。
【０００２】
【従来の技術】アルツハイマー病は、記憶の欠陥及び認
識の機能不全を特徴とする進行性且つ神経退行性の障害
である。ＡＤは、老人（神経突起性）斑の蓄積、神経細
繊維のもつれ、神経組織及び器官におけるアミロイド沈
着、シナプスの損失、及び神経の死を病理学的に特徴と
する。それは、痴呆の殆どすべての形であり、そしてそ
れは、心血管障害及び癌に次いで第三の主要な原因とし
て現在知られている。アルツハイマー病のコストは、巨
大であり（米国では年間一千億ドルより多い）、患者の
被害、家族の被害並びに患者及び介護者が失う生産性を
含む。社会の長寿者が増大するにつれ、ＡＤの発生数
は、顕著に増大する。もし予防及び治療の方法が見いだ
されなければ、一千万人以上の米国人が、２０２０年ま
でにＡＤにかかることになるだろうと予測されている。
最近、ＡＤは、６５才より上の年令の人口の１０％そし
て８５才より上の人口の５０％以内を悩ますと予測され
ている。
識の機能不全を特徴とする進行性且つ神経退行性の障害
である。ＡＤは、老人（神経突起性）斑の蓄積、神経細
繊維のもつれ、神経組織及び器官におけるアミロイド沈
着、シナプスの損失、及び神経の死を病理学的に特徴と
する。それは、痴呆の殆どすべての形であり、そしてそ
れは、心血管障害及び癌に次いで第三の主要な原因とし
て現在知られている。アルツハイマー病のコストは、巨
大であり（米国では年間一千億ドルより多い）、患者の
被害、家族の被害並びに患者及び介護者が失う生産性を
含む。社会の長寿者が増大するにつれ、ＡＤの発生数
は、顕著に増大する。もし予防及び治療の方法が見いだ
されなければ、一千万人以上の米国人が、２０２０年ま
でにＡＤにかかることになるだろうと予測されている。
最近、ＡＤは、６５才より上の年令の人口の１０％そし
て８５才より上の人口の５０％以内を悩ますと予測され
ている。
【０００３】ＡＤの病因及び発生機序について多くの理
論が存在する。これらの理論は、他の疾患及び病状との
アナロジー（例えば遅発性ウイルス及びアルミニウム理
論）に基づくか、又は病理学的観察（例えばコリン作
動、アミロイド又はもつれ理論）に基づくかの何れかで
あった。遺伝学的分析は、競合する理論間を区別できる
かも知れない。ＡＤ及びその関連障害の初期の開始の形
式にありがちな個人のβ−アミロイド前駆蛋白（β−Ａ
ＰＰ）における変異の同定は、アミロイド病因論を強く
支持する。
論が存在する。これらの理論は、他の疾患及び病状との
アナロジー（例えば遅発性ウイルス及びアルミニウム理
論）に基づくか、又は病理学的観察（例えばコリン作
動、アミロイド又はもつれ理論）に基づくかの何れかで
あった。遺伝学的分析は、競合する理論間を区別できる
かも知れない。ＡＤ及びその関連障害の初期の開始の形
式にありがちな個人のβ−アミロイド前駆蛋白（β−Ａ
ＰＰ）における変異の同定は、アミロイド病因論を強く
支持する。
【０００４】ヒトを含む哺乳動物の組織に見いだされる
大きな膜にわたる糖蛋白であるβ−アミロイド前駆蛋白
（β−ＡＰＰ）は、ヒト染色体２１の長いアームの遺伝
子によりエンコードされる。斑、もつれ及びアミロイド
沈着物の主な成分は、β−ＡＰＰの約３９−４３個のア
ミノ酸フラグメントであるβ−アミロイドペプチド（β
−ＡＰ）として知られている。証明の二三のものは、Ａ
Ｄの病変の病因におけるβ−ＡＰの関与を支持する。β
−ＡＰ及び関連するフラグメントは、ＰＣ−１２細胞系
及びニューロンの一次培養物に有毒であり、さらに齧歯
動物における記憶喪失とともにニューロンの退化を生じ
させることが示されてきた。ＡＤにおけるβ−ＡＰの役
割に関する明確な証拠は、β−ＡＰのフラグメントの放
出の部分的に変化する速度と疾患の開始との相関関係並
びに家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）の或る形式を有
する個人における遺伝的β−ＡＰＰ変異の観察からな
る。
大きな膜にわたる糖蛋白であるβ−アミロイド前駆蛋白
（β−ＡＰＰ）は、ヒト染色体２１の長いアームの遺伝
子によりエンコードされる。斑、もつれ及びアミロイド
沈着物の主な成分は、β−ＡＰＰの約３９−４３個のア
ミノ酸フラグメントであるβ−アミロイドペプチド（β
−ＡＰ）として知られている。証明の二三のものは、Ａ
Ｄの病変の病因におけるβ−ＡＰの関与を支持する。β
−ＡＰ及び関連するフラグメントは、ＰＣ−１２細胞系
及びニューロンの一次培養物に有毒であり、さらに齧歯
動物における記憶喪失とともにニューロンの退化を生じ
させることが示されてきた。ＡＤにおけるβ−ＡＰの役
割に関する明確な証拠は、β−ＡＰのフラグメントの放
出の部分的に変化する速度と疾患の開始との相関関係並
びに家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）の或る形式を有
する個人における遺伝的β−ＡＰＰ変異の観察からな
る。
【０００５】ＡＤ患者の脳におけるアミロイド斑の進展
は、β−ＡＰの過剰な生成及び／又は減少したクリアラ
ンス又は除去の結果であると現在信じられている。β−
ＡＰの生成の基礎レベルは正常なプロセスであること、
並びにβ−ＡＰＰの開裂のための多数の経路が存在する
ことが知られている。しかし、最近、ＡＤを治療するの
に有効と思われる蛋白分解酵素の群又はそれらの阻害剤
に関して一致する見解は存在しない。種々のペプチド性
の化合物及びそれらの製薬組成物は、ＡＤ及びダウン症
症候群の患者の脳におけるアミロイド蛋白の沈着を防ぐ
又は阻害するのに有用であると開示されてきた。
は、β−ＡＰの過剰な生成及び／又は減少したクリアラ
ンス又は除去の結果であると現在信じられている。β−
ＡＰの生成の基礎レベルは正常なプロセスであること、
並びにβ−ＡＰＰの開裂のための多数の経路が存在する
ことが知られている。しかし、最近、ＡＤを治療するの
に有効と思われる蛋白分解酵素の群又はそれらの阻害剤
に関して一致する見解は存在しない。種々のペプチド性
の化合物及びそれらの製薬組成物は、ＡＤ及びダウン症
症候群の患者の脳におけるアミロイド蛋白の沈着を防ぐ
又は阻害するのに有用であると開示されてきた。
【０００６】Ｄａｖｅｙらは、ヨーロッパ特許出願第６
５２００９Ａ１号において、細胞内のβ−生成を阻害す
るのに使用されるアスパラギン酸プロテアーゼ例えばカ
テプシン（ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）Ｄの一連のポリアミド
阻害剤を開示した。β−ＡＰの異常な沈着を防ぐための
一連のペプチド性の化合物及び患者への投与は、ＡＤを
治療する手段としてＷＯ第９５／０９８３８号にＣａｒ
ｄｅｌｌらにより開示された。
５２００９Ａ１号において、細胞内のβ−生成を阻害す
るのに使用されるアスパラギン酸プロテアーゼ例えばカ
テプシン（ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）Ｄの一連のポリアミド
阻害剤を開示した。β−ＡＰの異常な沈着を防ぐための
一連のペプチド性の化合物及び患者への投与は、ＡＤを
治療する手段としてＷＯ第９５／０９８３８号にＣａｒ
ｄｅｌｌらにより開示された。
【０００７】Ｔａｍｂｕｒｉｎｉらは、ＷＯ第９４／１
３３１９号において、或るアスパラギン酸及びセリンプ
ロテアーゼ例えばカテプシンＤの阻害剤の使用によるβ
−ＡＰの形成を制御する方法を開示した。特に、カテプ
シンＤ阻害剤が好ましかった。ペプスタチン（ｐｅｐｓ
ｔａｔｉｎ）アナログに似た一連のペプチド性化合物が
開示され請求されていた。
３３１９号において、或るアスパラギン酸及びセリンプ
ロテアーゼ例えばカテプシンＤの阻害剤の使用によるβ
−ＡＰの形成を制御する方法を開示した。特に、カテプ
シンＤ阻害剤が好ましかった。ペプスタチン（ｐｅｐｓ
ｔａｔｉｎ）アナログに似た一連のペプチド性化合物が
開示され請求されていた。
【０００８】これらの文献において、β−ＡＰの生成を
阻害する本発明の新規な化合物及びそれらの使用を全く
開示又は示唆していない。
阻害する本発明の新規な化合物及びそれらの使用を全く
開示又は示唆していない。
【０００９】
【発明の開示】一連の５−アミノ−６−シクロヘキシル
−４−ヒドロキシ−ヘキサンアミド誘導体が合成され
た。これらの化合物は、特に、β−アミロイド前駆蛋白
（β−ＡＰＰ）からのβ−アミロイド蛋白（β−ＡＰ）
の生成を阻害する。これらの化合物の薬理学的作用は、
それらを患者、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）及びダ
ウン病症候群におけるβ−ＡＰの阻害に関係のある症状
を治療するのに有用にする。これらの症状に罹った又は
それらに罹りそうな患者にこれらの化合物を投与するこ
とを利用する療法は、これらの患者の脳における蓄積及
び沈着に利用されるβ−ＡＰを減少させることを含む。
−４−ヒドロキシ−ヘキサンアミド誘導体が合成され
た。これらの化合物は、特に、β−アミロイド前駆蛋白
（β−ＡＰＰ）からのβ−アミロイド蛋白（β−ＡＰ）
の生成を阻害する。これらの化合物の薬理学的作用は、
それらを患者、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）及びダ
ウン病症候群におけるβ−ＡＰの阻害に関係のある症状
を治療するのに有用にする。これらの症状に罹った又は
それらに罹りそうな患者にこれらの化合物を投与するこ
とを利用する療法は、これらの患者の脳における蓄積及
び沈着に利用されるβ−ＡＰを減少させることを含む。
【００１０】本発明は、脳の組織におけるβ−ＡＰの蓄
積から生ずるＡＤ又は他の障害に罹った又は罹りそうな
患者のβ−ＡＰ生成を阻害する式（１）の化合物、それ
らの製薬処方物、並びにそれらの用途を含む。式（１）
の化合物は、製薬上許容できる酸付加塩及び／又は水和
物を含む。式（１）において、記号Ｒ1 −Ｒ4 は、以下
の定義を有する。
積から生ずるＡＤ又は他の障害に罹った又は罹りそうな
患者のβ−ＡＰ生成を阻害する式（１）の化合物、それ
らの製薬処方物、並びにそれらの用途を含む。式（１）
の化合物は、製薬上許容できる酸付加塩及び／又は水和
物を含む。式（１）において、記号Ｒ1 −Ｒ4 は、以下
の定義を有する。
【００１１】Ｒ1 は、Ｃ4-8 アルキル、Ｃ4-8 アルケニ
ル、Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルカンジル、Ｒ5 −置
換Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｒ5 −置換Ｃ3-6 シクロアル
キル−低級−アルカンジル、及びＡｒ−（ＣＨ2 ）n −
基から選ばれる。Ａｒは、Ｒ 5 −置換フェニル及びナフ
チル環であり、Ｒ5 は水素、低級アルキル又は低級アル
コキシであり、そしてｎは１−４である。「低級」によ
り、直鎖又は枝分かれ鎖であるＣ1-6 アルキル又はアル
コキシ基を意味する。Ｃ4-8 アルキルは、直鎖及び枝分
かれ鎖のアルキル基を含む。低級アルコキシ−低級アル
カンジルは、１−メチルエトキシエチル−Ｒ5 −置換Ｃ
3-6 シクロアルキルのような基を意味し、そしてＲ5 −
置換基を有するシクロプロパンからシクロヘキサンの環
を含むだろう。これらの環は、また低級アルカンジル基
を経て窒素原子に結合することができる。
ル、Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルカンジル、Ｒ5 −置
換Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｒ5 −置換Ｃ3-6 シクロアル
キル−低級−アルカンジル、及びＡｒ−（ＣＨ2 ）n −
基から選ばれる。Ａｒは、Ｒ 5 −置換フェニル及びナフ
チル環であり、Ｒ5 は水素、低級アルキル又は低級アル
コキシであり、そしてｎは１−４である。「低級」によ
り、直鎖又は枝分かれ鎖であるＣ1-6 アルキル又はアル
コキシ基を意味する。Ｃ4-8 アルキルは、直鎖及び枝分
かれ鎖のアルキル基を含む。低級アルコキシ−低級アル
カンジルは、１−メチルエトキシエチル−Ｒ5 −置換Ｃ
3-6 シクロアルキルのような基を意味し、そしてＲ5 −
置換基を有するシクロプロパンからシクロヘキサンの環
を含むだろう。これらの環は、また低級アルカンジル基
を経て窒素原子に結合することができる。
【００１２】Ｒ2 は、独立して水素及びメチルから選ば
れる。Ｒ3 は、低級アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキル、
Ｃ3-6 シクロアルキル−低級−アルカンジル、Ｃ3-6 ア
ルケニル、及びＡｒ−（ＣＨ2 ）n −から選ばれる。Ｒ
4 は、Ｒ3 、低級アルキル−チオ−低級アルキル及び式
（４）（但し、Ｒ6は低級アルキルである）の基から選
ばれる。
れる。Ｒ3 は、低級アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキル、
Ｃ3-6 シクロアルキル−低級−アルカンジル、Ｃ3-6 ア
ルケニル、及びＡｒ−（ＣＨ2 ）n −から選ばれる。Ｒ
4 は、Ｒ3 、低級アルキル−チオ−低級アルキル及び式
（４）（但し、Ｒ6は低級アルキルである）の基から選
ばれる。
【００１３】本発明の化合物は、立体異性体として存在
でき、個々の異性体が、それらの原子の空間的配向にお
いてのみ異なりそして配列の構造において異ならないこ
とを意味する。「立体異性体」により、エナンチオマー
（鏡像異性体）、幾何学的（シス／トランス）異性体、
及びジアステレオマー（１個より多いキラル中心を有し
そして互いの鏡像ではない異性体）を含む。ラセミ混合
物とともに個々の異性体は、本発明の範囲内にある。ラ
セミ混合物は、周知の技術、例えば光学的に活性な酸に
より形成されるジアステレオマー性塩の分離次いで光学
的に活性な塩基へ戻す変換により個々のそれらの異性体
に分離できる。
でき、個々の異性体が、それらの原子の空間的配向にお
いてのみ異なりそして配列の構造において異ならないこ
とを意味する。「立体異性体」により、エナンチオマー
（鏡像異性体）、幾何学的（シス／トランス）異性体、
及びジアステレオマー（１個より多いキラル中心を有し
そして互いの鏡像ではない異性体）を含む。ラセミ混合
物とともに個々の異性体は、本発明の範囲内にある。ラ
セミ混合物は、周知の技術、例えば光学的に活性な酸に
より形成されるジアステレオマー性塩の分離次いで光学
的に活性な塩基へ戻す変換により個々のそれらの異性体
に分離できる。
【００１４】好ましい群の化合物は、式（５）に示され
る立体化学構造を有する。示されるように、本発明は、
またこれらの塩基性化合物の製薬上許容できる無毒の塩
に関する。これらの塩は、有機及び無機の酸、例えば制
限されないが、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、メタン
スルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマール酸、ソルビン酸、アコニチ
ン酸、サルチル酸、フタール酸などから由来するものを
含む。
る立体化学構造を有する。示されるように、本発明は、
またこれらの塩基性化合物の製薬上許容できる無毒の塩
に関する。これらの塩は、有機及び無機の酸、例えば制
限されないが、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、メタン
スルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマール酸、ソルビン酸、アコニチ
ン酸、サルチル酸、フタール酸などから由来するものを
含む。
【００１５】本発明の化合物は、図１及び２において示
される工程により生成できる。図１は、一般的な工程を
説明し、図２は、式（５）のキラル化合物の生成を示
す。両方の図において、Ｒ1 −Ｒ6 は、前記同様であ
る。略称ｔ−ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニル保護基
される工程により生成できる。図１は、一般的な工程を
説明し、図２は、式（５）のキラル化合物の生成を示
す。両方の図において、Ｒ1 −Ｒ6 は、前記同様であ
る。略称ｔ−ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニル保護基
【００１６】
【化６】
【００１７】に関する。式
【００１８】
【化７】
【００１９】のキラル中間体から式
【００２０】
【化８】
【００２１】のキラル化合物への他の経路は、図３に示
される。図に示される他の試薬は、有機化学の当業者に
とりよく知られており、そしてそれらの使用は、容易に
理解されるだろう。図１及び２における最後から二番目
の中間体、即ち
される。図に示される他の試薬は、有機化学の当業者に
とりよく知られており、そしてそれらの使用は、容易に
理解されるだろう。図１及び２における最後から二番目
の中間体、即ち
【００２２】
【化９】
【００２３】は、二つの集中する経路により到達でき
る。中間体の式
る。中間体の式
【００２４】
【化１０】
【００２５】の化合物は、Ｐｏｓｓら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ
ｔ．１９９２、３３（１１）、１４１１−１４）の一般
的なやり方を使用してＲ2 、Ｒ4 −ジ置換アミンにより
処理されて末端アルキルエステル基をアミド化合物即ち
ｔ．１９９２、３３（１１）、１４１１−１４）の一般
的なやり方を使用してＲ2 、Ｒ4 −ジ置換アミンにより
処理されて末端アルキルエステル基をアミド化合物即ち
【００２６】
【化１１】
【００２７】に転換できる。オレフィン結合の接触水素
化は、式
化は、式
【００２８】
【化１２】
【００２９】の中間体をもたらし、それは、酸により開
環して式（９）の化合物を生成する。他の経路は、メチ
ル３−ヨードプロピオネート即ち
環して式（９）の化合物を生成する。他の経路は、メチ
ル３−ヨードプロピオネート即ち
【００３０】
【化１３】
【００３１】からの出発、及びｔ−ＢＯＣ−シクロヘキ
シルアラニナルを用いることを利用する。式（７）の中
間体は、Ｒ3 −Ｌｉ剤及びヘキサメチルジシラジドを使
用してアルキル化されて、式（８）の中間体を与える。
ＨＮＲ2 Ｒ4 による開環アミノ化は、次に式（９）の化
合物をもたらす。式（９）の化合物の５−アミノ置換基
は、例えばハロゲン化アルキルによるアルキル化、又は
カルボニル化合物及び水素化硼素ナトリウム試薬を使用
する還元的アルキル化の何れかにより、式（１）の本発
明のシクロヘキシル−ヘキサンアミド生成物を与える。
これらの反応スキームの修飾は、やや異なったやり方で
式（１）の化合物を生成するのに使用できる。例えば、
式（９）の化合物のＲ3 置換基が、オレフィン性結合を
含むとき、任意の水素化段階が利用されて、式（１）の
生成物への式（９）の化合物の変換前に、オレフィン性
置換基を脂肪族置換基に転換できる。特定の合成は、以
下の実施例に示され、そして本発明をさらに明らかにす
るだろう。これらの工程の段階に関する試薬、溶媒及び
反応条件は、これらの段階が、それらの詳細が化学の文
献から容易に入手できる標準的な有機反応を含んでいる
ため、有機合成に関する当業者にとり周知と考えられ
る。
シルアラニナルを用いることを利用する。式（７）の中
間体は、Ｒ3 −Ｌｉ剤及びヘキサメチルジシラジドを使
用してアルキル化されて、式（８）の中間体を与える。
ＨＮＲ2 Ｒ4 による開環アミノ化は、次に式（９）の化
合物をもたらす。式（９）の化合物の５−アミノ置換基
は、例えばハロゲン化アルキルによるアルキル化、又は
カルボニル化合物及び水素化硼素ナトリウム試薬を使用
する還元的アルキル化の何れかにより、式（１）の本発
明のシクロヘキシル−ヘキサンアミド生成物を与える。
これらの反応スキームの修飾は、やや異なったやり方で
式（１）の化合物を生成するのに使用できる。例えば、
式（９）の化合物のＲ3 置換基が、オレフィン性結合を
含むとき、任意の水素化段階が利用されて、式（１）の
生成物への式（９）の化合物の変換前に、オレフィン性
置換基を脂肪族置換基に転換できる。特定の合成は、以
下の実施例に示され、そして本発明をさらに明らかにす
るだろう。これらの工程の段階に関する試薬、溶媒及び
反応条件は、これらの段階が、それらの詳細が化学の文
献から容易に入手できる標準的な有機反応を含んでいる
ため、有機合成に関する当業者にとり周知と考えられ
る。
【００３２】蓄積されている発見は、β−ＡＰＰからβ
−ＡＰの形成の阻害を示す化合物が、アルツハイマー
病、ダウン病症候群及び或る形の脳の退化のような障害
を治療するのに臨床的に有効であろうという理解を導
く。この点について、本発明の化合物は、β−ＡＰの形
成の阻害の可能性を示す。これらの化合物は、またγ−
セクレターゼ部位でのβ−ＡＰＰ開裂の阻害を示し、そ
してこの作用は、観察されるβ−ＡＰ形成における減少
に関係があると思われる。
−ＡＰの形成の阻害を示す化合物が、アルツハイマー
病、ダウン病症候群及び或る形の脳の退化のような障害
を治療するのに臨床的に有効であろうという理解を導
く。この点について、本発明の化合物は、β−ＡＰの形
成の阻害の可能性を示す。これらの化合物は、またγ−
セクレターゼ部位でのβ−ＡＰＰ開裂の阻害を示し、そ
