JPH09108362A - イオントフォレーシス電極 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 非分極性電極での電圧降下が少なく薬物の泳
動に寄与する電圧損失が少なくエネルギー効率が高いと
同時に非分極性電極からのイオンの溶出に起因する薬物
の体内への送達量の減少がなく薬物の送達効率が高く薬
物の体内への送達量を自在に制御できるイオントフォレ
ーシス電極の提供。 【解決手段】 非分極性電極２とイオン交換層４との間
に精製水を有する精製水層３が介在されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬物を含んだ電極
を皮膚や粘膜に当接させこの電極間に電圧を印加するこ
とにより皮膚や粘膜を通して薬物を体内に吸収させるイ
オントフォレーシス電極に関し、特に、電圧降下が少な
くエネルギー効率の高い非分極性材料を用いた電極にお
いて薬物の送達効率を向上させるイオントフォレーシス
電極に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、皮膚や粘膜から薬物を吸収させる
方法は、一般的な医薬品の投与方法として知られる経口
投与と比べ、投与の簡便さ、血中濃度の維持、消化器官
に対する薬物の副作用を回避することができる等の特徴
を有し鋭意開発が進められている。イオントフォレーシ
スは皮膚又は粘膜に陽極と陰極のいずれか一方又は両方
に薬物を含有させた電極を装着し、イオントフォレーシ
ス電源装置から電圧を印加することにより生体内に薬物
を送達し吸収させるものである。イオントフォレーシス
に用いられる電極は使用する材質により分極性電極と非
分極性電極に大別される。分極性電極とは電圧印加時に
電極内で分極が発生する電極であり、白金、金、カーボ
ン、チタン等の材料から構成されている。分極性電極は
この分極により電圧印加時に電圧降下が生じ薬物の輸
送、送達に使用される電圧が低下する傾向がありエネル
ギー効率に欠けるという問題点を有していた。また、こ
の分極により電極に接する溶液のｐＨが変化し薬物が変
質し薬用効果を減少させ、しかも皮膚刺激を生じさせる
という問題点を有していた。これらの問題点を解決する
ために非分極性電極を用いたイオントフォレーシス電極
が種々提案されている。非分極性電極とは電圧印加時に
上述の分極が生じない電極であり、陽極としては銀や銅
が陰極としては塩化銀や塩化銅がベースとして用いられ
ている。

【０００３】以下に従来の非分極性電極を用いたイオン
トフォレーシス電極について、図面を用いて説明する。
図６は従来のイオントフォレーシス電極の要部断面正面
図である。図６において、１′は従来のイオントフォレ
ーシス電極、２は電圧を後述する薬物保持層５に印加す
るとともに薬物保持層５を力学的に支持する作用を行
い、陽極としては銀や銅が陰極としては塩化銀や塩化銅
から構成される非分極性電極、５は薬物を含有し印加さ
れた電圧により下端面に接触された皮膚や粘膜に薬物を
輸送する作用を行い、薬物保持体に薬物を含浸させた構
成を有する薬物保持層、６は非分極性電極２にイオント
フォレーシス電源装置からの電流を供給する作用を行
い、銅、金、白金、銀等から構成されるリード線であ
る。また、薬物の送達効率を向上させるイオントフォレ
ーシス電極の開発も種々行われている。例えば、特開昭
６３−１０２７６８号公報（以下、イ号公報と呼ぶ。）
には、「電極層と薬物含有層との間に水分補給層を配置
し、さらに電極層の外側に密封用カバーを設け、通電中
の薬物含有層への十分な水分補給が達せられ効果的な経
皮吸収をはかることができるイオントフォレーシス電
極」が開示されている。また、特表昭６３−５０２４０
４号公報（以下、ロ号公報と呼ぶ。）には、「電解質を
含有するための第１の収納部材と、少なくとも部分的に
イオン化した有効成分と同等な電荷を有するイオンの流
れを防止するためのイオン移動阻止部材としてのイオン
交換膜と、を有し、患者に薬剤を輸送する速度と効率を
向上させるとともに電極間でのプロトン又は水酸イオン
の無制御な生成によって起こる化学的火傷及び高電流の
使用によって起こる電気的火傷を含む皮膚の外傷の発生
を防止するイオントフォレーシス電極」が開示されてい
る。さらに、ＷＯ ９５／００２００号公報（以下、ハ
号公報と呼ぶ。）には、「イオン交換膜と可逆性電極と
の間に導電性溶液が介在せしめられており、通電時に電
極より遊離する各種イオンによるイオン性薬物の輸率の
低下を防止しイオン性薬物の体内への送達効率を向上さ
せるイオントフォレーシス電極」が開示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記の従
来のイオントフォレーシス電極では、以下のような問題
点を有していた。 （１）従来の非分極性電極を用いたイオントフォレーシ
ス電極では、通電の際に非分極性電極から薬物保持層に
溶出したイオンが薬物の移動を妨害し輸率を低下させ薬
物の投与部位への浸透量を減少させ薬効効率を劣化させ
るという問題点を有していた。 （２）イ号公報においては、非分極性電極から溶出した
イオンが水分補給層中を拡散しさらに薬物含有層に到達
する。従って、このイオンが薬物の移動を妨害するとと
もに薬物の体内への吸収量を減少させ薬効効果を低下さ
せるという問題点を有していた。 （３）ロ号公報及びハ号公報においては、電極から溶出
したイオンの薬物を含有する層への移動はイオン交換膜
により阻止されるが、第１の収納部材や導電性溶液に含
有された電解質がイオン交換膜を透過し薬物を含有する
層へ拡散される。その結果、薬物の移動を阻害し薬物の
体内への浸透量を低下させ要求される薬効効果を十分に
は果たせないという問題点を有していた。

