JPH0892243A - １，４−ジヒドロピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な抗アレルギー剤または抗炎症剤を提供
する。 【構成】 式(Ｉ) 【化１】 (式中、Ｒ₁は水素原子、またはフェニル基若しくは低級
アルコキシカルボニル基が置換していてもよい低級アル
キル基、またはフェニル基を表わし；Ｒ₂は−ＣＯＯ−
Ａ−(３−ピリジル)を表し、Ａは中間に酸素原子または
ピペラジンが１個介在していてもよいＣ₃〜Ｃ₆の直鎖状
アルキレン基またはアルケニレン基を表し；Ｒ₃はＣ₂〜
Ｃ₁₀のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル
基；置換基を有する低級アルキル基または低級アルケニ
ル基；または置換基を有していてもよいシクロアルキル
基を表し；Ｒ₄はＲ₂と同一の基または−ＣＯ−Ｂ−Ｒ₅
を表し、Ｂは酸素原子または−ＮＨ−を表し、Ｒ₅は置
換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。)で表
される１，４−ジヒドロピリジン類。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血小板活性化因子(ＰＡ
Ｆ)拮抗作用およびトロンボキサンＡ₂合成阻害作用を有
する新規な１，４−ジヒドロピリジン類及び該化合物ま
たはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレ
ルギー剤または抗炎症剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】１，４−ジヒドロピリジン誘導体には多
くの薬理活性が報告されているが、その中でも特に、カ
ルシウム拮抗作用に基づく血管拡張作用が広く知られて
いる。さらに、この血管拡張作用に加えて、血小板凝集
抑制作用を併せ持つ化合物の開発が虚血性疾患の治療を
目指して行われている。(特開昭６１−１９７５７８、
特開昭６２−１８７４６８、特開平３−２０２７１参
照) それ以外の作用としては、特開平１−１１３３６７に血
小板活性化因子(ＰＡＦ)拮抗作用が、特開昭６１−１６
７６１７にトロンボキサンＡ₂(ＴｘＡ₂)合成阻害作用が
報告されているが、これらはＰＡＦあるいはＴｘＡ₂の
それぞれ単独に対して抑制するものとされている。ま
た、特公昭５６−３７２２５には、冠状血管拡張作用を
有する化合物が示されており、その中には本発明化合物
が含まれる一般式が記載されているが、同公報中には具
体的化合物として１，４−ジヒドロピリジンの３位に３
−(３−ピリジル)プロピル基等を有する本発明に含まれ
る化合物は記載されていない。また、特開昭６１−６０
６８３にはトロンボキサンＡ₂合成阻害作用を有する化
合物が示されており、その中には本発明化合物が含まれ
る一般式が記載されているが、同公報中には具体的化合
物として１，４−ジヒドロピリジンの４位にイソプロピ
ル基等のＣ₃〜Ｃ₁₀のアルキル基が結合した化合物は記
載されていない。更に、同公報に記載されている化合物
は、後記試験例にて示すごとく、ＴｘＡ₂合成阻害作用
は有するもののＰＡＦ拮抗作用は全くない。ＰＡＦやＴ
ｘＡ₂は喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎および蕁麻疹の
ような種々のアレルギー性、炎症性および過分泌性疾患
や循環系の冠血栓、肺高血圧症さらに胃潰瘍、乾癬など
の病態に互いに関連し合いながら関与している。従っ
て、これらの疾患の治療においては、ＰＡＦまたはＴｘ
Ａ₂の単独を抑制するよりも、ＰＡＦとＴｘＡ₂を同時に
抑制する方が、高い治療効果が期待できる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、種々の
置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン類を合成し、
これらの化合物につき種々検討を重ねた結果、式(Ｉ)で
表される１，４−ジヒドロピリジン類が優れたＰＡＦ拮
抗作用およびトロンボキサンＡ₂合成阻害作用を有する
との知見を得、本発明を完成するに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式(Ｉ)

【０００５】

【化２】

【０００６】(式中、Ｒ₁は水素原子、またはフェニル基
若しくは低級アルコキシカルボニル基が置換していても
よい低級アルキル基、またはフェニル基を表わし；Ｒ₂
は−ＣＯＯ−Ａ−(３−ピリジル)を表し、Ａは中間に酸
素原子またはピペラジンが１個介在していてもよいＣ₃
〜Ｃ₆の直鎖状アルキレン基またはアルケニレン基を表
し；Ｒ₃はＣ₂〜Ｃ₁₀のアルキル基、アルケニル基、また
はアルキニル基；置換基を有する低級アルキル基または
低級アルケニル基；または置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基を表し；Ｒ₄はＲ₂と同一の基または−Ｃ
Ｏ−Ｂ−Ｒ₅を表し、Ｂは酸素原子または−ＮＨ−を表
し、Ｒ₅は置換基を有していてもよい低級アルキル基を
表す。)で表される１，４−ジヒドロピリジン類または
その薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗アレルギ
ー剤または抗炎症剤に関する。