してこの作用は、観察されるβ−ＡＰ形成における減少
に関係があると思われる。
【００３３】本発明のシリーズの代表的な化合物は、γ
−セクレターゼ開裂を阻害するそれらの能力についてテ
ストされている。このスクリーニングアッセイの結果
は、実施例の表２に示される。本発明の他の局面は、次
に、治療上有効な量の式（１）の化合物又はそれらの製
薬上許容できる塩の患者への全身的投与からなる、アル
ツハイマー病又はダウン病の患者を治療する方法を提供
する。
−セクレターゼ開裂を阻害するそれらの能力についてテ
ストされている。このスクリーニングアッセイの結果
は、実施例の表２に示される。本発明の他の局面は、次
に、治療上有効な量の式（１）の化合物又はそれらの製
薬上許容できる塩の患者への全身的投与からなる、アル
ツハイマー病又はダウン病の患者を治療する方法を提供
する。
【００３４】式（１）の化合物の投与及び投与処方は、
求められているβ−ＡＰ阻害の程度に依存するだろう。
投与及び投与処方は、それぞれの場合、信頼できる専門
家の判断を利用し、そして投与されるひとの年令、体重
及び症状、投与の経路及び病気の性質及び重大さを考慮
して注意して調節されねばならないが、概して、１日当
たりの投与量は、非経口投与されるとき、約０．０５−
約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−２ｍｇ／ｋｇで
あり、そして経口投与されるとき、約１−約５０ｍｇ／
ｋｇ、好ましくは約５−２０ｍｇ／ｋｇであろう。或る
場合には、満足すべき治療効果は、それより少ない投与
量で得ることができ、一方他の場合では、それより多い
投与量が要求されるだろう。全身的投与は、経口、鼻孔
内、直腸内及び非経口（即ち、筋肉内、静脈内及び皮
下）を意味する。一般に、本発明の化合物が経口で投与
されるとき、より多い量の活性剤が、鼻孔内、非経口、
又は経皮的に与えられる、より少い量と同じ効果を生じ
させるために必要となることが分かるだろう。良好な臨
床上の実地によれば、有害な又は目的としていない副作
用を何等生ずることなしに、有効な抗偏頭痛作用を生ず
るであろう濃度レベルで本発明の化合物を投与するのが
好ましい。
求められているβ−ＡＰ阻害の程度に依存するだろう。
投与及び投与処方は、それぞれの場合、信頼できる専門
家の判断を利用し、そして投与されるひとの年令、体重
及び症状、投与の経路及び病気の性質及び重大さを考慮
して注意して調節されねばならないが、概して、１日当
たりの投与量は、非経口投与されるとき、約０．０５−
約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−２ｍｇ／ｋｇで
あり、そして経口投与されるとき、約１−約５０ｍｇ／
ｋｇ、好ましくは約５−２０ｍｇ／ｋｇであろう。或る
場合には、満足すべき治療効果は、それより少ない投与
量で得ることができ、一方他の場合では、それより多い
投与量が要求されるだろう。全身的投与は、経口、鼻孔
内、直腸内及び非経口（即ち、筋肉内、静脈内及び皮
下）を意味する。一般に、本発明の化合物が経口で投与
されるとき、より多い量の活性剤が、鼻孔内、非経口、
又は経皮的に与えられる、より少い量と同じ効果を生じ
させるために必要となることが分かるだろう。良好な臨
床上の実地によれば、有害な又は目的としていない副作
用を何等生ずることなしに、有効な抗偏頭痛作用を生ず
るであろう濃度レベルで本発明の化合物を投与するのが
好ましい。
【００３５】本発明の化合物は、個々の治療薬として又
は他の治療薬との混合物としての何れかで、抗アミロイ
ドの目的のために投与できる。治療上、それらは、概し
て、抗アミロイド量の式（１）の化合物又はその製薬上
許容できる塩、並びにその製薬上許容できる担体、助剤
又は希釈剤からなる製薬組成物として与えられる。単位
投与当たり約１−５００ｍｇの活性成分をもたらす製薬
組成物が好ましく、そして従来のように錠剤、トロー
チ、カプセル、粉末、水性或いは油性の懸濁物、シロッ
プ、エリキシル及び水溶液として調製される。 用いら
れる製薬組成物の性質は、もちろん、望ましい投与経路
に依存するだろう。例えば、経口組成物は、錠剤又はカ
プセルの形にでき、そして従来の助剤例えば結合剤（例
えば澱粉）及び湿潤剤（例えばナトリウムラウリルサル
フェート）を含むことができる。従来の製薬媒体との式
（１）の化合物の溶液又は懸濁物は、鼻孔内及び非経口
の組成物例えば静脈内注射用の水溶液又は筋肉内注射用
の油性の懸濁物のために使用される。
は他の治療薬との混合物としての何れかで、抗アミロイ
ドの目的のために投与できる。治療上、それらは、概し
て、抗アミロイド量の式（１）の化合物又はその製薬上
許容できる塩、並びにその製薬上許容できる担体、助剤
又は希釈剤からなる製薬組成物として与えられる。単位
投与当たり約１−５００ｍｇの活性成分をもたらす製薬
組成物が好ましく、そして従来のように錠剤、トロー
チ、カプセル、粉末、水性或いは油性の懸濁物、シロッ
プ、エリキシル及び水溶液として調製される。 用いら
れる製薬組成物の性質は、もちろん、望ましい投与経路
に依存するだろう。例えば、経口組成物は、錠剤又はカ
プセルの形にでき、そして従来の助剤例えば結合剤（例
えば澱粉）及び湿潤剤（例えばナトリウムラウリルサル
フェート）を含むことができる。従来の製薬媒体との式
（１）の化合物の溶液又は懸濁物は、鼻孔内及び非経口
の組成物例えば静脈内注射用の水溶液又は筋肉内注射用
の油性の懸濁物のために使用される。
【００３６】本発明を構成する化合物、それらの製造法
及びそれらの生物学的な作用は、以下の実施例の考慮か
らさらに十分に明らかであり、それらは、説明の目的の
みに示されそして趣旨又は範囲において本発明を制限す
るものとして考えてはならない。前記の合成法を説明す
るのに使用される以下の実施例において、温度は、摂氏
で表され、融点は未補正である。核磁気共鳴（ＮＭＲ）
スペクトルの特徴は、参照基準としてのテトラメチルシ
ラン（ＴＭＳ）に対する百万部（ｐｐｍ）として表示さ
れる化学シフト（δ）である。 1Ｈ ＮＭＲスペクトル
データにおける種々のシフトについて報告される相対的
領域は、分子中の特別な機能タイプの水素原子の数に相
当する。多重度に関するシフトの性質は、広いシングレ
ット（ｂｓ）、シングレット（ｓ）、マルチプレット
（ｍ）、トリプレット（ｔ）又はダブレット（ｄ）とし
て報告される。使用される略称は、ＤＭＳＯ−ｄ6 （ジ
ュウテロジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ3 （ジュウ
テロクロロホルム）であり、そして他のものは従来通り
である。赤外線（ＩＲ）スペクトルの記載は、官能基の
同定値を有する吸収波数（ｃｍ-1）のみを含む。ＩＲの
測定は、希釈剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）を使用し
て用いられた。元素分析は、重量％として報告される。
質量スペクトル（ＭＳ）の特徴は、電子スプレイイオン
化及び脱離化学的イオン化を使用して測定された。
及びそれらの生物学的な作用は、以下の実施例の考慮か
らさらに十分に明らかであり、それらは、説明の目的の
みに示されそして趣旨又は範囲において本発明を制限す
るものとして考えてはならない。前記の合成法を説明す
るのに使用される以下の実施例において、温度は、摂氏
で表され、融点は未補正である。核磁気共鳴（ＮＭＲ）
スペクトルの特徴は、参照基準としてのテトラメチルシ
ラン（ＴＭＳ）に対する百万部（ｐｐｍ）として表示さ
れる化学シフト（δ）である。 1Ｈ ＮＭＲスペクトル
データにおける種々のシフトについて報告される相対的
領域は、分子中の特別な機能タイプの水素原子の数に相
当する。多重度に関するシフトの性質は、広いシングレ
ット（ｂｓ）、シングレット（ｓ）、マルチプレット
（ｍ）、トリプレット（ｔ）又はダブレット（ｄ）とし
て報告される。使用される略称は、ＤＭＳＯ−ｄ6 （ジ
ュウテロジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ3 （ジュウ
テロクロロホルム）であり、そして他のものは従来通り
である。赤外線（ＩＲ）スペクトルの記載は、官能基の
同定値を有する吸収波数（ｃｍ-1）のみを含む。ＩＲの
測定は、希釈剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）を使用し
て用いられた。元素分析は、重量％として報告される。
質量スペクトル（ＭＳ）の特徴は、電子スプレイイオン
化及び脱離化学的イオン化を使用して測定された。
【００３７】以下の実施例は、式（１）の化合物の製
造、並びにそれぞれの工程における合成中間体を詳細に
記述している。物質及び方法の両方の修飾が、ここで開
示されている他の化合物の製造を行わせうることは、当
業者にとり明らかであろう。前述及び以下の実施例か
ら、当業者が本発明を十分に実施できるものと信ずる。
造、並びにそれぞれの工程における合成中間体を詳細に
記述している。物質及び方法の両方の修飾が、ここで開
示されている他の化合物の製造を行わせうることは、当
業者にとり明らかであろう。前述及び以下の実施例か
ら、当業者が本発明を十分に実施できるものと信ずる。
【００３８】
Ａ．中間体化合物の製造 図１及び２の工程で利用される合成中間体化合物の製造
の或る代表的なやり方は、以下に示される。或る原料及
び中間体（例えば式（１３）の化合物）は、市販されて
いるか、又はそれらの合成のやり方が、有機合成化学の
当業者にとってそれらを十分に利用できる化学文献から
容易に理解されるかの何れかである。立体化学の成果を
説明するために、実施例は、キラル化合物及び工程を含
む。 実施例 １ メチル３−ヨードプロピオネート（式（１３）） アセトン（６００ｍＬ）中のメチル３−ブロモプロピオ
ネート（２０．００ｇ、１１９．７５ｍモル）及び沃化
ナトリウム（４５ｇ、２９９．３８ｍモル）の混合物
を、１６時間還流加熱した。溶媒を真空下除き、残留物
をヘキサン（５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）により
抽出した。水性層を追加のヘキサン（２００ｍＬ）によ
り抽出した。合わせた有機層を２０％水性チオ硫酸ナト
リウム（２００ｍＬ）次に塩水により洗い、ＭｇＳＯ4
により乾燥し、濾過しそして真空下濃縮して、無色の液
体として表題化合物２１．１８ｇ（９８．９７ｍモル、
８３％）を得た。 実施例 ２ ［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）］］［２−シクロヘキ
シル−１−［テトラヒドロ−５−オキソ−２−フラニ
ル］エチル］カルバミン酸、１、１−ジメチルエチルエ
ステル（式（７））
の或る代表的なやり方は、以下に示される。或る原料及
び中間体（例えば式（１３）の化合物）は、市販されて
いるか、又はそれらの合成のやり方が、有機合成化学の
当業者にとってそれらを十分に利用できる化学文献から
容易に理解されるかの何れかである。立体化学の成果を
説明するために、実施例は、キラル化合物及び工程を含
む。 実施例 １ メチル３−ヨードプロピオネート（式（１３）） アセトン（６００ｍＬ）中のメチル３−ブロモプロピオ
ネート（２０．００ｇ、１１９．７５ｍモル）及び沃化
ナトリウム（４５ｇ、２９９．３８ｍモル）の混合物
を、１６時間還流加熱した。溶媒を真空下除き、残留物
をヘキサン（５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）により
抽出した。水性層を追加のヘキサン（２００ｍＬ）によ
り抽出した。合わせた有機層を２０％水性チオ硫酸ナト
リウム（２００ｍＬ）次に塩水により洗い、ＭｇＳＯ4
により乾燥し、濾過しそして真空下濃縮して、無色の液
体として表題化合物２１．１８ｇ（９８．９７ｍモル、
８３％）を得た。 実施例 ２ ［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）］］［２−シクロヘキ
シル−１−［テトラヒドロ−５−オキソ−２−フラニ
ル］エチル］カルバミン酸、１、１−ジメチルエチルエ
ステル（式（７））
【００３９】
【化１４】
【００４０】ＤｅＣａｍｐ、Ａ．Ｅ．、Ｋａｗａｇｕｃ
ｈｉ、Ａ．Ｔ．、Ｖｏｌａｎｔｅ、Ｒ．Ｐ．及びＳｈｉ
ｎｋａｉ、Ｉ．（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９１、３２
（１６）１８６７−７０）の修飾したやり方を使用し
た。メチル３−ヨードプロピオネート（実施例１：４
８．９５ｇ、２２８．７６ｍモル）、亜鉛−銅カップル
（２９．７４ｇ、４５７．５２ｍモル）、無水トルエン
（４５０ｍＬ）及びジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）
を、室温で１時間、次に８０℃で１．５時間撹拌し、そ
の間Ｎ2 雰囲気の下であった。混合物を室温に冷却し、
過剰の亜鉛−銅カップルを沈殿させた。機械的に撹拌す
るフラスコ中の無水トルエン（５０ｍＬ）、乾燥ＣＨ2
ＣＨ2 （２５０ｍＬ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）4 （１４．
７１ｍＬ、４９．８２ｍモル）の溶液を１５℃に冷却
し、そしてＴｉＣｌ4 （１６．３９ｍＬ、１４９．４８
ｍモル）を滴下し（その間反応温度を２５℃以下に保
つ）、ＴｉＣｌ3 （ＯｉＰｒ）の淡黄色の溶液を形成
し、それを１５分間室温で撹拌し、次に−４０℃に冷却
した。上記で製造したメチル３−ヨードプロピオネート
及びＺｎ−Ｃｕの反応からの上清をカニューラによりＴ
ｉＣｌ3 （ＯｉＰｒ）を含む溶液に加え、その間反応混
合物を−２０℃を超えないないようにした。添加が完了
した後、反応物を５分間−２５℃で撹拌し、次に−４０
℃に冷却した。ＣＨ2 ＣＨ 2 （１００ｍＬ）中のｔ−Ｂ
ＯＣ−（Ｓ）−シクロヘキシルアラニナル（２５．４１
ｇ、９９．６５ｍモル）の溶液を、反応温度を−３５℃
に保持しつつ、反応物にカニューラにより添加した。添
加が完了した後、反応混合物を、１６時間−２０℃で激
しく撹拌した。反応を、０℃で水（５００ｍＬ）次にエ
チルエーテル（５００ｍＬ）を加えることにより停止し
た。混合物を１５分間撹拌した。水性相を分離し、エチ
ルエーテル（５００ｍＬ）により抽出した。合わせた有
機相を、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3 、水及び塩水により
順次洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過しそ
して真空下濃縮した。濃縮物をトルエン（９００ｍＬ）
及び氷ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして３時間
還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃによ
り希釈し、そして水（５００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ3 、水及び塩水により順次洗った。有機相を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4 ）し、濾過しそして真空蒸発した。濃縮物のシ
リカゲルクロマトグラフィー（４：４：０−４：４：２
ヘキサン：ＣＨ2 ＣＨ2 ：ＥｔＯＡｃ勾配）により、白
色の無定形の固体として表題化合物１２．６５ｇ（４
０．８６ｍモル、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｅ ３２９（Ｍ＋ＮＨ4 ）＋；ｍ／ｅ ３０４（Ｍ−
Ｈ）- 。 実施例 ３ ［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）、４β（Ｒ* ）］］
［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソ−２−フラニル］エチル］カルバミン
酸、１、１−ジメチルエチルエステル（式（８））
ｈｉ、Ａ．Ｔ．、Ｖｏｌａｎｔｅ、Ｒ．Ｐ．及びＳｈｉ
ｎｋａｉ、Ｉ．（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９１、３２
（１６）１８６７−７０）の修飾したやり方を使用し
た。メチル３−ヨードプロピオネート（実施例１：４
８．９５ｇ、２２８．７６ｍモル）、亜鉛−銅カップル
（２９．７４ｇ、４５７．５２ｍモル）、無水トルエン
（４５０ｍＬ）及びジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）
を、室温で１時間、次に８０℃で１．５時間撹拌し、そ
の間Ｎ2 雰囲気の下であった。混合物を室温に冷却し、
過剰の亜鉛−銅カップルを沈殿させた。機械的に撹拌す
るフラスコ中の無水トルエン（５０ｍＬ）、乾燥ＣＨ2
ＣＨ2 （２５０ｍＬ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）4 （１４．
７１ｍＬ、４９．８２ｍモル）の溶液を１５℃に冷却
し、そしてＴｉＣｌ4 （１６．３９ｍＬ、１４９．４８
ｍモル）を滴下し（その間反応温度を２５℃以下に保
つ）、ＴｉＣｌ3 （ＯｉＰｒ）の淡黄色の溶液を形成
し、それを１５分間室温で撹拌し、次に−４０℃に冷却
した。上記で製造したメチル３−ヨードプロピオネート
及びＺｎ−Ｃｕの反応からの上清をカニューラによりＴ
ｉＣｌ3 （ＯｉＰｒ）を含む溶液に加え、その間反応混
合物を−２０℃を超えないないようにした。添加が完了
した後、反応物を５分間−２５℃で撹拌し、次に−４０
℃に冷却した。ＣＨ2 ＣＨ 2 （１００ｍＬ）中のｔ−Ｂ
ＯＣ−（Ｓ）−シクロヘキシルアラニナル（２５．４１
ｇ、９９．６５ｍモル）の溶液を、反応温度を−３５℃
に保持しつつ、反応物にカニューラにより添加した。添
加が完了した後、反応混合物を、１６時間−２０℃で激
しく撹拌した。反応を、０℃で水（５００ｍＬ）次にエ
チルエーテル（５００ｍＬ）を加えることにより停止し
た。混合物を１５分間撹拌した。水性相を分離し、エチ
ルエーテル（５００ｍＬ）により抽出した。合わせた有
機相を、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3 、水及び塩水により
順次洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過しそ
して真空下濃縮した。濃縮物をトルエン（９００ｍＬ）
及び氷ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして３時間
還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃによ
り希釈し、そして水（５００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ3 、水及び塩水により順次洗った。有機相を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4 ）し、濾過しそして真空蒸発した。濃縮物のシ
リカゲルクロマトグラフィー（４：４：０−４：４：２
ヘキサン：ＣＨ2 ＣＨ2 ：ＥｔＯＡｃ勾配）により、白
色の無定形の固体として表題化合物１２．６５ｇ（４
０．８６ｍモル、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｅ ３２９（Ｍ＋ＮＨ4 ）＋；ｍ／ｅ ３０４（Ｍ−
Ｈ）- 。 実施例 ３ ［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）、４β（Ｒ* ）］］
［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソ−２−フラニル］エチル］カルバミン
酸、１、１−ジメチルエチルエステル（式（８））
【００４１】
【化１５】
【００４２】乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のヘキサメチ
ルジシラジド（０．７５ｍＬ、３．５４ｍモル）の溶液
を０℃に冷却し、そしてヘキサン（１．５３ｍＬ、３．
３８ｍモル）中の２．２Ｍのｎ−ＢｕＬｉを５分かけて
滴下した。添加完了後、反応を室温に加温させそして１
５分間静置した。溶液を−７８℃に冷却し、そしてＴＨ
Ｆ（５ｍＬ）中の［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）］］
［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒドロ−５−オキ
ソ−２−フラニル］エチル］カルバミン酸、１、１−ジ
メチルエチルエステル（０．５ｇ、１．６１ｍモル）
を、５分かけて滴下した。混合物を３０分間−７８℃で
撹拌し、そしてＴＨＦ（２ｍＬ）中の沃化メチル（０．
２３ｇ、１．６１ｍモル）を２分かけて滴下した。添加
が完了した後、反応物を３０分間−７８℃で撹拌し、次
にＴＨＦ（２ｍＬ）中のプロピオン酸（０．４ｍＬ）に
より停止させた。５分間撹拌後、反応物を室温に加温さ
せ、そして１５分間静置させた。水性１０％クエン酸