【０００５】本発明は上記従来の問題点を解決するもの
で、非分極性電極での電圧降下が少なく薬物の移動に寄
与する電圧損失が少なくエネルギー効率が高いと同時に
非分極性電極からのイオンの溶出に起因する薬物の体内
への送達量の減少がなく薬物の送達効率が高く薬物の体
内への送達量を自在に制御できるイオントフォレーシス
電極の提供を目的とするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】この課題を解決するため
に本発明は、非分極性電極とイオン交換層との間に精製
水を有する精製水層を備えたものである。これにより、
非分極性電極での電圧損失が少なくかつ非分極性電極か
ら溶出するイオンの薬物の輸率への悪影響を防止し薬物
の体内への送達を効率良く行えるとともに薬物の送達量
を信頼性高く制御することのできるイオントフォレーシ
ス電極が得られる。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の請求項１に記載のイオン
トフォレーシス電極は、非分極性電極とイオン交換層と
の間に精製水を有する精製水層を備えたものであり、非
分極性電極により電圧降下を防止するとともにイオン交
換層により薬物の移動を妨害する非分極性電極から溶出
したイオンを薬物と分離することができるという作用を
有する。請求項２に記載のイオントフォレーシス電極
は、請求項１において、精製水層が、精製水を含浸させ
た精製水保持体を備えたものであり、精製水層の力学的
強度を向上させ非分極性電極とイオン交換層との間隔を
一定に保ち精製水層の導電率を高めるとともに接触面積
を大きくすることにより精製水層と非分極性電極及びイ
オン交換層との接合を強固にする作用を有する。請求項
３に記載のイオントフォレーシス電極は、請求項１又は
２において、精製水層が、０．０１〜４ｍｍの厚さで形
成された構成を有するものであり、精製水層の厚さは好
ましくは０．０１〜３ｍｍ、さらに好ましくは０．０１
〜２ｍｍが用いられる。精製水層の厚さが０．０１ｍｍ
未満になるにつれ精製水層の成形が困難となり生産性や
量産性に劣る傾向となり好ましくない。精製水層の厚さ
が２ｍｍを越えるにつれ水の電気伝導度が低いことに起
因する電圧低下や通電量の減少が生じ薬物の送達効率が
低下する傾向となり好ましくない。請求項４に記載のイ
オントフォレーシス電極は、請求項１乃至３の内いずれ
か１において、精製水が、０．０１〜１５００μΩ^-1・
ｃｍ^-1の電気伝導度を有するものであり、精製水の電気
伝導度は好ましくは０．０１〜１０００μΩ^-1・ｃｍ^-1
が用いられる。精製水の電気伝導度が１０００μΩ^-1・
ｃｍ^-1を越えるにつれ精製水中に含有される電解質がイ
オン交換層を透過し薬物の送達効率を低下させる傾向が
生じ、特に１５００μΩ^-1・ｃｍ^-1を越えると著しい傾
向が認められるので好ましくない。