【０００７】以下、本発明を更に詳細に説明する。Ｒ₁
の好ましい基としては、水素原子、メチル基、エチル
基、フェニル基、ベンジル基またはエトキシカルボニル
メチル基、特に水素原子またはエチル基を挙げることが
できる。Ｒ₂の好ましい基としては、Ａがトリメチレン
基、テトラメチレン基、プロペニレン基、−(ＣＨ₂)₂Ｏ
ＣＨ₂−または中間にピペラジンが１個介在しているＣ₃
〜Ｃ₄の直鎖状アルキレン基、特にトリメチレン基、テ
トラメチレン基または中間にピペラジンが１個介在して
いるＣ₃〜Ｃ₄の直鎖状アルキレン基である基を挙げるこ
とができる。Ｒ₄の好ましい基としては、Ｒ₂と同一の基
を挙げることができる。また、Ｒ₄が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ₅を
表し、Ｂが酸素原子を表し、Ｒ₅がシアノ基、（置換）
アミノ基、フェニル基または窒素原子を有する複素環基
を有していてもよい低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₄）アルキ
ル基である基を挙げることができる。具体的には、Ｂが
酸素原子を表し、Ｒ₅がシアノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノ基、フェニル基、フェニルチオ基、ピリジ
ル基、ピリジルオキシ基、置換ピペラジノ基、インドリ
ル基、アジリジニル基、及びテトラヒドロピリジル基等
からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよ
い低級アルキル基である基を挙げることができる。ま
た、Ｒ₄が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ₅を表し、Ｂが−ＮＨ−を表
し、Ｒ₅がピリジル基または低級アルコキシカルボニル
基が置換していてもよい低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₄）ア
ルキル基である基を挙げることができる。Ｒ₃の好まし
い基としては、Ｃ₃〜Ｃ₉のアルキル基、アルケニル基ま
たはアルキニル基；フェニル基、フリル基またはシクロ
アルキル基が置換した低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₄）アル
キル基または低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₄）アルケニル
基；またはメチル基等の低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₃）ア
ルキル基またはエトキシカルボニル基等の置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基、特に、Ｃ₃〜Ｃ₈のアル
キル基を挙げることができる。具体的にはｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１
−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチ
ルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチ
ル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリ
メチルペンチル基、２−メチル−１−プロペニル基、
２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、１−ヘプチニル
基、３，３−ジメチルシクロへキシルメチル基、ベンジ
ル基またはシクロヘキシル基等を挙げることができる。
特に好ましくはイソプロピル基、ｎ−プロピル基、１−
メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基またはシ
クロヘキシル基等を挙げることができる。

【０００８】以下に、好ましい化合物の具体例を示す。 (化合物１) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル (化合物２) 2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル (化合物３) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル (化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル (化合物８) 2,6-ジメチル-4-シクロヘキシル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル

【０００９】(化合物１３) 2,6-ジメチル-4-イソプロ
ピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチ
ルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物１７) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物２０) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-(3-ピリジル
メチル)ピペラジン-1-イル)エチル]エステル、5-[3-(3-
ピリジル)プロピル]エステル (化合物２１) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]アミド、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル (化合物２４) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[4-(3-ピリジル)
ブチル]エステル (化合物２８) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1-エチル
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-
ピリジル)プロピル]エステル

【００１０】本発明によって提供される式(Ｉ)で示され
る１，４−ジヒドロピリジン類は、いずれも従来から
１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造に利用されてい
る周知の方法に従って製造することができる。即ち、式
(Ｉ)で表される化合物の内、Ｒ₁が水素原子である化合
物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示され
るアセト酢酸エステルまたはアセト酢酸アミドおよび式
(IV)で示される２−アミノクロトン酸エステルまたは２
−アミノクロトン酸アミドを有機溶媒の存在下または不
存在下に反応させるか(方法Ａ)または式(Ｉ)のアルデヒ
ド類と式(III)のアセト酢酸エステルをアンモニア水の
存在下有機溶媒中で反応させる(方法Ｂ)ことにより製造
することができる。また、式(Ｉ)の化合物の内、Ｒ₁が
水素原子以外の化合物は、方法Ａまたは方法Ｂで得られ
たＲ₁が水素原子である化合物を金属塩にした後アルキ
ルハライド(Ｒ₁Ｘ)を反応させることにより製造するこ
とができる。