（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、
そして二相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（６０ｍ
Ｌ）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨ
ＣＯ3 、塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 により乾燥し、
濾過し、そして真空濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロ
マトグラフィー（４：４：０−４：４：２ ヘキサン：
ＣＨ2 ＣＨ2 ：ＥｔＯＡｃ勾配）により、白色の無定形
の固体として表題化合物（０．２０ｇ、３８％）が得ら
れた。
ルジシラジド（０．７５ｍＬ、３．５４ｍモル）の溶液
を０℃に冷却し、そしてヘキサン（１．５３ｍＬ、３．
３８ｍモル）中の２．２Ｍのｎ−ＢｕＬｉを５分かけて
滴下した。添加完了後、反応を室温に加温させそして１
５分間静置した。溶液を−７８℃に冷却し、そしてＴＨ
Ｆ（５ｍＬ）中の［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）］］
［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒドロ−５−オキ
ソ−２−フラニル］エチル］カルバミン酸、１、１−ジ
メチルエチルエステル（０．５ｇ、１．６１ｍモル）
を、５分かけて滴下した。混合物を３０分間−７８℃で
撹拌し、そしてＴＨＦ（２ｍＬ）中の沃化メチル（０．
２３ｇ、１．６１ｍモル）を２分かけて滴下した。添加
が完了した後、反応物を３０分間−７８℃で撹拌し、次
にＴＨＦ（２ｍＬ）中のプロピオン酸（０．４ｍＬ）に
より停止させた。５分間撹拌後、反応物を室温に加温さ
せ、そして１５分間静置させた。水性１０％クエン酸
（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、
そして二相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（６０ｍ
Ｌ）により抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨ
ＣＯ3 、塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 により乾燥し、
濾過し、そして真空濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロ
マトグラフィー（４：４：０−４：４：２ ヘキサン：
ＣＨ2 ＣＨ2 ：ＥｔＯＡｃ勾配）により、白色の無定形
の固体として表題化合物（０．２０ｇ、３８％）が得ら
れた。
【００４３】適切な修飾をした実施例３のやり方を使用
して、種々の式（８）の化合物は、式（７）の化合物の
リチル化例えば実施例２、次に選択された求電子試薬に
よるアルキル化を経て製造できる。Ｒ3 ＝アルケニルの
式（８）の化合物の接触水素化は、アルキルＲ3 −置換
の式（８）の化合物をもたらすであろうが、実際には、
オレフィン含有の式（８）の化合物は、ＮＨＲ2 Ｒ4 ／
ＨＯＡｃにより開環して、式（９）の化合物が得られ、
次にオレフィン性Ｒ3 −置換基は水素化されて、式
（１）の生成物へ生成されるためのＲ3 ＝アルカニルの
式（９）の化合物を生成した。式（９）の化合物を得る
水素化配列は、表１に示される。
して、種々の式（８）の化合物は、式（７）の化合物の
リチル化例えば実施例２、次に選択された求電子試薬に
よるアルキル化を経て製造できる。Ｒ3 ＝アルケニルの
式（８）の化合物の接触水素化は、アルキルＲ3 −置換
の式（８）の化合物をもたらすであろうが、実際には、
オレフィン含有の式（８）の化合物は、ＮＨＲ2 Ｒ4 ／
ＨＯＡｃにより開環して、式（９）の化合物が得られ、
次にオレフィン性Ｒ3 −置換基は水素化されて、式
（１）の生成物へ生成されるためのＲ3 ＝アルカニルの
式（９）の化合物を生成した。式（９）の化合物を得る
水素化配列は、表１に示される。
【００４４】
【表１】
【００４５】実施例 １０ ［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）、４β（Ｒ* ）］］
［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒドロ−４−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−２−
フラニル］エチル］カルバミン酸、１、１−ジメチルエ
ステル
［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒドロ−４−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−オキソ−２−
フラニル］エチル］カルバミン酸、１、１−ジメチルエ
ステル
【００４６】
【化１６】
【００４７】新しく蒸留したＴＨＦ（２０ｍＬ）に、０
℃で、ジイソプロピルアミン（１．９８ｍＬ、１４．１
２ｍモル）、次にｎ−ブチルリチウム（５．６５ｍＬ、
１４．１２ｍモル）を加えた。反応物を５分間撹拌し、
次に−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の
［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）］］［２−シクロヘキ
シル−１−［テトラヒドロ−５−オキソ−２−フラニ
ル］エチル］カルバミン酸、１、１−ジメチルエチルエ
ステル（実施例２：２．０ｇ、６．４２ｍモル）を、２
分かけて添加し、そして撹拌をさらに４０分間続けた。
乾燥アセトン（１．０４ｍＬ、１４．１６ｍＬ）を反応
混合物に加え、そして３０分間撹拌した。反応をＮＨ4
Ｃｌの飽和水溶液により停止した。反応混合物をＥｔＯ
Ａｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を、１０％ク
エン酸、５％水性ＮａＨＣＯ3 、及び塩水により順次洗
った。有機相をＮａ2 ＳＯ4 により乾燥し、濾過し、そ
して真空下濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラ
フィー（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、表題
化合物（１．９ｇ、８０％）が得られ、それらの物理的
性質は、文献のデータ（Ｍｏｒｉｓａｗａ、Ｙ．、Ｋａ
ｔａｏａｋａ、Ｍ．、Ｙａｂｅ、Ｙ．、Ｋｏｉｋｅ、
Ｈ．、Ｔａｋａｈａｇｉ、Ｈ．、Ｉｉｊｉｍａ、Ｙ．、
Ｋｏｋｕｂｕ、Ｔ．、Ｈｉｗａｄａ、Ｋ．、ヨーロッパ
特許出願ＥＰ第０３８３６３５Ａ２号）と一致した。 実施例 １１ エタンジ酸、１−［５−［２−シクロヘキシル−１−
［［１、１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］
エチル］テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル］−
１−メチルエチルメチルエステル［１Ｓ−［１Ｒ* 、３
β（Ｒ* ）、５α（Ｒ* ）］］
℃で、ジイソプロピルアミン（１．９８ｍＬ、１４．１
２ｍモル）、次にｎ−ブチルリチウム（５．６５ｍＬ、
１４．１２ｍモル）を加えた。反応物を５分間撹拌し、
次に−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の
［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）］］［２−シクロヘキ
シル−１−［テトラヒドロ−５−オキソ−２−フラニ
ル］エチル］カルバミン酸、１、１−ジメチルエチルエ
ステル（実施例２：２．０ｇ、６．４２ｍモル）を、２
分かけて添加し、そして撹拌をさらに４０分間続けた。
乾燥アセトン（１．０４ｍＬ、１４．１６ｍＬ）を反応
混合物に加え、そして３０分間撹拌した。反応をＮＨ4
Ｃｌの飽和水溶液により停止した。反応混合物をＥｔＯ
Ａｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を、１０％ク
エン酸、５％水性ＮａＨＣＯ3 、及び塩水により順次洗
った。有機相をＮａ2 ＳＯ4 により乾燥し、濾過し、そ
して真空下濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラ
フィー（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、表題
化合物（１．９ｇ、８０％）が得られ、それらの物理的
性質は、文献のデータ（Ｍｏｒｉｓａｗａ、Ｙ．、Ｋａ
ｔａｏａｋａ、Ｍ．、Ｙａｂｅ、Ｙ．、Ｋｏｉｋｅ、
Ｈ．、Ｔａｋａｈａｇｉ、Ｈ．、Ｉｉｊｉｍａ、Ｙ．、
Ｋｏｋｕｂｕ、Ｔ．、Ｈｉｗａｄａ、Ｋ．、ヨーロッパ
特許出願ＥＰ第０３８３６３５Ａ２号）と一致した。 実施例 １１ エタンジ酸、１−［５−［２−シクロヘキシル−１−
［［１、１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］
エチル］テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル］−
１−メチルエチルメチルエステル［１Ｓ−［１Ｒ* 、３
β（Ｒ* ）、５α（Ｒ* ）］］
【００４８】
【化１７】
【００４９】トリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０
ｍモル）、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
（５ｍｇ）及び実施例１０からの［１Ｓ−［１Ｒ* 、２
α（Ｒ * ）、４β（Ｒ* ）］］［２−シクロヘキシル−
１−［テトラヒドロ−（１−ヒドロキシ−１メチルエチ
ル）−５−オキソ−２−フラニル］エチル］カルバミン
酸、１、１−ジメチルエステル（式（１４）：１．３
ｇ、３．５ｍモル）を含む十分に撹拌したＴＨＦ（１５
ｍＬ）の溶液に、０℃で、メチルオキザリルクロリド
（０．６５ｍＬ、７．１ｍモル）を添加した。添加完了
後、反応物を室温に加温させ、そして撹拌しつつ３時間
静置した。溶媒を真空下除き、そして残留物をＥｔＯＡ
ｃに溶解した。有機相を塩水により洗い、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4 ）し、濾過しそして真空下濃縮した。濃縮物のシ
リカゲルクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ）により、表題化合物（１．４４ｇ、９０％）を得
た。 実施例 １２ ［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）、４β（Ｒ* ）］］
［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒドロ−４−（１
−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］エチ
ル］カルバミン酸、１、１−ジメチルエステル
ｍモル）、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
（５ｍｇ）及び実施例１０からの［１Ｓ−［１Ｒ* 、２
α（Ｒ * ）、４β（Ｒ* ）］］［２−シクロヘキシル−
１−［テトラヒドロ−（１−ヒドロキシ−１メチルエチ
ル）−５−オキソ−２−フラニル］エチル］カルバミン
酸、１、１−ジメチルエステル（式（１４）：１．３
ｇ、３．５ｍモル）を含む十分に撹拌したＴＨＦ（１５
ｍＬ）の溶液に、０℃で、メチルオキザリルクロリド
（０．６５ｍＬ、７．１ｍモル）を添加した。添加完了
後、反応物を室温に加温させ、そして撹拌しつつ３時間
静置した。溶媒を真空下除き、そして残留物をＥｔＯＡ
ｃに溶解した。有機相を塩水により洗い、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4 ）し、濾過しそして真空下濃縮した。濃縮物のシ
リカゲルクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ）により、表題化合物（１．４４ｇ、９０％）を得
た。 実施例 １２ ［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）、４β（Ｒ* ）］］
［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒドロ−４−（１
−メチルエチル）−５−オキソ−２−フラニル］エチ
ル］カルバミン酸、１、１−ジメチルエステル
【００５０】
【化１８】
【００５１】実施例１１からの生成物、即ちエタンジオ
ン酸、１−［５−［２−シクロヘキシル−１−［［１、
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］
テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル］−メチルエ
チルメチルエステル［１Ｓ−［１Ｒ* 、３β（Ｒ* ）、
５α（Ｒ* ）］］（式（１５）、１．０ｇ、２．２ｍモ
ル）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、そして１１
０℃に加熱した。トリス（トリメチルシリル）シラン
（０．６８ｍＬ、４．４ｍモル）及びアゾビス（イソブ
チロニトリル）（１５０ｍｇ）を含むトルエン（３．０
ｍＬ）溶液を、５時間かけて加熱された反応物に滴下し
た。添加完了後、反応物をさらに２時間還流した。溶媒
を真空下除いた。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィ
ー（９５：５ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、表題ラ
クトン化合物（５８２ｍｇ、７５％）が得られた。スペ
クトルの性質は、報告された値（Ｎｉｓｈｉら、Ｃｈｅ
ｍ．Ｌｅｔｔ．１９８９、１１、１９９３−６）と一致
し、そしてｎＯｅの実験は、新しく発生した非対称中心
で立体化学性をさらに確認した。
ン酸、１−［５−［２−シクロヘキシル−１−［［１、
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］
テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル］−メチルエ
チルメチルエステル［１Ｓ−［１Ｒ* 、３β（Ｒ* ）、
５α（Ｒ* ）］］（式（１５）、１．０ｇ、２．２ｍモ
ル）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、そして１１
０℃に加熱した。トリス（トリメチルシリル）シラン
（０．６８ｍＬ、４．４ｍモル）及びアゾビス（イソブ
チロニトリル）（１５０ｍｇ）を含むトルエン（３．０
ｍＬ）溶液を、５時間かけて加熱された反応物に滴下し
た。添加完了後、反応物をさらに２時間還流した。溶媒
を真空下除いた。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィ
ー（９５：５ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、表題ラ
クトン化合物（５８２ｍｇ、７５％）が得られた。スペ
クトルの性質は、報告された値（Ｎｉｓｈｉら、Ｃｈｅ
ｍ．Ｌｅｔｔ．１９８９、１１、１９９３−６）と一致
し、そしてｎＯｅの実験は、新しく発生した非対称中心
で立体化学性をさらに確認した。
【００５２】実施例１２のやり方を使用するが、求電子
試薬としてシクロペンタノン及び３−ペンタノンを使用
して、実施例１３及び１４の化合物を得る。 実施例 １３ ［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）、４β（Ｒ* ）］］
［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒドロ−４−シク
ロペンチル−５−オキソ−２−フラニル］エチル］カル
バミン酸、１、１−ジメチルエステル
試薬としてシクロペンタノン及び３−ペンタノンを使用
して、実施例１３及び１４の化合物を得る。 実施例 １３ ［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）、４β（Ｒ* ）］］
［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒドロ−４−シク
ロペンチル−５−オキソ−２−フラニル］エチル］カル
バミン酸、１、１−ジメチルエステル
【００５３】
【化１９】
【００５４】実施例 １４ ［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）、４β（Ｒ* ）］］
［２−シクロヘキシル−４−（１−エチルプロピル）−
１−［テトラヒドロ−５−オキソ−２−フラニル］エチ
ル］カルバミン酸、１、１−ジメチルエステル
［２−シクロヘキシル−４−（１−エチルプロピル）−
１−［テトラヒドロ−５−オキソ−２−フラニル］エチ
ル］カルバミン酸、１、１−ジメチルエステル
【００５５】
【化２０】
【００５６】実施例 １５ ５−［２−［（ブチルアミノ）カルボニル］−３−メチ
ル−１−ブテニル］−４−（シクロヘキシルメチル）−
２、２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸、
１、１−ジメチルエチルエステル（式（１０））
ル−１−ブテニル］−４−（シクロヘキシルメチル）−
２、２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸、
１、１−ジメチルエチルエステル（式（１０））
【００５７】
【化２１】
【００５８】Ｐｏｓｓ、Ｍ．Ａ．及びＲｅｉｄ、Ｊ．
Ａ．（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９２、３３（１１）、１
４１１−１４）のやり方を使用した。ヘキサン中のトリ
メチルアルミニウム（１．２５ｍＬ、２．５ｍモル）の
２．０Ｍ溶液を、室温で、ブチルアミン（０．２５ｍ
Ｌ、２．５ｍモル）を含む１、２−ジクロロエタン
（１．２５ｍＬ）溶液に添加し、１時間撹拌した。５−
［２−［（エトキシ）カルボニル］−３−メチル−１−
ブテニル］−４−（シクロヘキシルメチル）−２、２−
ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸、１、１−ジ
メチルエチルエステル（４２４ｍｇ、１．０ｍモル）を
含む１、２−ジクロロエタン（１．２５ｍＬ）溶液を、
前記で製造された反応物に加え、そして１６時間７０℃
で加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＣＨＣｌ3 により
希釈し、そして１Ｎ Ｈｃｌにより処理した。有機相を
分離し、そして水性相をＣＨＣｌ3 （２×）により抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、
ＭｇＳＯ4 を通して濾過し、そして真空下濃縮した。濃
縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（５：１ ヘキサ
ン：Ｅｔ2 Ｏ）により、表題化合物（４０８ｍｇ、８８
％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６３（Ｍ−
Ｈ）- 。 実施例 １６ ５−［２−［（ブチルアミノ）カルボニル］−３−メチ
ルブチル］−４−（シクロヘキシルメチル）−２、２−
ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸、１、１−ジ
メチルエチルエステル（式（１１））
Ａ．（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９２、３３（１１）、１
４１１−１４）のやり方を使用した。ヘキサン中のトリ
メチルアルミニウム（１．２５ｍＬ、２．５ｍモル）の
２．０Ｍ溶液を、室温で、ブチルアミン（０．２５ｍ
Ｌ、２．５ｍモル）を含む１、２−ジクロロエタン
（１．２５ｍＬ）溶液に添加し、１時間撹拌した。５−
［２−［（エトキシ）カルボニル］−３−メチル−１−
ブテニル］−４−（シクロヘキシルメチル）−２、２−
ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸、１、１−ジ
メチルエチルエステル（４２４ｍｇ、１．０ｍモル）を
含む１、２−ジクロロエタン（１．２５ｍＬ）溶液を、
前記で製造された反応物に加え、そして１６時間７０℃
で加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＣＨＣｌ3 により
希釈し、そして１Ｎ Ｈｃｌにより処理した。有機相を