【０００８】（実施の形態１）図１は本発明の第１実施
の形態におけるイオントフォレーシス電極の要部断面正
面図を示す。図１において、１は第１実施の形態におけ
るイオントフォレーシス電極、２は後述する薬物保持層
５に電圧を印加し電流を供給するとともに非分極性電極
２内部で分極を生じず電圧降下を最小限に抑える作用を
行い、陽極としては銀や銅が陰極としては塩化銀や塩化
銅から構成される非分極性電極、３は非分極性電極２か
ら溶出したイオンを拡散させる作用を行い、精製水又は
精製水を含浸させた精製水保持体の構成を有する精製水
層、４は精製水層３に含有された非分極性電極２から溶
出したイオンを後述する薬物保持層５から隔離し薬物の
輸率を低下させない作用を行い、イオン交換樹脂からな
るイオン交換層、５は薬物を含有し印加された電圧によ
りイオン化された薬物を外端面に接触された皮膚や粘膜
に送達する作用を有し、薬物と薬物保持体の構成を有す
る薬物保持層、６は非分極性電極２にイオントフォレー
シス電源装置からの電流を供給する作用を行い、銅、
金、白金、銀等から構成されるリード線６である。

【０００９】精製水としては、イオン交換水や日本薬局
方精製水等が好適に用いられる。精製水層３の精製水保
持体としては、不織布、紙、ガーゼ、脱脂綿、連続発砲
を有するポリエチレン、ポリプロピレン、酢酸ビニル、
ポリオレフィンフォーム、ポリアミドフォーム、ポリウ
レタン等の多孔質膜および発砲体、カラヤガム、トラガ
ントガム、キサンタンガム、デンプン、アラビアゴム、
エコーガム、ローカストビーンガム等の天然多糖類、ゼ
ラチン、ペクチン、寒天、ポリビニルアルコールおよび
そのケン化物、ポリビニルホルマール、ポリビニルメチ
ルエーテルおよびそのコポリマー、ポリビニルピロリド
ンおよびそのコポリマー、ポリヘマ類およびその架橋体
等が挙げられる。精製水の精製水保持体中の含有量は、
１０〜３０００ｗ／ｗ％であるのが好ましい。含有量が
１０ｗ／ｗ％未満になるにつれ電気伝導度が低下する傾
向が生じ好ましくない。含有量が３０００ｗ／ｗ％を越
えるにつれ精製水を保持できなくなり精製水のもれを生
じ、或いは、非分極性電極２とイオン交換層４間の距離
を長くし電気伝導性が低下する等の傾向が生じ好ましく
ない。