【００１１】

【化３】

【００１２】(式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄等は式(Ｉ)のそれと
同一意味を表す。) これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１，４
−ジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知
の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６
−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報
等に記載されている方法に用いれられている方法)と基
本的に同一である。従って本発明の１，４−ジヒドロピ
リジン類は上記の方法以外に、これら公知文献に記載さ
れた別の反応を適宜応用することによっても製造するこ
とが可能である。 これら製造方法に用いられる原料化
合物は、いずれも公知の化合物であり、当業者が必要に
応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものであ
る。例えば、アセト酢酸エステルはジケテンとアルコー
ル類を反応させることによって製造することが出来る。
また、アセト酢酸アミドはジケテンとアミン類を反応さ
せることによって製造することが出来る。また、２−ア
ミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにア
ンモニアガスを作用させることによって製造することが
出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されて
いる公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコ
ール類の酸化によって容易に製造できる。本方法で得ら
れた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、
クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製
することができる。

【００１３】本発明に係る化合物またはその薬理学上許
容し得る塩は、血小板活性化因子(ＰＡＦ)拮抗作用およ
びトロンボキサンＡ₂(ＴｘＡ₂)合成阻害作用を有するこ
とから、炎症およびアレルギーの治療薬として有用であ
る。

【００１４】本発明に係る化合物を抗炎症薬および抗ア
レルギー薬として使用する場合には、経口または非経口
などの適当な投与方法により投与することができる。経
口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒、カプセル
剤、丸剤、散剤などが、また、非経口投与用の形態とし
ては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げ
られる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、
本発明の化合物またはその塩を用い常法に従い調製する
ことができる。

【００１５】例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
ロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリ
コールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、
矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することが
できる。また、非経口剤の場合には、水、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用い
て、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤などを使用することができる。

【００１６】本発明の化合物を抗アレルギー剤として処
方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人
一人当たり、経口投与の場合、１日１〜３００mg、好ま
しくは１〜１００mg、非経口投与の場合、１日０．１〜
１００mg、好ましくは０．５〜３０mgの範囲で投与さ
れ、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療
効果が期待できる。

【００１７】

【実施例】次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、
試験例を実施例として示す。 (合成例)以下に実施例を示すが、¹H NMRデータは、CDCl
₃溶媒で測定した主たるシグナルを示す。 実施例１ 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-
3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル(化合物１)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2gとア
ミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2.2
g、イソブチルアルデヒド 0.9gをイソプロパノール10 m
l中で7時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下
で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, 酢酸エチルで
洗浄し、その後水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢
酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合
物 3.0 g(63.0%)を得た。 NMR 0.18(6H,d)、2.32(6H,s)、2.72(4H,t)、3.98(1H,
d)、7.1-8.5(8H,m)

【００１８】実施例２ 2,6-ジメチル-4-n-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5
-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル
(化合物２)の合成 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル2.2gとn-
ブチルアルデヒド0.36gを濃アンモニア水 1ml存在下イ
ソプロパノール20 ml中で7時間加熱還流する。反応終了
後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを 1N塩酸に溶
かし, 酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化ナトリウムで
アルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液
は水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧乾固する。
オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、目的化合物 1.24g(51.9%)を得た。 NMR 0.86(3H,t)、2.30(6H,s)、2.72(4H,t)、4.00(1H,
t)、7.1-8.5(8H,m)

【００１９】以下に、実施例１または実施例２に準じて
合成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲ
の分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られ
た粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、または必要に応
じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことに
より行った。 実施例３ (化合物３) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-メチル-n-バレルアルデヒド 収率：43.7% NMR：0.75(3H,d)、0.82(3H,t)、2.31(3H,s)、2.32(3H,
s)、2.71(4H,t)、4.07(1H,d)、7.1-8.5(8H,m) 実施例４ (化合物４) 2,6-ジメチル-4-(2,2-ジメチルプロピル)-
1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3,3-ジメチルブチルアルデヒド 収率： 18.8% NMR：0.91(9H,s)、2.33(6H,s)、2.73(4H,t)、4.16(1H,
t)、7.1-8.5(8H,m)

【００２０】実施例５ (化合物５) 2,6-ジメチル-4-ベンジル-1,4-ジヒドロピ
リジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピ
ル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル フェニルアセトアルデヒド 収率： 21.6% NMR：2.20(6H,s)、2.68(4H,t)、4.25(1H,t)、7.0-8.5(1
3H,m) 実施例６ (化合物６) 2,6-ジメチル-4-(1-フェニルベンジル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ジフェニルアセトアルデヒド 収率：16.7% NMR：2.24(6H,s)、2.62(4H,t)、4.93(1H,d)、7.0-8.5(1
8H,m)

【００２１】実施例７ (化合物７) 2,6-ジメチル-4-(1-フェニルエチル)-1,4-
ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-フェニルプロピオンアルデヒド 収率：20.8% NMR：1.19(3H,d)、2.26(6H,s)、2.66(4H,t)、4.33(1H,
d)、7.0-8.5(13H,m) 実施例８ (化合物８) 2,6-ジメチル-4-シクロヘキシル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)
プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル シクロヘキシルアルデヒド 収率：52.1% NMR：0.91-1.7(11H,m)、2.32(6H,s)、2.73(4H,t)、3.99
(1H,d)、7.1-8.5(8H,m)