分離し、そして水性相をＣＨＣｌ3 （２×）により抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、
ＭｇＳＯ4 を通して濾過し、そして真空下濃縮した。濃
縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（５：１ ヘキサ
ン：Ｅｔ2 Ｏ）により、表題化合物（４０８ｍｇ、８８
％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６３（Ｍ−
Ｈ）- 。 実施例 １６ ５−［２−［（ブチルアミノ）カルボニル］−３−メチ
ルブチル］−４−（シクロヘキシルメチル）−２、２−
ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸、１、１−ジ
メチルエチルエステル（式（１１））
【００５９】
【化２２】
【００６０】５−［２−［（ブチルアミノ）カルボニ
ル］−３−メチル−１−ブテニル］−４−（シクロヘキ
シルメチル）−２、２−ジメチル−３−オキサゾリジン
カルボン酸、１、１−ジメチルエチルエステル（２３６
ｍｇ、０．５１ｍモル）及びアルミナ上のロジウム（２
４ｍｇ、１０重量％、５％Ｒｈ含量）を含むＴＨＦ
（２．０３ｍＬ）溶液を、１６時間水素雰囲気下におい
た。ＴＨＦ（２．０３ｍＬ）中のアルミナ上ロジウム
（２４ｍｇ）をさらに添加し、反応を６時間Ｈ２雰囲気
下続けた。混合物をＣＨＣｌ3 により希釈し、濾過し、
そして真空下濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグ
ラフィー（３：１−３：２ ヘキサン：Ｅｔ2 Ｏ勾配）
により、表題化合物（１７１ｍｇ、７０％）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６５（Ｍ−Ｈ）- 、ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 １７ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−δ−アミノ−
Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチ
ル）シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩（式（９））
ル］−３−メチル−１−ブテニル］−４−（シクロヘキ
シルメチル）−２、２−ジメチル−３−オキサゾリジン
カルボン酸、１、１−ジメチルエチルエステル（２３６
ｍｇ、０．５１ｍモル）及びアルミナ上のロジウム（２
４ｍｇ、１０重量％、５％Ｒｈ含量）を含むＴＨＦ
（２．０３ｍＬ）溶液を、１６時間水素雰囲気下におい
た。ＴＨＦ（２．０３ｍＬ）中のアルミナ上ロジウム
（２４ｍｇ）をさらに添加し、反応を６時間Ｈ２雰囲気
下続けた。混合物をＣＨＣｌ3 により希釈し、濾過し、
そして真空下濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグ
ラフィー（３：１−３：２ ヘキサン：Ｅｔ2 Ｏ勾配）
により、表題化合物（１７１ｍｇ、７０％）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６５（Ｍ−Ｈ）- 、ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 １７ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−δ−アミノ−
Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチ
ル）シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩（式（９））
【００６１】
【化２３】
【００６２】５−［２−［（ブチルアミノ）カルボニ
ル］−３−メチルブチル］−４−（シクロヘキシルメチ
ル）−２、２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン
酸、１、１−ジメチルエチルエステル（１７１ｍｇ、
０．３６６ｍモル）を、０℃で、Ｈｃｌ／ジオキサン溶
液（１．３７ｍＬ、４Ｎ ＨＣｌ）に溶解し、そして２
時間静置させた。溶液を真空下濃縮した。濃縮物のシリ
カゲルクロマトグラフィー（３５：５：０．１ ＣＨ2
ＣＨ2 ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ）により、遊離塩基とし
て表題化合物（８８．５ｍｇ、７４％）が得られ、それ
は、次に塩酸塩に転換された。遊離塩基は、ＭｅＯＨ
（１０ｍＬ）に溶解され、そして１時間１ＮＨｃｌ
（０．２７ｍＬ）により処理された。反応物を真空下濃
縮し、水により希釈し、濾過し、そして凍結乾燥して表
題化合物（７２ｍｇ、５４％）を得た。 実施例 １８ δ−アミノ−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−メチル
−シクロヘキサンヘキサンアミド（式（９）） Ａ．［１Ｓ−（１Ｒ* 、２Ｒ* 、４Ｒ* ）］［５−（ブ
チルアミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］カルバミ
ン酸、１、１−ジメチルエチルエステル
ル］−３−メチルブチル］−４−（シクロヘキシルメチ
ル）−２、２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン
酸、１、１−ジメチルエチルエステル（１７１ｍｇ、
０．３６６ｍモル）を、０℃で、Ｈｃｌ／ジオキサン溶
液（１．３７ｍＬ、４Ｎ ＨＣｌ）に溶解し、そして２
時間静置させた。溶液を真空下濃縮した。濃縮物のシリ
カゲルクロマトグラフィー（３５：５：０．１ ＣＨ2
ＣＨ2 ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ）により、遊離塩基とし
て表題化合物（８８．５ｍｇ、７４％）が得られ、それ
は、次に塩酸塩に転換された。遊離塩基は、ＭｅＯＨ
（１０ｍＬ）に溶解され、そして１時間１ＮＨｃｌ
（０．２７ｍＬ）により処理された。反応物を真空下濃
縮し、水により希釈し、濾過し、そして凍結乾燥して表
題化合物（７２ｍｇ、５４％）を得た。 実施例 １８ δ−アミノ−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−メチル
−シクロヘキサンヘキサンアミド（式（９）） Ａ．［１Ｓ−（１Ｒ* 、２Ｒ* 、４Ｒ* ）］［５−（ブ
チルアミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］カルバミ
ン酸、１、１−ジメチルエチルエステル
【００６３】
【化２４】
【００６４】ｎ−ＢｕＮＨ２（５．７８ｍＬ、５８．４
６ｍモル）中の［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）、４β
（Ｒ* ）］］［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒド
ロ−４−メチル−５−オキソ−２−フラニル］エチル］
カルバミン酸、１、１−ジメチルエチルエステル（０．
２０ｇ、０．６２ｍモル）の溶液に、氷酢酸（１．１０
ｍＬ）を加え、１．５時間還流加熱した。反応混合物を
室温に冷却し、そしてＣＨ2 ＣＨ2 及び１０％水性Ｋ2
ＣＯ3 により希釈した。有機層を、水、塩水により洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過しそして真空下濃縮し
た。濃縮物の（９５：５：０．５ ＣＨ2 Ｃｌ2 ：Ｍｅ
ＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ）により、表題化合物（０．２３ｇ、
９３％）を得た。 Ｂ．［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−δ−アミ
ノ−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−メチル−シクロ
ヘキサンヘキサンアミド（式（９））
６ｍモル）中の［１Ｓ−［１Ｒ* 、２α（Ｒ* ）、４β
（Ｒ* ）］］［２−シクロヘキシル−１−［テトラヒド
ロ−４−メチル−５−オキソ−２−フラニル］エチル］
カルバミン酸、１、１−ジメチルエチルエステル（０．
２０ｇ、０．６２ｍモル）の溶液に、氷酢酸（１．１０
ｍＬ）を加え、１．５時間還流加熱した。反応混合物を
室温に冷却し、そしてＣＨ2 ＣＨ2 及び１０％水性Ｋ2
ＣＯ3 により希釈した。有機層を、水、塩水により洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過しそして真空下濃縮し
た。濃縮物の（９５：５：０．５ ＣＨ2 Ｃｌ2 ：Ｍｅ
ＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ）により、表題化合物（０．２３ｇ、
９３％）を得た。 Ｂ．［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−δ−アミ
ノ−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−メチル−シクロ
ヘキサンヘキサンアミド（式（９））
【００６５】
【化２５】
【００６６】ジオキサン（５ｍＬ）中のＡからの生成物
即ち［１Ｓ−（１Ｒ* 、２Ｒ* 、４Ｒ* ）］［５−（ブ
チルアミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］カルバミ
ン酸、１、１−ジメチルエチルエステル（０．２３ｇ、
０．５８ｍモル）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ（ｇ）によ
り飽和したジオキサン溶液（１５ｍＬ）を添加し、２時
間静置し、次に１６時間室温に加温した。反応物を濃Ｎ
Ｈ4 ＯＨの滴下により塩基性（ｐＨ＝８）にされ、次に
ＣＨ2 ＣＨ2 により抽出した。有機層を水洗し、乾燥
（Ｎａ2 ＣＯ3 ）し、濾過しそして真空下濃縮した。濃
縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１
ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ）により表題化
合物（０．２０ｇ、９８％）を得た。 Ｂ．式（１）の生成物の合成 実施例 １９ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−メチル−δ−［（４−メチルペン
チル）アミノ］シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
即ち［１Ｓ−（１Ｒ* 、２Ｒ* 、４Ｒ* ）］［５−（ブ
チルアミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］カルバミ
ン酸、１、１−ジメチルエチルエステル（０．２３ｇ、
０．５８ｍモル）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ（ｇ）によ
り飽和したジオキサン溶液（１５ｍＬ）を添加し、２時
間静置し、次に１６時間室温に加温した。反応物を濃Ｎ
Ｈ4 ＯＨの滴下により塩基性（ｐＨ＝８）にされ、次に
ＣＨ2 ＣＨ2 により抽出した。有機層を水洗し、乾燥
（Ｎａ2 ＣＯ3 ）し、濾過しそして真空下濃縮した。濃
縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０：１
ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ）により表題化
合物（０．２０ｇ、９８％）を得た。 Ｂ．式（１）の生成物の合成 実施例 １９ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−メチル−δ−［（４−メチルペン
チル）アミノ］シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
【００６７】
【化２６】
【００６８】ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｍＬ）中の［αＳ−（α
Ｒ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−δ−アミノ−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−メチル−シクロヘキサンヘキサン
アミド（式（９）、０．１７ｇ、０．５７ｍモル）及び
４−メチルバレルアルデヒド（０．０６３ｇ、０．６３
ｍモル）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （０．１８１
ｇ、０．６３ｍモル）及び氷酢酸（０．０５ｍＬ）を加
えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和
ＮａＨＣＯ3 の添加により塩基性（ｐＨ＝８）にし、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 により抽出した。有機抽出物を塩水により洗
い、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）し、濾過しそして真空下濃縮
した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（１９：
１９：１：０．０５ ＣＨＣｌ3 ：Ｅｔ2 Ｏ：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ4ＯＨ）により、遊離アミン（０．１２８ｇ、
５９％）が得られ、それを１．５Ｎエタノール性ＨＣｌ
（０．３ｍＬ）の添加により塩酸塩に転換された。真空
下の溶媒の除去により、無定形の白色の固体として表題
化合物（０．１２８ｇ、５９％）が得られた。ｍｐ６５
℃。
Ｒ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−δ−アミノ−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−メチル−シクロヘキサンヘキサン
アミド（式（９）、０．１７ｇ、０．５７ｍモル）及び
４−メチルバレルアルデヒド（０．０６３ｇ、０．６３
ｍモル）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （０．１８１
ｇ、０．６３ｍモル）及び氷酢酸（０．０５ｍＬ）を加
えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和
ＮａＨＣＯ3 の添加により塩基性（ｐＨ＝８）にし、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 により抽出した。有機抽出物を塩水により洗
い、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）し、濾過しそして真空下濃縮
した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（１９：
１９：１：０．０５ ＣＨＣｌ3 ：Ｅｔ2 Ｏ：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ4ＯＨ）により、遊離アミン（０．１２８ｇ、
５９％）が得られ、それを１．５Ｎエタノール性ＨＣｌ
（０．３ｍＬ）の添加により塩酸塩に転換された。真空
下の溶媒の除去により、無定形の白色の固体として表題
化合物（０．１２８ｇ、５９％）が得られた。ｍｐ６５
℃。
【００６９】１ＨＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）ｄ０．８６
（ｄ、ｊ＝７．２、１２Ｈ）、１．１（ｄ、ｊ＝６．
９、３Ｈ）、１．１５−１．１７（ｑ、ｊ＝７．３、５
Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ、１０Ｈ）、１．４２−
１．７（ｍ、１１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．５
６（ｂｓ、１Ｈ）、２．８３（ｂｄ、ｊ＝６．７５、３
Ｈ）、２．９４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３２
（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｂｓ、１Ｈ）、５．６７
（ｄ、ｊ＝６、１Ｈ）、８．０３（ｂｔ、ｊ＝５．５、
２Ｈ）、８．３（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
３８３（ＭＨ）＋。 Ｃ23Ｈ46Ｎ2 Ｏ2 、１、１、１ＨＣｌ、０．２Ｈ2 Ｏ：
Ｃ、６５．３６；Ｈ、１１．３０；Ｎ、６．６３。 実測値：Ｃ、６５．５６；Ｈ、１１．６８；Ｎ、６．２
５。 実施例 ２０ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［（４−メチルペンチル）アミノ］シクロヘキサンヘキ
サンアミド塩酸塩
（ｄ、ｊ＝７．２、１２Ｈ）、１．１（ｄ、ｊ＝６．
９、３Ｈ）、１．１５−１．１７（ｑ、ｊ＝７．３、５
Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ、１０Ｈ）、１．４２−
１．７（ｍ、１１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．５
６（ｂｓ、１Ｈ）、２．８３（ｂｄ、ｊ＝６．７５、３
Ｈ）、２．９４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３２
（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｂｓ、１Ｈ）、５．６７
（ｄ、ｊ＝６、１Ｈ）、８．０３（ｂｔ、ｊ＝５．５、
２Ｈ）、８．３（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
３８３（ＭＨ）＋。 Ｃ23Ｈ46Ｎ2 Ｏ2 、１、１、１ＨＣｌ、０．２Ｈ2 Ｏ：
Ｃ、６５．３６；Ｈ、１１．３０；Ｎ、６．６３。 実測値：Ｃ、６５．５６；Ｈ、１１．６８；Ｎ、６．２
５。 実施例 ２０ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［（４−メチルペンチル）アミノ］シクロヘキサンヘキ
サンアミド塩酸塩
【００７０】
【化２７】
【００７１】［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−
δ−アミノ−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−（１−
メチルエチル）−シクロヘキサンヘキサンアミド（式
（９）、１５２ｍｇ、０．３２８ｍモル）、酢酸ナトリ
ウム（２７ｍｇ、０．３２８ｍモル）及び４−メチルペ
ンタナル（３６ｍｇ、０．３６ｍモル）を、ＭｅＯＨ
（３．２ｍＬ）に溶解した。水素化シアノ硼素ナトリウ
ム（２０．６ｍｇ、０．３２８ｍモル）を添加し、そし
て反応物を０℃に冷却した。酢酸（０．５７ｍＬ、１
０．０ｍモル）を滴下した。添加完了後、反応物を３時
間かけて室温に加温させた。追加の酢酸（０．３ｍＬ）
を加え、反応を３０分間続けた。反応物を、１Ｎ ＨＣ
ｌの添加によりｐＨ １にし、そして１時間撹拌を続け
た。水（１０ｍＬ）を添加し、そして反応物を固体Ｎａ
ＨＣＯ3 の添加により中和した。水性相をＣＨＣｌ
3 （３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空下濃縮
した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（９７．
５：２．５：０．２−９６：４：０．２ ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ勾配）により、遊離アミン
（７６ｍｇ、５６％）が得られ、それは、１Ｎ ＨＣｌ
（０．１８５ｍＬ）によるアミンのＭｅＯＨ（５ｍＬ）
溶液の処理により塩酸塩に転換された。溶媒を真空下除
き、そして残留物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍ
Ｌ）に溶解した。濾過及び凍結乾燥により、白色の固体
として表題化合物（８４ｍｇ、５６％）を得た。ｍｐ７
４−７６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２４、２９６０、２
８５４、１６３８、１４５０、１３８８、１１６８、１
０２０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４１１（Ｍ＋Ｈ）+ 。
δ−アミノ−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−（１−