【００１０】イオン交換層４のイオン交換樹脂としては
ジビニルベンゼンとスチレンの共重合体にスルフォン基
やアミノ基を含有するもの等が挙げられる。

【００１１】薬物保持層５の薬物としては、モルヒネ，
フェンタニル，ペチジン，コデイン，ブプレノルフィ
ン，ブトルファノール，エプタゾシン，ペンタゾシンな
どの中枢性鎮痛薬やインスリン，カルシトニン，カルシ
トニン関連遺伝子ペプチド，バソプレッシン，デスモプ
レシン，プロチレリン（ＴＲＨ），副腎皮質刺激ホルモ
ン（ＡＣＴＨ），黄体形成ホルモン放出因子（ＬＨ−Ｒ
Ｈ），成長ホルモン放出ホルモン（ＧＲＨ），神経成長
因子（ＮＧＦ）及びその他の放出因子，アンギオテンシ
ン（アンジオテンシン），副甲状線ホルモン（ＰＴ
Ｈ），甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ，サイロトロピ
ン），卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ），黄体形成ホルモン
（ＬＨ），プロラクチン，血清性性線刺激ホルモン，胎
盤性性腺刺激ホルモン（ＨＣＧ），下垂体性性腺刺激ホ
ルモン（ＨＭＧ），成長ホルモン，ソマトスタチン，ソ
マトメジン，グルカゴン，オキシトシン，ガストリン，
セクレチン，エンドルフィン，エンケファリン，エンド
セリン，コレストキニン，ニュウロテンシン，インター
フェロン，インターロイキン，トランスフェリン，エリ
スロポエチン，スーパーオキサイドデスムターゼ（ＳＯ
Ｄ），顆粒球刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ），腸管血管拡張ペ
プチド（ＶＩＰ），ムラミルジペプチド，コルチコトロ
ピン，ウロガストロン，ヒト心房性利尿ペプチド（ｈ−
ＡＮＰ）等のペプチド類，カルマバゼピン，クロルプロ
マジン，ジアゼパム，ニトラゼパム等の精神安定薬，プ
レオマイシン，アドレアマイシン，５−フルオロウラシ
ル，マイトマイシン等の抗悪性腫瘍薬，ジギタリス，ジ
ゴキシン，ジギトキシン等の強心症薬，エストラジオー
ル，テストステロン等の性ホルモン，レセルピン，クロ
ニジン等血圧降下剤等が挙げられる。薬物保持層５の薬
物保持体としては、ポリカーボネート樹脂、ニトロセル
ロース、ナイロン樹脂、ポリフッ化ビニリデン樹脂、ポ
リスルホン樹脂等が挙げられる。

【００１２】以上のように構成されたイオントフォレー
シス電極について、以下使用方法を説明する。イオント
フォレーシス電極の陽極及び陰極を薬物を投与する患者
の皮膚にそれぞれ当接する。＋に荷電する薬物は陽極に
含有させイオン交換層４は陰イオン交換膜を用いる。―
に荷電する薬物は陰極に含有させ陽イオン交換膜を用い
る。薬物を含有しない電極には塩化ナトリウムの水溶液
を含有させて使用する。陽極及び陰極のリード線６をそ
れぞれイオントフォレーシス電源装置に接続し、イオン
トフォレーシス電源装置からパルス波を陽極及び陰極間
に通電する。イオン化された薬物は電圧勾配に従って移
動し皮膚中を浸透し体内に吸収される。

【００１３】（実施例１、比較例１）実施例１における
イオントフォレーシス電極の製造方法について説明す
る。まず、銀からなり２．５ｃｍ²の面積を有する非分
極性電極に精製水（電気伝導度０．０５μΩ^-1・ｃ
ｍ^-1）１００μｌを含む厚さ０．５ｍｍの不織布（日本
バイリーン（株）製、ＷＰ２０８５）を１枚重ね精製水
層を形成した。次に、３．４６ｃｍ²の面積を有するイ
オン交換膜（旭化成（株）製、Ａ−２０１）を積層しイ
オン交換層を形成した。さらに、精製水８０μｌを含む
薬物保持体（ポール社（株）製、バイオダイン＋）３．
４６ｃｍ²を重ね、薬物保持体上にサーモンカルシトニ
ン２０ＩＵを滴下し薬物保持層となし薬物含有電極を形
成した。また塩化ナトリウム含有１２％、ポリビニルア
ルコールゲル（ユニチカ（株）製、ＵＦ−２５０Ｇ）を
積層した塩化銀からなる非分極性電極を作成した（これ
をリファレンス電極とした）。以上のように製造された
実施例１におけるイオントフォレーシス電極をＳＤラッ
ト（体重約２５０ｇ）の腹部に装着し、薬物含有電極を
陽極、リファレンス電極を陰極としてイオントフォレー
シス電極装置より１２Ｖのパルス脱分極通電を行った。
経時的にラット頚静脈から採血し、血清を得た。血清中
のサーモンカルシトニン濃度をラジオイムノアッセイキ
ット（ペニンスラサーモンカルシトニン定量キット）を
用いて測定した。結果を図２に示した。図２は実施例１
及び比較例１を用いた場合の血清中のサーモンカルシト
ニン濃度の経時変化を示すグラフである。次に、比較例
１として、銀からなり２．５ｃｍ²の面積を有する非分
極性電極に精製水１００μｌを含む厚さ０．５ｍｍの不
織布（日本バイリーン（株）製、ＷＰ２０８５）を１枚
重ね精製水層を形成した。次に、精製水８０μｌを含む
薬物保持体（ポール社（株）製、バイオダイン＋）３．
４６ｃｍ²を重ねた。次に、薬物保持体上にサーモンカ
ルシトニン２０ＩＵを滴下した（これを薬物含有電極と
した）。また塩化ナトリウム含有１２％ポリビニルアル
コールゲル（ユニチカ（株）製、ＵＦ−２５０Ｇ）を積
層した塩化銀からなる非分極性電極を作成した（これを
リファレンス電極とした）。以上のように製造された比
較例１におけるイオントフォレーシス電極を実施例１と
同様にしてサーモンカルシトニン濃度の経時変化を測定
し、結果を図２に示した。この図２から明らかなよう
に、実施例１におけるイオントフォレーシス電極を用い
た場合は約１５分経過後最大の１８５８±２４７ｐｇ／
ｍｌ（平均±標準誤差）のサーモンカルシトニンが検出
され比較例１の最大値の約４．５倍の濃度を有している
ことが判明した。また、１２０分経過後も比較例１の最
大値の約１．８倍のサーモンカルシトニンが検出され高
い濃度を長時間に渡って維持していることが判明した。