【００２２】実施例９ (化合物９) 2,6-ジメチル-4-(2-エトキシカルボニルシ
クロプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル 収率：17.7% NMR：1.15(3H,t)、2.32(3H,s)、2.33(3H,s)、2.71(4H,
m)、3.82(1H,d)、7.1-8.5(8H,m) 実施例１０ (化合物１０) 2,6-ジメチル-4-(2-(2-フリル)エテニ
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-
(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 メチルエステル 3-(2-フリル)アクロレイン 収率：41.4% NMR：0.74(6H,dd)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.73(2H,
t)、3.92(1H,d)、7.1-8.6(4H,m)

【００２３】実施例１１ (化合物１１) 2,6-ジメチル-4-(2,6-ジメチル-5-ヘプ
テニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル シトロネール 収率：21.7% NMR：0.93(3H,d)、1.55(3H,s)、1.62(3H,s)、2.31(6H,
s)、2.72(4H,m)、5.02(1H,t)、7.1-8.5(8H,m) 実施例１２ (化合物１２) 2,6-ジメチル-4-(2-フェニルエチル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル ハイドロシンナムアルデヒド 収率：71.7% NMR：1.71(2H,m)、2.32(6H,s)、2.57(2H,m)、2.71(4H,
t)、4.14(1H,t)、7.1-8.5(13H,m)

【００２４】実施例１３ (化合物１３) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル、5-
[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 メチルエステル イソブチルアルデヒド 収率：41.4% NMR：0.74(6H,dd)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.73(2H,
t)、3.70(3H,s)、3.92(1H,d)、7.1-8.6(4H,m) 実施例１４ (化合物１４) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-クロロフェニル)
プロピルエステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステ
ル 原料 アセト酢酸 3-(2-クロロフェニル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド 収率：37.5% NMR：0.74(6H,dd)、2.31(3H,s)、2.35(3H,s)、2.58(2H,
t)、2.60(2H,t)、4.03(1H,d)、7.1-8.5(8H,m)

【００２５】実施例１５ (化合物１５) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-フェニルチオエ
チル)エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(フェニルチオエチル)エステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド 収率：39.7% NMR：0.76(6H,dd)、2.26(2H,t)、2.30(3H,s)、2.34(3H,
s)、3.96(1H,d)、4.0-4.1(4H,m)、6.1-8.5(9H,m) 実施例１６ (化合物１６) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(2-シアノエチル)エ
ステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-シアノエチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド 収率：62.2% NMR：0.76(6H,dd)、2.32(3H,s)、2.33(3H,s)、2.71-2.7
7(4H,m)、3.95(1H,d)、7.22-8.47(8H,m)

【００２６】実施例１７ (化合物１７) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(4-ピリジルメチル)
エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド 収率：25.5% NMR：0.77(6H,dd)、2.29(6H,s)、2.55(2H,t)、3.99(1H,
d)、5.03(2H,q)、7.0-8.6(8H,m) 実施例１８ (化合物１８) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ピリジル)プ
ロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステ
ル 原料 アセト酢酸 3-(4-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド 収率：11.5% NMR：0.75(6H,dd)、2.34(6H,s)、2.56(4H,m)、3.88(1H,
d)、7.0-8.6(8H,m)

【００２７】実施例１９ (化合物１９) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(2-ピリジル)プ
ロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステ
ル 原料 アセト酢酸 3-(2-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド 収率：15.5% NMR：0.78(6H,dd)、2.34(6H,s)、2.71(4H,m)、3.85(1H,
d)、7.0-8.6(8H,m) 実施例２０ (化合物２０) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-(3-ピリジル
メチル)ピペラジン-1-イル)エチル]エステル、5-[3-(3-
ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(4-(3-ピリジルメチル)ピペラジン-1-イ
ル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド 収率：21.5% NMR：0.79(6H,dd)、2.29(6H,s)、2.55(2H,t)、3.99(1H,
d)、7.0-8.6(8H,m)

【００２８】実施例２１ (化合物２１) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]アミド、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルアミド アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド 収率：31.5% NMR：0.77(6H,d)、2.32(6H,s)、2.71(4H,t)、3.95(1H,
d)、6.5-8.4(9H,m) 実施例２２ (化合物２２) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-(t-ブトキシカルボ
ニルメチル)アミド、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル 原料 アセト酢酸 t-ブトキシカルボニルメチルアミド アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド 収率：6.9% NMR：0.78(6H,dd)、1.44(9H,s)、2.16(3H,s)、2.37(3H,
s)、2.58(2H,t)、3.99(1H,d)、7.0-8.6(4H,m)

