JPH0853350A - 抗肺水腫薬 - Google Patents

抗肺水腫薬

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JPH0853350A
JPH0853350A JP6189198A JP18919894A JPH0853350A JP H0853350 A JPH0853350 A JP H0853350A JP 6189198 A JP6189198 A JP 6189198A JP 18919894 A JP18919894 A JP 18919894A JP H0853350 A JPH0853350 A JP H0853350A
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JP
Japan
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pulmonary edema
drug
pulmonary
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epa
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JP6189198A
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Kazuyoshi Yazawa
一良 矢澤
Minoru Kimura
穣 木村
Tomohito Hamazaki
智仁 浜崎
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Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 全く新しいタイプの、優れた抗肺水腫作用を
有する新規な抗肺水腫薬を提供する。 【構成】 イコサペンタエン酸を有効成分として含有す
ることを特徴とする抗肺水腫薬。 【効果】 上記抗肺水腫薬は、犬心筋虚血によって誘発
される肺動脈楔入圧および肺内水分量の増加を抑制する
作用を有し、抗肺水腫作用を示す。従って、本発明の抗
肺水腫薬は、肺機能障害の治療薬、特に肺水腫、ならび
に肺水腫に随伴する症候の予防及び治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は肺機能障害、特に肺水腫
の予防及び改善に有効な抗肺水腫薬に関し、更に詳しく
は、イコサペンタエン酸を有効成分として含有すること
を特徴とする抗肺水腫薬に関するものである。
【0002】
【従来技術】肺水腫を引き起こす虚血性心疾患、心筋梗
塞、心不全等では、致死的に作用することが知られてお
り、早期の適切な治療が求められている。そして、これ
に対する医薬品としては症状に合わせて利尿薬や血管拡
張薬等が併用されているが、より優れた薬剤への期待は
大きい。
【0003】本発明の抗肺水腫薬の有効成分であるイコ
サペンタエン酸は脳や網膜等の興奮性膜に多く含まれて
いるn−3系の不飽和脂肪酸であり、アラキドン酸カス
ケードを阻害する作用を有し、幾つかの有用な生理作用
を有することが知られている。例えば、血栓症状の予防
および治療用処方物(特開昭55-15444号)、心臓および
心臓血管系に作用する薬剤並びにその製造方法(特開昭
64-27号)、心血管系の血栓塞栓状態に作用するセレン
との組成物(特開平2-22228号)、脂質代謝改善剤(特
開平3-24018号)、脳機能改善剤(特開平3-58926号)あ
るいは血管新生抑制剤(特開平3-86819号)等がある。
また、イコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸を多く
含む魚油にもマクロファージの活性を抑制したり〔Dust
in L. B., et al., J. IMMUNOL. 144,488-4897 (199
0)〕、LTB4、LTC4の産生抑制〔Lokesh B. R., et
al., Biochim. Biophys. Acta, 958,99-107, (198
8)〕、TNFの産生を抑止するという報告〔Endres S.,
et al., N. Enl. J. Med.,320,265-271,(1989)〕があ
る。しかしながら、イコサペンタエン酸が抗肺水腫薬と
しての作用を有することは全く知られていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、全く新しいタイプの、優れた抗肺水腫作用を有
する新規な抗肺水腫薬を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは犬心筋虚血
によって誘発される肺機能障害について、冠動脈結紮を
用い鋭意検討を重ねた結果、イコサペンタエン酸の投与
が肺動脈楔入圧および肺内水分量の増加を抑制し、肺機
能障害を予防するという新たな知見に基づき、本発明を
完成した。すなわち、本発明の抗肺水腫薬は肺機能障
害、特に肺水腫、ならびに肺水腫に随伴する症候に適用
される。
【0006】本発明に用いるイコサペンタエン酸とは、
遊離酸をはじめ、その塩、エステル、グリセリド等であ
ってもよく、例えばグリセリドは、高度不飽和高級脂肪
酸のモノグリセリドおよびその製法(特開昭62-226947