メチルエチル）−シクロヘキサンヘキサンアミド（式
（９）、１５２ｍｇ、０．３２８ｍモル）、酢酸ナトリ
ウム（２７ｍｇ、０．３２８ｍモル）及び４−メチルペ
ンタナル（３６ｍｇ、０．３６ｍモル）を、ＭｅＯＨ
（３．２ｍＬ）に溶解した。水素化シアノ硼素ナトリウ
ム（２０．６ｍｇ、０．３２８ｍモル）を添加し、そし
て反応物を０℃に冷却した。酢酸（０．５７ｍＬ、１
０．０ｍモル）を滴下した。添加完了後、反応物を３時
間かけて室温に加温させた。追加の酢酸（０．３ｍＬ）
を加え、反応を３０分間続けた。反応物を、１Ｎ ＨＣ
ｌの添加によりｐＨ １にし、そして１時間撹拌を続け
た。水（１０ｍＬ）を添加し、そして反応物を固体Ｎａ
ＨＣＯ3 の添加により中和した。水性相をＣＨＣｌ
3 （３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして真空下濃縮
した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（９７．
５：２．５：０．２−９６：４：０．２ ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ勾配）により、遊離アミン
（７６ｍｇ、５６％）が得られ、それは、１Ｎ ＨＣｌ
（０．１８５ｍＬ）によるアミンのＭｅＯＨ（５ｍＬ）
溶液の処理により塩酸塩に転換された。溶媒を真空下除
き、そして残留物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍ
Ｌ）に溶解した。濾過及び凍結乾燥により、白色の固体
として表題化合物（８４ｍｇ、５６％）を得た。ｍｐ７
４−７６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２４、２９６０、２
８５４、１６３８、１４５０、１３８８、１１６８、１
０２０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４１１（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【００７２】多数の追加の式（１）の生成物は、式
（８）の中間体と一級アミンとを反応させ（実施例１８
Ａにおけるように）、次に５−ブトキシカルボニル保護
基を除いて（実施例１８Ｂにおけるように）式（９）の
中間体を得ることにより製造された。これらの式（９）
の化合物は、次に適切なアルデヒドにより還元的アミノ
化されて式（１）の化合物が得られた。 実施例 ２１ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（２−メチル−２−プロペニル）
−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］シクロヘキサ
ンヘキサンアミド塩酸塩
（８）の中間体と一級アミンとを反応させ（実施例１８
Ａにおけるように）、次に５−ブトキシカルボニル保護
基を除いて（実施例１８Ｂにおけるように）式（９）の
中間体を得ることにより製造された。これらの式（９）
の化合物は、次に適切なアルデヒドにより還元的アミノ
化されて式（１）の化合物が得られた。 実施例 ２１ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（２−メチル−２−プロペニル）
−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］シクロヘキサ
ンヘキサンアミド塩酸塩
【００７３】
【化２８】
【００７４】実施例４の生成物とブチルアミンとの反
応、次に４−メチル−バレルアルデヒドとの反応により
製造。 収率＝４５％；油状；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７６、３０
７４、１６４４、１５５４、１４６６、１３７８、１１
５０、１０５８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２３（Ｍ＋Ｈ）
+ 。実施例 ２２ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［（４−メチルペンチル）アミ
ノ］−α−（２−メチルプロピル）シクロヘキサンヘキ
サンアミド塩酸塩
応、次に４−メチル−バレルアルデヒドとの反応により
製造。 収率＝４５％；油状；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７６、３０
７４、１６４４、１５５４、１４６６、１３７８、１１
５０、１０５８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２３（Ｍ＋Ｈ）
+ 。実施例 ２２ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［（４−メチルペンチル）アミ
ノ］−α−（２−メチルプロピル）シクロヘキサンヘキ
サンアミド塩酸塩
【００７５】
【化２９】
【００７６】実施例２１と同じやり方で実施例５の生成
物の反応により製造された。 収率＝５６％；ｍｐ７８−８０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３
２７８、２８７０、１７８２、１６４０、１４６８、１
３８６、１３０８、１２２８、１０６０、９６４ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２５（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２３ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［（４−メチルペンチル）アミ
ノ］−α−（２−プロペニル）シクロヘキサンヘキサン
アミド塩酸塩
物の反応により製造された。 収率＝５６％；ｍｐ７８−８０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３
２７８、２８７０、１７８２、１６４０、１４６８、１
３８６、１３０８、１２２８、１０６０、９６４ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２５（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２３ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［（４−メチルペンチル）アミ
ノ］−α−（２−プロペニル）シクロヘキサンヘキサン
アミド塩酸塩
【００７７】
【化３０】
【００７８】実施例２１におけるように製造されたが、
実施例６の生成物から出発。 収率＝５５％；油状；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７６、３０
７６、１６４２、１５５４、１４６６、１３８６、１３
６８、１２５４、１１５０、９９４ｃｍ-1；ＭＳ（Ｅ
Ｓ）４０９（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２４ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［（４−メチルペンチル）アミ
ノ］−α−（２−プロピル）シクロヘキサンヘキサンア
ミド塩酸塩
実施例６の生成物から出発。 収率＝５５％；油状；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７６、３０
７６、１６４２、１５５４、１４６６、１３８６、１３
６８、１２５４、１１５０、９９４ｃｍ-1；ＭＳ（Ｅ
Ｓ）４０９（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２４ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［（４−メチルペンチル）アミ
ノ］−α−（２−プロピル）シクロヘキサンヘキサンア
ミド塩酸塩
【００７９】
【化３１】
【００８０】実施例７の生成物から出発して実施例２１
に従って製造。 収率＝５３％；油状；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７６、２８
７２、１６４０、１５５４、１４６６、１４５０、１３
８６、１２９８、１１５２、１０４６、７５２ｃｍ-1；
ＭＳ（ＥＳ）４１１（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２５ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［（４−メチルペンチル）アミ
ノ］−α−（フェニルメチル）シクロヘキサンヘキサン
アミド塩酸塩
に従って製造。 収率＝５３％；油状；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７６、２８
７２、１６４０、１５５４、１４６６、１４５０、１３
８６、１２９８、１１５２、１０４６、７５２ｃｍ-1；
ＭＳ（ＥＳ）４１１（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２５ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［（４−メチルペンチル）アミ
ノ］−α−（フェニルメチル）シクロヘキサンヘキサン
アミド塩酸塩
【００８１】
【化３２】
【００８２】実施例８の生成物から出発して実施例２１
に従って製造。 収率＝５１％；ｍｐ６７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９
２、２９５８、２９２８、２８５４、１６４０、１４５
０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４５９（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２６ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
α−（シクロヘキシルメチル）−γ−ヒドロキシ−δ−
［（４−メチルペンチル）アミノ］シクロヘキサンヘキ
サンアミド塩酸塩
に従って製造。 収率＝５１％；ｍｐ６７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９
２、２９５８、２９２８、２８５４、１６４０、１４５
０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４５９（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２６ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
α−（シクロヘキシルメチル）−γ−ヒドロキシ−δ−
［（４−メチルペンチル）アミノ］シクロヘキサンヘキ
サンアミド塩酸塩
【００８３】
【化３３】
【００８４】収率＝３８％；ｍｐ８６℃；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３３００、２９５６、２９２６、２８５２、１６
４０、１４４８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４６５（Ｍ＋Ｈ）
+ 。 実施例 ２７ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−α−（シクロ
ヘキシルメチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−γ
−ヒドロキシ−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］
シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
ｒ）：３３００、２９５６、２９２６、２８５２、１６
４０、１４４８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４６５（Ｍ＋Ｈ）
+ 。 実施例 ２７ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−α−（シクロ
ヘキシルメチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−γ
−ヒドロキシ−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］
シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
【００８５】
【化３４】
【００８６】実施例２１におけるように、実施例１２の
生成物とシクロプロピルメチルアミン次に４−メチルバ
レルアルデヒドとの反応により製造。 収率＝６０％；ｍｐ７４−７６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ
-1；ＭＳ（ＥＳ）４０９（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２８ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* 、Ｎ−（１
Ｓ* ））］−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチ
ル）−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］−Ｎ−
（１−フェニルエチル）シクロヘキサンヘキサンアミド
塩酸塩
生成物とシクロプロピルメチルアミン次に４−メチルバ
レルアルデヒドとの反応により製造。 収率＝６０％；ｍｐ７４−７６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ
-1；ＭＳ（ＥＳ）４０９（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２８ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* 、Ｎ−（１
Ｓ* ））］−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチ
ル）−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］−Ｎ−
（１−フェニルエチル）シクロヘキサンヘキサンアミド
塩酸塩
【００８７】
【化３５】
【００８８】実施例２７におけるように、実施例１２の
生成物は、先ずα（Ｒ）−メチルベンゼンメタンアミン
そして次に４−メチルバレルアルデヒドと反応する。 収率＝５８％；油状；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８０、３０３
０、１６４０、１５４４、１４９４、１３８６、１２８
０、１１７０、１０６２ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４５９
（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２９ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（４−メチルペ
ンチル）アミノ］−Ｎ−（２−フェニルエチル）シクロ
ヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
生成物は、先ずα（Ｒ）−メチルベンゼンメタンアミン
そして次に４−メチルバレルアルデヒドと反応する。 収率＝５８％；油状；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８０、３０３
０、１６４０、１５４４、１４９４、１３８６、１２８
０、１１７０、１０６２ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４５９
（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ２９ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（４−メチルペ
ンチル）アミノ］−Ｎ−（２−フェニルエチル）シクロ
ヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
【００８９】
【化３６】
【００９０】実施例１２の生成物をベンゼンエタンアミ
ン及び４−メチルバレルアルデヒドにより処理すること
により製造。 収率＝５０％；ｍｐ６４−６５℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３
２９４、３０６４、１６３８、１５４８、１４９８、１
４６８、１３８８、１０６０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４５
９（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３０ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（４−メチルペ
ンチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）シクロ
ヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
ン及び４−メチルバレルアルデヒドにより処理すること
により製造。 収率＝５０％；ｍｐ６４−６５℃； ＩＲ（ＫＢｒ）３
２９４、３０６４、１６３８、１５４８、１４９８、１
４６８、１３８８、１０６０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４５
９（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３０ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（４−メチルペ
ンチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）シクロ
ヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
【００９１】
【化３７】
【００９２】実施例１２の生成物と２−メチルプロパン
アミン及び４−メチルバレルアルデヒドとを反応させる
ことにより製造。 収率＝６０％；ｍｐ８０−８２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２
９６、２９５８、１６４０、１５５２、１４６８、１３
６８、１３１０、１０６２ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４１１
（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３１ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−（２、２
−ジメチルプロピル）−γ−ヒドロキシ−α−（１−メ
チルエチル）−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］
シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
アミン及び４−メチルバレルアルデヒドとを反応させる
ことにより製造。 収率＝６０％；ｍｐ８０−８２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２
９６、２９５８、１６４０、１５５２、１４６８、１３
６８、１３１０、１０６２ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４１１
（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３１ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−（２、２
−ジメチルプロピル）−γ−ヒドロキシ−α−（１−メ
チルエチル）−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］
シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
【００９３】
【化３８】
【００９４】実施例１２の生成物、２、２−ジメチルプ
ロパンアミン及び４−メチルバレルアルデヒドから製
造。 収率＝５９％；ｍｐ９５−９７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３８
５２、２９６２、１６８８、１６３６、１５５８、１４