【００２９】実施例２３ (化合物２３) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-n-ブチルエステル、
5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 n-ブチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド 収率：32.1% NMR：0.79(6H,d)、0.88(3H,t)、2.33(3H,s)、2.39(3H,
s)、2.56(2H,t)、3.97(1H,d)、7.0-8.6(4H,m) 実施例２４ (化合物２４) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[4-(3-ピリジル)
ブチル]エステル 原料 アセト酢酸 4-(3-ピリジル)ブチルエステル イソブチルアルデヒド アンモニア水 収率：69.7% NMR：0.73(6H,d)、2.30(6H,s)、2.63(2H,t)、3.91(1H,
d)、6.7-8.3(8H,m)

【００３０】実施例２５ (化合物２５) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(3-ピリジルメ
チルオキシ)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(3-ピリジルメチルオキシ)エチルエステ
ル イソブチルアルデヒド アンモニア水 収率：33.8% NMR：0.79(6H,d)、2.31(6H,s)、2.55(2H,t)、3.91(1H,
d)、4.42(2H,s)、7.1-8.6(8H,m) 実施例２６ (化合物２６) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)-
2-プロペニル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル イソブチルアルデヒド アンモニア水 収率：31.5% NMR：0.90(6H,d)、2.32(6H,s)、3.92(1H,d)、4.79(4H,q
-q)、7.1-8.5(12H,m)

【００３１】実施例２７ (化合物２７) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1-フェニ
ル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3
-ピリジル)プロピル]エステル 合成法 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステルとフェニ
ルアミノクロトン酸3-(3-ピリジル)プロピルエステル
、イソブチルアルデヒドを酢酸中２日間室温下で攪拌
し反応した。その後の操作は実施例１に準じて行い、目
的物を得た。 収率：32.4% NMR：0.77(6H,d)、2.10(6H,s)、2.64(4H,t)、5.51(1H,
d)、6.8-8.5(13H,m)

【００３２】以下に示す化合物は１位が水素原子である
対応する1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸エス
テルをジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムでメ
タル化した後対応するアルキルハライド等を反応させて
得た。 実施例２８ (化合物２８) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1-エチル
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-
ピリジル)プロピル]エステル 原料 化合物１(実施例１で得られた化合物) ヨウ化エチル 収率：65.3% NMR：0.78(6H,d)、1.19(3H,t)、2.46(6H,s)、2.72(4H,
t)、3.74(2H,t)、3.88(1H,d)、7.1-8.5(8H,m)

【００３３】実施例２９ (化合物２９) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1-ベンジ
ル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3
-ピリジル)プロピル]エステル 原料 化合物１ 塩化ベンジル 収率：15.3% NMR：0.78(6H,d)、2.13(6H,s)、2.60(4H,t)、3.90(1H,
d)、4.91(2H,s)、7.1-8.5(13H,m) 実施例３０ (化合物３０) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1-メチル
-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-
ピリジル)プロピル]エステル 原料 ヨウ化メチル 化合物１ 収率：68.3% NMR：0.74(6H,d)、2.45(6H,t)、2.74(4H,t)、3.18(3H,
s)、4.72(1H,d)、6.9-8.5(8H,m)

【００３４】実施例３１ (化合物３１) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1-エトキ
シカルボニルメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカル
ボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 化合物１ ブロム酢酸エチル 収率：40.9% NMR：0.75(6H,d)、1.30(3H,t)、2.38(6H,t)、2.74(3H,
t)、4.21(2H,s)、4.70(1H,d)、6.9-8.5(8H,m) 実施例３２ (化合物３２) 2,6-ジメチル-4-イソプロピル-1,4-ジヒ
ドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-ピリジルオキ
シ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エス
テル 原料 アセト酢酸 2-(3-ピリジルオキシ)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル イソブチルアルデヒド 収率：53.1% NMR：0.76(6H,dd)、2.30(3H,s)、2.32(3H,s)、2.69(2H,
t)、3.98(1H,d)、4.2-4.6(4H,m)、7.1-8.4(8H,m)

【００３５】実施例３３ (化合物３３) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(ピリジル)プロピルエステル ノニルアルデヒド 収率：49.0% NMR：0.84(3H,t)、2.31(6H,s)、2.72(4H,s)、4.13(1H,
t)、7.1-8.5(8H,m) 実施例３４ (化合物３４) 2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(4-(3-ピリジル
メチル)ピペラジン-1-イル)エチル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(4-(3-ピリジルメチル)ピペラジン-1-イ
ル)エチルエステル ノニルアルデヒド アンモニア水 収率：45.0% NMR：0.86(3H,t)、2.28(6H,s)、2.48-2.57(16H,m)、3.5
1(2H,s)、4.15(1H,t)、7.2-8.5(8H,m)