号)、エイコサペンタエン酸のグリセリド、その製法及
びそれを含有する油脂製品(特開昭62-153249号)、高
度不飽和脂肪酸グリセリドの製法(特開昭62-91188
号)、エイコサペンタエン酸のグリセリンエステルの製
法(特公平5-82197号)等の公知の方法により容易に得
られる。このイコサペンタエン酸を含む油としては、総
脂肪酸中のイコサペンタエン酸(遊離酸として)の占め
る割合が10%以上、好ましくは20%以上のものが良
い。このようなものの例を上げるとイワシ、サバ、ア
ジ、サケ、サンマなどの青背魚より抽出した魚油、マグ
ロやカツオなどの大型海産魚の眼窩脂肪由来の魚油、微
生物由来の油脂、オキアミ油、タラやイカ肝臓より抽出
した海産物由来の油脂などを精製したものが好ましい例
として挙げられる。
【0007】本発明の抗肺水腫薬は治療のために経口的
あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤
としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製
剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤と
することができる。また、非経口投与剤として注射剤、
経皮製剤あるいは座薬等とすることができる。投与方法
は、例えば、注射剤においては静脈注射、点滴静脈内注
入など適宜選択できる。
【0008】これらの製剤は活性成分に薬理学的、製剤
学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に従
って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とす
ることも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、本
発明の抗肺水腫薬中のイコサペンタエン酸の配合量は通
常は1〜50重量%、好ましくは2〜20重量%であ
る。
【0009】上記製造助剤としては、内服用製剤(経口
剤)、注射用製剤(注射剤)、粘膜投与剤(バッカル、
トロ−チ、坐剤等)、外用剤(軟膏、貼付剤等)などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例え
ば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、賦形剤(例:
澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳糖カルシウム、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸)、崩壊剤
(例:カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチル
セルロースカルシウム)、滑沢剤(例:ステアリン酸マ
グネシム、タルク)、コ−テング剤(例:ヒドロキシエ
チルセルロ−ス)、矯味剤などの製剤用成分が使用され
る。また注射剤にあっては、適用可能な溶液状、懸濁
状、乳濁状等の製剤及び用時溶解、または懸濁、乳濁等
の処理を施すことによって注射剤となりうる粉末状製剤
等のいずれであってもよく、水性注射剤を構成し得る溶
解剤ないし溶解補助剤(例:注射用蒸留水、生理食塩
水、プロピレングリコ−ル)、懸濁化剤(例:ポリソル
ベ−ト80などの界面活性剤)、pH調整剤(例:有機
酸またはその金属塩)、安定剤などの製剤用成分が使用
される。さらに、外用剤にあっては、水性ないし油性の
溶解剤ないし溶解補助剤(例:アルコ−ル、脂肪酸エス
テル類)、粘着剤(例:カルボキシビニルポリマ−、多
糖類)、乳化剤(例:界面活性剤)などの製剤用成分が
使用される。
【0010】上記構成を有する本発明の抗肺水腫薬は、
公知の製造法、例えば日本薬局方第10版製剤総則記載
の方法ないし適当な改良を加えた方法によって製造する
ことができる。
【0011】投与量は、対象疾患の種類、患者の年齢、
性別、体重、症状、あるいは投与形態により異なるが、
一般には、イコサペンタエン酸の量として、1日あたり
約1〜250mgであり、1回あるいは数回に分けて使
用されうる。以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。
【0012】
【実施例】
〔試験方法1〕実験には雄雌雑種成犬13頭を用いた。
標本は、ペントバルビタール麻酔後、胸骨正中切開を行
い、心外膜切開後、左冠動脈前下降枝第一対角枝直下を
剥離し、冠動脈結紮部位とした。その後、虚血予定領域
および非虚血領域の2ヶ所において、超音波クリスタル
を挿入し、左室壁運動を連続的に記録した。大腿静脈よ
りSwan−Ganzカテーテルを挿入し、心拍出量、
肺動脈楔入圧の測定を行った。左室内圧は心尖部よりカ
テ先マノメータにより測定した。左心房内にペースメー
カー電極を挿入し、120/minの心拍数を維持し
た。
【0013】〔試験方法2〕肺内水分量は、二重指示薬
希釈法に基づき、希釈曲線検出用カテーテル(Lung
water catheter, Edwards社、
96−020−5F)を大腿動脈より挿入し、非拡散性
指示薬にインドシアニングリーン(5mg/10ml
生理食塩水、0℃)をSwan−Ganzカテーテルよ
り右心房に急速注入し、Lung water comp