７４、１３９０、１２５４、１１２６、１０２２ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４４１（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３２ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（４−メチルペ
ンチル）アミノ］−Ｎ−［３−（メチルチオ）プロピ
ル］シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
ロパンアミン及び４−メチルバレルアルデヒドから製
造。 収率＝５９％；ｍｐ９５−９７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３８
５２、２９６２、１６８８、１６３６、１５５８、１４
７４、１３９０、１２５４、１１２６、１０２２ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４４１（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３２ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（４−メチルペ
ンチル）アミノ］−Ｎ−［３−（メチルチオ）プロピ
ル］シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
【００９５】
【化３９】
【００９６】実施例１２の生成物、３−（メチルチオ）
プロパンアミン及び４−メチルバレルアルデヒドから製
造。 収率＝３２％；ｍｐ５７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２７８、
２９５８、２９２６、２８７０、２８５２、１６４０ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４４３（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３３ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［（３−メチルペンチル）アミノ］シクロヘキサンヘキ
サンアミド塩酸塩
プロパンアミン及び４−メチルバレルアルデヒドから製
造。 収率＝３２％；ｍｐ５７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２７８、
２９５８、２９２６、２８７０、２８５２、１６４０ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４４３（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３３ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［（３−メチルペンチル）アミノ］シクロヘキサンヘキ
サンアミド塩酸塩
【００９７】
【化４０】
【００９８】実施例１２の生成物、ブチルアミン及び３
−メチルペンタナルから製造。 収率＝５９％；ｍｐ６７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８６、
２９６０、２９２８、２８７４、２８５６、１６３８ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４１１（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３４ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［（５−メチルヘキシル）アミノ］シクロヘキサンヘキ
サンアミド塩酸塩
−メチルペンタナルから製造。 収率＝５９％；ｍｐ６７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８６、
２９６０、２９２８、２８７４、２８５６、１６３８ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４１１（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３４ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［（５−メチルヘキシル）アミノ］シクロヘキサンヘキ
サンアミド塩酸塩
【００９９】
【化４１】
【０１００】実施例１２の生成物、ブチルアミン及び５
−メチルヘキサナルから製造。 収率＝６２％；ｍｐ６８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８０、
２９２８、２８７０、２８５４、１６３６、１４６６ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２５（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３５ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［（３−メチルブチル）アミノ］
−α−（１−メチルエチル）シクロヘキサンヘキサンア
ミド塩酸塩
−メチルヘキサナルから製造。 収率＝６２％；ｍｐ６８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８０、
２９２８、２８７０、２８５４、１６３６、１４６６ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２５（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３５ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［（３−メチルブチル）アミノ］
−α−（１−メチルエチル）シクロヘキサンヘキサンア
ミド塩酸塩
【０１０１】
【化４２】
【０１０２】実施例１２の生成物、ブチルアミン及び３
−メチルブタナルから製造。 収率＝５２％；ｍｐ９５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９６、
２９６０、２９２８、２８７４、２８５４、１６３８ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）３９７（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３６ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［［（３−メチルフェニル）メチル］アミノ］シクロヘ
キサンヘキサンアミド塩酸塩
−メチルブタナルから製造。 収率＝５２％；ｍｐ９５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９６、
２９６０、２９２８、２８７４、２８５４、１６３８ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）３９７（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３６ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［［（３−メチルフェニル）メチル］アミノ］シクロヘ
キサンヘキサンアミド塩酸塩
【０１０３】
【化４３】
【０１０４】実施例１２の生成物、ブチルアミン及び３
−メチルベンゼンカルボキシアルデヒドから製造。 収率＝６０％；ｍｐ１３６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９
６、２９６０、２９２６、２８７２、２８５４、１６３
８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４３１（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３７ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［［（３−メトキシフェニル）メ
チル］アミノ］−α−（１−メチルエチル）シクロヘキ
サンヘキサンアミド塩酸塩
−メチルベンゼンカルボキシアルデヒドから製造。 収率＝６０％；ｍｐ１３６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９
６、２９６０、２９２６、２８７２、２８５４、１６３
８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４３１（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３７ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［［（３−メトキシフェニル）メ
チル］アミノ］−α−（１−メチルエチル）シクロヘキ
サンヘキサンアミド塩酸塩
【０１０５】
【化４４】
【０１０６】実施例１２の生成物、ブチルアミン及び３
−メトキシベンズアルデヒドから製造。 収率＝７６％；ｍｐ１１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３０
０、２９６０、２９２８、２８５４、１６３８、１２６
８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４４７（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３８ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］シクロヘキサン
ヘキサンアミド塩酸塩
−メトキシベンズアルデヒドから製造。 収率＝７６％；ｍｐ１１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３０
０、２９６０、２９２８、２８５４、１６３８、１２６
８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４４７（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３８ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］シクロヘキサン
ヘキサンアミド塩酸塩
【０１０７】
【化４５】
【０１０８】実施例１２の生成物、ブチルアミン及び２
−ナフタレンカルボキシアルデヒドから製造。 収率＝４８％；ｍｐ１１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９
６、２９５８、２９２６、２８７２、２８５２、１６３
８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４６７（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３９ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［２−（１−メチルエトキシ）エ
チル］アミノ］−α−（１−メチルエチル）シクロヘキ
サンヘキサンアミド塩酸塩
−ナフタレンカルボキシアルデヒドから製造。 収率＝４８％；ｍｐ１１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９
６、２９５８、２９２６、２８７２、２８５２、１６３
８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４６７（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ３９ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−δ−［２−（１−メチルエトキシ）エ
チル］アミノ］−α−（１−メチルエチル）シクロヘキ
サンヘキサンアミド塩酸塩
【０１０９】
【化４６】
【０１１０】実施例１２の生成物、ブチルアミン及び２
−（１−メチルエトキシ）エタナルから製造。 収率＝５３％；ｍｐガラス状；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８
２、２９６０、２９２８、２８７２、２８５６、１６４
０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４１３（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４０ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−δ−［（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−α
−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）
シクロヘキサンヘキサンアミド
−（１−メチルエトキシ）エタナルから製造。 収率＝５３％；ｍｐガラス状；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８
２、２９６０、２９２８、２８７２、２８５６、１６４
０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４１３（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４０ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−δ−［（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−α
−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）
シクロヘキサンヘキサンアミド
【０１１１】
【化４７】
【０１１２】［αＲ−（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチ
ル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）シクロヘキサンヘキ
サンアミド（５０ｍｇ、０．１５３ｍモル）及び４−メ
チルシクロヘキサノン（１９ｍｇ、０．１６９ｍモル）
をベンゼン（１０ｍＬ）に溶解した。Ｔｉ（ｉＰｒＯ）
4 （６５ｍｇ、０．２３ｍモル）を添加し、そして混合
物を２４時間Ｎ2 下に還流した。混合物を冷却し、１０
ｍＬのＥｔＯＨにより希釈し、そしてＮａＢＨ4（１２
ｍｇ、０．３０７ｍモル）を加えた。混合物を次に１０
時間還流加熱した。水（１ｍＬ）を加え、溶媒を真空下
除いた。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 により溶解し、そして希
釈Ｎａ2 ＣＯ3 及び塩水により順次洗浄した。有機相を
Ｎａ2 ＳＯ 4 により乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮
した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（１：
０：０−９：１：０．１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ：Ｎ
Ｈ4 ＯＨ勾配）により、表題化合物（１９ｍｇ、２９
％）を得た。ｍｐ１１９℃。
δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチ
ル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）シクロヘキサンヘキ
サンアミド（５０ｍｇ、０．１５３ｍモル）及び４−メ
チルシクロヘキサノン（１９ｍｇ、０．１６９ｍモル）
をベンゼン（１０ｍＬ）に溶解した。Ｔｉ（ｉＰｒＯ）
4 （６５ｍｇ、０．２３ｍモル）を添加し、そして混合
物を２４時間Ｎ2 下に還流した。混合物を冷却し、１０
ｍＬのＥｔＯＨにより希釈し、そしてＮａＢＨ4（１２
ｍｇ、０．３０７ｍモル）を加えた。混合物を次に１０
時間還流加熱した。水（１ｍＬ）を加え、溶媒を真空下
除いた。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 により溶解し、そして希
釈Ｎａ2 ＣＯ3 及び塩水により順次洗浄した。有機相を
Ｎａ2 ＳＯ 4 により乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮
した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（１：
０：０−９：１：０．１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ：Ｎ
Ｈ4 ＯＨ勾配）により、表題化合物（１９ｍｇ、２９
％）を得た。ｍｐ１１９℃。
【０１１３】ＩＲ（ＫＢｒ）３３３８、２９５８、２９
２４、２８７０、２８５０、１６４４ｃｍ-1；ＭＳ（Ｅ
Ｓ）４２２（Ｍ＋Ｈ）+ 。実施例４０のやり方と同様に
して、以下の化合物を製造した。 実施例 ４１ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−δ−［（１、４−ジメチルペンチル）アミノ］−α
−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）
シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
２４、２８７０、２８５０、１６４４ｃｍ-1；ＭＳ（Ｅ
Ｓ）４２２（Ｍ＋Ｈ）+ 。実施例４０のやり方と同様に
して、以下の化合物を製造した。 実施例 ４１ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−δ−［（１、４−ジメチルペンチル）アミノ］−α
−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）
シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
【０１１４】
【化４８】
【０１１５】５−メチル−２−ヘキサノン及び［αＲ−
（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−γ−ヒド
ロキシ−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチル
プロピル）シクロヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝３８％；ｍｐ１９２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２
８、２９６０、２９２８、２８７２、２８５４、１６４
０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２４（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４２ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−δ−［（３−メチルシクロヘキシル）アミノ］−α
−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）
シクロヘキサンヘキサンアミド
（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−γ−ヒド
ロキシ−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチル
プロピル）シクロヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝３８％；ｍｐ１９２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２
８、２９６０、２９２８、２８７２、２８５４、１６４
０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２４（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４２ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−δ−［（３−メチルシクロヘキシル）アミノ］−α
−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）
シクロヘキサンヘキサンアミド
【０１１６】
【化４９】
【０１１７】３−メチルシクロヘキサノン及び［αＲ−
（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−γ−ヒド
ロキシ−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチル
プロピル）シクロヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝３３％；ｍｐ１９２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１
０、２９５８、２９２８、２８７０、２８５４、１６４
０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２２（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４３ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−δ−［（３−メチルシクロペンチル）アミノ］−α
−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）
シクロヘキサンヘキサンアミド
（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−γ−ヒド
ロキシ−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチル
プロピル）シクロヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝３３％；ｍｐ１９２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１
０、２９５８、２９２８、２８７０、２８５４、１６４
０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２２（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４３ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−δ−［（３−メチルシクロペンチル）アミノ］−α
−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）
シクロヘキサンヘキサンアミド
【０１１８】
【化５０】
【０１１９】３−メチルシクロヘキサノン及び［αＲ−
（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−γ−ヒド
ロキシ−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチル
プロピル）シクロヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝３３％；ｍｐ１９２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１
０、２９５８、２９２８、２８７０、２８５４、１６４
０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２２（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４４ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［［４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］アミ
ノ］シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−γ−ヒド
ロキシ−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチル
プロピル）シクロヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝３３％；ｍｐ１９２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１
０、２９５８、２９２８、２８７０、２８５４、１６４
０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４２２（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４４ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［［４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］アミ
ノ］シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
【０１２０】
【化５１】
【０１２１】４−（１−メチルエチル）シクロヘキサノ
ン及び［αＲ−（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−ア
ミノ−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチル
エチル）シクロヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝３８％；ｍｐ６９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８６、
２９５８、２９２８、２８７０、１６３６、１４５０ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４５０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
ン及び［αＲ−（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−ア
ミノ−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチル
エチル）シクロヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝３８％；ｍｐ６９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８６、
２９５８、２９２８、２８７０、１６３６、１４５０ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４５０（Ｍ＋Ｈ）+ 。
【０１２２】以下の化合物は、アルデヒドによるアミノ
アルコールの還元的アミノ化（例えば実施例１９のＮａ
（ＯＡｃ）3 ＢＨ方法）により製造された。 実施例 ４５ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−（ペ
ンチルアミノ）シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
アルコールの還元的アミノ化（例えば実施例１９のＮａ
（ＯＡｃ）3 ＢＨ方法）により製造された。 実施例 ４５ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−（ペ
ンチルアミノ）シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
【０１２３】
【化５２】
【０１２４】ペンタナルワンディス（ｗａｎｄｉｔｈ）
［αＲ−（αＲ* 、γＲ* 、δＳ*）］−δ−アミノ−
Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチ
ル）シクロヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝４６％；ｍｐ油状；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８４、２
９６０、２９２８、２８７２、２８５６、１６３８ｃｍ
-1；ＭＳ（ＥＳ）３９６（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４６ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
δ−［（３−シクロプロピル）プロピル］アミノ−γ−
ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロヘキサン
ヘキサンアミド塩酸塩
［αＲ−（αＲ* 、γＲ* 、δＳ*）］−δ−アミノ−
Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチ
ル）シクロヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝４６％；ｍｐ油状；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８４、２
９６０、２９２８、２８７２、２８５６、１６３８ｃｍ
-1；ＭＳ（ＥＳ）３９６（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４６ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
δ−［（３−シクロプロピル）プロピル］アミノ−γ−
ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロヘキサン
ヘキサンアミド塩酸塩
【０１２５】
【化５３】
【０１２６】シクロプロピルプロパナル及び［αＲ−
（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−Ｎ−ブチ
ル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロ
ヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝３８％；ｍｐガラス状；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８
４、２９６０、２９２８、２８７２、２８５４、１６３
８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４０８（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４７ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
δ−［（３−シクロペンチル）プロピル］アミノ−γ−
ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロヘキサン
ヘキサンアミド塩酸塩
（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−Ｎ−ブチ
ル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロ
ヘキサンヘキサンアミドから製造。 収率＝３８％；ｍｐガラス状；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８
４、２９６０、２９２８、２８７２、２８５４、１６３
８ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４０８（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４７ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
δ−［（３−シクロペンチル）プロピル］アミノ−γ−
ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロヘキサン
ヘキサンアミド塩酸塩
【０１２７】
【化５４】
【０１２８】シクロペンチルプロパナル及び［αＲ−
（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−Ｎ−ブチ
ル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロ
ヘキサ ンヘキサンアミドから製造。 収率＝６４％；ｍｐガラス状；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８
６、２９５６、２９２８、２８５６、１６３８、１５５
２ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４３６（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４８ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
δ−［（３−シクロヘキシル）エチル］アミノ−γ−ヒ
ドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロヘキサンヘ
キサンアミド塩酸塩
（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−Ｎ−ブチ
ル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロ
ヘキサ ンヘキサンアミドから製造。 収率＝６４％；ｍｐガラス状；ＩＲ（ＫＢｒ）３２８
６、２９５６、２９２８、２８５６、１６３８、１５５
２ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４３６（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４８ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−
δ−［（３−シクロヘキシル）エチル］アミノ−γ−ヒ
ドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロヘキサンヘ
キサンアミド塩酸塩
【０１２９】
【化５５】
【０１３０】シクロヘキシルエタナル及び［αＲ−（α
Ｒ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロヘキ
サンヘキサンアミドから製造。 収率＝５３％；ｍｐ６９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９４、
２９６０、２９２６、２８５２、１６３８、１４４８ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４３６（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４９ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（４−メチル−
３−ペンテニル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピ
ル）シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
Ｒ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−Ｎ−ブチル−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロヘキ
サンヘキサンアミドから製造。 収率＝５３％；ｍｐ６９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９４、
２９６０、２９２６、２８５２、１６３８、１４４８ｃ
ｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４３６（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例 ４９ ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（４−メチル−
３−ペンテニル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピ
ル）シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩
【０１３１】
【化５６】
【０１３２】この化合物は、５−ブロモ−２−メチル−
２−ペンテンによる［αＲ−（αＲ * 、γＲ* 、δ
Ｓ* ）］−δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−α−（１−メ
チルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）シクロヘキ
サンヘキサンアミドのアルキル化により製造された。
［αＲ−（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２
−メチルプロピル）シクロヘキサンヘキサンアミド（８
０ｍｇ、０．２４５ｍモル）、５−ブロモ−２−メチル
−２−ペンテン（４４ｍｇ、０．２７ｍモル）及びＫ2
ＣＯ3 （２５０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に
溶解し、室温で２４時間撹拌し、次に８時間Ｎ2 下還流
加熱した。溶媒を真空下除いた。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2
に溶解し、水洗した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 により乾燥
し、濾過し、そして真空下濃縮した。濃縮物のシリカゲ
ルクロマトグラフィー（１：０：０−９５：５：０．５
ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ勾配）により、
ワックスとして表題化合物（４２ｍｇ、４２％）を得
た。
２−ペンテンによる［αＲ−（αＲ * 、γＲ* 、δ
Ｓ* ）］−δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−α−（１−メ
チルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）シクロヘキ
サンヘキサンアミドのアルキル化により製造された。
［αＲ−（αＲ* 、γＲ* 、δＳ* ）］−δ−アミノ−
γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２
−メチルプロピル）シクロヘキサンヘキサンアミド（８
０ｍｇ、０．２４５ｍモル）、５−ブロモ−２−メチル
−２−ペンテン（４４ｍｇ、０．２７ｍモル）及びＫ2
ＣＯ3 （２５０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に
溶解し、室温で２４時間撹拌し、次に８時間Ｎ2 下還流
加熱した。溶媒を真空下除いた。残留物をＣＨ2 Ｃｌ2
に溶解し、水洗した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 により乾燥
し、濾過し、そして真空下濃縮した。濃縮物のシリカゲ
ルクロマトグラフィー（１：０：０−９５：５：０．５
ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ勾配）により、
ワックスとして表題化合物（４２ｍｇ、４２％）を得
た。
【０１３３】収率＝４２％；ｍｐワックス状固体；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３２４、２９５８、２９２４、２８７０、
２８５２、１６４２ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４０８（Ｍ＋
Ｈ） + 。 実施例 ５０ 培養中の細胞によりなされるβ−ＡＰの生成及び検出 β−ＡＰＰの野生タイプ及び変異の形を含む構築物（ｃ
ｏｎｓｔｒｕｃｔ）を安定に発現するトランスフェクト
されたＨ４（ヒトグリオーム）の使用は、β−ＡＰ生成
の阻害剤を同定するのに用いられている。β−ＡＰＰの
スウェーデン変種は、野生タイプより５−７倍β−ＡＰ
を生成し、その増大したシグナルのために代表的に使用
される。この結果は、Ｈａａｓｓら（１９９２）及びＳ
ｈｏｊｉら（１９９２）により既に記述された培養中の
細胞からの３５Ｓ−メチオニン放射能ラベルβ−ＡＰに
関する調製培地の免疫沈降のような標準の技術により、
又はＳｅｕｂｅｒｔら（１９９２）により立証されたよ
うな酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）に
より非放射能的に示すことができる。捕獲抗体は、概し
てマウスモノクローナル（ＩｇＧ１／ｋβ−ＡＰＰａ）
である。抗体は、β−ＡＰのカルボキシル末端エピトー
プを認識する。捕獲抗体の特異性は、β−ＡＰとアミノ
酸配列（β−ＡＰ１−１６）と同じくする他の分泌され
たβ−ＡＰＰフラグメントとの干渉なしに、β−ＡＰの
測定を確実にする。検出抗体は、概してβ−ＡＰのアミ
ノ末端に特異的なアフィニティーにより精製されたウサ
ギのポリクローナル抗体である。細胞に基づく検定で
は、Ｈ４細胞からの調製された培地は、存在するβ−Ａ
Ｐの量に関するＥＬＩＳＡによりテストされる。細胞に
基づく検定は、β−ＡＰ生成を阻害する化合物を同定す
るのに使用できる。検定は、β−セクレターゼ及び／又