【００３６】実施例３５ (化合物３５) 2,6-ジメチル-4-(2-メチル-1-プロペニ
ル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-
(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3-メチル-2-ブテナール アンモニア水 NMR：1.62(3H,d)、1.81(3H,d)、1.99(4H,m)、2.30(6H,
s)、2.71(4H,t)、4.15(4H,m)、4,64(1H,d)、4.99(1H,
d)、5.70(1H,br)、7.19(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45
(4H,m) 実施例３６ (化合物３６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)プ
ロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド アンモニア水 NMR：0.83(3H,t)、1.23-1.36(8H,m)、2.00(4H,m)、2.31
(6H,s)、2.74(4H,t)、4.01(1H,t)、4.16(4H,m)、6.52(1
H,br)、7.19(2H,m)、7.49(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)

【００３７】実施例３７ (化合物３７) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-メチルブチルアルデヒド NMR：0.76(3H,d)、0.86(3H,t)、1.00(1H,m)、1.37(2H,
m)、2.00(4H,m)、2.32(6H,d)、2.72(4H,m)、4.07(1H,
d)、4.15(4H,m)、5.70(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,
m)、8.43-8.44(4H,m) 実施例３８ (化合物３８) 2,6-ジメチル-4-(1-エチルプロピル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-エチル-n-ブチルアルデヒド NMR：0.88(6H,t)、1.09-1.22(5H,m)、2.00(4H,m)、2.31
(6H,s)、2.73(4H,t)、4.10-4.19(5H,m)、5.72(1H,br)、
7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,m)

【００３８】実施例３９ (化合物３９) 2,6-ジメチル-4-(1-エチルペンチル)-1,
4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリ
ジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-エチルヘキシルアルデヒド NMR：0.84(3H,t)、0.88(3H,t)、1.17-1.23(9H,m)、2.00
(4H,m)、2.31(6H,d)、2.72(4H,t)、4.10-4.18(5H,m)、
5.83(1H,br)、7.18(2H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.44(4H,
m) 実施例４０ (化合物４０) 2,6-ジメチル-4-(2,4,4-トリメチルペン
チル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3
-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 3,5,5-トリメチルヘキサナール NMR：0.80(9H,s)、1.00-1.44(8H,m)、2.01(4H,m)、2.31
(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4H,m)、4.01(1H,m)、4.17(4
H,m)、5.80(1H,br)、7.19(2H.m)、7.48(2H,m)、8.45(4
H,m)

【００３９】実施例４１ (化合物４１) 2,6-ジメチル-4-(1-ヘプチニル)-1,4-ジ
ヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジ
ル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル 2-オクチナール NMR：0.79(3H,t)、1.15-1.39(6H,m)、1.98-2.08(6H,
m)、2.33(6H,s)、2.78(4H,m)、4.11(2H,m)、4.26(2H,
m)、4.81(1H,s)、5.94(1H,br)、7.18(2H,m)、7.51(2H,
m)、8.43-8.47(4H,m) 実施例４２ (化合物４２) 2,6-ジメチル-4-(3,3-ジメチルシクロヘ
キシルメチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン
酸 ビス[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル （3,3-ジメチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド NMR：0.69(2H,t)、0.80(3H,s)、0.83(3H,s)、1.01-1.83
(9H,m)、2.01(4H,m)、2.31(3H,s)、2.32(3H,s)、2.73(4
H,m)、4.08(1H,t)、4.16(4H,m)、6.06(1H,br)、7.19(2
H,m)、7.48(2H,m)、8.43-8.45(4H,m)

【００４０】実施例４３ (化合物４３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メ
チルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチ
ルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.82(3H,t)、1.19-1.33(8H,m)、1.97(2H,m)、2.25
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.30(3H,s)、2.68-2.74(4H,m)、
3.55(2H,s)、3.98(1H,t)、4.06-4.19(2H,m)、4.27(2H,
m)、5.76(1H,br)、7.18-7.31(6H,m)、7.48(1H,m)、8.44
-8.45(2H,m) 実施例４４ (化合物４４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(1-メチル-1,2,5,6
-テトラヒドロ)ピリジルメチル]エステル、5-[3-(3-ピ
リジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ)ピリジ
ルメチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.21-1.34(8H,m)、2.01(2H,m)、2.18
(2H,m)、2.30(6H,d)、2.33(3H,s)、2.45(2H,t)、2.74(2
H,m)、2.92(2H,br)、3.97(2H,t)、4.15(2H,m)、4.55(2
H,br)、5.80(1H,br)、6.06(1H,br)、7.22(1H,m)、7.52
(1H,m)、8.45-8.46(2H,m)