uter(Edwards社、9310)を使用して測
定した。
【0014】〔試験方法3〕イコサペンタエン酸投与群
(EPA投与群)ではEPA剤は、トリイコサペンタエ
ノイルグリセロール(EPA−TG、EPA純度 97
%)の10%エマルジョン40mlを約60分間かけて
末梢静脈より点滴投与した。定量的な評価は、開胸、各
種カテーテル留置後、心拍数、各種心機能、肺内水分量
の安定を確認した後、ベースライン測定を実施した。次
に、EPA投与群ではコントロール群と比較検討するた
めに、EPA剤投与終了後、心拍出量、肺動脈楔入圧、
肺内水分量を測定した。虚血は、冠動脈前下降枝の剥離
部分を15分間結紮し、左室前壁部に局所虚血領域を作
成した。虚血の確認は、左室拡張末期圧の上昇、および
虚血領域の超音波クリスタルによる壁運動異常により評
価した。虚血15分後、心拍出量、肺動脈楔入圧、肺内
水分を測定し、その後、冠動脈結紮を解除し、再灌流を
施行した。再灌流後、15分、30分後に心拍出量、肺
動脈楔入圧、肺内水分量を、コントロール群、EPA投
与群共にそれぞれ再度測定した。
【0015】〔試験結果1〕雑種成犬の心拍出量に及ぼ
すEPA−TGの作用を図1に示した。EPAの投与群
では、EPA投与による心拍出量の変化は認められず、
また、虚血による心拍出量の変化もコントロール群と同
様に認められなかった。
【0016】〔試験結果2〕雑種成犬の肺動脈楔入圧に
及ぼすEPA−TGの作用を図2に示した。EPAの投
与群では、EPA投与による肺動脈楔入圧の変化は認め
られなかったが、心筋虚血による肺動脈楔入圧の僅かな
上昇を認めた。コントロール群では、心筋虚血15分よ
り肺動脈楔入圧の明らかな上昇を認めた。
【0017】〔試験結果3〕雑種成犬の肺内水分量に及
ぼすEPA−TGの作用を図3に示した。EPAの投与
群では、EPA投与による肺内水分量の変化は認められ
なかった。心筋虚血による左室虚血領域の壁運動の低下
が認められたが、肺内水分量の変化は認められず、ま
た、再灌流成功後も肺内水分量の変化は認められなかっ
た。コントロール群では、心筋虚血15分による肺内水
分量が有意に増加し、虚血領域の壁運動が虚血直後より
低下した。再灌流施行後、左室虚血領域の壁運動は改善
し心筋虚血の消失が確認されたが、肺内水分量はベース
ラインに比して有意に高い値を維持した。
【発明の効果】本発明のイコサペンタエン酸を有効成分
とする抗肺水腫薬は、犬心筋虚血によって誘発される肺
動脈楔入圧および肺内水分量の増加を抑制する作用を有
し、抗肺水腫作用を示す。従って、本発明の抗肺水腫薬
は、肺機能障害の治療薬、特に肺水腫、ならびに肺水腫
に随伴する症候の予防及び治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図1】雑種成犬の心拍出量に及ぼすトリイコサペンタ
エノイルグリセロール(EPA−TG)の作用を示すグ
ラフである。
【図2】雑種成犬の肺動脈楔入圧に及ぼすトリイコサペ
ンタエノイルグリセロール(EPA−TG)の作用を示
すグラフである。
【図3】雑種成犬の肺内水分量に及ぼすトリイコサペン
タエノイルグリセロール(EPA−TG)の作用を示す
グラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成7年5月30日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0011
【補正方法】変更
【補正内容】
【0011】投与量は、対象疾患の種類、患者の年齢、
性別、体重、症状、あるいは投与形態により異なるが、
一般には、イコサペンタエン酸の量として、1日あたり
0.1〜10gであり、1回あるいは数回に分けて使
用されうる。以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 イコサペンタエン酸を有効成分として含
    有することを特徴とする抗肺水腫薬。
  2. 【請求項2】 抗肺水腫薬が心筋虚血による肺水腫の予
    防及び改善薬である請求項1に記載の抗肺水腫薬。
  3. 【請求項3】 イコサペンタエン酸がトリイコサペンタ
    エノイルグリセロールである請求項1に記載の抗肺水腫
    薬。
JP6189198A 1994-08-11 1994-08-11 抗肺水腫薬 Pending JPH0853350A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7439267B2 (en) 2001-01-25 2008-10-21 Pfizer Italia S.R.L. Essential n-3 fatty acids in cardiac insufficiency and heart failure therapy

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7439267B2 (en) 2001-01-25 2008-10-21 Pfizer Italia S.R.L. Essential n-3 fatty acids in cardiac insufficiency and heart failure therapy

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