【００１４】（比較例２）比較例２におけるイオントフ
ォレーシス電極についてその製造方法を説明する。ま
ず、銀からなる非分極性電極２．５ｃｍ²に生理食塩水
（電気伝導度１５０００μΩ^-1・ｃｍ^-1）１００μｌを
含む不織布（日本バイリーン（株）製、ＷＰ２０８５）
２．５ｃｍ²、厚さ０．５ｍｍを１枚重ねた。次に、イ
オン交換膜（旭化成（株）製、Ａ−２０１）３．４６ｃ
ｍ²と精製水８０μｌを含む薬物保持体（ポール社
（株）製、バイオダイン＋）３．４６ｃｍ²を重ね、薬
物保持体上にサーモンカルシトニン２０ＩＵを滴下した
（これを薬物含有電極とした）。また塩化ナトリウム含
有１２％ポリビニルアルコールゲル（ユニチカ（株）
製、ＵＦ−２５０Ｇ）を含有する塩化銀からなる非分極
性電極を作成した（これをリファレンス電極とした）。
以上のように製造された比較例２におけるイオントフォ
レーシス電極を実施例１と同様の方法により性能試験を
行い、結果を図３に示した。図３は実施例１及び比較例
２を用いた場合の血清中のサーモンカルシトニン濃度の
経時変化を示すグラフである。この図３から明らかなよ
うに、非分極性電極とイオン交換層との間に生理食塩水
（電気伝導度１５０００μΩ^-1・ｃｍ^-1）を有する層を
介在させた比較例２の場合は、サーモンカルシトニン濃
度の最大値は８０３±７５ｐｇ／ｍｌと実施例１（非分
極性電極とイオン交換層の間に電気伝導度が０．０５μ
Ω^-1・ｃｍ^-1の精製水を用いた精製水層を介在させた場
合）の最大値と比較して約４割と極めて低いことが判明
した。また、１２０分経過するとサーモンカルシトニン
濃度は０となり薬物が全く吸収されないことが判明し
た。