はγ−セクレターゼ開裂部位における開裂を阻害し、さ
らにβ−ＡＰの生成及び／又は放出と干渉する総ての剤
を検出する剤を検出しなければならない。
（ＫＢｒ）３３２４、２９５８、２９２４、２８７０、
２８５２、１６４２ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）４０８（Ｍ＋
Ｈ） + 。 実施例 ５０ 培養中の細胞によりなされるβ−ＡＰの生成及び検出 β−ＡＰＰの野生タイプ及び変異の形を含む構築物（ｃ
ｏｎｓｔｒｕｃｔ）を安定に発現するトランスフェクト
されたＨ４（ヒトグリオーム）の使用は、β−ＡＰ生成
の阻害剤を同定するのに用いられている。β−ＡＰＰの
スウェーデン変種は、野生タイプより５−７倍β−ＡＰ
を生成し、その増大したシグナルのために代表的に使用
される。この結果は、Ｈａａｓｓら（１９９２）及びＳ
ｈｏｊｉら（１９９２）により既に記述された培養中の
細胞からの３５Ｓ−メチオニン放射能ラベルβ−ＡＰに
関する調製培地の免疫沈降のような標準の技術により、
又はＳｅｕｂｅｒｔら（１９９２）により立証されたよ
うな酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）に
より非放射能的に示すことができる。捕獲抗体は、概し
てマウスモノクローナル（ＩｇＧ１／ｋβ−ＡＰＰａ）
である。抗体は、β−ＡＰのカルボキシル末端エピトー
プを認識する。捕獲抗体の特異性は、β−ＡＰとアミノ
酸配列（β−ＡＰ１−１６）と同じくする他の分泌され
たβ−ＡＰＰフラグメントとの干渉なしに、β−ＡＰの
測定を確実にする。検出抗体は、概してβ−ＡＰのアミ
ノ末端に特異的なアフィニティーにより精製されたウサ
ギのポリクローナル抗体である。細胞に基づく検定で
は、Ｈ４細胞からの調製された培地は、存在するβ−Ａ
Ｐの量に関するＥＬＩＳＡによりテストされる。細胞に
基づく検定は、β−ＡＰ生成を阻害する化合物を同定す
るのに使用できる。検定は、β−セクレターゼ及び／又
はγ−セクレターゼ開裂部位における開裂を阻害し、さ
らにβ−ＡＰの生成及び／又は放出と干渉する総ての剤
を検出する剤を検出しなければならない。
【０１３４】代表的なＥＬＩＳＡに基づく検定は、９６
穴のフォーマットにおける分泌されたβ−ＡＰの迅速な
検出に十分な密度でのトランスフェクトされた細胞の平
板培養（特別な安定な細胞集団について実験的に予め決
定される）を必要とする。細胞は、テスト化合物の導入
前少なくとも６時間平板培養され、そのとき、成長培地
は、テストされるべき剤を含む新鮮な培地により置換さ
れる。テスト剤は、概して、合成化合物、細菌性又はか
び性の発酵抽出物からの二次代謝物、又は植物或いは海
産サンプルからの抽出物からなる。総ての合成剤は、１
０−１００μＭに及ぶ投与量で、又は抽出物の場合、細
胞毒性を最小にするのに十分な希釈度で最初スクリーニ
ングされる。テスト剤による細胞のインキュベーション
は、約１６時間続けられ、そのとき、それぞれのサンプ
ルからの等量の培地を取り出し、そしてβ−ＡＰの定量
のための既に調製したＥＬＩＳＡプレート中に入れる。
ＥＬＩＳＡは、他の人（Ｈａａｓｓら、１９９２；Ｈａ
ｗｌｏｗ及びＬａｎｅ、１９８８）により記述されたや
り方で実施され、そしてβ−ＡＰシグナルは定量され
る。結果は、既知の量のβ−ＡＰが標準の濃度曲線を構
築するために添加されたサンプル及び模擬的に処理され
た細胞集団との比較並びに成長後ＥＬＩＳＡプレートの
分析により得られる。正に作用する化合物は、最初にテ
ストされた濃度で少なくとも５０％コントロールサンプ
ルに関してβ−ＡＰを阻害するものであり、そして細胞
毒性を示さない。もし化合物が活性であることが分かっ
たならば、投与量依存の実験が行われて、β−ＡＰの生
成の阻害を引き出すのに必要な化合物の最低投与量を決
定する。
穴のフォーマットにおける分泌されたβ−ＡＰの迅速な
検出に十分な密度でのトランスフェクトされた細胞の平
板培養（特別な安定な細胞集団について実験的に予め決
定される）を必要とする。細胞は、テスト化合物の導入
前少なくとも６時間平板培養され、そのとき、成長培地
は、テストされるべき剤を含む新鮮な培地により置換さ
れる。テスト剤は、概して、合成化合物、細菌性又はか
び性の発酵抽出物からの二次代謝物、又は植物或いは海
産サンプルからの抽出物からなる。総ての合成剤は、１
０−１００μＭに及ぶ投与量で、又は抽出物の場合、細
胞毒性を最小にするのに十分な希釈度で最初スクリーニ
ングされる。テスト剤による細胞のインキュベーション
は、約１６時間続けられ、そのとき、それぞれのサンプ
ルからの等量の培地を取り出し、そしてβ−ＡＰの定量
のための既に調製したＥＬＩＳＡプレート中に入れる。
ＥＬＩＳＡは、他の人（Ｈａａｓｓら、１９９２；Ｈａ
ｗｌｏｗ及びＬａｎｅ、１９８８）により記述されたや
り方で実施され、そしてβ−ＡＰシグナルは定量され
る。結果は、既知の量のβ−ＡＰが標準の濃度曲線を構
築するために添加されたサンプル及び模擬的に処理され
た細胞集団との比較並びに成長後ＥＬＩＳＡプレートの
分析により得られる。正に作用する化合物は、最初にテ
ストされた濃度で少なくとも５０％コントロールサンプ
ルに関してβ−ＡＰを阻害するものであり、そして細胞
毒性を示さない。もし化合物が活性であることが分かっ
たならば、投与量依存の実験が行われて、β−ＡＰの生
成の阻害を引き出すのに必要な化合物の最低投与量を決
定する。
【０１３５】
【表２】
【図１】本発明の一般的な工程を説明する。
【図２】本発明の式（５）のキラル化合物の生成を示
す。
す。
【図３】本発明のキラル中間体からキラル化合物への他
の経路を示す。
の経路を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デビッド ダブリュー スミス アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソン ベックマン プレイス 29 (72)発明者 マイケル エイ ポス アメリカ合衆国ニュージャージー州 08648 ローレンスビル バレリー レー ン 15 (72)発明者 プラサド チャターベデュラ アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャー ランカスター ウエー 190 (72)発明者 チャールス ピー スローン アメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリングフォード ワード ストリー ト 419
Claims (9)
- 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｒ1 は、Ｃ4-8 アルキル、Ｃ4-8 アルケニル、
Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1- 4 アルカンジル、Ｒ5 −置換Ｃ
3-6 シクロアルキル、Ｒ5 −置換Ｃ3-6 シクロアルキル
−低級−アルカンジル、及びＡｒ−（ＣＨ2 ）n −（但
し、Ａｒは 【化２】 及び 【化３】 であり、Ｒ5 は水素、低級（Ｃ1-6 ）アルキル、及び低
級アルコキシであり、そしてｎは１−４である）であ
り、Ｒ2 は、独立して水素及びメチルから選ばれ、Ｒ3
は、低級アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ3-6 シク
ロアルキル−低級−アルカンジル、Ｃ3-6 アルケニル、
及びＡｒ−（ＣＨ2 ）n −であり、そしてＲ4 は、
Ｒ3 、低級アルキル−チオ−低級アルキル及び 【化４】 （但し、Ｒ6 は低級アルキルである）から選ばれる）の
化合物及びその製薬上許容できる酸付加塩及び水和物。 - 【請求項２】式 【化５】 の立体化学構造を有する式（１）の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ1 はＣ4-8 アルキル、又はＲ5 −置換
Ｃ3-6 シクロアルキルアルカンジルであり、Ｒ2 は水素
であり、そしてＲ3 は低級アルキルである請求項１の化
合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 はＣ4-8 アルキル、又はＲ5 −置換
Ｃ3-6 シクロアルキルアルカンジルであり、Ｒ2 は水素
であり、そしてＲ3 は低級アルキルである請求項２の化
合物。 - 【請求項５】 ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］
−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチ
ル）−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］シクロヘ
キサンヘキサンアミド、［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δ
Ｒ* ）］−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−δ−［（４−
メチルペンチル）アミノ］−α−（２−メチルプロピ
ル）シクロヘキサンヘキサンアミド、［αＳ−（α
Ｒ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキ
シ−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］−α−（２
−プロピル）シクロヘキサンヘキサンアミド、［αＳ−
（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−α−（シクロヘキシル
メチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−γ−ヒドロ
キシ−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］シクロヘ
キサンヘキサンアミド、［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δ
Ｒ* 、Ｎ−（１Ｓ* ））］−γ−ヒドロキシ−α−（１
−メチルペンチル）−δ−［（４−メチルペンチル）ア
ミノ］−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロヘキサンヘ
キサンアミド、［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］
−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−
［（４−メチルペンチル）アミノ］−Ｎ−（２−フェニ
ルエチル）シクロヘキサンヘキサンアミド、［αＳ−
（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキシ−α−
（１−メチルエチル）−δ−［（４−メチルペンチル）
アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）シクロヘキサン
ヘキサンアミド、［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δ
Ｒ* ）］−Ｎ−（２、２−ジメチルプロピル）−γ−ヒ
ドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（４−メ
チルペンチル）アミノ］シクロヘキサンヘキサンアミ
ド、［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒド
ロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（４−メチ
ルペンチル）アミノ］−Ｎ−［３−（メチルチオ）プロ
ピル］シクロヘキサンヘキサンアミド、［αＳ−（αＲ
* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ
−α−（１−メチルエチル）−δ−［（３−メチルペン
チル）アミノ］シクロヘキサンヘキサンアミド、［αＳ
−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−γ−ヒ
ドロキシ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（５−メ
チルヘキシル）アミノ］シクロヘキサンヘキサンアミ
ド、［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチ
ル−γ−ヒドロキシ−δ−［（３−メチルブチル）アミ
ノ］−α−（１−メチルエチル）シクロヘキサンヘキサ
ンアミド、［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ
−ヒドロキシ−δ−［（４−メチルシクロヘキシル）ア
ミノ］−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチル
プロピル）シクロヘキサンヘキサンアミド、［αＳ−
（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキシ−δ−
［（１、４−ジメチルペンチル）アミノ］−α−（１−
メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）シクロヘ
キサンヘキサンアミド塩酸塩、［αＳ−（αＲ* 、γＲ
* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキシ−δ−［（３−メチル
シクロヘキシル）アミノ］−α−（１−メチルエチル）
−Ｎ−（２−メチルプロピル）シクロヘキサンヘキサン
アミド、［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−
ヒドロキシ−δ−［（３−メチルシクロペンチル）アミ
ノ］−α−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプ
ロピル）シクロヘキサンヘキサンアミド、［αＳ−（α
Ｒ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキ
シ−α−（１−メチルエチル）−δ−［［４−（１−メ
チルエチル）シクロヘキシル］アミノ］シクロヘキサン
ヘキサンアミド塩酸塩、［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δ
Ｒ* ）］−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メ
チルエチル）−δ−（ペンチルアミノ）シクロヘキサン
ヘキサンアミド塩酸塩、［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δ
Ｒ* ）］−Ｎ−ブチル−δ−［（３−シクロプロピル）
プロピル］アミノ−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチル
エチル）シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩、［αＳ
−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−Ｎ−ブチル−δ−
［（３−シクロペンチル）プロピル］アミノ−γ−ヒド
ロキシ−α−（１−メチルエチル）シクロヘキサンヘキ
サンアミド塩酸塩、［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δ
Ｒ* ）］−Ｎ−ブチル−δ−［（３−シクロヘキシル）
エチル］アミノ−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエ
チル）シクロヘキサンヘキサンアミド塩酸塩、並びに
［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］−γ−ヒドロキ
シ−α−（１−メチルエチル）−δ−［（４−メチル−
３−ペンテニル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピ
ル）シクロヘキサンヘキサンアミドから選ばれる請求項
４の化合物。 - 【請求項６】 ［αＳ−（αＲ* 、γＲ* 、δＲ* ）］
−Ｎ−ブチル−γ−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチ
ル）−δ−［（４−メチルペンチル）アミノ］シクロヘ
キサンヘキサンアミドである請求項５の化合物。 - 【請求項７】 有効なγ−セクレターゼ阻害量の請求項
１の化合物を宿主に投与することからなるγ−セクレタ
ーゼを阻害する方法。 - 【請求項８】 有効なβ−アミロイド蛋白阻害量の請求
項１の化合物を宿主に投与することからなるβ−アミロ
イド蛋白の生成を阻害する方法。 - 【請求項９】 請求項１の化合物及び製薬上許容できる
担体からなる製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US797295P | 1995-12-05 | 1995-12-05 | |
| US007972 | 1995-12-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09169713A true JPH09169713A (ja) | 1997-06-30 |
Family
ID=21729117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8324904A Pending JPH09169713A (ja) | 1995-12-05 | 1996-12-05 | β−アミロイド蛋白生成の阻害剤としての５−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−ヘキサンアミド誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0778266A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09169713A (ja) |
| AU (1) | AU704145B2 (ja) |
| CA (1) | CA2191924A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004508299A (ja) * | 2000-08-09 | 2004-03-18 | マグネシウム ダイアグノスティックス，インク． | 治療薬としてのマグネシウム結合異常のアンタゴニストと、異常な生理的状態の治療方法 |
| JP2006501295A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-01-12 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | ガンマ−セクレターゼ阻害剤としてのシクロヘキシルスルホン |
| JP2006501292A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-01-12 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | ガンマ−セクレターゼインヒビターとしてのシクロヘキシルスルホン誘導体 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6140309A (en) * | 1996-03-12 | 2000-10-31 | University Of South Florida | Vasoactive effects and free radical generation by β-amyloid peptides |
| US5965614A (en) * | 1996-11-22 | 1999-10-12 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroaryl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6153652A (en) | 1996-11-22 | 2000-11-28 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6096782A (en) * | 1996-11-22 | 2000-08-01 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6642261B2 (en) | 1997-11-21 | 2003-11-04 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6191166B1 (en) | 1997-11-21 | 2001-02-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis |
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