【００４１】実施例４５ (化合物４５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(3-インドリル)エ
チル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステル 原料 アセト酢酸 2-(3-インドリル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.81(3H,t)、1.17-1.30(8H,m)、2.00(2H,m)、2.26
(3H,s)、2.29(3H,s)、2.72(2H,t)、3.14(2H,t)、4.00(1
H,t)、4.10(1H,m)、4.19(1H,m)、4.44(2H,m)、5.78(1H,
br)、7.06-7.22(4H,m)、7.33(1H,d)、7.50(1H,m)、7.61
(1H,d)、8.40(1H,br)、8.44-8.46(2H,m) 実施例４６ (化合物４６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(1-アジリジニル)
エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]エステ
ル 原料 アセト酢酸 2-(1-アジリジニル)エチルエステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.19-1.34(10H,m)、1.94(1H,m)、2.0
2(2H,m)、2.30(3H,s)、2.31(3H,s)、2.50(2H,m)、2.74
(2H,t)、4.00(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.81(1
H,br)、7.22(1H,m)、7.52(1H,m)、8.45-8.47(2H,m)

【００４２】実施例４７ (化合物４７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-メチルピペラジ
ン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロ
ピル]エステル 原料 アセト酢酸 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルエ
ステル アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.20-1.32(8H,m)、1.86(2H,m)、1.97
-2.76(23H,m)、3.59(1H,t)、4.09-4.21(4H,m)、5.78(1
H,br)、7.23(1H,m)、7.52(1H,m)、8.44-8.46(2H,m) 実施例４８ (化合物４８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒド
ロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チア
ゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)プロピル]
エステル 原料 アセト酢酸 3-(3-ピリジル)プロピルエステル アミノクロトン酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエ
ステル カプロンアルデヒド NMR：0.83(3H,t)、1.17-1.29(8H,m)、2.02(2H,m)、2.26
(3H,s)、2.30(3H,s)、2.41(3H,s)、2.73(2H,t)、3.14(2
H,t)、3.96(1H,t)、4.16(2H,m)、4.31(2H,m)、5.85(1H,
br)、7.22(1H,m)、7.51(1H,m)、8.44-8.47(2H,m)、8.54
(1H,s)

【００４３】(製剤例) 実施例４９(錠剤の調製) 本発明化合物(化合物１) ２５０ｇ 乳糖 ６２０ｇ コーンスターチ ４００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
5W/V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。16メ
ッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠
当たりの重量130mg、直径 7mm、主薬含量25mgの錠剤と
した。

【００４４】(試験例) 試験例１ ＰＡＦ拮抗作用試験 日本白色ウサギ(2.5-3.0kg、クリーン実験動物センタ
ー)を用い、頸動脈よりベントバルビタール麻酔下に3.8
%クエン酸ナトリウム１容に対し９容を採血し、1000rp
m、室温で10分間遠心分離した上層を多血小板血しょう
(ＰＲＰ)とし、下層をさらに3000rpm、室温で10分間遠
心分離して乏血小板血しょう(ＰＰＰ)を得た。被験化合
物はＰＲＰ90μlに対して5μlを加え、37℃で3分間イン
キュベーション後、血小板活性化因子(ＰＡＦ，最終濃
度30nM)を加え凝集を惹起させ、凝集反応をアグリゴメ
ーター(ＭＣメディカル、PAT-606)を用いて5分間測定し
た。試験結果を表１に示した。

【００４５】試験例２ ＴｘＡ₂合成阻害作用試験 ヒト血小板ミクロソーム(50μg protein/ml)と被験化合
物(最終濃度10^-7M)とを含む緩衝液(20mM Tris-HCl buff
er、1mM EDTA、PH 7.5)1mlを攪拌後、0℃で30分間イン
キュベーションした。これにプロスタグランジンＨ₂(10
0ng/2μl)を加え、23℃で3分間インキュベーションを行
い反応させた。次いで1M塩酸を加え、酸性にして反応を
停止させた後、1M Tris-Baseで中和し、3000rpmで20分
間遠心分離し、その上清中のＴｘＢ₂量をＥＩＡ法(Ｃａ
ｙｍａｎ社製キット)により測定した。試験結果を表１
に示した。

【００４６】

【表１】

【００４７】試験例１及び試験例２で用いた本発明化合
物を表２−１に対照化合物を表２−２に示す。

【００４８】

【表２】

【００４９】

【表３】

【００５０】試験例３(急性毒性) 使用動物：ＩＣＲ系雄性マウス(日本チャールスリバー)
７−８週齢、３匹を用いた。 試験方法：各薬物を0.1％ Tween80を含む0.5％ CMC-Na
に懸濁し、2000mgから公比1／2で125mg/kgまで、125mg/
kgからは公比1／ルート2で31.3mg/kgまで１群３匹で死
亡例がみられなくなるまで、マウスの復腔内に10ml/kg
で投与し、７日間生死を観察し、ＬＤ₅₀値を算出した。 試験結果：以下に示す。