【００１５】（実験例１）イオン交換層と非分極性電極
間の距離が導電率に及ぼす影響について、図面を用いて
説明する。図４（ａ）は実験例１に用いた実験装置の要
部分解斜視図であり、図４（ｂ）は実験例１に用いた実
験装置の要部断面正面図である。図４（ａ）及び図４
（ｂ）において、７は３．１４ｃｍ²の面積を有しイオ
ントフォレーシス電極における非分極性電極に相当し電
圧印加時には陰極となる銀電極、８はイオントフォレー
シス電極の精製水層に相当し厚さの異なるＯリングを装
着することにより精製水層の厚さの変更をシュミレート
するＯリング、９はイオントフォレーシス電極における
イオン交換層に相当し旭化成（株）製、Ａ−２０１から
なるイオン交換膜、１０はイオントフォレーシス電極に
おける薬物保持層に相当し塩化ナトリウム含有ポリビニ
ルアルコールゲルからなる電解質含有層、１１はイオン
トフォレーシス電極のリファレンス電極に相当し電圧印
加時に陽極となる塩化銀電極である。図４（ｂ）に示す
ように、Ｏリング８内に精製水を単独で含浸させた試験
体と精製水保持体に精製水を含浸させた試験体を準備し
た。次に、銀電極７と塩化銀電極１１間にイオントフォ
レーシス電源装置（図示せず。）を用いて１Ｖの定電圧
を印加しその時流れる電流値を測定した。さらに、Ｏリ
ングの厚さを０．５〜５ｍｍの間で変化させそれぞれの
場合の電流値を測定し、結果を図５に示した。図５は電
極とイオン交換膜の距離と電流値との関係を示すグラフ
である。この図５から明らかなように、電極とイオン交
換膜の距離を０．５から５ｍｍと増加させるにつれ電流
値が５から０ｍＡと双曲線状に急激に減少することが判
明した。また、精製水保持体を装着すると電流値は約２
０％向上することが判明した。

【００１６】

【発明の効果】以上のように本発明によれば、以下のよ
うな効果を備えたイオントフォレーシス電極を実現でき
るものである。 （１）電圧印加時に非分極性電極から溶出するイオンを
イオン交換層で薬物保持層と隔離することが可能で非分
極性電極から溶出したイオンによる薬物の移動や薬物の
人体への吸収の阻害作用を防止でき薬物の輸率を高め皮
膚や粘膜への吸収効率を向上させることができる。 （２）精製水層中に電解質が極微量しか存在しないので
電解質の薬物保持層への拡散がなく薬物の移動を妨害せ
ず薬効効率を高めることができる。 （３）非分極性電極での電圧降下が少なくイオントフォ
レーシス電源装置から印加された供給電圧の内薬物の移
動に寄与する部分を大きくでき小さな印加電圧で薬物の
送達効率を高めエネルギー効率を向上させることが可能
である。 （４）上述の（１）〜（３）の効果により薬物の体内へ
の吸収効率が高く吸収量を多くできるとともに経時劣化
が少なく長時間に渡って薬物の吸収を持続することがで
きる。従って、体内に吸収される薬物量の多小を自由に
制御でき薬物の投与量を正確にコントロールできるので
最適な薬効効果を実現することができる。 （５）薬物保持層でのｐＨ変化が少なく薬物の変質が生
じ難く安定した薬効効果を信頼性高く維持し、また皮膚
に対する刺激も低減することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の第１実施の形態におけるイオントフォ
レーシス電極の要部断面正面図

【図２】実施例１及び比較例１を用いた場合の血清中の
サーモンカルシトニン濃度の経時変化を示すグラフ

【図３】実施例１及び比較例２を用いた場合の血清中の
サーモンカルシトニン濃度の経時変化を示すグラフ

【図４】（ａ）実験例１に用いた実験装置の要部分解斜
視図 （ｂ）実験例１に用いた実験装置の要部断面正面図

【図５】電極とイオン交換膜の距離と電流値との関係を
示すグラフ

【図６】従来のイオントフォレーシス電極の要部断面正
面図

【符号の説明】

１，１′ イオントフォレーシス電極 ２ 非分極性電極 ３ 精製水層 ４ イオン交換層 ５ 薬物保持層 ６ リード線 ７ 銀電極 ８ Ｏリング ９ イオン交換膜 １０ 電解質含有層 １１ 塩化銀電極

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 非分極性電極とイオン交換層との間に精
   製水を有する精製水層を備えたことを特徴とするイオン
   トフォレーシス電極。
2. 【請求項２】 前記精製水層が、精製水を含浸させた精
   製水保持体を備えたことを特徴とする請求項１に記載の
   イオントフォレーシス電極。
3. 【請求項３】 前記精製水層が、０．０１〜４ｍｍの厚
   さで形成されることを特徴とする請求項１又は２に記載
   のイオントフォレシス電極。
4. 【請求項４】 前記精製水が、０．０１〜１５００μΩ
   ^-1・ｃｍ^-1の電気伝導度を有することを特徴とする請求
   項１乃至３の内いずれか１に記載のイオントフォレーシ
   ス電極。