【００５１】

【発明の効果】本発明化合物はＰＡＦ拮抗作用およびＴ
ｘＡ₂合成阻害作用を併有し、アレルギー症および炎症
などに対する改善作用を示す。また、本発明化合物の毒
性は低く、経口及び非経口投与のどちらにおいても効果
を示すことから、人に使用するための医療用薬剤として
も有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２１１ 405/14 ２１１ 417/14 ２１１ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 211:90 213:16） (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:90 213:16） (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:90 213:16 307:36） (Ｃ０７Ｄ 417/14 211:90 213:16 277:22）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式(Ｉ) 【化１】 (式中、Ｒ₁は水素原子、またはフェニル基若しくは低級
   アルコキシカルボニル基が置換していてもよい低級アル
   キル基、またはフェニル基を表わし；Ｒ₂は−ＣＯＯ−
   Ａ−(３−ピリジル)を表し、Ａは中間に酸素原子または
   ピペラジンが１個介在していてもよいＣ₃〜Ｃ₆の直鎖状
   アルキレン基またはアルケニレン基を表し；Ｒ₃はＣ₂〜
   Ｃ₁₀のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル
   基；置換基を有する低級アルキル基または低級アルケニ
   ル基；または置換基を有していてもよいシクロアルキル
   基を表し；Ｒ₄はＲ₂と同一の基または−ＣＯ−Ｂ−Ｒ₅
   を表し、Ｂは酸素原子または−ＮＨ−を表し、Ｒ₅は置
   換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。)で表
   される１，４−ジヒドロピリジン類。
2. 【請求項２】Ｒ₁が水素原子、メチル基、エチル基、フ
   ェニル基、ベンジル基またはエトキシカルボニルメチル
   基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン類。
3. 【請求項３】Ｒ₂のＡがトリメチレン基、テトラメチレ
   ン基、プロペニレン基、−(ＣＨ₂)₂ＯＣＨ₂−または中
   間にピペラジンが１個介在しているＣ₃〜Ｃ₄の直鎖状ア
   ルキレン基である請求項１または請求項２記載の１，４
   −ジヒドロピリジン類。
4. 【請求項４】Ｒ₄がＲ₂と同一の基である請求項１ないし
   請求項３記載の１，４−ジヒドロピリジン類。
5. 【請求項５】Ｒ₄が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ₅を表し、Ｂが酸素原
   子を表し、Ｒ₅がシアノ基、（置換）アミノ基、フェニ
   ル基または窒素原子を有する複素環基を有していてもよ
   い低級アルキル基である請求項１記載の１，４−ジヒド
   ロピリジン類。
6. 【請求項６】Ｒ₄が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ₅を表し、Ｂが酸素原
   子を表し、Ｒ₅がシアノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
   アミノ基、フェニル基、フェニルチオ基、ピリジル基、
   ピリジルオキシ基、置換ピペラジノ基、インドリル基、
   アジリジニル基、及びテトラヒドロピリジル基、からな
   る群から選ばれる基によって置換されていてもよい低級
   アルキル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリ
   ジン類。
7. 【請求項７】Ｒ₄が−ＣＯ−Ｂ−Ｒ₅を表し、Ｂが−ＮＨ
   −を表し、Ｒ₅がピリジル基または低級アルコキシカル
   ボニル基が置換していてもよい低級アルキル基である請
   求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン類。
8. 【請求項８】Ｒ₃がＣ₃〜Ｃ₉のアルキル基、アルケニル
   基またはアルキニル基；フェニル基、フリル基またはシ
   クロアルキル基が置換した低級アルキル基または低級ア
   ルケニル基；またはシクロアルキル基である請求項１な
   いし請求項７記載の１，４−ジヒドロピリジン類。
9. 【請求項９】Ｒ₃がｎ−プロピル基、イソプロピル基、
   ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−
   ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、
   ２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチ
   ルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチ
   ルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、２
   −メチル−１−プロペニル基、２，６−ジメチル−５−
   ヘプテニル基、１−ヘプチニル基、３，３−ジメチルシ
   クロへキシルメチル基、ベンジル基またはシクロヘキシ
   ル基である請求項８記載の１，４−ジヒドロピリジン
   類。
10. 【請求項１０】Ｒ₃がイソプロピル基、ｎ−プロピル
    基、２，２−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル
    基、またはシクロヘキシル基である請求項８記載の１，
    ４−ジヒドロピリジン類。
11. 【請求項１１】請求項１ないし請求項１０記載の１，４
    −ジヒドロピリジン類またはその薬理学上許容しうる塩
    を有効成分とする抗アレルギー剤または抗炎症剤。